KR900004923B1 - 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR900004923B1
KR900004923B1 KR8201696A KR820001696A KR900004923B1 KR 900004923 B1 KR900004923 B1 KR 900004923B1 KR 8201696 A KR8201696 A KR 8201696A KR 820001696 A KR820001696 A KR 820001696A KR 900004923 B1 KR900004923 B1 KR 900004923B1
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이와다레 고오이찌
반유세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반식(Ⅰ)
Figure kpo00001
[식중, R1은 디알콕시알킬기, 포밀기, 포밀알킬기 또는 히드록시알킬기를, R2은 알콕시알킬기, 알케닐옥시알킬기, 아릴옥시알킬기 또는 아랄킬옥시알킬기를, R3은 알킬기, 할로알킬기, 알콕시알킬기, 알케닐옥시알킬기, 아릴옥시알킬기 아랄킬옥시알킬기또는 N,N-이치환 아미노알킬기(치환기로서는 동일 또는 다른 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 뜻한다)를, R4은 알킬기, 디알콕시알킬기, 포밀기, 포밀알킬기 또는 하이드록시알킬기, R5은 o-,m -또는 p-니트로기를 각각 뜻한다.]로 나타내는 신규의 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 혈관 확장 작용 및 혈압 강하 작용이 있으며 순화기 용제로서 기대되는 유용한 화합물이다.
종래부터 알려진 화합물로서 예를들면, 하기의 1,4-디히드로피리딘 유도체가 있다.
S-1:니페디핀;4-(o-니트로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 디메틸에스테르(미국 특허 제3485847호 참조).
S-2:4-(m-니트로페닐)2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 비스(
Figure kpo00002
-프로폭시에틸에스테로)(일본 특허공보 소 46-37349 참조).
S-3:4-(m-니트로페닐)2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 디에틸 에스테르(일본 공개특허공보 소 52-5777 참조).
본 발명자들은 예의 연구결과, 1,4-디히드로피리딘환의 2위 및 3위에 있어서의 치환기에 구조적 특징을 가지며 또한 전기의 공지 화합물에 비교하여 보다 강한 혈관 확장 작용이 있으며 또한, 독성이 약하며 의약으로서 유용, 신규한 1,4-디히드로피리딘 유도체를 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 R1과 R4에 포함되는 디알콕시알킬기로서는 디메톡시메틸, 디에톡시메틸, 디프로폭시메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2,2-디에톡시에틸, 1,2-디메톡시에틸 등을 들 수 있으며, 포밀알킬기로서는 2-포밀에틸, 1-포밀에틸 등을 들 수 있으며, 히드록시알킬기로서는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 등을 들 수 있으며, 포밀기도 R1과 R4에 포함된다.
R2와 R3에 포함되는 알콕시알킬기로서는 β-메톡시에틸, β-에톡시에틸, β-프로폭시에틸, β-이소프로폭시에틸, β-부톡시에틸, β-이소부톡시에틸, β-제3급 부톡시에틸 등을 들 수 있으며, 알케닐옥시알킬기로서는 β-비닐옥시에틸, β-아릴옥시에틸, β-(3-부테닐옥시)에틸 등을 들 수 있으며, 아릴옥시알킬기로서는 β-페녹시에틸, β-(p-클로로페녹시)에틸, β-트리옥시에틸 등을 들 수 있으며, 아랄킬옥시알킬기로서는 β-벤질옥시에틸, β-페네틸옥시에틸, β-(p-브로모벤질옥시)에틸 등을 들 수 있다.
R3과 R4에 포함되는 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제3급부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. R3에 포함되는 할로알킬기로서는 β-클로로에틸, β-브로모에틸, β-클로로프로필, γ-클로로프로필, β, β-디클로로에틸 등을 들 수 있으며, N,N-이치환 아미노알킬기로서는 β-디메틸아미노에틸, β-디에틸아미노에틸, β-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, β-(N-메틸-N-페닐아미노)에틸, β-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸, β-(N-메틸-N-p-클로로벤질아미노)에틸 등을 들 수 있다. R5에 포함되는 니트로기로서는 o-,m-또는 p-니트로기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 다음에 나타내는 각종의 방법에 의하여 제조할 수가 있다.
(가) 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00003
(식중, Ra 1는 디알콕시알킬기를, R2은 알콕시알킬기, 알케닐옥시알킬기, 아릴옥시알킬기 또는 아랄킬옥시알킬기를, R5은 o-m,-또는 p-니트로기를 각각 뜻한다.)로 나타내는 화합물에 일반식(Ⅲ)
Figure kpo00004
(식중, R3은 알킬기, 할로알킬기, 알콕시알킬기, 알케닐옥시알킬기, 아릴옥시알킬기, 아랄킬옥시알킬기 또는 N,N-이치환 아미노알킬기(치환기로서는 동일 또는 다른 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 뜻한다.)을 Ra 4는 알킬기 또는 디알콕시알킬기를 각각 뜻한다.)로 나타내는 아민 화합물을 반응시키든지 또는 일반식(Ⅳ)
Figure kpo00005
(식중, R3,Ra 4및 R5은 전기와 같은 뜻임)로 나타내는 화합물에 일반식(Ⅴ)
Figure kpo00006
(식중, Ra 1및 R2은 전기와 같은 뜻임)로 나타내는 아민 화합물을 반응시켜서 일반식(Ⅵ)
Figure kpo00007
(식중, ,Ra 1, R2, R3, Ra 4및 R5은 전기와 같은 뜻임)로 나타내는 화합물을 제조하는 방법.
(나) 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해하여 일반식(Ⅶ)
Figure kpo00008
(식중, Rb 1은 포밀기 또는 포밀알킬기를, Rb 4은 알킬기, 포밀기 또는 포밀알킬기를, R2, R3및 R5은 전기와 같은 뜻을 각각 뜻한다)로 나타내는 화합물을 제조하는 방 법.
(다) 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원하여 일반식(Ⅷ)
Figure kpo00009
(식중, Rc 1은 히드록시알킬기를, Rc 4은 알킬기 또는 히드록시알킬기를 R2, R3및 R5은 전기와 같은 뜻을 각각 뜻한다)로 나타내는 화합물을 제조하는 방법.
(라) 일반식(Ⅸ)
Figure kpo00010
(식중, R1은 디알콕시알키기, 포밀기, 포밀알킬기 또는 히드록시알킬기를, Ra 3은 할로알킬기를, Rd 4은 알킬기를, R2및 R5은 전기와 같은 뜻을 각각 뜻한다)로 나타내는 화합물에 일반식(Ⅹ)
Figure kpo00011
(식중, R'와 R"는 동일 또는 다른 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 뜻한다)로 나타내는 아민 화합물을 반응시켜서 일반식(XI)
Figure kpo00012
식중, Rb 3은 N,N-이치환 아미노알킬기(치환기로서는 동일 또는 다른 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 뜻한다.)을, R1, R2, Rb 4및 R5는 전기와 같은 뜻은 각각 뜻한다.)로 나타내는 화합물을 제조하는 방법.
상기 각 식의 Ra 1및 Ra 4에 포함되는 디알콕시알킬기로서는 디메톡시메틸, 디에톡시메틸, 디프로폭시메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2,2-디에톡시에틸, 1,1-디메톡시에틸 등을 들 수 있으며,
Rb 1및 Rb 4에 포함되는 포밀알킬기로서는 2-포밀에틸 등을 들 수 있으며, Rc 1및 Rc 4에 포함되는 히드록시알킬기로서는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 등을 들 수 있다. Rb 1및 Rb 4에는 포밀기도 포함된다. Ra 3및 Ra 3에 포함되는 할로알킬기 및 N,N-이치환된 아미노알킬기는 전기에서 설명한 R3에 포함되는 그들의 기와 같은 것을 들 수 있다. Ra 4및 Rd 4에 포함되는 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 들 수 있으며, R2, R3및 R5은 전기에서 든 바와 같다.
본 발명의 원료 화합물(Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ)은 이미 공지 화합물이든지 아니면 문헌 미재의 화합물이라도 공지의 방법에 준하여 합성할 수가 있다. 원료 화합물)(Ⅱ)와 (Ⅴ)은 문헌 미재의 신규 화합물이며, (Ⅲ)과 (Ⅳ)에 대하여도 R3과 Ra 4로부터 알킬기를 제외한 화합물은 (Ⅱ)와 (Ⅴ)와 같으며 신규 화합물이다. 이들 화합물은 다음에 나타내는 반응에 의하여 합성할 수 있다.
(1) 원료 화합물(Ⅱ)은 4,4,-디알콕시알킬 아세트초산의 에스테르(Ⅱ-a)에 알데히드(Ⅱ-b)를 반응시켜서 합성된다.
Figure kpo00013
(식중, Ra 1, R2및 R5은 전기와 같은 뜻이다.)
(2) 원료 화합물(Ⅴ)은 4,4,-디알콕시알킬 아세트초산의 에스테르(Ⅱ-a)에 암모니아 또는 그 염류를 반응시켜서 합성된다.
Figure kpo00014
(식중, Ra 1및 R2는 전기와 같은 뜻이다)
본 발명의 화합물(Ⅰ)을 제조할때의 반응에 대하여 다음에 상세히 설명한다.
전기(가)의 방법은 4-치환 또는 무치환의 2-치환벤질리덴 아세트초산 에스테르 화합물(Ⅱ 또는 Ⅳ)에 아민화합물(Ⅲ 또는 Ⅴ)을 반응시켜서 화합물(Ⅵ)을 합성하는 방법에 관한 것이다. 이 반응은 통상 실온 또는 가열하에서 실시되며 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠 또는 톨루엔 등이 사용되는데 특히, 용매를 사용하지 않아도 될 때도 있다. 이 반응은 염기 예를들면, 피리딘, 탄산나트륨을 사용하면 반응이 촉진되어 유리하다. 이 반응의 시간은 2~20시간이며, 통상 6~10시간이다.
전기(나)의 방법은 화합물(Ⅵ)을 가수분해하여 화합물(Ⅶ)의 옥소 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 이 가수분해 반응조건은 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산의 존재하에서 행해지며 산은 화합물(Ⅵ)에 대하여 등물 또는 대과잉을 사용한다. 이 반응은 통상 냉각하 또는 가온하에서 실시되며 반응 용매로서는 아세톤, 디옥산, 알콜, N,N-디메틸포름아미드 등이 사용된다. 시간은 0.5~5시간이다.
전기(다)의 방법은 화합물(Ⅶ)의 옥소 화합물을 환원하여 2 또는 / 및 6위가 히드록시알킬기로 치환한 1,4-디히드로피리딘 유도체(Ⅷ)을 합성하는 방법에 관한 것이다. 이 반응에 사용되는 환원제로서는 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소 칼륨, 수소화 붕소 리튬 등의 수소화 붕소 알칼리 금속이 사용된다. 이 반응은 냉각하 또는 가온하에서 실시되며 반응용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드 등이 사용된다. 반응시간은 0.5~5시간이다.
전기(라)의 방법은 화합물(Ⅸ)의 할로알킬에스테로 유도체에 아민 화합물(Ⅹ)을 반응시켜서 화합물(XI)을 합성하는 방법에 관한 것이다. 아민 화합물(Ⅹ)로서는 디메틸아민, 디에틸아민, 메틸에틸아민, N-메틸아닐린, N-메틸벤질아민, N-메틸-p-클로로벤질아민이 사용된다. 반응용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 사용된다. 이 반응은 옥화리튬, 옥화나트륨 등의 존재하에 있어 실시함이 바람직하다. 반응온도는 실온 내지 가열하에서 실시되며 시간은 2~20시간이다.
상기 각 방법에 있어 합성된 목적 화합물(Ⅰ)은 유기용매를 사용하여 추출처리, 실리카겔 또는 알루미나 등을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 처리 및 결정화 처리 등의 상법의 조작에 의하여 정제, 단리하여 채취할 수가 있다.
또, 염 형성 성능을 갖는 화합물의 경우에는 염산 등의 무기산 또는 구연산 등의 유기산의 부가염으로 할 수가 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 혈관 확장 작용 및 협압강하 작용이 있으며, 특히, 관혈관 확장 작용이 강하며 또한, 독성이 약하므로 고혈압증, 심부전, 혈심증, 심근경색 및 뇌혈관 장해 등의 순환기계질병의 치료에 기대되는 의약품이다.
본 발명에서 제공되는 화합물(Ⅰ)중 다음에 드는 화합물(A~E)에 대하여 공지 화합물인 니페디핀(S-1)과 비교한 약효시험 및 독성 시험의 결과를 다음에 나타낸다.
[1) 시험 화합물]
S-1:4-(o-니트로페닐)-2,6-디메틸-1,4디히드로피리딘-3,5-디카르본산 디메틸에스테르(니페디핀), A:4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-에틸에스테르, B:4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,6-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-아릴옥시에틸에스테르, C:4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 비스(β-프로폭시에틸에스테르) D:4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸에스테르 염산염, E:4-(m-니트로페닐)-2,6-비스(히드록시메틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-에틸에스테르-5-β-프로폭시에틸에스테르
[2) 시험결과]
란겔 도르프*의 방법에 의한 토끼의 관현관 확장 작용 및 마우스 급성 독성은 다음 표에 나타내는 바와 같다.
Figure kpo00015
[3) 시험방법]
[a) 관혈관 확장 작용]
란겔 도르프의 방법에 따라서 적출 토끼 심장의 관류 표본에 대한 관동맥내 투여효과를 구하였다. 관혈관 확장의 강도는 관동맥 혈류량을 50% 증가시키는 샘플 투여량:ICD50(g/㎖)에 의하여 평가하였다.
b) 급성 독성 시험
DM 계 숫마우스(18~22g)를 사용하여 정맥 투여법에 있어 압 앤드 다운법에 의하여 LD50치를 산출하였다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 혈관 확장제 및 혈압강하제로서 유리하게 기대되는 것으로서 그 목적을 위하여 투여 형태로서는 일반적으로 정맥내, 피하 또는 근육내 주사 또는 직장 투여 등에 의한 비경구 투여 또는 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 설하정 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여 등을 들 수 있다. 투여량으로서는 환자의 증상, 연령, 체중 및 투여 형태에 따라서 다르지만 통상은 성인에 대하여 1일량 0.1내지 1,000㎎, 바람직하기는 1~100㎎이다. 상기의 각 제제는 각각 주지의 방법에 의하여 제조할 수가 있다.
[원료 화합물의 제조법]
[참고예 1]
4,4-디메톡시 아세트초산 메틸에스테르(25g), 2-프로폭시에탄올(150㎖) 및 분자체 4A(50g)을 혼합하여 교반하에 12시간 반응한다. 반응 혼합물을 여과처리 후 여액을 감압농축하고 잔류물을 진공 증류하여 무색 액상의 4,4-디메톡시 아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(25g)을 얻었다.
Figure kpo00016
이와같이하여 얻어진 4,4-디메톡시 아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(24.8g)을 m-니트로벤즈알데히드(15.1g), 피페리딘(0.5㎖) 및 벤젠(50㎖)과 혼합하여 공비탈수 조건하에 4시간 가열 환류한다. 냉각 후 반응 혼합물을 수세 및 건조 처리하여 감압 증류에 의하여 용매를 유지한다. 잔사의 유상물을 전개 용매(핵산:초산에틸=3:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리 정제하여 담황색 유상의 2-(m-니트로벤질리덴)-4,4-디메톡시-아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(24g)을 얻었다.
Figure kpo00017
[참고예 2]
참고예 1의 상단에 기재의 방법에 의하여 얻어진 4,4-디메톡시 아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(24.8g)을 2-프로폭시에탄올(20㎖)에 용해하고 이 용액에 암모니아 가스를 4시간 취입한다. 반응 혼합물 감압 농축하여 암모니아를 유거한 후 진공 증류하여 무색 액상의 4,4-디메톡시-3-아미노크로톤산 β-프로폭시에틸에스테르(23g)을 얻었다.
Figure kpo00018
[본 발명 화합물의 제조법]
[실시예 1]
(가) 2-(m-니트로벤질리덴)-4,4-디메톡시 아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(4g)와 3-아미노크로톤산 에틸에스테르(1.3g)을 에탄올(30ml)에 용해하고 80~90℃, 8시간 교반 반응한다. 반응 혼합물을 감압 농축에 의하여 에탄올을 유지하고 잔사의 유상물질을 전개용매(헥산:초산에틸=2:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리 정제하여 담황색 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-에틸에스테르(4.5g)을 얻었다.
Figure kpo00019
(나) 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-에틸에스테르(4.4g)을 아세톤(50㎖)에 용해하고 6N 염산(10㎖)을 가하여 실온, 3시간 교반 반응한다. 반응 혼액을 탄산수소나트륨에 의하여 중화한 후 감압 농축하고 잔류물을 초산에틸로써 추출한다. 추출액을 수세 및 건조 처리하고 감압 농축에 의하여 용매를 유거하고 잔사를 전개용매(헥산:초산에틸=3:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리 정제하여 담황색 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-에틸에스테르(3.2g)을 얻었다.
Figure kpo00020
(다) 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-에틸에스테르(3.1g)을 에탄올(50㎖)에 용해하고 수소화 붕소 나트륨(0.6g)을 가하여 0~10℃, 1시간 반응한다. 반응 혼액을 pH 4(1N-HC1)로 조정 후 감압 농축한다. 잔사를 초산에틸로써 추출하고 추출액을 수세 및 건조 처리하여 감압 농축한다. 잔사를 전개용매(헥산:초산에틸=1:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 유상물질(2.9g)을 얻었다. 이 유상물질을 초산에틸-헥산으로부터 결정화 처리하여 결정상의 4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-에틸에스테르(2.3g)을 얻었다.
Figure kpo00021
[실시예 2]
(가) 2-(m-니트로벤질리덴)-4,4-디메톡시 아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(4g)과 3-아미노크로톤산 β-에톡시에틸에스테르(1.7g)을 프로판올(30㎖)에 용해하고 실시예 1(가)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 담황색 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-에톡시에틸에스테르(5.1g)을 얻었다.
Figure kpo00022
(나) 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-에톡시에틸에스테르(4.8g)을 사용하여 실시예 1(나)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리정제를 행하여 담황색 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-에톡시에틸에스테르(4.1g)을 얻었다.
Figure kpo00023
(다) 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-에톡시에틸에스테르(3.8g)을 사용하여 실시예 1(다)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 담황색분말상의 4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-에톡시에틸에스테르(2.4g)을 얻었다.
Figure kpo00024
[실시예 3]
(가) 2-(m-니트로벤질리덴)-4,4-디메톡시아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(4g)와 3-아미노크로톤산 β-프로폭시에틸에스테르(2g)을 프로판올(30㎖)에 용해하고 실시예 1(가)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 담황색 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산비스(β-프로폭시에틸에스테르)(3.7g)을 얻었다.
Figure kpo00025
(나) 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 비스(β-프로폭시 에틸에스테르)(3.6g)을 사용하여 실시예 1(나)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리정제를 행하여 담황색 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 비스(m-프로폭시에틸에스테르)(3.1g)을 얻었다.
Figure kpo00026
(다) 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 비스(β-프로폭시 에틸에스테르)(3g)을 사용하여 실시예 1(다)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 결정상의 4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 비스(β-프로폭시에틸에스테르)(2g)을 얻었다.
Figure kpo00027
[실시예 4]
(가) 2-(m-니트로벤질리덴)-4,4-디메톡시아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(4g)와 3-아미노크로톤산 β-아릴옥시에틸에스테르(1.7g)을 프로판올(30㎖)에 용해하고 실시예 1(가)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-아릴옥시에틸에스테르(4.6g)을 얻었다.
(나) 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시 에틸에스테르-5-β-아릴옥시 에틸에스테르(4.5g)을 사용하여 실시예 1(나)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리정제를 행하여 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-아릴옥시에틸에스테르(3.8g)을 얻었다.
(다) 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시 에틸에스테르-5-β-아릴옥시에틸에스테르 (3.5g)을 사용하여 실시예 1(다)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 분말상의 4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에스테르-5-β-아릴옥시에틸에스테르(1.2g)을 얻었다.
Figure kpo00028
[실시예 5]
(가) 2-(m-니트로벤질리덴)-4,4-디메톡시아세트초산 β-프로폭시에틸에스테르(4g)와 3-아미노크로톤산 에틸에스테르(1.3g)을 프로판올(30㎖)에 용해하고 실시예 1(가)와 같은 방법에 의하여 반응 및 처리하여 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-메톡시에틸에스테르-5-β-에틸에스테르(4.8g)을 얻었다.
(나) 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-메톡시 에틸에스테르-5-β-에틸에스테르(4.6g)을 사용하여 실시예 1(나)와 같은 방법에 의하여 반응 및 처리하여 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-메톡시에틸에스테르-5-β-에틸에스테르(3.6g)을 얻었다.
(다) 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-메톡시 에틸에스테르-5-에틸에스테르 (3.5g)을 사용하여 실시예 1(다)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 결정상의 4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-에톡시에틸에스테르-5-에틸에스테르(0.86g)을 얻었다.
Figure kpo00029
[실시예 6]
(가) 2-(m-니트로벤질리덴)-아세트초산 β-클로로 에틸에스테르(3.6g)와 4,4-디메톡시-3-아미노크로톤산 β-프로폭시에틸에스테르(2.5g)을 프로판올(30㎖)에 용해하고 실시예 1(가)와 같은 방법에 의하여 반응 및 처리를 행하여 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-클로로에틸에스테르(5.1g)을 얻었다.
(나) 4-(m-니트로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시 에틸에스테르-5-β-클로로에틸에스테르(5g)을 사용하여 실시예 1(나)와 같은 방법에 의하여 반응 및 처리를 행하여 유상의 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시 에틸에스테르-5-β-클로로 에틸에스테르(4.1g)을 얻었다.
(다) 4-(m-니트로페닐)-2-포밀-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시 에틸에스테르-5-β-클로로 에틸에스테르 (4g)을 사용하여 실시예 1(다)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 결정성의 4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시에틸에스테르-5-β-클로로에틸에스테르(2.5g)을 얻었다.
Figure kpo00030
[실시예 7]
실시예 6 (다)에서 얻어진 4-(m-니트로페닐)-2-히트록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-β-프로폭시 에틸에스테르-5-β-클로로 에틸에스테르 (2.4g)을 프로판올(100㎖)에 용해하고 N-메틸-N-벤질아민(3㎖)와 옥화나트륨(0.1g)을 가하여 4시간, 환류하여 반응한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 잔사를 초산에틸(50㎖)에 의하여 추출한다. 추출액을 10% 탄산수소나트륨(10㎖)로써 2회 씻고, 또 수세 및 건조 처리한 후 감압 농축한다.
잔사를 초산에틸을 전개 용매로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제 처리하고 아세톤과 염산에탄올로부터 침전을 채취하고 이를 아세톤-초산에틸로부터 재결정 처리하여 결정상의 4-(m-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-δ-프로폭시에틸에스테르-5-δ-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸에스테르염산염(0.88g)을 얻었다.
Figure kpo00031
[실시예 8]
(가) 2-(m-니트로벤질리덴)-4,4-디메톡시아세트초산 β-프로폭시 에틸에스테르(3.81g)과 4,4-디메톡시-3-아미노크로톤산 에틸에스테르(1.9g)을 프로판올(30㎖)에 용매하여 실시예 1(가)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 유상의 4-(m-니트로페닐)-2,6-비스(디메톡시메틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-(에틸에스테르-5-β-프로폭시 에틸에스테르(4.7g)을 얻었다.
Figure kpo00032
(나) 4-(m-니트로페닐)-2,6-비스(디메톡시메틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-에틸에스테르-5-β-프로폭시 에틸에스테르(4.5g)을 사용하여 실시예 1(나)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 유상의 4-(m-니트로페닐)-2,6-디포밀-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-에틸에스테르-5-β-프로폭시 에틸에스테르(4.5g)을 얻었다.
Figure kpo00033
(다) 4-(m-니트로페닐)-2,6-디포밀-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-에틸에스테르-5-β-프로폭시 에틸에스테르(3.4g)을 사용하여 실시예 1(다)와 같은 방법에 의하여 반응, 처리 및 분리 정제를 행하여 결정성의 4-(m-니트로페닐)-2,6-비스(히드록시메틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산 3-에틸에스테르-5-β-프로폭시에틸에스테르(1.3g)이 얻어진다.
Figure kpo00034

Claims (4)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 아민 화합물을 반응시키거나, 또는 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅴ)의 아민 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    (식중, R1디알콕시알킬기를, R2는 알콕시알킬기를, R3은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬 또는 N,N-이치환된 아미노알킬기(치환체는 동일하거나 다르며 알킬 또는 아랄킬기를 뜻한다)를, R4는 알킬기를, R5는 o-,m-또는 p-니트로기를 각각 뜻한다).
  2. 식중 R1이 디알콕시알킬기인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해함을 특징으로 하는 식중 R1이 포르밀 또는 포르밀알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00037
    (식중, R2는 알콕시알킬기를, R3은 알킬, 할로알킬, 알콕시 알킬, 알케닐옥시알킬 또는 N,N-이치환된 아미노알킬기(치환체는 동일하거나 다르며 알킬 또는 아랄킬기를 뜻한다)를, R4는 알킬기를, R5는 o-,m-또는 p-니트로기를 각각 뜻한다).
  3. 식중 R1이 포르밀 또는 포르밀알킬기인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 식중 R1이 히드록시알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00038
    (식중, R2는 알콕시알킬기를, R3은 알킬, 할로알킬, 알콕시 알킬, 알케닐옥시알킬 또는 N,N-이치환된 아미노알킬기(치환체는 동일하거나 다르며 알킬 또는 아랄킬기를 뜻한다)를, R4는 알킬기를, R5는 o-,m-또는 p-니트로기를 각각 뜻한다).
  4. 식중 R3이 할로알킬기인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅹ)의 아민 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 식중 R3이 N,N-이치환된 아미노알킬기(치환체는 동일하거나 다르며 알킬 또는 아랄킬기를 뜻한다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00039
    (식중, R1는 디알콕시알킬, 포르밀, 포르밀알킬 또는 히드록시알킬기를, R2는 알콕시알킬기를, R4는 알킬기를, R5는 o-,m-또는 p-니트로기를 각각 뜻하고, R' 및 R"는 동일하거나 다르며 알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 뜻한다).
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