HU186494B - Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives - Google Patents
Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186494B HU186494B HU821144A HU114482A HU186494B HU 186494 B HU186494 B HU 186494B HU 821144 A HU821144 A HU 821144A HU 114482 A HU114482 A HU 114482A HU 186494 B HU186494 B HU 186494B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- ester
- methyl
- dihydropyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidropiridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak és mint ilyenek kiválóan alkalmazhatók a vérkeringési rendszerre ható gyógyszerként.
Ilyen célra már alkalmaztak ismert 1,4-dihidropiridin származékokat is, példaképpen az alábbiakat soroljuk fel:
S-l: 4-(o-nilro-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter, triviális neve: nifedipin (lásd az amerikai egyesült államokbeli 3,485,847 sz. szabadalmi leírást);
S-2: 4-(m-nitro-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-bÍ8z(ű-propoxi-etilészter) (lásd a kinyomtatott 37,349/71 sz. japán szabadalmi leírást);
S-3: 4-(m-nitro-fenil)-2-hidroxi-melil-6-melill,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter (lásd a közzétett 5777/77 sz. japán szabadalmi bejelentést).
Ezen a téren végzett további kutatásaink során sikerült új 1,4-dihidropiridin-származékokat előállítani ós ez az új eljárás találmányunk tárgya. A találmány Bzerint előállítható új vegyületek szerkezete az ismertektől az 1,4-dihidropiridin gyűrű 2- és 3-helyzetében lévő szubsztituensekben különbözik, és ezek az ismert vegyületekhez képest jóval erősebben értágitó hatásúak jóval gyengébb toxicitás mellett, igy gyógyszerként jól használhatók.
A találmány tárgya tehát eljárás új, (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, melyeknek fokozott az értágító, illetve vérnyomáscsökkentő hatásuk és melyek különösen a vérkeringési rendszerre ható gyógyszerként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben R* jelentése formilcsoport, di(l-4 szénatomos) alkoxi-metilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-5 szénatomos) alkoxi- (1-4 szénatomos )alkilcso port;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-5 szénatomos)alkoxi-( 1-4 szénatomos (alkilcsoport; (3-5 szénatomos)alkenil-oxi-(l-4 szénatomos (alkilcsoport, halogén-! 1-4 szénatomos)alkilcsoporl vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N-ífenil-( 1-4 szénatomos )alkil ]-ami no-(1-4 szénatomos Jalkilcsoport; és
R4 jelentése megegyezik R‘ jelentésével vagy metilcsoport.
A tab^many szerint az üj (I) általános képletű vegyületeket - az R1, R3, illetve R4 szubsztituensek konkrét minőségétől függően - a következő eljárások valamelyikével állíthatjuk elő:
a) eljárás:
az (1) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (VI) általános képletű - e képletben R1» jelentése di(l-4 szénalomos)alkoxi-metilcsoport, R4> jelentése metil- vagy di(l-4 szénatoinosjalkoxi-metilcsoport, mig R2 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott vegyületek előállításához valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű aminvegy ülettel reagáitatunk vagy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű aminvegyülettel reagáitatunk, mely (Π) - (V) képletekben R2, R3, R*n és RS jelentése a mór megadott;
b) eljárás:
az (1) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (VII) általános képletű e képletben R2 és R3 jelentése a már megadott, R’b jelentése formilcsoport és RS jelentése metil- vagy formilcsoport vegyületek előállításához a megfelelő (VI) általános képletű vegyületel hidrolizáljuk:
c) eljárás:
az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VIII) általános képletű e képletben R2 és R3 jelentése a már megadott, RS jelentése hidroxi-metilcsoport és RS jelentése metil- vagy hidroxi-metilcsoport - vegyületek előállításához a megfelelő (Vll) általános képletű vegyületet redukáljuk;
d) eljárás:
az (1) általános képletű részképletét vegyületek szűkebb körét képező (XI) általános képletű - e képletben R1 és R2 jelentése a már megadott, RS jelentése N(1-4 szénatomos alkil)-N-rfenil-(l-4 szénatomos )alkil]-a-mino-( 1-4 szénatoinos) alkilcsoport és RS jelentése metilcsoport - vegyületek előállításához valamely (IX) általános képletű - e képletben R1, R2 és RS jelentése a már megadott ós RS jelentése halogén-alkilcsoport - vegyületet valamely (X) általános képletű - e képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R jelentése fenil-(l,4szénalomos) alkilcsoport - aminvegyüleltel reagáitatunk.
Az eddig leírt sajátosságokat, a találmány további sajátosságait, a találmány szerint előállítható különböző vegyületek szerkezeti jellemzőit, valamint az eljárás foganatosítási módjait a továbbiakban részletesen ismertetjük és a konkrét példákkal is bemutatjuk az eljárás néhány előnyös foganalositási módját.
A találmány szerint előállítható (1) általános képletű vegyületekben az R1, illetve R4 szubsztituensként jelenlévő dialkoxi-metilcsoporl lehet pl. dimetoxi-metil-, dietoxi-metil-, dipropoxi-melil-csoporl.
Az R1, illetve R4 szubsztituens lehet hidroxi-metil- vagy formilcsoport is.
Ha R2, illetve R3 jelentése alkoxi-alkilcsoport, a szubsztituens lehel 3-metoxi-etil-, ő-etoxi-etil-, fl-propoxi-etil, β-izopropoxi-etil-318GÜH
G , /)-butoxi-etil-, 0-izobutoxi-etil-, />-terc-butoxi-etil- stb. csoport.
Az alkenil-oxi-alkilcsoport lehel pl. ö-alkil-oxi-etil-, ö-(3-butenil-oxi)-etil- stb. csoport.
Ha R3 jelentése alkilcsoport, a szubsztituens lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport stb. Ha R3 jelentése halogén-alkilcsoport, a szubsztituens lehet a-klór-etil-, β-bróm-etil-, ű-klór-propil-, -j-klór-propilcsoport stb. Az N,N-diszubsztituált ainino-alkilcsoport lehet β-{Νmetil-N-benzil-aminol-etil-, fl-N-metil-N-benzil-amino)-propil- stb. csoport.
Az új, (I) általános képletű vegyületeket a már említett a), b), c), illetve d) eljárásokkal állíthatjuk elő. Az alábbiakban részletesebben példázzuk az eddig általánosan megadott egyes szubsztituenseket, zárójelben feltüntetve, hogy az adott szubsztituenst a kiindulási anyagok megfelelő képleteiben hogyan jelöltük.
A dialkoxi-metilcsoport (R1», illetve R4«) lehel dimetoxi-metil-, dietoxi-metil-, dipropoxi-metil- stb. csoport.
A halogén-alkilcsoport, illetve Ν,Ν-diszubsztituált amino-alkilcsoport (R3a, illetve R3b) részletes jelentése megegyezik az (I) általános képletben szereplő R3 szubszlituensre már megadott jelentéssel. Már megadtuk az (I) képlet kapcsán a kiindulási anyagok képleteiben is szereplő R3 és R3 szubsztituensek részletesebb jelentését.
A (II), (III), (IV), (V) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő függetlenül attól, hogy az adott céltermékhez szükséges kiindulási anyag önmagában már jól ismerl-e, vagy akár még nem is szerepel nyilvánosságra hozott irodalomban. A (II) és (V) általános képletű kiindulási anyagok pl. új vegyületek, melyek az irodalomban még nem szerepeltek. Hasonlóképpen új vegyületek a (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok közül azok, melyeknél R3, illetve R4a jelentése nem alkilcsoport, akárcsak a (II) és (V) képletű kiindulási anyagok. E kiindulási anyagok a következő reakciókkal szintetizálhatok:
(1) reakció (A folyamatábra)
A (II) képletű kiindulási anyagot ügy szintetizáljuk, hogy valamely (II-a) általános képletű 4,4-dialkoxi-alkil-acetecetésztert reagáltatunk valamely (II—b) általános képletű aldehiddel; e képletekben R*a ée R3 jelentése a már megadott.
(2) reakció (B folyamatábra)
Az (V) általános képletű kiindulási anyagot úgy szintetizáljuk, hogy valamely (II—a) általános képletű 4,4-dialkoxi-alkilacetecetésztert ammóniával vagy annak sójával reagáltatunk; e képletben R1 és R3» jelentése a már megadott.
A továbbiakban részletesen ismertetjük az (I) általános képletű céltermékek előállítása során végbemenő reakciókat. A fent említett a) eljárás a (VI) általános képletű céltermék totál szintézise oly módon, hogy valamely - a 4-, illetve a 2-helyzelben szubsztituálL - (II), illetve (IV) általános képletű benzilidén-acelecetésztert valamely (III), illetve (V) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk. Ezt a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy forralás közben végezzük. Oldószerként metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, benzol vagy toluol alkalmazható; nem minden esetben szükséges külön oldószer alkalmazása. A teljes reakciót gyorsíthatjuk, ba bázist, pl. piridint, nátrium-karbonátot, stb. alkalmazunk. A reakcióidő 2 és 20 óra, előnyösen G és 10 óra közötti.
A fent említett b) eljárással (VII) általános képletű oxovegyületet szintetizálunk oly módon, hogy a (VI) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. A hidrolízist sav, pl. hidrogén-klorid, kénsav, p-toluolszulfonsav, stb. jelenlétében hajtjuk végre. A savat a (VI) általános képletű vegyülettel ekvimorális mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk.
A reakció során általában hűtést vagy melegítést alkalmazunk. Oldószerként pl. aceton, dioxán, alkohol, Ν,Ν-dimelil-formamid stb. alkalmazható. A reakcióidő 0,5 és 5 óra közötti.
A fent említett c) eljárással (VIII) általános képletű 1,4-dihidrop:ridin-származékokat szintetizálunk, a kiindulási anyagul alkalmazott (VII) általános képletű oxovegyület 2 és/vagy 6-helyzetében levő csoport hidroxi-alkilcsoporltá való redukciója útján. Ebben a reakcióban a redukáló reagensként pl. nátrium-! tetrahidrido-borát!, kálium-f tetrahidrido-borát], lílium-l tetrahidrido-boráll vagy valamely más alkálifém-bórhidrid alkalmazható. A reakció során alkalmazhatunk hűtést vagy melegítést. Oldószerként metanol, etanol, propanol, izopropanol, dimetil-formamid (DMF) stb. alkalmazható. A reakcióidő 0,5 és 5 óra közötti.
A fent említett d) eljárással (XI) általános képletű vegyületet szintetizálunk oly módon, hogy valamely (IX) általános képletű halogén-alkil-észterszármazékot (X) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk. Utóbbi kiindulási anyagként alkalmazható dimetil-amin, dietil-amin, metil-elil-amin, N-melilaniíin, N-metil-benzil-amin, N-metil-(p-klórbenzil)-amin, stb. Oldószerként metanol, etanol, propanol, izopropanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofurán (THF) stb. alkalmazható. Előnyösen lítium-jodid, nátriumjodid stb. jelenlétében vezetjük le a reakciót. A reakciót szobahőrmésékieten vagy forralás közben végezzük, a reakcióidő 2 és 20 óra közötti.
i86494
A fent leirl eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü végtermék szokásos módon tisztítható, elkülöníthető, kinyerhető a reakcióelegyből, pl szerves oldószerrel való extrahálással, oszlopkroma- 5 tográfiásan szilikagélt vagy alumínium-oxidot alkalmazva, úgyszintén kristályosítási folyamatban, stb.
Sóképző képességgel rendelkező vegyületek esetében a vegyületet sóvá szer- 10 vetlen sav, pl. hidrogén-klorid vagy szerves sav, pl. citromsav alkalmazásával alakíthatjuk.
A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletü vegyületek értágitó és vér- ]5 nyomáscsökkentő hatásúak. Különösen a koszorúérre gyakorolt igen erős tágító hatás következtében, mely gyenge toxieitás mellett érhető el, a találmány szerint előállítható hatóanyagok várható fő alkalmazási területe 20 a vérkeringési zavarok, pl. magas vérnyomás, szívmüködéBi elégtelenség, angina pectoris, szívizom infarktus, agyi érbántalmak, slb. gyógyítása.
A gyógyhatás és a mérgező hatás 25 meghatározására kiválasztottunk öt különböző, (I) általános képietű vegyületei és a tesztek eredményeit a továbbiakban úgy ismertetjük, hogy szembeállítjuk a vizsgált öt új vegyületnél (továbbiakban: vegyületek) kapott eredményeket az ismert vegyületnél, a nifedipinnél kapott eredményekkel.
A...E 30 egyik (S-l)
1. Vizsgált vegyületek:
S-l: 4-(o-nitro-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dÍhÍdrokarbonsav-dimetilószter (nifedipin);
A: 4-(m-riitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metil-1,4-dihidropirid)n-3,5-dikarbonsav-30 -propoxi-elilészter-5-etilószter;
B: (m-nitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metill,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3fipropoxi-etilészter-5-Β alliloxi-etilészter;
C: 4-(m-nilro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metil-l,4-dih)dropiridin-3,5-dikarbonsavbiszj^-propoxi-etilészter;
D: 4-(m-nilro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-nietÍl-l,4-dihidropirÍdin-3,5-dÍkarbon8av-30-propoxi-elÍ]éezler-5fl-(N-metil-N-benzil-aminoj-etiléezter hidrogén-klorid sója;
E: 4-(m-nitro-fenil)-2,6-bisz(hÍdroxi-metil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter-5£-propoxi-etilészter
2. Vizsgálati eredmények:
A vegyületek koszorúér tágító hatását házinyulakon, a mérgező hatást egereken vizsgáltuk a Langendorff-féle módszerrel [ismerteti: O. Langerdorff; Pflüegers arch. ges. Phisiol., 61, 291-332 (1985)]. Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze:
Táblázat
Gyógyhatás és toxikus hatás vizsgálata
| Koszorúsér tágulás | Félhalálos dózis | |
| ICDso [g/ml] | LDso [ mg/kg 1, íntra- | |
| vénás bendás | ||
| Összehasonlító | ||
| vegyület: S-l | 2.2 x IO'7 | 115 |
| Találmány szerint | ||
| előállítóit új | ||
| vegyület: | ||
| A | 2.5 x IO'7 | 119 |
| B | 1.8 x 10-’ | 103 |
| C | 2.0 x 10-’ | 129 |
| D | 1.5 x 10-’ | 168 |
| E | 3.2 x 10-’ | 127 |
3. Vizsgálati módszerek: 55
a) Koszorúsér tágulás
A Langendorff-féle módszernek megfelelően e vegyületek hatásos adagját kiprepa- (íí) rált nyúlsziveken, a koszorús verőérbe beadva vizsgáltuk. A koszorúsór tágulás mértéket azzal az adaggal határoztuk meg, mely a koszorúe verőérben a vérátáramlást 50%-kal növeli: ICDso[g/ml] 65
b) Félhalálos dózis
A kísérleti állatok DM törzsbeli hím egerek (18-22 g), az LD50 értéket az ün. up-and-down módszerrel határozluk meg az intravénás adagolást alkalmazva.
Minthogy a találmány szerint előállítható új (I) általános képietű vegyületek értágitó és vérnyomáscsökkentő gyógyszerként egyaránt alkalmazhatók, a beadás lehet akár parenterális, például intravénás, bőr alá adott
18(,-194 vagy intramuszkuláris injekció vagy végbélkúp alakjában, akár orális, pl. tabletták, porok, szemcsék, kapszulák, nyelv alá helyezendő tabletták vagy szirupok formájában. A beadandó vegyület mennyisége függ a betegség körülményeitől, a kezelt személy életkorától és súlyától, valamint a beadás mójáLól. A napi adag felnőtteknek általában 0,1-1,000 mg, célszerűen 1-100 mg hatóanyag. A vegyületek gyógyszerként! kikészítése ismert módon végezhető.
A továbbiakban a találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjait szemléltető néhány példái ismertetünk, megadva a kiindulási anyagok ismert módon történő előállítását is. A termék azonosíthatósága céljából a fizikai jellemzői közül megadjuk az IR-spektrumot, az UV-spektrumot, illetve az NMR-speklrumot.
A kiindulási anyag előállítása'.
A. példa g 4,4-dimetoxi-acelecetsav-metilésztert, 150 ml 2-propoxi-etanolt ós 50 g 4A molekula szitát összekeverünk és az elegyet rázás közben 12 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk a maradékot vákuumban desztilláljuk és ily módon 25 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-gpropoxi-etilésztert nyerünk színtelen folyadék formájában.
IR-spektrum (folyadékfilmen): 2950,
1750, 1730, 1660, 1445, 1315, 1220, 1100, 1070, 995 cm-1.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCb): i 0,9(t,J = 7Hz, 3H); 1,6 (m, 2H); 3,45 (m, 8H); 3,65 (s, 2H); 3,72 (t,J = 4-5 Hz, 2H); 4,33 (t,J = 45Hz, 2H); 4,65 (s, IH).
Az igy nyert 24,8 g 4,4-dimeloxi-acetecetsav-jj-propoxi-etilésztert 15,1 g m-nitro-benzaldehiddel, 0,5 ml piperidinnel, 0,5 ml ecetsavanhidriddel és 50 ml benzollal összekeverjük, és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával azeotrop dehidratációs feltételek biztosítása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson frakcionált desztillációval eltávolítjuk. A mardékból az olajos közeget elkülönítjük és oszlopkromatografálássa] tisztítjuk szilikagélt és eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú keverékét használva; ily módon 24 g 2-(mnilro-benzilidén)-4,4-dimetoxi- acetecetsav -gpropoxi-etiléezterl nyerünk világosságra színű olajos anyag formájában.
UV-spektrum (metanolban): λ·» =
- 266 mn.
IR-spektrum (folyadékfilmen): 2950,
28B0, 1720, 1610, 1530, 1450, 1350, 1250, 1200, 1100, 985, 905, 810, 753, 680 cm'1.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCb: í 0,93(t,J = 8Hz, 3H); 1,58 (m, 2H); 3,35(t,J = 8Hz, 2H); 3,45 (s, 6H); 3,68(t,J = 5Hz, 2H);
4,42(t,J = 5Hz, 2H); 4,96-5,12 (szinglet-pár,
IH); 7,4-8,4 (m, 5H).
B. példa
Az A példa első részében ismertetett módon előállított 24,8 g 4,4-dimetoxi-acetecelsav-^-propoxi-etil-észtert 20 ml 2-propoxi-etanolban feloldunk, majd 4 órán át ammóniagázt fűvatunk keresztül az oldaton. Miután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, az ammónia eltávolítására vákuumban tovább desztilláljuk; ily módon 23 g
4,4-dimetoxi-3-amino-krotoneav-fl propoxietilésztert nyerünk. Forráspont: 153165 °C/2- Hgmm.
IR-spektrum (folyadékfilmen): 3460,
3350, 2950, 1670, 1620, 1560, 1445, 1365, 1345, 1270, 1165, 1000, 790 cm-’.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCLa): í 0,9(t,J = 7Hz, 3H); 1,58 (m, 2H); 3,3G(t,J = 7Hz, 2H); 3,45 (s, 6H); 3,65(t,J = 5Hz, 2H);
4,4( ,,J = 5Hz, 2H) 4,53 (s, IH); 4,65 (s, IH).
A c.élvegyületek találmány szerinti előállítása:
1. példa
a) 4,0 g 2-(m-nitro-benzilidén)-4,4-dimetoxi· acetecetsav-fl-propuxi-etilészlerl és
1,3 g 3-amino-krotonsav-elilésztert 30 ml etanolban feloldunk, s az elegyel rázás közben 8 órán át 80-90 “C hőmérsékleten reagáltatjuk. Az etanol frakcionálására a reakcióelegyel csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékból az olajos közeget elkülönítjük és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, B2ilikagélt és eluáló szerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használva. Ily módon 4,5 g 4-(m-nitro-fenil)-2-dimetoxi-metil-6-nietil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboneav~3-|S-prcpoxi-etilészter-5-etilé8Ztert nyerünk világossárga olajos anyag formájában.
UV-spektrum (metanolban): λ·ι, = 225, 355 nm.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): í 0,8(t,J = 8Hz, 3H); l,18(t,J = 7Hz, 3H>; 1,45 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,3(t,J = 8Hz, 2H); 3,4 (s, 6H), 3,52(t,J = 4Hz, 2H); 4,l(q,J = 7Hz,
2H); 4,12(1,J = 4Hz, 211); 5,03 (s, IH); 5,95 (s, IH); 7,35-8,3 (ni, 4H); 8,74 (s, IH).
b) 4,4 g 4-{nitro-fenil)-2-dimetoxi-melil6-metil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3ű-propoxi-etilészler-5-etilésztert 50 ml acetonban feloldunk és 10 ml Gn sósavat adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, rázás közben reagáltatjuk. Ezt követően e reakcióelegyel nátríum-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizzel átöblítjük, szárítjuk, majd csökkentett nyomásén ledesztilláljuk az oldószert. A maradé-611 kot elkülönítjük és oszlopkromatográfiásan tisztitjuk, szilikagélt és eluáló szerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használva. Ily módon 3,2 g 4-(m-nitro-feníl)-2formil-6-nietil-l,4-dihidropiridÍn-3,5-dikarbonsav-3-β - propoxi-elilészter-5-etilész tért nyerünk világossárga olajos anyag formájában.
Uv-spektrum (metanolban): λ·«ι = 235, 355 nm.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d«): <5 0,85(t,J - 8Hz, 3H); l,19(t,J = 7Hz, 3H); 1,55 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,4(t,J = 7Hz, 2H): 3,6(t,J = 4Hz, 2H);.4,l(q,J = 7Hz, 2H); 4,15(t,J = = 4Hz, 2H); 5,08 (s, IH); 7,4-8,3 (m, 4H); 9,05 (s, IH).
c) 3,1 g 4-(m-nitro-fenil)-2-formil-6~metÍl-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboneav-3-/j-propoxi-etilészter-5-elilésztert 50 ml etanolban feloldunk és 0,6 g nátrium-! tetrahidridoborát]-ot adunk hozzá. A reakcióidő egy óra, a reakció hőmérséklet 0-10 °C. A reakcióelegy pH-ját 1 n sósavval 4 értékre állítjuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélt és eluáló szerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használva. Ily módon 2,9 g olajos anyagot nyerünk. A nyert olajos anyagot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk és 2,3 g 4-(m-nitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-0-propoxi-etilészter-5-etilészlerl kapunk kristályos formában. Olvadáspont: 111-119 ’C.
UV-spektrum (metanolban): λ·« = 236, 355 nm.
IR-spektrum (KBr): 3430, 3340, 2960,
1690, 1665, 1635, 1590, 1530, 1470, 1350, 1310, 1270, 1200, 1110, 1100, 900, 830, 780, 760, 710 cm*1
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dt): A 0,87(1,J = 8Hz, 3H); 1,52 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,38(t,J = 8Hz, 2H); 3,58(t,J = 5Hz, 2H); 4,05(q,J = 8Hz, 2H); 4,15(t,J = 5Hz, 2H); 4,72(d,J = 5Hz, 2H); 5,12 (s, IH);
5,67(t,J = 5Hz, IH); 7,5-8,3 (m, 4H);8,7 (s, IH).
2. példa
a) 4 g 2-(m-nitro-benziHdén) -4,4-dimetoxi-acetecetsav-js-propoxi-elilésztert és
1,7 g 3-amíno-krotonsav-fl-etoxi-etílósztert 30 ml propanoiban feloldunk. A reagáltatást, a reakció elegy kezelését, a reakcióterinék elkülönítését és tisztítását az 1. példa a) lépésében ismertetett módon végezzük, és ily módon 5,1 g 4-(m-nitro-fenil)-2-dimetoxi-meLil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-fl-propoxi-etiléezter-5-/,-etoxi-etilésztert kapunk világossárga olajos anyag formájában.
UV-speklruin (metanolban): ),·„ = 225, 355 nm
b) A kapott 4-(m-nitro-fenil)-2-dimetoxi-nietil-6-metii-l ,4-dihid ropiridin-3,5-d ikai— bonsav-3-3-propoxÍ-elilészter-5-fl-etoxi-etilészterböl 5 grammot véve, azt az 1. példa b) lépésénél megadott módon tovább reagáltatjuk, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását is az 1. példa b) lépésénél ismertetett módon végezve, 4,1 g 4-(m-nitro-feni])-2-formil-6-metil-l,4dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-0-propoxieti)észter-5-fl-etoxi-etilésÍZtert nyerünk világossárga olajos anyag formájában.
UV-spektrum (metanolban): λ·« - 235, 355 nm
c) A kapott 4-(m-nitro-fenil)-2-formil-6- metil-1,4-dihidropir jdin-3,5-dikarbonsav-3-0-propoxi-etilészter-5-0-eloxi-eti)észterből 3,8 grammot véve, annak tcvábbreagéltatását, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa c) lépésénél ismertetett módon végezzük, β ily módon
2,4 g 4-(m-nitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-melll-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-fl-propoxi-etilészler-5-fi-eloxi-elilésztert nyerünk vílágoseárga por formájában.
UV-spektrum (metanolban): Xmax = 235, 355 nm ír-spektrum (KBr): 3450, 3370, 2970,
2870, 1685, 1650, 1600, 1525, 1470, 1350, 1270, 1200, 1100, 1000, 900, 825, 775, 740, 700 cm'1.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): A 0,83(t,J = 7Hz, 3H>; l,08(t,J - 7Hz, 3H); 1,5 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,3(t,J = 7Hz, 2H);
3,52(1,J - 4Hz, 2H); 4,1(t,J = 4Hz, 2H);
4,62(d,J = 6Hz, 2H); 5,03 (s, IH);
5,56(t,J = 5Hz, IH); 7,4-8,2 (m, 4H); 8,58 (s, UI);
3. példa
a) 4 g 2-(m-nitro-benzilidón) -4,4-dimetoxi-acetecetsav-ű-propoxi-etilésztert és 2 g 3-amino-krotonsav-/)-propoxi-etilósztert 30 ml propanoiban feloldunk. A reakció levezetését, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa a) lépésénél ismertetett módon végezzük, s így
3,7 g 4-(m-nitro-fenil)-2-dimetoxi-melil-6-metil-l,4-dihid ropiridin-3,5-dikarbonsav-bisz,ő-propoxi-etilészter)-t nyerünk világossárga olajos anyag formájában.
UV-spektrum (metanolban): λ·« = 225, 355 nm
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): A
0,8(t,J = 7Hz, 6H); 1,47 (m, 4H); 2,35 (s, 3H), 3,29(t,J - 7Hz, 4H); 3,45 (s, 6H); 3,53(t,J = 4 Hz, 4H); 4,08(1,.1 - 4Hz, 4H) 5,02 (b, IH); 5,95 (8, IH); 7,3-8,3 (m, 4H); 8,74 (s, III).
b) A kapott 4-(m-nitro-fenil)-2-dimetoxime til-6-metil-l,4-di hid ropiridin-3,5-d iker bon8av-bi8z)3-propoxi-etilészler)-ból 3,6 g to-713 ί86494 vábbreagállatását, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa b) lépésénél ismertetett módon végezzük, és így 3,1 g 4-(m-nitro-fenil)-2-formil-6-metil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbon8av-bisz(ű-propoxi-etilészter)-t nyerünk, világossárga olajos anyag formájában.
UV-spektrum (metanolban): λ··« = 235, 350 nm
NMR-spektrum (20 MHz, DMSO-de): í 0,95(t,J z 7Hz, 6H); 1,6 (m, 4H); 2,45 (s, 3H); 3,4(t,J = 7Hz, 4H); 3,55(t,J = 5Hz, 4H);
4,2(L,J - 5Hz, 4H); 5,08 (s, 1H); 7,4-8,3 (ni, 4H); 9,05 (s, 1H).
c) A kapott 4-(m-nitro-fenil)-2-formil-6metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-biszfl-propoxi-etilészter)-ből 3 g továbbreagáltatását, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa c) lépésénél ismertetett módon végezzük, s így 2 g kristályos 4-(m-nitro-fenil)-2-hidroxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavbisz)-0-propoxi-etilészter )-t nyerünk. Olvadáspont: 64-71 °C (diizopropil-éter és hexán elegyéből) UV-spektrum (metanolban): Xmai = = 237, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3400, 3340, 2970,
2880, 1700, 1670, 1640, 1590, 1530, 1470, 1350, 1205, 1100, 1065, 900, 830, 780, 760, 710 cm-1.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): <5 0,95(t,J - 7Hz, 6H); 1,5 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 3,33(t,J = 7Hz, 4H); 3,52(t,J = 5Hz, 4H);
4,l(t,J = 5Hz 4H); 4,63(d,J = 4Hz, 2H); 5,03 (s, 1H); 5,56(t,J = 4Hz, IH); 7,4-8,3 (m, 4H); 8,58 (s, IH).
4. példa aj 4 g 2-(m-nitro-benzilidén)-4,4-dimetoxi-acetesetsav-/j-propoxi-etilésztert és
1,7 g 3-amino-krotonsav-0-alliloxi-etilésztert 30 ml propanolban feloldunk. A reakció levezetését, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa aj lépésénél ismertetett módon végezzük, s így 4,6 g olajos 4-(m-nitro-fenil)-2-dimeloxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-β -propoxi-etilészter-5-β -alliloxi-etilésztert nyerünk.
b) A kapott 4-(in-nilro-fenil)-2-dimetoximetil-6-nietil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsaν-3-β -propoxi-etilészter-5-0 -alliloxi-etilészlerből 4,5 g továbbreagáltatását, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa b) lépésénél ismertetett módon végezzük, és igy 3,8 g olajos 4-(m-nitro-fenil)-2-formil-6-metil-l,4dihidropiridin—3,5-dikar bon sav-3-e-propoxi— etilészter-5-fl-alliloxi-etilészterl nyerünk.
ej A kapott 4-(m-nitro-fenil)-2-formil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-0-propoxi-etilészter-5-3-alliloxi-elilészterből
3,5 g továbbreagáltatását, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését ée tisztításét az 1. példa cj lépésénél ismertetett módon végezzük, s igy 1,2 g por alak ύ 4-(m-nitro-fenil)~2-hidroxi-melil-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-3-propoxi-etilészter-5-/}-alliloxi-etilésztert nyerünk.
UV-spektrum (metanolban): λ·« = 236, 355 nin
IR-spektrum (KBr): 3450, 3380, 2950,
2870, 1685, 1650, 1600, 1530, 1470, 1350, 1270, 1200, 1100, 1000, 920, 900, 825, 780, 740, 705 cm'1.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): á 0,81 (t,J = 7Hz, 311); 1,45 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 3,28(1,J = 7Hz, 2H); 3,52(t,J = 4Hz, 4H); 3,9(d,J = 6Hz, 2H); 4,08(t,J = 4Hz, 4H); 4,6(d,J = 5Hz, 2H); 5,02 (s, IH); 5,0-5,35 (m, 2H); 5,55(t,J = 5Hz, IH); 5,4-6,0 (m, IH);
7,35-8,2 (m, 4H); 8,57 (s, IH).
5. példa
a) 4 g 2-(m-nitro-benzilidén)-4,4-dimetoxi-acetecetsav-j-metoxi-etilésztert és 1,3 g amino-krotonsav-etilészterl 30 ml propanolban feloldunk. Az elegy reakcióját és kezelését az 1. példa aj lépésénél leirt módon végezzük, és így 4,8 g olajos 4-(m-nilro-fenil)2-d metoxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin3,5-dikarbonsav-3-3-metoxi-etilészter-5-etilésztert nyerünk.
bj A kapott 4-(m-nilro-fenil)-2-dimeloxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-ö-meloxi-eti]észter-5-etilész térből
4,6 g továbbreagáltatását és kezelését az 1. példa bj lépésénél leírt módon végezzük, s így 3,6 g olajos 4-(m-niLro-fenil)-2-formil-6-metil-1,4-dihidropiridín-3,5-d iker bonsav-3-ő metoxÍ-etilészter-5-etilészlert nyerünk.
cj A nyert 4-(m-nitro-fenil)-2-formil-6-metil- l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-flinetoxi-etilészter-5-etilészlerből 3,5 g továbbreagáltatását, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa cj lépésénél ismertetett módon végezzük, β igy 0,86 g kristályos 4-(m-nitro-fenil)-2-hidroxi-raetil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-0 metoxi-etilészter-5etiléeztert nyerünk. Olvadáspont: 110-111 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből)
UV-spektrum (metanolban): >.»« = 236, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3360, 2990, 1700,
1665, 1590, 1525, 1470, 1350, 1310, 1270, 1210, 1110, 900, 830, 780, 715 cm’1.
NMR-(90 MHz, DMSO-cIt): <$ l,18(t,J = = 7rtz, 3H); 2,45 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,55(t,J z 4Hz, 2H); 4,l(q,J z 7Hz, 2H); 4,16(t,J = 4Hz, 2H); 4,7(d,J = 5Hz, 2H); 5,12 (s,
111); 5,68(t,J = 5Hz, IH); 7,5-8,3 (in, 4H); 8,7 (β, IH).
-815
186Sύ4
6. példa
a) 3,6 g 2-(m-nitro-benzilidén)-acetecetsav-/}-klór-etilésztert és 2,5 g 4,4-dimetoxi3-amino-krotonsav-í -propoxi-etilészLert 30 ml propanolban feloldunk. A reakció levezetését, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa a) lépésénél ismertetett módon végezzük, s igy 5,1 g olajos 4-(m-nitro-fenil)-2-dimetoxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-ű-propoxi-etilészter-5-3-klór-etilésztert nyerünk.
b) A kapott 4-(m-nitro-fenil)-2-dimetoxi-metil-6-melil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-ö-propoxi-elilészter-5-^-klór-etilészterből 5 g tovabbreagáltatását és kezelését az 1. példa b) lépésénél leírt módon vé;zzük, 8 így 4,1 g olajos 4-(m-nitro_fenil)2-formil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-β -propoxi-elilészter-5-β -klór-etilésztert nyerünk.
c) A nyert 4-(m-nitro-fenil)-2-formil-6-metil-l,4-dihidropirÍdin-3,5-dik arbonsav-3-β-propoxi-etilészter-5-β-klór-etilészterből 4 g tovabbreagáltatását, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztázását az 1. példa c) lépésénél leírt módon végezzük, s így 2,5 g kristályos 4-(m-nitro-fenil)2-hidroxi-metil-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-s-propoxi-etilészter-5-^-klór-etilésztert nyerünk.
UV-spektrum (metanolban): >>u - 235, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3450, 3380, 2950,
1685, 1600, 1530, 1470, 1350, 1210, 1100, 900, 830, 805, 780, 740, 705 cnr‘.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): i 0,83(t,J = 7Hz, 3H); 1,5 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,3(t,J = 7Hz, 2H); 3,77(t,J = 4Hz, 2H);
4,25(t,J = 4Hz, 2H); 4,62 (s, 2H); 5,03 (s, IH);
5,6 (széles e, IH); 7,4-8,2 (m, 411); 8,64 (s, IH).
7. példa
A 6. példa c) lépésénél ismertetett módon előállított 4-(m-nitro-feníl)-2-hidroxi-me til—6— metil-1,4-dihidropiridin-3,5-d ikarbonBav-3-^-propoxi-etilészter-5-3-klór-etilészterből 2,4 g-ot 100 ml propanolban feloldunk. Az oldathoz 3 ml N-metil-N-benzilamint és 0,1 g nátrium-jodidot adunk, és a kapott elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonál-oldattal kétszer mossuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk; szilikagélt és eluáió szerként etilacetátot használva. A kapott üledéket acélon, hidrogén-klorid és etanol alkalmazásával elkülönítjük, majd aeeton és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk', Így 0,88 g 4-(m-nitro-fenil)-2-hidroxi-roetil-6-inelil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-fl-propoxi-etilészter-5-3-(N-nietil-N-benziI-amino)-etilészlerhidrogén-kloridot kapunk kristályos formában.
UV-epektrum (metanolban): λ·„ - 235,
355 nm
IR-spektrum (KBr): 3420, 3280, 2960,
1680, 1530, 1505, 1350, 1250, 1195, 1100, 1030, 330, 780, 740, 700 cm-».
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): í 0,8(t,J = 7Hz, 3H); 1,45 (m, ZH); 2,4 (s, 3H);
2,6 (s, 3H); 3,3(t,J = 7Hz, 2H); 3,52(1,J = 3Hz, 2H); 3,7(t,J : 4Hz, 2H); 4,l(t,J = 3Hz, 2H);
4,25 (s, 2H); 4,45(t,J = 4Hz, 2H); 4,7 (s, 2H); 5,03 (s, IH); 5,6 (széles: s, IH); 7,3-8,2 (m, 9H); 9,2 (s, IH).
8. példa
a) 3,81 g 2-(m-nitro-benzilidén)-4,4-dimeloxi- acetecetsav β-propoxi-etiléBztert és 1,9 g 4,4-dimetoxi-3-amino-krotonsav-etilészt'jrt 30 ml propanolban feloldunk. A reakció levezetését, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa a) lépésénél leirt módon végezzük, s így 4,7 g olajoB 4-(m-nítro-fenil)-2,6-bisz(dimetoxi-metil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter-5-3 -propoxi-etilésztert kapunk.
UV-spektrum (metanolban): = 270 nm
IR-spektrum (KBr): 3410, 2950, 1725,
1690, 1615, 1530, 1475, 1350, 1275, 1210, 1190, 1100, 990, 905, 810, 740, 690 cm'1.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): é 0,85(t,J = 8Hz, 3H); l,17(l,J - 4Hz, 3H); 1,48 (m, 2H); 3,27(1,J = 8Hz, 2H,l; 3,32 (s, 6H); 3,42 (s, 6H); 3,6(t,J = 4Hz, 2H); 3,8-4,3 (m, 4H); 5,1 (s, IH); 5,7-6,0 (m, 2H); 7,4-8,3 (m, 5H).
b) A kapott 4-(m-nitro-fenil)-2,6-bisz(d:meloxi-metil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikar~ bonsav-3-etilészter-5-4-propoxi-etilészterből 4,5 g tovabbreagáltatását, a reakcióelegy kezelését, a reakciótermék elkülönítését és tisztítását az 1. példa b) lépésénél ismertetett módon végezzük, s így 3,5 g olajos 4(m--nitro-fenil)-2,6-diformil-l,4-dihidropíridin3,5-dikarbonsav-3-etilészter-5-3-propoxi-etilésztert nyerünk.
| UV-spektrum | (metanolban): | λ·ιχ — | 236, |
| 36C nm | |||
| IR-spektrum | (KBr): 3400, | 2980, | 2950, |
| 1730, 1700, 1610, | 1530, 1480, 1350, | 1280, | 1210, |
1095, 1070, 990, 910, 810, 775, 740, 690 cm’1 NMR-(90 MHz, DMSO-de): <5 0,83(t,J = = 7Hz, 3H); l,18(t,J = 7Hz, 3H); 1,48 (m, 2H); 3,32(1,J = 7Hz, 2H); 3,62(t,J = 4Hz, 2H);
3,8-4,3 (m, 4H); 5,1 (s, IH); 7,4-8,3 (m, 4H)
c) A nyert 4-(m-nitro-fenil)-2,6-diformil- l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-91
186 191 etiléezter-5-fl-propoxi-etilószterból 3,4 g továbbreagáltatésát, a reakcióelegy kezelései, a reakciótermék elkülönítéséi ée tisztításét az 1. példa c) lépésénél ismertetett módon végezzük, s így a 1,3 g 4-(m-nitro-fenil)-2,6bisz(hidroxi-metil)-l,4 dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter-5-/j-propoxi-elílészterl kapunk.
UV-spektrum (metanolban): λ·>ζ = 235, 356 nm
IR-spektrum (KBr): 3450, 3270, 2950,
1720, 1675, 1605, 1530, 1500, 1350, 1260, 1205, 1190, 1100, 1070, 1020, 980, 905, 830, 760, 740, 690 cm-1
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de): í 0,84(t,J = 7Hz, 3H); l,15(t,J = 7Hz, 3H);1,48 (m, 2H); 3,3(t,J = 7Hz, 2H); 3,57(t,J = 4Hz,
2H); 4,02(q,J = 7Hz, 2H); 4,15(1,J = 4Hz, 2H); 4,76(d,J = 6Hz, 4H); 5,1 (s, IH); 6,02(t,J = = 6Hz, 2H); 7,5-8,3 (m, 4H); 9,25 (s,lH)
Claims (2)
1. Eljárás gyógyászatilag hatásos, új, (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amely képletben
R1 jelentése formilcsoport, di(l-4 szénatomosjalkoxi-metilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-5 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos) alkilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-5 szénatomos) alkoxi-(1-4 8zénatomoe)alkilcsoport; (3-5 szénatomos)alkenil-oxi-(l-4 szénatomos Jalkilcsopor l, halogén-! 1-4 szénatomos) alkilcsoport, halogén-(l-4 szénatoinosjalkilcsoport vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N-ffenil-(l-4 ezénatomos )alkil)-amino- (1-4 szénatomos Jalkilcsoport; és
R4 jelentése megegyezik R1 jelentésével vagy metilcsoport;
azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű vegyület - R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R>, jelentése di(l-4 szénatomos) alkoxi-metilcsoport - egy (III) általános képletű aminvegyülettel - Rs jelenül tése tárgyi körben megadott és R4« jelentése metil - vagy di(l-4 szénatomos)alkoxi-metilcsoport - reagáltatunk vagy egy (IV) általános képletű vegyületet - R3 és R4a jelentése a inár megadott - egy (V) általános képletű
10 aminvegyülettel - R’a és R3 jelentése a már megadott - reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott (VI) általános képletű reakcióterméket - R1», R!,
R3 és R4« jelentése a már megadott 15 hidrolizáljuk és kívánt esetben az igy kapott (VII) általános képletű reakcióterméket - RJ és R3 jeleiébe a már megadott, R'b jelentése formilcsoport és R4b jelentése metil- vagy formil20 csoport (VIII) általános képletű vegyületté R3 és R3 jelentése a már megadott, R3c jelentése hidroxi-metilcsoport és R4C jelentése metil- vagy hidroxi-metilcsoport - redukáljuk és
25 kívánt esetben a bármely lépésben kapott, a (VI), (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyüíetek körébe tartozó (IX) általános képletű reakcióterméket - R1 és R2 jelentése a már megadott, R3, jelentése halogén-(l-4
30 szénatoinosjalkilcsoport és R4« jelentése metilcsoport (X) általános képletü aminvegyülettel - R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R” jelentése fenil-(l-4 szénatomos )alkilcsoport - reagáltatjuk ée kívánt
35 esetben a bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Eljárás értágltó és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények
40 előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű - e képletben R1, R3 R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos
45 hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé kikészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56057855A JPS57175164A (en) | 1981-04-18 | 1981-04-18 | 1,4-dihydropyridine derivative and its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186494B true HU186494B (en) | 1985-08-28 |
Family
ID=13067598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU821144A HU186494B (en) | 1981-04-18 | 1982-04-15 | Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0063359B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57175164A (hu) |
| KR (1) | KR900004923B1 (hu) |
| CA (1) | CA1176255A (hu) |
| DE (1) | DE3267874D1 (hu) |
| HU (1) | HU186494B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4686217A (en) * | 1983-04-27 | 1987-08-11 | Fisons Plc | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS60156671A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4672068A (en) * | 1984-05-04 | 1987-06-09 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester |
| US6265127B1 (en) * | 1999-12-15 | 2001-07-24 | Eastman Kodak Company | 1, 4-dihydrophyridine charge control agents for electrostatographic toners and developers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5084577A (hu) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| DE2650013C3 (de) * | 1976-10-30 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäureisopropyl-(2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| CA1117117A (en) * | 1978-10-10 | 1982-01-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1981
- 1981-04-18 JP JP56057855A patent/JPS57175164A/ja active Granted
-
1982
- 1982-04-14 EP EP82103145A patent/EP0063359B1/en not_active Expired
- 1982-04-14 DE DE8282103145T patent/DE3267874D1/de not_active Expired
- 1982-04-15 HU HU821144A patent/HU186494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 CA CA000401133A patent/CA1176255A/en not_active Expired
- 1982-04-17 KR KR8201696A patent/KR900004923B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0063359B1 (en) | 1985-12-11 |
| KR900004923B1 (ko) | 1990-07-12 |
| JPH036140B2 (hu) | 1991-01-29 |
| CA1176255A (en) | 1984-10-16 |
| KR830010073A (ko) | 1983-12-26 |
| JPS57175164A (en) | 1982-10-28 |
| DE3267874D1 (en) | 1986-01-23 |
| EP0063359A1 (en) | 1982-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU184821B (en) | Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine | |
| EP0097821B1 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2846657A1 (fr) | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| GB2036722A (en) | 2-Methyl-dihydropyridines | |
| JPS6360755B2 (hu) | ||
| HU186494B (en) | Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0398413A1 (en) | "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity | |
| US4021434A (en) | Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate | |
| RU2287527C2 (ru) | Соединения, используемые при получении производных камптотецина | |
| US4579859A (en) | Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines | |
| JPH0128746B2 (hu) | ||
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| KR100532028B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산 에스테르 유도체와그들의 제조방법 | |
| JPS6251672A (ja) | 新規な２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩 | |
| JPH0159273B2 (hu) | ||
| JPS6013768A (ja) | 新規４（１ｈ）−ピリミドン類及びその製法 | |
| HU194176B (en) | Process for production of derivatives of new 7-phormildekahydridinoline | |
| KR800001593B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR800001591B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR800001592B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4459407A (en) | 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivatives and salts thereof | |
| JPS6321674B2 (hu) | ||
| JPH0527624B2 (hu) | ||
| JPH037266A (ja) | ２―（４―フェニル―１―ピペラジニルアルキル）アミノ―５―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |