JPS6121627B2

JPS6121627B2 -

Info

Publication number: JPS6121627B2
Application number: JP2839182A
Authority: JP
Inventors: Sachio Oono; Seishi Mizukoshi; Osamu Komatsu; Kenji Ichihara; Takashi Morishima
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-02-24
Filing date: 1982-02-24
Publication date: 1986-05-28
Also published as: JPS58146565A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（式中、Ｒはメチル、エチル、プロピルなどの低
級アルキル基を意味する。）で表わされる、シク
ロプロピル基によつて置換されたメチル基をエス
テル部分に含有することを特徴とする新規な１・
４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。ベンジリデンアセトアセテート誘導体およびβ
−アミノクロトネート誘導体、あるいは、ベンジ
リデンアセトアセテート、アセトアセテート誘導
体およびアンモニアを反応さることにより、２・
６−ジメチル−４−フエニル−１・４−ジヒドロ
ピリジン−３・５−ジカルボキシレート誘導体を
合成する反応は、Hantzsch反応と呼ばれ、その
変法と共に広く知られている（たとえば、Ann.
、215、１（1882）；Ber.、15、2914（1882）、
17、1521（1884）、17、2903（1884）、20、1338
（1887）、31、743（1898）；J.Chem.Sec.、413
（1943）；J.Amer.Chem.Soc.、71、4003
（1949）；J.Org.Chem.、30、1914（1965）など
を参照。）。また、２・６−ジメチル−４−フエニル−１・
４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボキシレ
ート誘導体が、血管拡張作用、降圧作用などの興
味ある薬理作用を示すことも良く知られている
（たとえば、Naturwissenshaften、58、578
（1971）；Arzneim.−Forsch.、22、１
（1972）；J.Pharm.Pharmacol.、24、917
（1972）；J.Pharm.Sci.、62、580（1973）；J.
Med.Chem.、17、956（1974）；Belg.Pat.、
689、377；US Pat.、3485847などを参照。）。これら公知化合物の中の一つであるジメチル
２・６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−
１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボキ
シレート（一般名；ニフエジピン、US Pat.、
3485847に収載）が、冠血管拡張作用を有する医
薬品として上市された。このニフエジピンは、光
に対して極めて不安定であり、製剤化の上で大き
な難点となつていることが報告されている（たと
えば、基礎と臨床、６、259（1972）；Arzneim.
−Forsch.、28、2188（1978）；薬学雑誌、
101、1149（1981）などを参照。）。このような状況から、さらに優れた１・４−ジ
ヒドロピリジン−３・５−ジカルボキシレート誘
導体を見出すべく研究が行われており、特許出願
も多数なされている（たとえば、特開昭51−
12632、53−95976、54−70284、55−9083、55−
40678、55−47657、55−64570、55−64571、56−
127356；特公昭51−12632、55−29989、55−
29990、55−50021、56−37225、56−47185などを
参照。）。しかしながら、これらに記載されている化合物
は、治療効果、消化管よりの薬物の吸収、副作
用、毒性あるいは光安定性などの問題に検討の余
地を残している。本発明者らは、既に、アルキル２−オキソプ
ロピル２・６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−
ジカルボキシレート誘導体、これらのケタール誘
導体および関連化合物が優れた薬理作用を有して
いることを見出し、特許出願した（特願56−
166963などを参照。）。たとえば、式で表わされる１・４−ジヒドロピリジンは前述の
ニフエジピンに比し、強い血管拡張作用を有して
おり、しかも持続性で副作用も少なく、光に対し
ても著しく安定である。これらの関連化合物の研究結果から、本発明者
らは、２・６−ジメチル−４−（ニトロフエニ
ル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカ
ルボキシレート誘導体において、ニトロ基が３位
置換であり、一方のエステル残基中に、環状構造
の基が結合したメチル基が存在する時、薬理作
用、毒性あるいは光安定性などの諸性質が著しく
改善される場合があることを見出し、本発明に応
用した。本発明者らは、このような見地から、強い血管
拡張作用を有し、しかも光に対して安定な化合物
を得るべく、鋭意研究を重ねた結果、著しく優れ
た薬理作用および光安定性を有する本発明物質
（）を得ることに成功し、本発明を完結するに
至つた。驚くべきことに、環状構造の置換基がシクロプ
ロピル基である本発明化合物（）は、極めて強
力な冠および椎骨動脈拡張作用を有しており、ま
た光に対しても著しく安定である。かかる化合物
は、虚血性心疾患、脳循環障害、高血圧症など、
あるいはこれらの合併症を予防あるいは治療する
医薬品として産業上有用である。本発明物質（）は次のように製造することが
できる。すなわち、一般式（式中、Ｒは前記と同じ意味。）で表わされるベン
ジリデンアセトアセテートと、式で表わされるアミノクロトネートを、あるいは、
３−ニトロベンズアルデヒド、一般式（式中、Ｒは前記と同じ意味。）で表わされるアミ
ノクロトネートおよび式で表わされるアセトアセテートをエタノール、イ
ソプロピルアルコール、ブタノールなどの反応に
不活性な溶媒中反応させることにより、本発明物
質（）を製造することができる。また同様の方法にて、式で表わされるベンジリデンアセトアセテートとア
ミノクロトネート（）を反応させることによつ
ても製造することができる。なお、原料である公知化合物（）および新規
化合物（）は公知の方法により製造することが
できるたとえば、Organic Synthesis、、508
（1955）などを参照。）。アセトアセテート（）
はシクロプロピルメタノールにジケテンを作用す
ることにより得られ、アミノクロトネート（）
はにメタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコールなどの溶媒中アンモニアを作用させるこ
とにより製造することができる。本発明化合物（）は単独で、または他の組成
物と共に、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、アンプル剤、坐剤な
どの形態で使用することができる。他の組成物と
しては、たとえば、デンプン、デキストリン、庶
糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、パラフイン、セチルアルコール、
ステアリン酸エステル、カオリン、ベントナイ
ト、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、
水、エタノール、イソプロピルアルコール、プロ
ピレングリコールなどがあげられる。本発明化合物（）の経口投与に対する１日当
りの投薬量は、体重１Kg当り、0.005〜20mgが適
当である。当然のことながら、投与する時の状態
により、適宜増減されるべきである。本発明化合物（）および原料化合物の製造法
について、さらに例をあげて詳細に説明する。実施例１メチル 3′−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート15ｇ、シクロプロピルメチル３−アミノク
ロトネート9.4ｇおよびエタノール80mlからなる
混液を８時間還流。溶媒留去して結晶を得。エタ
ノール−イソプロピルエーテルより再結晶して、
シクロプロピルメチルメチル２・６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１・４−ジヒド
ロピリジン−３・５−ジカルボキシレート淡黄色
針状晶、融点160−163℃、15.2ｇ（65％）を得
た。 NMR（CDCl₃）δ：0.13−0.76（4H、ｍ）、1.13
（1H、ｍ）、2.37（6H、ｓ）、3.66（3H、ｓ）、
3.90（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、5.15（1H、ｓ）
6.26（1H、br ｓ）、7.22−8.25（4H、ｍ）。実施例２シクロプロピルメチルアセトアセテート9.4
ｇ、メチル３−アミノクロトネート7.0ｇ、３
−ニトロベンズアルデヒド9.0ｇおよびエタノー
ル80mlの混合物を８時間還流。溶媒留去して結晶
を得。エタノール−イソプロピルエーテルより再
結晶して、シクロプロピルメチルメチル２・
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボキシレ
ートの淡黄色針状晶、融点160−163℃、13.0ｇ
（56％）を得た。実施例３エチル 3′−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート8.5ｇ、シクロプロピルメチル３−アミノ
クロトネート5.0ｇおよびエタノール60mlの混合
物を５時間還流。溶媒留去後、残渣をイソプロピ
ルエーテルで結晶化。エタノール−イソプロピル
エーテルより再結晶して、シクロプロピルメチ
ル、エチル２・６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・
５−ジカルボキシレートの淡黄色針状晶、融点
169−170℃、7.6ｇ（59％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ：0.12−0.68（4H、ｍ）、0.77−
1.43（1H、ｍ）、1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、
2.37（6H、ｓ）、3.89（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
4.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.15（1H、ｓ）、
6.28（1H、br ｓ）、7.23−8.26（4H、ｍ）。実施例４プロピル 3′−ニトロベンジリデンアセトアセ
テート8.9ｇ、シクロプロピルメチル３−アミ
ノクロトネート5.0ｇおよびエタノール60mlの混
合物を５時間還流。溶媒留去後、残渣をイソプロ
ピルエーテルで結晶化。エタノール−イソプロピ
ルエーテルより再結晶して、シクロプロピルメチ
ルプロピル２・６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３・５−ジカルボキシレートの淡黄色プリズム
晶、融点167−168℃、8.0ｇ（60％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ：0.13−2.12（10H、ｍ）、2.37
（6H、ｓ）、3.90（2H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、4.03
（2H、ｑ、Ｊ＝6.0Hz）、5.18（1H、ｓ）、6.40
（1H、br ｓ）、7.22−8.33（4H、ｍ）。参考例１シクロプロピルメタノール25ｇに水素化ナトリ
ウム（50％）0.1ｇを加え、ついで50〜60℃の温
度で撹拌下ジケテン29ｇを徐々に滴下、滴下後さ
らに１時間加熱。油状物を減圧蒸留に付し、シク
ロプロピルメチルアセトアセテートの無色油状
物、沸点78℃／４mmHg、50ｇ（93％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ：0.13−0.74（4H、ｍ）、1.16
（1H、ｍ）、2.28（3H、ｓ）、3.50（2H、ｓ）、
3.99（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）。参考例２シクロプロピルメチルアセトアセテート21ｇ
をメタノール100mlに溶解し、氷冷下アンモニア
ガスを５時間導通。溶媒留去して結晶を得た。ヘ
キサンより再結晶してシクロプロピルメチル３
−アミノクロトネートの無色針状晶、融点55−58
℃、17.9ｇ（85％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ：0.15−0.73（4H、ｍ）、0.82−
1.40（1H、ｍ）、1.90（3H、ｓ）、4.90（2H、
ｄ、Ｊ＝6.7Hz）、3.551H、ｓ）、6.37（2H、
br）。次に、本発明物質（）といくつかの公知化合
物についての薬理試験および光安定性試験の結果
について例をあげて説明する。化合物Ａ：シクロプロピルメチルメチル２・
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボ
キシレート（実施例１および２）化合物Ｂ：シクロプロピルメチルエチル２・
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボ
キシレート（実施例５）化合物Ｃ：シクロプロピルメチルプロピル
２・６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジ
カルボキシレート（実施例４）化合物Ｄ：イソブチルメチル２・６−ジメチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）−１・４−ジカ
ルボキシレート（特公昭56−47185に収載）化合物Ｅ：ジメチル２・６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１・４−ジヒドロピリ
ジン−３・５−ジカルボキシレート（J.Amer.
Chem.Soc.、71、4003（1949）に収載）冠、椎骨および大腿動脈血流におよぼす作用犬をペントバルビタールナトリウム30mg/Kg
（iv）にて麻酔し、人工呼吸下に、冠、椎骨およ
び大腿動脈血流量を電磁流量計にて測定した。ま
た同時に血圧も測定した。被検薬は、エタノール
に１％となるように溶解した後、80％ポリエチレ
ングリコール400溶液にて10倍希釈し、さらに0.9
％生理食塩水で希釈し、大腿静脈内に投与した。結果は第１表に示した。

【表】第１表に示した如く、本発明化合物はいずれも
ニフエジピンに比し、冠および椎骨動脈血流増加
作用、持続性共に著しく優れている。特に本発明
化合物Ａは驚くべき活性を有している。化合物Ｄ
は非常に強力な血管拡張作用を有していることが
既に報告されている（たとえば、特公昭56−
47185；Arzneim.−Forsch.、30、2144（1980）
などを参照。）。第１表より明らかな如く、本発明
化合物Ａは、この化合物Ｄと比較しても、血管拡
張作用、持続性ともに著しく優れている。化合物
Ａのシクロプロピル基を除いた構造を有している
公知化合物Ｅは著しく弱い活性しか示さなかつ
た。Ａ−Ｄおよびニフエジピンには降圧作用も認
められた。なお、近縁の化合物として、シクロヘキシル
エチル２・６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−
ジカルボキシレート（特公昭55−29989、55−
29990に記載）の合成が報告されているが、その
作用は報告によると弱い。急性毒性試験体重22〜26ｇのddY系雄性マウスを用いた。被
験薬はアラビアゴム末と共に懸濁して経口投与し
た。LD₅₀値は投与１週間後の致死数よりBehrens
−Karber法にて求めた。結果は第２表に示した。第２表化合物 LD₅₀（mg/Kg）Ａ 1450 Ｂ＞2000 Ｃ＞2000 Ｄ 465 ニフエジピン 550 第２表に示した如く、本発明化合物は公知化合
物に比し、非常に低毒性であり、安全域が著しく
大きい。光に対する安定性検体50mgを石英シヤーレにとり日光に曝光し
て、外観の変化を８時間にわたり観察した。結果
は第３表に示した。

【表】第３表に示した如く、対照化合物Ｄおよびニフ
エジピンは、５分後に既に変化が認められ、その
後著しい変化を示すが、本発明化合物は、８時間
後でも変化は認められず、光に対して著しく安定
である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒはメチル、エチル、プロピルなどの低
級アルキル基を意味する。）で表わされる１・４
−ジヒドロピリジン誘導体。