FI85483C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara av 1,4:3,6-dianhydrohexitolderivat. - Google Patents

Description

1 85483

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4;3,6-dianhydroheksitolijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 5 1,4:3,6-dianhydroheksitolien asyylijohdannaisten valmis

tamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R^-0 10 4 T e> (I) 0-R2 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolo- jen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on (C2-C4 )-alkanoyyli, vety, nitro tai pyridyylikarbo-nyyli, R2 on 1,4-dihydropyridyylikarbonyyliradikaali, jolla on 20 yleinen kaava 11

1 X

3 (II)

C00R J

rv 25 Ύ II

r5^n^r4

H

jossa X on vety, alempi alkoksi, alempi alkyyli, syaani, 30 alempi dialkyyliamino, fluori, kloori, bromi, nitro, tri-fluorimetyyli tai metyleenidioksi, tai X merkitsee kahta klooriatomia, klooria ja nitroa tai klooria ja trifluori-metyyliä, tai X merkitsee kolmea metoksiryhmää, ____ R3 on tyydyttynyt tai tyydyttämätön hiilivetyradikaali, - 35 jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jolloin hiilivetyradikaali on mahdollisesti happiatomin katkaisema ja/tai hiilivetyra- 2 85483 dikaalissa on mahdollisesti substituenttina syaani, ja R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja ovat kulloinkin alempia alkyyliryhmiä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisesti sy-5 dänverisuonistoon vaikuttavia aineita. On tunnettua, että tietyillä 1,4:3,6-dianhydroheksitoleilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Siten virtsan-eri-tystä lisäävää vaikutusta on selostettu olevan 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolilla (isosorbidilla) esim. julkaisus-10 sa Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 119, 39 (1965), samoin kuin 1,4:3,6-dianhydro-D-mannitolilla (isomannidilla) esim. US-patenttijulkaisussa 2 143 324; 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-dinitraatti (isosorbidi-dinitraatti) samoin kuin sen aineen vaihduntatuote, isosorbidi-5-nit-15 raatti, ovat tunnettuja sepelvaltimoverisuonien laajentajia, joita on käytetty terapeuttisiin tarkoituksiin.

Lisäksi muutamia 1,4:3,6-dianhydroheksitolien asyylijohdannaisia on jo tutkittu farmakologisesti, esim. DE-hakemusjulkaisussa 2 221 080, jossa on selostettu mui-20 den muassa isosorbidi-mononitraattien (alempi alkanoyy-li)johdannaisia ja bentsoyylijohdannaisia ja DE-hakemus-julkaisussa 3 028 289, jossa on selostettu muiden muassa nikotinoyyli-1,4:3,6-dianhydroheksitolinitraatteja. Edelleen GB-patenttijulkaisussa 1 027 891 mononikotinoyy-25 li- ja dinikotinoyyli-1,4:3, 6 dianhydroheksitolien todettiin vaikuttavan tehokkaasti verisuonistoon.

Ellei jotakin muuta ole mainittu, alkyyliryhmät merkitsevät myös ryhmissä, kuten alkoksissa tai tämän kaltaisissa ryhmissä, sellaisia alkyyliryhmiä, joissa on 30 1-5 hiiliatomia, ensisijaisesti 1-3 hiiliatomia.

Tässä käsiteltyjen 1,4:3,6-dianhydroheksitolien asyylijohdannaisten joukkoon sisältyvät erityisesti ste-reoisomeeriset emäksiset yhdisteet, jotka ovat muutettavissa toisikseen epimeroimalla ja joita on lueteltu seu-. 35 raavassa, nimittäin: 1,4:3,6-dianhydro-L-iditoli (isoididi), jonka ra-kennekaava on seuraava: 3 85483 5 TT" jossa kunkin OH-ryhmän ekso-konfiguraatiota esiintyy 2-asemassa ja 5-asemassa, tai 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli (isosorbidi), jonka raken-10 nekaava

H °H H

0 Y~~k·'·· OH

H H 15 jossa 2-ekso-asemassa ja 5-endo-asemassa on OH-ryhmä ja jonka 0-johdannaiset voivat täten esiintyä kahtena iso-meerimuotona, tai 1,4:3,6-dianhydro-D-mannitoli (isomannidi), jonka raken-20 nekaava on seuraava:

H °» H

·: 0 Πτ- h

25 h OH

jossa endo-asemassa on kaksi OH-ryhmää.

Tässä suhteessa yleiskaavassa 1 radikaalit R1 ja R2 voivat kussakin tapauksessa olla sekä 2-asemassa että : 30 5-asemassa. Päinvastoin kuin glusitolijohdannaisissa, erottaminen 2-aseman ja 5-aseman substituoitumisen välillä ei ole mahdollista iditoli- ja mannitolijohdannaisten osalta. J.A. Mills esittää lyhyen yhteenvedon l,4:3,6-di-anhydroheksitoiien stereokemiasta julkaisussa Advances in . 35 Carbohydrate Chemistry 10, 1-53 (1955).

1,4:3,6-dianhydroheksitolit ovat optisesti aktiivisia molekyylejä. Yleiskaavan II mukaisissa asyylira- * 85483 dikaaleissa on kiertokeskus 1,4-dihydropyridiinirenkaan C-4:n kohdalla. Sen vuoksi tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I yhdisteet esiintyvät diastereo-isomeereina, yhden diastereoisomeeriparin kunkin esiin-5 tyessä kunkin Rl-radikaalin ja myös kunkin R2-radikaalin yhteydessä. Sekä diastereoisomeeriseokset että erotetut yhdenmukaisen konfiguraation omaavat komponentit ovat tämän keksinnön kohteena.

Alalla on jo aikaisemmin ollut tiedossa kiraalisia 10 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappoestereitä, esim.

DE-hakemusjulkaisut 2 117 571, 2 549 568, 2 650 013 ja 2 935 451. Näiden joukossa on myös yhdisteitä, jotka oli erotettu optisesti aktiivisiksi antipodeiksi. Missään jo selostetuissa tapauksissa ei kuitenkaan esiintynyt 15 1,4:3,6-dianhydroheksitolien johdannaisia.

Farmakoforisesti aktiivisena ryhmänä tunnetun 1,4-dihydropyridyylikarbonyyliradikaalin molekyylinsisäinen yhdistelmä niinikään farmakologisesti aktiivisen 1,4:3,6-dianhydroheksitolien yhdisteluokan yhdisteiden kanssa, 20 joita on tässä valmistettu ensimmäisen kerran, on uusi.

Se mahdollistaa vaikutuksen erilaistamisen edelleen, mahdollistaa uusien selvien käsityksien saamisen rakenteen ja aktiivisuuden keskeisistä suhteista, avaa lisäsovellu-tusalueita ja edustaa täten terapeuttisten mahdollisuuk-· ·. 25 sien rikastumista.

Erityisen ensisijaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 on vety.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa 1,4:3,6-dian-- 30 hydroheksitoli on isosorbidi, jolloin happiatomi on subs-tituoitu 2-asemassa (tai 5-asemassa) R^llä ja happiatomi on substituoitu 5-asemassa (tai 2-asemassa) R2:lla, R3:n, : : : R4:n ja R5:n merkitessä lisäksi ensisijaisesti metyyliä ja R‘:n merkitessä asetyyliä ja X:n vetyä, tai R*:n mer-. 35 kitessä nitroa ja X:n 3-nitroa, tai R^n merkitessä nitroa ja X:n 4-syaania, tai R*:n merkitessä vetyä ja X:n vetyä, tai R*:n merkitessä vetyä ja X:n 3-nitroa, tai 85483 5 R*:n merkitessä butanoyyliä ja X:n 2-nitroa, tai R2:n merkitessä nitroa ja X:n vetyä, tai R1:n merkitessä ase-tyyliä ja X:n 3-nitroa, tai R2:n merkitessä asetyyliä ja X:n 2-nitroa, tai R*:n merkitessä vetyä ja X:n 2-nitroa, 5 tai Rx:n merkitessä nitroa ja X:n 4-fluoria, tai R*:n merkitessä nitroa ja X:n 3-trifluorimetyyliä, tai R*:n merkitessä nitroa ja X:n 3,4-metyleenidioksia, tai R1:n merkitessä nitroa ja X:n 2-nitroa, tai R*:n merkitessä asetyyliä tai vetyä ja X:n 2,3-diklooria tai 2-kloori-10 3-trifluorimetyyliä.

Toisen tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden luokan muodostavat yhdisteet, joissa 1,4:3,6-dianhydroheksitoli on isosorbidi, jolloin happiatomi on substituoitu 2-asemassa (tai 5-asemassa) R2:lla 15 ja happiatomi on substituoitu 5-asemassa (tai 2-asemassa) R1:llä, ja ensisijaisesti ne käsittävät yhdisteet, joissa R3, R4 ja R5 ovat kukin metyylejä ja R2 on lisäksi nitro ja X on vety tai R2 on nitro ja X 3-nitro tai R2 on vety Ja X 3-nitro tai R2 on vety ja X 2-nitro tai R2 on ase-20 tyyli ja X 2-nitro tai R2 on asetyyli ja X 3-nitro tai R2 on nitro Ja X 2,4-metyleenidioksi tai R2 on nitro ja X 4-fluori tai R2 on nitro ja X 2-metoksi tai R2 on nitro ja X 4-syaani tai R2 on nitro ja X 3-trifluorimetyyli.

Ensisijaisia ovat myös yhdisteet, joissa R2 on : .· 25 nitro, X on 3-nitro, R3 on butyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on iso-propyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on etyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on al-30 kyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on isobutyyli ja R4 ja R5 ovat kum-v : pikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on : tert-butyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on 3-etoksipropyyli ja R4 ja R5 . 35 ovat kumpikin metyylejä.

6 6 E 4 3 S

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) arylideeni-B-ketokarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava III 5 CH=C-COOR3 \=/ I 4

CO-R

10 saatetaan reagoimaan enaminokarboksyylihappo-(1,4:3,6-di-anhydroheksitoii)esterin kanssa, jolla on yleinen kaava - ’ “bq 0-C0-CH=C-R5 NH- tai

20 b) aldehydi, jolla on yleinen kaava V

‘Ό--

25 saatetaan reagoimaan B-ketokarboksyylihappoesterin kans-. sa, jolla on yleinen kaava VI

\.'m R4-CO-CH2-COOR3 VI

• 30 ja kaavan IV mukaisen enaminokarboksyylihappo-(l,4:3,6- dianhydroheksitoli)esterin kanssa, tai c) kaavan V mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan : enaminokarboksyylihappoesterin kanssa, jolla on yleinen

kaava VII

35 R4-(j:=CH-C00R3 VII

.:·! NH2 7 85483

ja B-ketokarboksyylihappo-(1,4:3,6-dianhydroheksitoli)es-terin kanssa, jolla on kaava VIII

R1-0.

to 0-C0-CH--C0-R5 tai d) kaavan III mukainen arylideeni-B-ketokarboksyy-10 lihappoesteri saatetaan reagoimaan β-ketokarboksyylihap- po(1,4:3,6-dianhydroheksitoli)esterin kanssa, jolla on kaava Vili, ja ammoniakin kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai pyridyylikarbonyyli, 15 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, asyloidaan vastaavan happokloridin tai -anhydridin avulla, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on vety, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai pyridyylikarbonyyli, transesteröi- 20 dään alemman alkoholin kanssa tai hydrolysoidaan hapon tai emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi, jolloin X, R1, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa 25 kuin kaavassa I.

Suoritettaessa menetelmiä a) - d) reaktioon osallistuvia aineita käytetään kutakin suunnilleen moolimää-rin. Käytettävää ammoniakkia lisätään sopivasti ylimäärin. Reaktio voidaan suorittaa liuottimetta, mutta myös-30 kin vedessä tai kaikissa orgaanisissa liuottimissa, jotka ovat neutraaleja reaktio-olosuhteissa. Näitä ovat ensisi-jaisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli ja isopropanoli tai eetterit, kuten dietyylieetteri, diok-saani, tetrahydrofuraani, glykolimonometyylieetteri ja . 35 glykolidimetyylieetteri tai jääetikkahappo, pyridiini, asetonitriili, dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksi-:V: di.

s 85483

Reaktiolämpötilat ovat vaihdeltavissa laajoissa rajoissa ja ovat tavallisesti 20 - 200 °C. Suositeltavaa on työskennellä välillä 50-120 °C olevissa lämpötiloissa, erityisesti kyseisen liuottimen kiehumislämpötilassa.

5 Reaktiot voidaan suorittaa normaalipaineessa, mut ta myöskin sitä korkeammassa paineessa; tavallisesti työskennellään normaalipaineessa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden eristäminen ja puhdistaminen suoritetaan tavaili-10 seen tapaan. Eräissä tapauksissa reaktiotuotteet kiteyty vät suoraan reaktion päätyttyä. Toisissa tapauksissa on suotavaa, että liuotin tislataan pois vakuumissa, jotta jäännös saadaan sen jälkeen kiteytymään ja sitten suoritetaan uusintakiteytys sopivasta liuottimesta, mikäli se 15 on välttämätöntä.

Reaktiot a) - d) ovat sinänsä tunnettuja. Ne edustavat Hantz'in pyridiinisynteesin muunnelmia sellaisina, joita on osittain selostanut Knoevenagel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 758 (1898). Nykyaikaisempia yhteenvetoja 20 on löydettävissä esim. julkaisuista Arznei.-Forsch. 31, 407 (1981), Angew. Chem. 93, 755 (1981) ja Drugs of the Future VI, 427 (1981).

Keksinnön mukaisesti käytettävät yleiskaavojen IV ja VIII mukaiset lähtötuotteet ovat uusia yhdisteitä.

25 Muut ovat jo tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden tuntemien menetelmien mukaisesti. Uusia yhdisteitä IV ja VIII voidaan valmistaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti. Täten yleiskaavan Vili mukaisia fl-ketokarboksyylihappo-(1,4:3,6-dianhydroheksito-30 li)estereitä voidaan saada, esimerkiksi, vastaavista 1,4:3,6-dianhydroheksitolijohdannaisista, joiden yleis- « kaava IX on S ‘-Vf0'; ·:··: 35 S,

OH

• * • · * • » 9 85483 jossa Rx:llä on mainittu merkitys, antamalla niiden reagoida liketeenin kanssa tai transesteröimällä B-ketokar-boksyylihapon (alempi alkyyli)esterien kanssa [vertaa esim. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, voi.

5 VII/4, sivulta 230 alkaen (1968)].

Esimerkkejä yleiskaavan VIII mukaisista estereistä ovat: asetetikka-(5-isosorbidi)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi)esteri, 10 asetetikka-isomannidiesteri, asetetikka-isoididiesteri, asetetikka-(5-isosorbidi-2-nitraatti)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi-5-nitraatti)esteri, asetetikka-(5-isomannidi-2-nitraatti)esteri, 15 asetetikka-(5-isoididi-2-nitraatti)esteri, asetetikka-(5-isosorbidi-2-asetaatti)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi-5-asetaatti)esteri, asetetikka-(5-isomannidi-2-asetaatti)esteri, asetetikka-(5-isoididi-2-asetaatti)esteri, 20 asetetikka-(5-isosorbidi-2-butyraatti)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi-5-butyraatti)esteri, asetetikka-(5-isosorbidi-2-nikotinaatti)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi-5-nikotinaatti)esteri, propionyylietikka-(5-isosorbidi-2-nitraatti)esteri, 25 propionyylietikka-(2-isosorbidi-5-nitraatti)esteri, propionyylietikka-(5-isosorbidi)esteri, propionyylietikka-(2-isosorbidi)esteri, propionyylietikka-(5-isosorbidi-2-asetaatti)esteri, propionyylietikka-(2-isosorbidi-5-asetaatti)esteri, ' 30 propionyylietikka-isomannidiesteri,

Myös yleiskaavan IV mukaisia enaminokarboksyyli-happo(1.4:3.6-dianhydroheksitoli)estereitä voidaan valmistaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti ____: yleiskaavan VIII mukaisista B-ketokarboksyylihappo- 35 (1,4:3, 6-dianhydroheksitoli )estereistä antamalla niiden . reagoida ammoniakin kanssa.

ίο 8 5 4 8 3

Esimerkkeinä yleiskaavan IV mukaisista estereistä mainitaan seuraavat esterit: β-aminokrotonihappo-(5-isosorbidi)esteri, β-aminokrotonihappo-(2-isosorbidi)esteri, 5 β-aminokrotonihappo-isomannidiesteri, β-aminokrotonihappo-isoididiesteri, β-aminokrotonihappo- 2-isosorbidi-5-nitraatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isomannidi-2-nitraatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isoididi-2-nitraatti)esteri, 10 β-aminokrotonihappo-(5-isosorbidi-2-asetaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(2-isosorbidi-5-asetaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isomannidi-2-asetaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isoididi-2-asetaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isosorbidi-2-butyraatti)esteri, 15 β-aminokrotonihappo-(2-isosorbidi-5-butyraatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isosorbidi-2-nikotinaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(2-isosorbidi-5-nikotinaatti)esteri, fl-amino-fl-etyyliakryylihappo-(5-isosorbidi-2-nitraatti)-esteri, 20 e-amino-B-etyyliakryylihappo-(5-isosorbidi)esteri, B-amino-B-etyyliakryylihappo-(2-isosorbidi)esteri, B-amino-B-etyyliakryylihappo-(5-isosorbidi-2-asetaatti)-esteri, B-amino-B-etyyliakryylihappo-(2-isosorbidi-5-asetaat-25 ti)esteri, .·. B-amino-B-etyyliakryylihappo-isomannidiesteri, fl-amino-B-etyyliakryylihappo-isoididiesteri.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2:lla on mainittu ·*·* 30 merkitys ja R1 on vety, voidaan lisäksi valmistaa menetelmän f) mukaisesti transesteröimällä yleiskaavan I mu-kaisia yhdisteitä, joissa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai py- : ·' ridyylikarbonyyliradikaali ja R2:lla on mainittu merki- tys, yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti alemman , 35 alkoholin, kuten metanolin, etanolin jne. kanssa tai hydrolysoimalla mainittuja yhdisteitä happojen tai emästen * · • · « • · * • k * li 85483 läsnäollessa.

Hydrolyysi suoritetaan ensisijaisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka on veden kanssa sekoittuva, lämpötilojen ollessa rajoissa 0 - 150 °C. Liuottimina tu-5 levät kysymykseen alkoholit kuten metanoli, etanoli, pro-panoli, isopropanoli ja sitten dioksaani, tetrahydrofu-raani, jääetikkahappo, dimetyyliformamidi, dimetyylisul-foksidi ja muut liuottimet. Hydrolysointiaineina tulevat ky-symykseen sekä hapot, kuten rikkihappo, kloorivetyhap-10 po ja näiden kaltaiset hapot että emäkset, kuten alkali-hydroksidit, alkalialkoholaatit, ym.

Transesteröinti alempien alkoholien kanssa voidaan suorittaa alkalialkoholaattien, kuten natrium- tai ka-liummetylaatin tai -etylaatin läsnäollessa tai emäksisten 15 ioninvaihtajien kuten Dowex'in läsnäollessa. Tällöin liuottimena käytetään ensisijaisesti tranesteröintiin käytettyä alkoholia.

Kääntäen, yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai pyridyylikarbonyyliradi-20 kaali ja R2:lla on mainittu merkitys, voidaan valmistaa asyloimalla yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety ja R2:lla on mainittu merkitys, yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti vastaavan happokloridin tai happoanhydridin avulla (menetelmä e).

; 25 Kahdesta mahdollisesta vastakkaisesta konfiguraa- . tiosta 1,4-dihydropyridiinirenkaan C-4-atomin kohdalla ja 1,4:3,6-dianhydroheksitolien kiraalisuudesta johtuen kunkin valmistusmenetelmän a) - d) aikana muodostuu kahta diastereoisomeeria. Nämä eroavat toisistaan kemiallisilta · 30 ja fysikaalisilta ominaisuuksiltaan ja täten ne ovat ero tettavissa toisistaan tunnettujen menetelmien avulla.

* Erotusmenetelminä mainitaan esimerkiksi seuraavat mene- : telmät: uudelleenkiteytys sopivista neutraaleista liuot- ____: timista, erottaminen ohutkerroskromatografian tai kolon- . : 35 ni-kromatografian keinoin tai erottaminen suurpaine-nes-tekromatografian keinoin.

i2 85483 Käytettäessä valmistusmenetelmissä e) ja f) dia-stereoisomeeriparia, reaktiotuotteena saadaan kussakin tapauksessa jälleen vastaavaa diastereoisomeerlparia. Lähdettäessä erotetuista, yhtenäisen konfiguraation omaa-5 vista komponenteista, menetelmän e) ja f) mukaisesti saadaan yhtenäisiä komponentteja, joiden konfiguraatio on sama kuin lähtötuotteen.

Farmaseuttisesti aktiivisina aineina voidaan käyttää sekä diastereoisomeeriseoksia että erotettuja, yhte-10 näisen konfiguraation omaavia komponentteja, ja ne muodostavat osan tästä keksinnöstä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset l,4:3,6-dianhydroheksitolien asyylijohdannaiset ja niiden suolat omaavat arvokkaita farmakologisia 15 ominaisuuksia. Sydän-verisuonistoon kohdistuvasta vaikutuksestaan johtuen niitä voidaan käyttää esim. verenpainetta alentavina aineina, ääreis- ja keskusverisuonistoa laajentavina aineina ja sepelvaltimon hoitoaineina.

Farmakologisissa vertailukokeissa esillä olevan 20 keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (esimerkki 24) verrattiin EP-patenttihakemuksessa 83112218.9 kuvattuun nifedipiiniyhdisteeseen. Kokeissa määritettiin mm. näiden yhdisteiden suonenkouristuksen ja sepelvaltimoiden kouristuksen vastaista vaikutusta, verenpaineen alenta-25 mistä sekä sydän-verisuoniin kohdistuvaa vaikutusta koirilla, rotilla tai kaniineilla. Tuloksista oli nähtävissä, että keksinnön mukaisesti valmistetulla 1,4:3,6-dianhydroheksitolljohdannaisella on samat ja yllättävästi paremmat ominaisuudet kuin vertalluyhdisteellä vaikutus-30 ajan sekä toksikologisten ominaisuuksien suhteen.

Uudet aktiiviset aineet voidaan muuttaa tavan-omaiseksi farmaseuttiseksi seosmuodoksi tunnetuin mene-Γ: telmin käyttämällä sopivia kantaja-aineita ja lisäaineita ; tai liuottimia. Seosmuotoa voidaan antaa tavalliseen ta- . 35 paan, ensisijaisesti suun kautta tai parenteraalisesti, . so. lihaksensisäisesti, ihonalaisesti, lasklmonslsäises- i3 8 5 483 ti tai vatsaontelon sisäisesti. Kantaja tai laimennin valitaan halutun antomuodon mukaisesti. Kun kyseessä on anto suun kautta, tämän keksinnön mukaisia lääkkeitä voidaan käyttää esim. tablettien, kapselien, pastillien, 5 jauheiden, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten ja -suspensioiden tai näiden kaltaisten valmisteiden muodossa tavallisen farmakologisen käytännön mukaisesti. Aktiivisen aineen ja kantajan välinen suhde riippuu luonnollisesti aktiivisen aineen kemiallisesta luonteesta, liukoi-10 suudesta ja stabilisuudesta ja halutusta annostuksesta.

Farmaseuttiset yhdistelmät sisältävät keksinnön mukaista aktiivista ainetta ensisijaisesti määrin noin 20-95 %.

Kun kyseessä ovat suun kautta annettavat tabletit, yleisesti käytettäviä kantajia ovat laktoosi, natriumsitraat-15 ti ja fosforihapon suolat. Tableteissa käytetään yleisesti lisäaineita, kuten tärkkelystä, tai luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Suun kautta annettavassa kapselimuodossa sopivia laimentimia ovat laktoosi ja suurimolekyyliset polyety-20 leeniglykolit. Jos suun kautta tapahtuvassa annossa tar vitaan vesiliuoksia tai -suspensioita, aktiivinen aine voi olla yhdistettynä emulgointi- ja suspendointiaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä eräitä makeutus- ja/-tai aromiaineita. Parenteraalista antoa varten valmiste-' 25 taan tavallisesti aktiivisen aineen steriilejä liuoksia ja liuosten pH-arvo säädetään sopivaksi ja puskuroidaan. Laskimonsisäistä antoa varten liuosten kokonaiskonsent-raatio on tarkistettava valmisteen säätämiseksi isotoo-niseksi.

’ 30 Vaikkakin lääkkeen antava lääkäri viime kädessä määrää käytettävän annostuksen, voidaan lähteä siitä tosiasiasta, että tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen aineiden yksityinen annos on tavallisesti rajoissa 0,10 - 3,0 mg/kehon painon kiloa kohden, ensisijaisesti 0,15 -- 35 1,0 mg/kehon painon kiloa kohden sydänkouristuksen vas- . täisissä ja verenpainetta alentavissa aineissa. Sydänkou- ! i4 85483 ristuskohtausten hoitamiseksi ihmisille annettaessa päivää kohden voidaan käyttää 2-4 kielenalustatablettia tai liuoksia suusuihkeena. Veren liikapaineisuuden hoitamiseksi ja sydänkouristuksen ennalta ehkäisevää hoitoa 5 varten päivää kohden tulisi antaa 2-4 kapselia, päällystettyä pilleriä, tablettia tai 1-2 peräpuikkoa. Eräissä tapauksissa voi olla täysin riittävää antaa edellä mainittua annostusta pienempi annos, kun taas toisissa tapauksissa voidaan ylittää ylärajatkin.

10 Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Maini tut sulamispsiteet eivät ole korjattuja. [a]„° tarkoittaa optista kiertoa 20 eC:ssa, natrium-D-viivaa. Liuotintyyp-pi ja liuoksen konsentraatio, määritettynä arvona g/100 ml, on ilmoitettu sulkeissa. Mikäli arvot on mai-15 nittu esimerkeissä useamman kuin yhden yhdisteen osalta, kyseessä ovat erilleen erotetut isomeerit.

Esimerkki 1 5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli- 4-fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-2-asetaatti 20 a) Isosorbidi-2-asetaatti-5-asetoasetaatti 155 ml diketeeniä lisätään tiputtamalla 80 °C:ssa olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa on 376 g isosorbi-di-2-asetaattia ja 2 ml trietyyliamiinia ja seosta pide-tään tässä lämpötilassa tunnin ajan. Muodostunut reak-25 tiotuote otetaan talteen öljynä ja käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa, b) Isosorbidi-2-asetaatti-5-(3-amlno)krotonaatti

Raakatuote kohdasta a) liuotetaan 1 litraan etano-·;·; lia. Seokseen johdetaan voimakas ammoniakkivirtaus kyl- •’·' 30 lästymiseen saakka ja seoksen annetaan olla paikoillaan sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten kiehutetaan lyhyen ajan ja jäähdytetään jäähauteessa. Tämän aikana kiteytyy reaktiotuote, joka eristetään suodatta-maila imussa. Etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen . 35 saadaan 350 g tuotetta, jonka sulamispiste on 123-124 °C.

c) Seosta, jossa on 40,8 g bentsylideeniasetetik- i • · • * * is 85483 kahappometyyliesteriä ja 54,2 g isosorbidi-2-asetaatti- 5-(3-amino)krotonaattia 200 ml:ssa etanolia, kiehutetaan 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saatu sakka (42 g) suodatetaan erilleen imussa ja kiteytetään uudelleen etano-5 lista. Tällä tavalla saadaan toista isomeeriä, (+)-5- (l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-fenyyli- 5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-2-asetaattia; sulamispiste 189-190 °C, [a]p° 45,37 (c - 1,047, etanoli).

Toinen isomeeri, (- )-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-10 3-metoksikarbonyyli-4-fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-iso- sorbidi-2-asetaatti, otetaan talteen emäliuoksista konsentroimalla ja kiteyttämällä uudelleen etanolista. Sulamispiste 183-184 °C, [a]" -52,87 (c = 1,012, etanoli). Esimerkki 2 15 2-(l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-[2-metoksi-etoksi- karbonyyli)-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyyllkarbonyyli]-lsosorbidi-5-nitraattl a) Isosorbidi-5-nitraatti-2-asetoasetaattl 155 ml diketeeniä lisätään tiputtamalla sekoitet-20 tuun seokseen, jossa on 362 g isosorbidi-5-nitraattia ja 2 ml trietyyliamiinia 80 °C:ssa ja seosta pidetään tässä lämpötilassa tunnin ajan. Muodostunut reaktiotuote otetaan talteen öljynä ja käytetään edelleen enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

25 b) Isosorbidi-5-nitraatti-2-(3-amino)krotonaatti

Kohdassa a) saadun raa'an tuotteen annetaan reagoida ammoniakin kanssa esimerkin Ib) mukaisesti. Saadaan 375 g reaktiotuotetta, joka sulaa etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 96,5-98,5 °C:ssa.

30 c) Seosta, jossa on 15,1 g 3-nitro-bentsaldehydiä, 16,0 g asetetikkahappo-(2-metoksietyyli)esteriä ja 27,4 g isosorbidi-5-nitraatti-2-(3-amino)krotonaattia 300 mlrssa ‘ ; etanolia, lämmitetään kiehuttaen 16 tuntia. Jäähdyttämi- sen jälkeen saatu sakka suodatetaan erilleen imussa ja . 35 kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 17,6 g (+)-2-[1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-metoksietoksikarbonyyli)- ie 8 5 483 4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli]-isosorbidi-5-nitraattia; sulamispiste 201 °C, [a]p° (c = 0,349, asetoni). 11,5 g toista isomeeriä, (+)-2-[1,4-dihydro-2,6-di-metyyli-3-(2-metoksi-etoksikarbonyyli)-4-(3-nitrofenyy-5 li)-5-pyridyylikarbonyyli]-isosorbidi-5-nitraattia, ote taan talteen emäliuoksista konsentroimalla ja kiteyttämällä uudelleen isopropanolista. Sulamispiste 124 °C, [α]£° +26,1 (c = 0,556, asetoni).

Esimerkki 3 10 5-[1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli- 4-(3-nltrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli]-isosorbidi-2-nltraatti a) Isosorbldl-2-nitraatti-5-asetoasetaatti

Valmistaminen suoritetaan samalla tavalla kuin 15 esimerkissä 1 a) isosorbidi-2-nitraatista ja diketeenis- tä. Ainetta käytetään jatkoreaktiossa öljymäisenä raaka-tuotteena .

b) Liuosta, jossa on 27,5 g isosorbidi-2-nitraat-ti-5-asetoasetaattia, 15,1 g 3-nitrobentsaldehydiä ja 20 11,5 g 3-aminokrotonihappometyyliesteriä 100 ml:ssa eta nolia, lämmitetään kiehuttaen 20 tuntia. Sitten se konsentroidaan vakuumissa ja jäännös sekoitetaan eetterin kanssa. Jonkin aikaa paikoillaan olon jälkeen kiteytyy ·'*: 21 g vaikeammin liukenevaa isomeeriä, joka puhdistetaan 25 kiteyttämällä uudelleen metanolista, saadaan ( + )-5-[l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-5-pyridyylikarbonyyli-isosorbidi-2-nitraattia; sulamispiste 182,5 °C (hajoten), [α]β° + 33,9 (c *> 0,087, etanoli).

30 Eetteri-emäliuos konsentroidaan ja jäännös puhdis tetaan kiteyttämällä uudelleen tolueenista. Saadaan tois- m ta isomeeriä, (-)—5—[1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metok-ί sikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli]- isosorbidi-2-nitraatti; sulamispiste 160 °C, [a]*° - 51,4 . 35 (c - 0,292, etanoli).

• * ·» * · ·> # * β · β « i7 85483

Esimerkki 4 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-syaanifenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli_7-isosorbidi-2-nitraatti 3 g ammoniakkia johdetaan liuokseen, jossa on 27,5 g 5 isosorbidi-2-nitraatti-5-asetoasetaattia {esimerkki 3a) 100 ml:ssa etanolia. Sitten tämä seos sekoitetaan 22,9 gramman kanssa (4-syaanibentsylideeni)-asetetikkahappometyyliesteriä ja lämmitetään kiehuttaen 20 tuntia, johtamalla liuoksen läpi aluksi heikkona virtauksena ammoniakkia. Konsentroidaan ja 10 jäännös absorboidaan seokseen, jossa on tolueenia ja eetteriä suhteessa 1:1, minkä aikana kiteytyminen käynnistyy. Yhtä isomeeriä saadaan kiteyttämällä uudelleen etanolista» sulamispiste 172°C (hajoten), /~°^/^ + 72,1 (c = 0,985, asetoni).

Esimerkki 5 15 5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)isosorbidi 20 g (+)-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbo-nyyli-4-fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-2-asetaat-tia, jonka sulamispiste on 189-190°C (esimerkki 1), suspendoi-20 daan 100 ml:aan metanolia ja sekoitetaan 1 ml:n kanssa 35- prosenttista natriummetylaatin metanoliliuosta. Huoneen lämpötilassa sekoitettaessa muodostuu kirkas liuos, josta jonkin .‘v. ajan kuluttua saostuu sakkaa. Tämä sakka suodatetaan erilleen imussa ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 14 g | I 25 (+)-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4*-f enyyli- 5-pyridyylikarbonyyli)isosorbidia sulamispiste 193°C, • on ZX7p + 44,2 (c = 1 ,209, etanoli).

Käytettäessä vasemmalle kiertävää isomeeriä, (-)-5-(1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-fenyyli-5-30 pyridyylikarbonyyli)isosorbidia, jonka sulamispiste on 183-184°C :·*: (esimerkki 1), samalla tavalla saadaan vastaavaa isomeeriä, (-)- 5- (1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli-isosorbidia, joka kiteytyy 0,25 moolin , kanssa vettä. Sulamispiste 120-121°C, [-67,5 (c = 1,015, 35 etanoli).

ie 85483

Esimerkki 6 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi 5,0 g (-)-5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbo-5 nyyli-4- (3-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli/-isosorbidi-2-asetaattia (esimerkki 12) ja 0,5 g natriumhydroksidia liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja sekoitetaan jonkin aikaa huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen imussa ja kiteytetään uudelleen. Saadaan 3,9 g (-)-5-/1 ,4-dihydro-2,6-10 dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyyli-karbonyyli_7isosorbidia. Aine kiteytyy 1 moolin kanssa metanolia ja sen sulamispiste on tässä muodossa 163°C, -37,6 (c= 1 ,077 , etanoli).

Samalla tavalla vastaavaa isomeeriä saadaan (+)-5-/1,4-15 dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli_7-isosorbidi-2-asetaatista (esimerkki 12) sulamispiste 155°C, /c1/^0+ 53,64 (c - 0,811, etanoli).

Esimerkki 7 20 5-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2- nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-butyraatti

Seosta, jossa on 10 g (+)-5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli- 3-metoksikarbonyyli-4- (2-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7~ - isosorbidia (esimerkki 24), 10 g voihappoanhydridiä ja 0,1 g 25 4-dimetyyliaminopyridiiniä, sekoitetaan 30 minuuttia 60°C:ssa. Laimentamalla reaktioseos 100 ml:11a eetteriä saadaan kiteistä - sakkaa, joka suodatetaan erilleen imussa ja kiteytetään uudel- leen etanolista. Saanto: 9,8 g, sulamispiste 161-163°C, • · Ofl D1JD + 182,06 ( c = 1,125, asetoni).

30 Käyttämällä vasemmalle kiertävää isomeeriä (esimerkki

·:·-· 24) saadaan vastaavaa isomeeriä. Sulamispiste 153-156°C

20 ;1r; (tolueeni/eetteri-seoksesta) , /°<7D ~ 195,53 (c = 1 ,097, ase- . töni).

+ « 1 1 · * Seuraavia yhdisteitä saadaan jollakin esimerkeissä 1-7 35 mainituista menetelmistä.

* 1 1 • 4 1

Esimerkki 8 i9 85483 5-/1,4-dihvdro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli/-isosorbidi-2-nitraatti a) Isosorbidi-2-nitraatti-5-(3-amino)krotonaattia saadaan 5 isosorbidi-2-nitraatti-5-asetoasetaatista (esimerkki 3); sulamispiste 118°C (etanolista).

(b) Sulamispiste 217-219°C (hajoten) (asetonitriilistä), f'xJn0* ^95,8 (c = 0,036, etanoli).

l) q 20

Sulamispiste 79-81 C (asetonitriilistä), - 268,0 10 (c = 0,25, etanoli).

Esimerkki 9 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti

Sulamispiste 207°C (hajoten) (asetonitriilistä),

2D

15 pxjti-168,2 (c=0,217, etanoli).

D 2 Λ

Sulamispiste 186-187°C (etanolista), + 162,6 (c=0,376, etanoli).

Esimerkki 10 5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- 20 fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-2-nitraatti

Sulamispiste 188-189°C (hajoten) (etanolista), u + 11,7 (c = 0,256 , etanoli).

Esimerkki 11 2- (1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-• 25 fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-5-nitraatti

Sulamispiste 147-148°C (tolueenista) , 115,1 (c = 0,364, etanoli).

Sulamispiste 146°C (tolueenista), [o<]D + 66,96 (c = 1 ,064 , etanoli).

30 Esimerkki 12 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-: nitrofenyyli)-5-pyridyyllkarbonyyli7-isosorbidi-2-asetaatti _*· Sulamispiste 216-217°C (etanolista), + 48,39 (c = 0,248, etanoli).

35 Sulamispiste 94-97°C (eetteristä), [<*7^ -16,6 (c=0,965, etanoli).

Esimerkki 13 2o 85483 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-asetaatti Sulamispiste 212°C (asetonitriilistä), + 48,74 5 (c = 0,658, asetoni).

Sulamispiste 205-207°C (etanolista), 157,8 (c = 0,952, asetoni).

Esimerkki 14 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonvvli-4- 10 (3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-nitraatti

Isomeeriseos ; sulamispiste 204°C (hajoten) (etanolista), 2Ω /c*7d + 74,0 (c = 1,051, asetoni).

Esimerkki 15 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-15 nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyylj7 isosorbidi a) Isosorbidi-2-(3-amino)krotonaatti; sulamispiste 140°C (etanolista).

b) Sulamispiste 215°C (etanolista), /°<7p0 + 83,25 (c = 1 ,003, asetonista).

20 Esimerkki 16 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyll-3-butoksikarbonyyli-4-(3-nltrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti

Sulamispiste 193-194°C (etanolista), /<*7^ + 104,8 (c = 0,501, asetonista).

25 Sulamispiste 170-171°C (metanolista) , 34,6 (c = 1“'. 0,224, asetonista).

' Esimerkki 17 ·;· 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-isopropoksikarbonyyli-4- v.‘ (3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti 30 Isomeeriseos; sulamispiste 183-184°C (hajoten) (isopro- • - ^ 9 n panolista) , /o<7D + 119/5 (c = 0,544, asetoni).

; : : Esimerkki 18 #7.: 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-etoksikarbonyyll-4-(3- ____; nitrofenyyli)-S-pyridyylikarbonyyliZ-isosorbidi-S-nitraattl . 35 Isomeeriseos: sulamispiste 161°C (etanolista), » · • · * · 4 20 21 85483 Μό + 60,5 (c = 0,991, asetoni).

Esimerkki 19 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-allyylioksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti 5 Isomeeriseos: sulamispiste 144°C (etanolista), +70,8 (c = 1,024, asetoni).

Esimerkki 20 2-/Ί ,4 -dihydro-2,6-dimetyyli-3-isobutoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyylij-isosorbidi-5-nitraatti 10 Isomeeriseos sulamispiste 173°C (hajoten) (etanolista), 20 / °<_7d + 62,0 (c = 1,016, asetoni).

Esimerkki 21 2-/1, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(tert.-butoksikarbonyyli)- 4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti 15 Sulamispiste 192°C (hajoten) (metanolista) , 24,6 (c = 1,035, asetoni).

Kiteytettynä 0,25 moolin kanssa vettä; sulamispiste 122-123°C (isopropanolista) , /c* 7^+ 110,2 (c = 0,935, asetoni). Esimerkki 22 20 2-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2- nltrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi_

Sulamispiste 192-194°C (etanolista), £°<7^ + 290,0 (c = 1 ,006, asetoni).

Kiteytettynä 0,25 moolin kanssa vettä; sulamispiste 172-25 177^c (etanolista), /"°<7^ -228,6 (c = 1,111, etanoli).

Esimerkki 23 2-Z/l ,4-dihydro-2,6-dimetyyll-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyll7-isosorbidi-5-asetaatti a) Isosorbidi-5-asetaatti-2-(3-amino)krotonaatti 30 Valmistus tapahtuu isosorbidi-5-asetaatista öljymäisen isosorbidi-5-asetaatti-2-asetoasetaatin kautta kuten esimerkis-: · ' sä 1 on selostettu. Aine on viskoosista öljyä, jota käytetään tässä muodossa jatkoreaktiossa.

b) Sulamispiste 198-200°C (etanolista), 304,2 35 (c = 1,005, asetoni).

22 85 483

Sulamispiste 146-149°C (etanolista) , E<x]^- 168,7 (c = 0,990, etanoli).

Esimerkki 24 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-5 (2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi a) Isosorbidi-5-(3-amino)krotonaatti: sulamispiste 138°C (etanolista) b) Sulamispiste 235°C (asetonitriilistä) , 209,9 (c = 1,017, asetoni) 10 Sulamispiste 180°C (etanolista), /<1 2_/ - 184,0 (c = 0,954, etanoli).

Esimerkki 25 2-/Ί ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonvvli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-asetaatti 15 Sulamispiste 131-134°C (tolueeni/eetteri-seoksesta), f1xj£+ 108,5 (c = 0,968, etanoli).

Esimerkki 26 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-S-pyridyylikarbonyyliy-isosorbidi-S- 20 nitraatti — _ ~~

Sulamispiste 189°C (tolueenista) , 124,6 (c = 1,011, asetoni).

Sulamispiste 154-1 56°C (etanoli/eetteri-seoksesta) , • 1 + 41,8 (c = 0,98, asetoni).

‘ ; 25 Esimerkki 27 *;1’ 5-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (4- ' " fluorifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraatti

Sulamispiste 167°C (etanolista), + 30,7 (c = v.: 0,936, etanoli).

30 Esimerkki 28 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (4-f luor if enyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti

* . Kiteytyi 1 moolin kanssa etanolia: sulamispiste 108-110°C

·:»1: 20 (etanolista), /"°<-7D + 114,6 (c = 1 ,065, asetoni).

· 2 1 · « 1 23 85483

Esimerkki 29 2-/1,4-dihydro-2 / 6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-metoksifenyyli)-5-pyridyylikarbonwli7-isosorbidi-5-nitraatti

Sulamispiste 169°C (etanolista), /<x7D° + 136,7 (c = 5 1,035, asetoni).

Esimerkki 30 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-syaanifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyll7isosorbidi-5-nitraatti

Sulamispiste 140°C (hajoten) (metanolista), 9 Π 10 /«x_7 υ + 134,4 (c = 1,019, asetoni).

A-' _ O C\

Sulamispiste 110°C (metanolista), /*x/Du + 22,1 (c = 0,997, asetoni).

Esimerkki 31 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3- 15 trifluorimetyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti

Isomeeriseos: sulamispiste 171-172°C (metanolista), /«7D + 73,9 (c = 1,055, asetoni).

Esimerkki 32 20 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3- trifluorimetyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraatti

Sulamispiste 178-179°C (metanolista), /^7^° + 56,0 (c = / . 1,00, asetoni).

25 Esimerkki 33 ‘ 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(3-etoksipropoksikarbo- nyyli)-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-nitraatti • Kiteytyi 0,5 moolin kanssa vettä: sulamispiste 127υΟ 20 30 (etanolista), /©<7Q + 37,7 (c = 1,100, asetoni).

Esimerkki 34 5-/1 ,4-dihydro-2/6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (3,4-* ^ metyleenidioksifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2- nitraatti • 11 “" ~ n a ' * 35 Sulamispiste 169-171°C (etanolista), /°<7D + 55,7 (c = 24 85483 1,014/ asetoni).

Esimerkki 35 2-/Ί,4-dihydro-3-etoksikarbonyyli-2-etyyli-6-metyyli- 4- (3-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli_7-isosorbidi-5-nitraatti 5 Sulamispiste 147°C (etanolista), + 24,42 (c = 0,819, asetoni) .

Esimerkki 36 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isomannidi-2-asetaatti 10 a) Isomannidi-2-asetaatti-5-asetoasetaatti

Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 a) isomannidi-2-asetaatista ja diketeenistä.

Ainetta käytetään öljymäisenä raakatuotteena jatkoreak- tiossa.

15 b) Isomannidi-2-asetaatti-5-(3-amino)-krotonaatti

Kohdassa a) saadun raakatuotteen annetaan reagoida ammoniakin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 b). Sulamispiste 120°C (etanolista).

c) Isomeeriseos; sulamispiste 184-185°C (metanolista), 20 118 (c = 1,018, asetoni).

Esimerkki 37 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-T: nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyll7isomannidi

Isomeeriseos* sulamispiste 141°C (isopropanolista) , 25 PxJq°+ 90,4 (c = 1,001, asetoni).

Esimerkki 38 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-n i trof enyy1i)-5-pyr idyy1ikarbonyy1 ij -isomann idi-2-nitraa11 i * - a) Isomannidi-5-asetoasetaatti-2-nitraatti 30 Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 a) isomannidi-2-nitraatista ja diketeenistä. Ainetta käyte- : : .* tään öljymäisenä raakatuotteena jatkoreaktiossa.

b) Isomannidi-5-(3-amino) krotonaatti-2-nitraatti

Kohdassa a) saadun raakatuotteen annetaan reagoida . 35 ammoniakin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 b). Sula- » » * Λ K » * * · 25 85483 mispiste 95-96°C (isopropanolista).

c) Sulamispiste 176°C (etanolista), 95,4 (c = 1 ,074 , asetoni).

ΛΑ

Sulamispiste 153 C (metanolista) , /^.7^ + 176,2 (c = 5 1,106, asetoni)

Esimerkki 39 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isoididi-2-asetaatti a) Isoididi-2-asetaatti-5-asetoasetaatti 10 Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 a) isoididi-2-asetaatista ja diketeenistä. Ainetta käytetään öljymäisenä raakatuotteena jatkoreaktiossa.

b) Isoididi-2-asetaatti-5-(3-amino)krotonaatti

Kohdassa a) saadun raakatuotteen annetaan reagoida an-15 moniakin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 b). Sulamispiste 115-116°C (etanolista).

c) Isomeeriseos ; sulamispiste 150°C (sintrautuu 80° C:ssa) 20 (etyyliasetaatti/petrolieetteri-seoksesta), [<*JD + 154,4 (c = 1,017, asetoni).

20 Esimerkki 40 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli_7isoididi

Isomeeriseos; sulamispiste 150°C (sintrautuu 80° C:ssa) (etyy-- liasetaatti/peterolieetteri-seoksesta) , + 46,4 (c = ‘ 25 0,991, asetoni).

Esimerkki 41 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-butyraatti Sulamispiste 109-111°C (eetteristä), 54,26 (c = 30 1,069, asetoni).

*:·: Esimerkki 42 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyll-3-metoksikarbonyyli-4-(3-' . nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nikotinaatti

* Kiteytyi 0,5 moolin kanssa vettä; sulamispiste 224-225°C

35 (dikloorimetaani/eetteri-seoksesta) , /‘«x/p + 21,77 (c = 0,643 , : : : asetoni).

26 85 483

Sulamispiste 215°C (metanolista) , 22,9 (c = 1,109, asetoni) .

Esimerkki 43 5-/~1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2-5 kloorifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraatti Sulamispiste 193°C (metanolista), /"°<7p0+ 130,0 (c = 0,796, asetoni).

Esimerkki 44 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-10 metyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraatti Sulamispiste 194-195°C (hajoten) (metanolista), f°<7D + 146,0 (c = 1,011, asetoni).

Esimerkki 45 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2- 15 metyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti

Sulamispiste 193°C (hajoten) (metanolista), 7 0 [17D + 242,7 (c = 1,026, asetoni).

Esimerkki 46 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-20 bromifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-nitraatti Isomeeriseos; sulamispiste 170°C (metanolista), 20 + 232,8 (c = 0,638, asetoni).

Esimerkki 47 5-/1,4-dihydro-2,6-dlmetyyli-3-metoksikarbonyyli)-4-25 (3-bromifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraatti

Sulamispiste 190°C (etanolista), /"°<·7^+ 147,1 (c = 0,904 , asetoni).

Esimerkki 48 • 2-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-syaanietoksi)-karbo- 30 nyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-nitraatti : i : Sulamispiste 208°C (hajoten) (asetonitriilistä), ,7.: f«7p°+ 155,4 (c = 1,094, asetoni).

· • · · • · » « m

Esimerkki 4 9 27 85483 5-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isoididi-2-nitraatti a) Isoididi-5-asetoasetaatti-2-nitraatti 5 Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 a) isoididi-2-nitraatista ja diketeenistä. Ainetta käytetään Öljymäisenä raakatuotteena jatkoreaktiossa.

b) Isoididi-5-(2-amino)-krotonaatti-2-nitraatti

Kohdassa a) saadun raakatuotteen annetaan reagoida ammo-10 niakin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 b) ja öljymäinen raakatuote puhdistetaan silikageelillä täytetyn kolonnin avulla.

Sulamispiste 149°C (dietyylieetteristä), /"°<7q0+ 8/93 (c = 0/504, asetoni).

Sulamispiste 141-142°C (dietyylieetteristä), /"o<7p^ + 15 115,66 (c = 0,582, asetoni).

Esimerkki 50 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-dimetyyliaminofenyyli)-5-pyridyylikarbonvvli7-isosorbidi-2-nitraatti 20 Sulamispiste 138°C (metanolista) , /”«κ_7ρ^+ 60,2 (c = 0,947, asetoni).

Esimerkki 51 2-/1,4-dihydro-2,6-diroetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-r-.·. kloorifenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti 25 Isomeeriseosj sulamispiste 154-157°C (metanoli/vesi- -20 seoksesta), /"°<7D + 159,7 (c = 1,021, asetoni).

Esimerkki 52 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2,4-dikloorifenyyli)-S-pyridyylikarbonyyliZ-isosorbidi^-nitraatti 30 Sulamispiste 199-202°C (hajoten) (metanolista), 2Ω /"«<7D + 131,9 (c = 0,959, asetoni).

Esimerkki 53 28 85483 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (3/ 4,5-trimetoksifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7“isosorbidi-5-nitraatti 5 Sulamispiste 187-188°C (metanolista) , /"°<7p0+ 127,14 (c = 0,488, asetoni).

Esimerkki 54 2—7~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-kloori-3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-10 nitraatti

Sulamispiste 150°C (etanolista), 41,3 (c = 0,878, asetoni).

Esimerkki 55 2-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-15 kloori-3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti

Sulamispiste 182°C (metanolista), /σ<7ρ^ + 100,18 (c = 0,544 , asetoni) .

Sulamispiste 154°C (metanolista), 12,25 (c = 20 0,408, asetoni).

Esimerkki 56 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-metoksietoksikarbo-**: : nyyli) -4- (3-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi

Sulamispiste 213°C (etanolista), 32,1 (c = . 25 0,862, asetoni).

- Esimerkki 57 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3- (isopropoksikarbonvvli) - 4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi

Sulamispiste 152-153°C (isopropanoli/di-isopropyylieet-20 30 teri-seoksesta) , /"<*7D + 59,2 (c = 0,972, asetoni).

' ’ Esimerkki 58 : 5- D ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-4- (3- nitrof enyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi ____: Sulamispiste 164°C (etanolista), + 55,72 (c = 35 1,041, asetoni).

• · * % · · ♦ ·

Esimerkki 59 29 85 483 5-//1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-syaanietoksi) -karbo-nyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7“isosorbidi-2-asetaatti 5 Sulamispiste 194°C (etyyliasetaatista), - 8,15 (c = 0,982, asetoni).

Sulamispiste 184°C (etanolista), £°<J^ + 31,75 (c = 0,992, asetoni) .

Esimerkki 60 10 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-syaanietoksi)-karbo- nyyli-4-(3-nitrofenyyli)-S-pyridyylikarbonyyliJisosorbidi

Sulamispiste 241°C (asetonitriilistä, [<k7^° _ 11 /96 (c = 1,003, asetoni).

Sulamispiste 181°C (etyyliasetaatista), £&,7j^+6,97 15 (c = 1,076, asetoni).

Esimerkki 61 5—/~1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2,3-dikloorifenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-2-asetaatti

_ AP

Sulamispiste 219-222°C (tolueenista) , J + 29,3 20 (c = 1,03, asetoni).

o 25

Sulamispiste 187-190 C (tolueenista), 7°i7D - 65,3 (c= 1,17, asetoni).

.f. Esimerkki 62 5-//1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2,3- 25 dikloorifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7_isosorbidi o 25

Sulamispiste 183-185 C (etyyliasetaatista), +29,3 (c = 1,04, asetoni).

o 25

Sulamispiste 150 C (vaahtoaa) , /"«*7D -31,2 (c = 1,06, asetoni).

30 Esimerkki 63 5-7*1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2-: ‘ ♦ kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-iso-sorbidi-2-asetaatti , Sulamispiste 220-222°C (tolueenista), 48,4 35 (c = 1,01, asetoni).

30 85483

Sulamispiste 192-194°C (tolueenista) , - 68,0 (c = 0,99, asetoni).

Esimerkki 64 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarhonyyli-4-5 (2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7— isosorbidi

Sulamispiste 195-196°C (tolueenista), /o<_7^ + 45,9 (c = 1,26, asetoni).

Sulamispiste 1 77-182°C (tolueenista), /1«<7^ -63,5 10 (c = 1,06, asetoni).

• ·· ·

Claims (5)

3i 85483

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4:3,6-dianhydroheksitolijohdannaisten valmis-5 tamiseksi, joilla on yleinen kaava I R1-0 iQ,

0-R tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa

15 R1 on (C2-C4)-alkanoyyli, vety, nitro tai pyridyylikar-bonyyli, R2 on 1,4-dihydropyridyylikarbonyyliradikaali, jolla on yleinen kaava II

20. X ~°cYif coor3 (ii) R5X^N ^ r4 H R . 25 jossa X on vety, alempi alkoksi, alempi alkyyli, syaani, alempi dialkyyliamino, fluori, kloori, bromi, nitro, tri-fluorimetyyli tai metyleenidioksi, tai X merkitsee kahta klooriatomia, klooria ja nitroa tai klooria ja trifluori-30 metyyliä, tai X merkitsee kolmea metoksiryhmää, R3 on tyydyttynyt tai tyydyttämätön hiilivetyradikaali, : jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jolloin hiilivetyradikaali on mahdollisesti happiatomin katkaisema ja/tai hiilivetyra-dikaalissa on mahdollisesti substituenttina syaani, ja 35 R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja ovat kulloinkin 32 85483 alempia alkyyliryhmiä, tunnettu siitä, että a) arylideeni-B-ketokarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava 111 5 CH=C-COOR3 \=/ I 4 111 CO-R 10 saatetaan reagoimaan enaminokarboksyylihappo-(1,4:3,6-di-anhydroheksitoii)esterin kanssa, jolla on yleinen kaava IV R1-0 " iv 15 \0J)

0-C0-CH=C-R5 nh2 tai 20 b) aldehydi, Jolla on yleinen kaava V (X)—CHO V : 25 saatetaan reagoimaan B-ketokarboksyylihappoesterin kanssa, jolla on yleinen kaava VI r4-co-ch2-coor3 VI 30 ja kaavan IV mukaisen enaminokarboksyylihappo-(1,4:3,6-dianhydroheksitoli)esterin kanssa, tai c) kaavan V mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan enaminokarboksyylihappoesterin kanssa, Jolla on yleinen 35 kaava VII 33 85483 R4-C=CH-COOR3 VII NH2 5 ja 6-ketokarboksyylihappo-(l,4:3,6-dianhydroheksitoli)es-terin kanssa, jolla on kaava VIII R1-0. to O-CO-CH -CO-R5 tai * d) kaavan III mukainen arylideeni-6-ketokarboksyy-lihappoesteri saatetaan reagoimaan β-ketokarboksyylihap- 15 po(l,4:3,6-dianhydroheksitoli)esterin kanssa, jolla on kaava VIII, ja ammoniakin kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai pyridyylikarbonyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, asyloidaan 20 vastaavan happokloridin tai -anhydridin avulla, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on vety, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai pyridyylikarbonyyli, transesteröi-dään alemman alkoholin kanssa tai hydrolysoidaan hapon 25 tai emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi, jolloin X, R1, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa I. 30

2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis teen valmistamiseksi, joka on 5-[1,4-dihydro-2,6-dimetyy- li-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikar-bonyylijisosorbidi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis-• 35 teen valmistamiseksi, joka on 5-[l,4-dihydro-2,6-dimetyy- 34 85483 li-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikar-bonyyli]isosorbidi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, joka on 5-[l,4-dihydro-2,6-dimetyy- 5 li-3-metoksikarbonyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-5-pyridyy- likarbonyyli]isosorbidi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, joka on 5-[1,4-dihydro-2,6-dimetyy-li-3-metoksikarbonyyli-4-(2-kloori-3-trifluorimetyylife- 10 nyyli)-5-pyridyylikarbonyyli]isosorbidi. 35 85483