FI92194B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92194B FI92194B FI871492A FI871492A FI92194B FI 92194 B FI92194 B FI 92194B FI 871492 A FI871492 A FI 871492A FI 871492 A FI871492 A FI 871492A FI 92194 B FI92194 B FI 92194B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- compounds
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
VJ ' .! ! J A
? £. ! s
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användningsbara 2-tiometylsubstituerade 1,4-dihydropyridiner 5
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistalo miseksi 15
O
(I)
20 CH^^CHj-O
H
jossa 25
Rj on COOCH3 tai COOC2H5; R3 on COOC2H5; Q on SCOCH3, S(0)CH2C=CH, SCH2CHzNH2 tai SCH2CH2NHCOCH3; 30 sekä niiden suolojen, enantiomeerien ja/tai diastereomeerien ja niiden seosten valmistamiseksi.
Oheisen keksinnön piiriin kuuluvat myös farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sekä optiset antipodit, eli enantiomeerit, mahdolliset geometriset 35 isomeerit, diastereoisomeerit sekä niiden seokset.
Alkyyli- ja alkenyyliryhmät ovat haaroittuneita tai suoraketjuisia ryhmiä.
2 9 21 v 4 C1-C6-alkyyliryhma on mielellään metyyli, etyyli, isopropyyli tai t-butyy-li.
Aryyliryhmä on mielellään fenyyli.
5 C3-C5-alkenyyliryhmä on mielelään allyyli.
Aryyliradikaali ja heterosyklinen radikaali RA voivat olla sitoutuneet rikkiatomiin alkyyliketjun avulla, joka alkyyliketju on mielellään Cx-C4-10 alkyyliketju.
Esimerkkeinä ei-toksisista suoloista, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mainittakoon hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, (alemmat) alkyylisulfaatit, (alemmat) alkyyli- ja aryylisulfonaatit, fosfaatit, 15 sulfaatit, maleaatit, fumaraatit, sukkinaatit, tartraatit, sitraatit sekä muut alalla tavallisesti käytetyt suolat.
Happoa vaihtelemalla saatavat, eräissä tapauksissa käytetyt suolat ovat erityisen edullisia johtuen parantuneesta stabiilisuudesta, parantuneesta 20 liukoisuudesta, heikentyneestä liukoisuudesta, vaivattomasta kiteytymisestä, epämiellyttävän maun puuttumisesta, mutta kaikki nämä ominaisuudet ovat kuitenkin toisarvoisia verrattuna vapaan emäksen varsinaiseen fysiologiseen vaikutukseen, joka ei riipu suolan valmistamiseen käytetyn hapon luonteesta.
25
Erityisinä esimerkkeinä keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä mainittakoon: - 6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-2-(2-asetamidoetyylitio)-metyyli-1,4-dihydropyridiini 30 - 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6- metyyli-1,4-dihydropyridiini - 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitro-fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini sekä sen fumaraatti- ja maleaatti-suolat, 35 niiden enantiomeerit, diastereomeerit ja diastereomeerien seokset.
3 9 2.1 9 4 FI-hakemukset 862343 ja 861847, jotka on julkaistu esillä olevan hakemuksen prioriteettipäivämäärän jälkeen, esittävät samantapaisia yhdisteitä, joilla on aryylitiosubstituentti ja aminoalkyylitiosubstituentti asemassa 2.
5
Dihydropyridiinijohdannainen, jossa on metyyli-tiometyylisubstituentti 2-asemassa on esitetty DE-julkaisussa 2658183.
EP-julkaisut 161917, 60674, 119050, 132375 ja US-4515799 esittävät di-10 hydropyridiinijohdannaisia, joilla on happea sisältävä substituentti 2- asemassa, kun taas US-4532248 esittää dihydropyridiinejä, jotka on tunnettu 5-nitroryhmästä ja eri substituenteista 2-asemassa, joilla on poleeminen vaikutus kalsiumiin. Dihdydropyridiinialalla tunnetuista rakenneaktii-visuusriippuvuussuhteista huolimatta (R. Manhold et ai. Progre. Farmakol. 15 5,25 (1982)), esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on odottama ton farmakologinen vaikutus, joka eroaa edellä olevan tekniikan tasossa esitettyjen yhdisteiden vaikutuksesta.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että menetelmässä: 20
a) kaavan II
<^SN/'N02
°T
25 RlYr
CH3^^"^CH2 Hal M
30
missä Rx ja R3 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaiset, ja Hai tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III
35 R'aSH (III) 4 i 2'{ 9 4 mukaisen yhdisteen kanssa, missä kaavassa III R'A on -COCH3, -CH2C=CH, -CH2CH2NH2 tai -CH2CH2NHCOCH3, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa I 0 on -S(0)nRA (R.^ on esitetyn R'4 määritelmän mukainen ja n on nolla); 5 b) kaavan Ia
"oY
10 V
Rl\/\/R3 (Ia) CH -Q#
H
15 missä Rx ja R3 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja 0' on jäsen, joka valitaan tioliryhmän ja naamioidun tioliryhmän, kuten tio-C2-C12-alkanoyyliesterin tai tiouroniumsuolan -S-(C=NR8)NR9R10(+>Y” joukosta,
20 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV
R4-M (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, missä kaavassa IV RA on edellä esitetyn määri-25 telmän mukainen ja M on tunnettu irtoava ryhmä kuten kloori, bromi, jodi, trifluoriasetaatti, trifluorimetaanisulfonaatti, alkyyli- tai aryylisul-fonaatti;
II
5 92 : 94
c) kaavan VI
5 ft (VI) V CH: 10
missä Rx on edellä esitetyn määritelmän mukainen, mukainen yhdiste syk-15 lisoidaan kaavan VII mukaisen alkylideeniyhdisteen kanssa, jossa kaavassa VII
(pT^ 20 r n a · 5 (VII) o*^chz-s-«4 (0) 25 n R<, ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaiset, ja R'5 on substitu-oitunut tai substituoitumaton Cj-Cg-alkyyliketju, C3-C6-alkenyyliketju, substituoitumaton tai substituoitunut aryyli tai C1-C4-aralkyyli, jolloin 30 saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ie ίο)^Ν°2 (IC) 35 C°2Ä'5 c*z\ c*zT*l
" CQS
n ? 2194 6 R1( R'5, Ri ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia; tai d) kaavan Id NO? toj (Id) if il 3 10 Μ ^ν^'«Η:'5·<:ΗΖ)«·Η''” 3 I 11
1 Q
H
missä Rx ja R3 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, m on 1 ja P' 15 on vety, mukainen yhdiste pelkistetään alkalimetallin tai kvaternäärisen ammoniumsuolan boorihydridillä ja/tai syanoboorihydridillä kaavan VIII
NHaAc (VIII) 20 mukaisen ammoniumasetaatin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ie
N0Z
, • 25 (Ie) 1 ”
CHJ
H
30 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ie Q" on -CH2-CH2-NH2 e) minkä jälkeen jonkin vaiheen a) - d) mukaisesti saatu yhdiste voidaan valinnaisesti hapettaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi ja siitä 35 voidaan valinnaisesti poistaa suojaavat ryhmät, se voidaan valinnaisesti 7 y 2 '! y 4 hydrolysoida tai asyloida, se voidaan muuntaa suolakseen ja/tai sen isomeerit voidaan erottaa.
Sekä keksinnön mukainen menetelmä, joka käsittää kaavan II mukaisen yhdis-5 teen ja kaavan III mukaisen tiolin välisen reaktion kaavan I mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, että menetelmä, jossa kaavan Ia mukainen tioli tai naamioitu tioli muunnetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 0 on -SR^,, käsittelemällä kaavan IV mukaisella reagenssilla, on tavallinen, alalla käytetty menetelmä tiolien ja tioeetteriryhmien liittä-10 raiseksi orgaaniseen substraattiin.
Mainitut menetelmät voidaan vastaavasti toteuttaa käyttämällä reaktioon joko stökiometrisiä määriä tai pientä ylimäärää kaavan III ja kaavan IV mukaisia reagensseja veteen sekoittuvassa tai sekoittumattomassa liuot-15 timessa. homogeenisessa tai heterogeenisessa faasissa tai faasinsiirron kaltaisissa olosuhteissa, emäksen ekvimolaaristen määrien tai ylimäärien läsnäollessa.
Sopivia liuottimia ovat C^-Cs-alkoholit; amidit kuten formamidi, dimetyy-20 liformamidi, dimetyyliasetamidi; sykliset tai lineaariset eetterit, kuten dimetoksietaani, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyylisulfoksidi, ke-tonit ja asetaalit, kuten asetoni, butanoni, metylali; esterit kuten etyyliasetaatti, etyyliformiaatti; halogenoidut hiilivedyt kuten CC1A, CH2C12, 1,2-dikloorietaani; alifaattiset hiilivedyt kuten n-heksaani, n-25 heptaani; sykloalifaattiset hiilivedyt kuten sykloheksaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, pyridiini sekä niiden seokset.
Reaktio voidaan toteuttaa lämpötiloissa, jotka ovat suurin piirtein alueella -30 - 100°C; mielellään noin -15 - 60°C, ja mieluummin noin nollasta 30 C-asteesta huoneen lämpötilaan.
Reaktioajat vaihtelevat muutamasta minuutista kahteen vuorokauteen, niiden kuitenkaan tavallisesti ylittämättä kahta tuntia, kun reaktio toteutetaan huoneen lämpötilassa.
35 921 94 8
Emäksenä käytetään mielellään epäorgaanista emästä, esimerkiksi alkali-tai maa-alkalimetallin hydroksidia, karbonaattia, bikarbonaattia, hydri-diä, amidia, kuten esimerkiksi NaOH, K2C03, Na2C03, Li2C03, KHC03, MeONa, EtONa, ter-buOK, (EtO)2Mg, CaH2, NaH, NaNH2, tai orgaanista emästä, kuten 5 alkyyliamiinia, esimerkiksi isopropyyliamiini, sykloheksyyliamiini, butyy-liamiini, trietyyliamiini, tai aromaattista emästä, esimerkiksi pyridiini tai alkyylillä substituoitunut pyridiini tai syklisiä amiineja, esimerkiksi N-metyyli-piperidiini ja 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani.
10 Kaavan VII mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen yhdisteen välinen reaktio toteutetaan käyttämällä ylimäärin kaavan V mukaista yhdistettä, esimerkiksi 1,1 mooliekvivalenttia kaavan III mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohden, mielellään katalyyttinä toimivan tetrametyyliguanidiinin läsnäollessa, inerteissä liuottimissa, joista mainittakoon esimerkiksi 15 esterit, halogenoidut hiilivedyt, lineaariset tai sykliset esterit tai aromaattiset hiilivedyt, C1-C5-alkoholit, mielellään huoneen lämpötilassa.
Yhdisteessä I oleva tioeetterisidos voidaan hapettaa selektiivisesti tunnettuja menetelmiä käyttäen, jolloin saadaan sulfoksidi tai sulfoni.
20 Sulfidin selektiivinen hapettaminen sulfoksidiksi voidaan toteuttaa käyttäen yhtä molaarista ekvivalenttia orgaanista perhappoa, kuten perbent-soehappoa, m-Cl-perbentsoehappoa, monoperftaalihappoa, peretikkahappoa, permuurahaishappoa tai peroksitrifluorietikkahappoa, tai käyttäen perjodi-happoa tai sen suolaa. Lähdettäessä kaavan I (n=0) mukaisesta sulfidistä 25 vastaavien sulfonien saamiseksi edellä mainittua perhappoa käytetään kaksi mooliekvivalenttia tai sitä käytetään ylimäärin, ja yksi mooliekvivalentti tätä happoa tarvitaan muunnettaessa kaavan I (n=0) mukainen yhdiste kaavan I (n=2) mukaiseksi yhdisteeksi.
30 Sopivia liuottimia ovat ne, jotka ovat inerttejä hapettavan reagenssin suhteen; reaktio voidaan toteuttaa liukenemattoman epäorgaanisen emäksen, kuten Na2C03, KHC03, NaHC03, läsnäollessa pelkistyneen hapon poistamiseksi reaktioseoksesta. Reaktio toteutetaan mielellään lämpötiloissa, jotka ovat nollan asteen ja huoneen lämpötilan välillä, reaktioaikojen ollessa täl-35 löin parista minuutista muutamaan tuntiin. Mainituissa reaktio-olosuhteissa 1,4-dihydropyridiinirengas ei hapetu pyridiiniksi.
921 94 9
Kaavan VI mukaisen yhdisteen syklisointi kaavan VII mukaisella yhdisteellä kaavan Ie mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan toteuttaa käyttämällä reaktiossa joko stökiometristä määrää tai pientä ylimäärää enamiinia VI inertissä liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, 5 CH2C12> CHCIj, 1,2-dikloorietaani, pyridiini, etikkahappo, alemmat Cj-C^- alkoholit, tai näiden seokset.
Reaktio toteutetaan mielellään lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneen lämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan; reaktio toteute-10 taan mielellään lämpötila-alueella 45-80°C; reaktioajat voivat tällöin vaihdella useista vuorokausista pariin tuntiin, niiden kuitenkaan tavallisesti ylittämättä neljää tuntia.
Reaktioaika voidaan saada lyhenemään lisäämällä 2-3 tuntia kestäneen kuu-15 mentamisen jälkeen jäähdytettyyn reaktioseokseen katalyyttinen määrä epäorgaanista tai orgaanista happoa, esimerkiksi hydrokloorihappoa, p-tolu-eenisulfonihappoa tai etikkahappoa.
Edullisimmat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat niitä kaavan I mukaisia 20 yhdisteitä, joissa on mono- tai polysubstituoitunut tioeetteriryhmä.
Erityisen edullisia substituentteja ovat hydroksi-, amino-, karbonyyli- ja epoksiryhmä, joita voi valinnaisesti suojata hellävaraisissa reaktio-olosuhteissa selektiivisesti irroitettavissa oleva suojaava ryhmä.
25 Tunnettuja suojaavia ryhmiä ovat esimerkiksi asetaalieetterit, enolieet-terit, silyylieetterit alkoholisten ja fenolisten ryhmien tapauksessa; amidit ja 3,5-dimetyylipyrroli primäärien amiinien tapauksessa; asetaalit ja ketaalit karbonyyliyhdisteiden tapauksessa; ter-butyyli ja alkoksi-metyyliesteri karboksyylihappojen tapauksessa. Kaikki mainitut suojaavat 30 ryhmät voidaan irroittaa helposti hapolla hydrolysoiden.
Syklisiä imidejä voidaan käyttää primäärien aminoryhmien suojaamiseen, ja niiden irroitus voidaan toteuttaa helposti hydratsiineilla tai muilla amiineilla, esimerkiksi butyyliamiinilla käsittelemällä.
35 10 $ z 1 >'4
Analogisesti, isotiouroniumsuoloja ja alkanoyylitioestereitä voidaan myös käyttää tioliryhmien suojaamiseen; ne voidaan irroittaa helposti käsittelemällä ammoniakilla tai alemmilla alkyyliamiineilla. Tulee ymmärtää, että kaavojen III, IV, V ja VII mukaisten yhdisteiden R4-, R'4- ja R"A -ryh-5 missä valinnaisesti läsnäolevat funktionaaliset ryhmät, kuten amino-, hydroksi-, karbonyyli-, tioli- tai karboksyyliryhmät, voivat olla joko vapaassa tai suojatussa muodossa; jälkimmäisessä tapauksessa niitä suojaava ryhmä voidaan irroittaa synteesimenetelmän missä tahansa sopivassa vaiheessa.
10
Toisaalta, kaavan I mukaisissa yhdisteissä valinnaisesti läsnäolevat vapaat amino-, hydroksi-, tioli- ja karboksyyliryhmät voidaan muuntaa toivottaessa amideiksi, Schiff:in emäksiksi, estereiksi tai silyylijoh-dannaisiksi, jotta lopullisten yhdisteiden puhdistusmenetelmä saataisiin 15 helpommaksi.
Toisaalta, käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä, Schiff:in emästen pelkistäminen (esimerkiksi aikaiisella boorihydridillä tai syanoboori-hydridillä tai niiden tetra-alkyyliammoniumsuoloilla) tuottaa sekundää-20 risiä aminoryhmiä, kun taas α-aminohapon estereiden pelkistäminen tuottaa α-aminoalkoholeja, jotka ovat 5-dihydro-oksatsol-2-onien välituotteita. Samoin, vierekkäiset diolit, mikäli niitä on läsnä R4-ryhmässä, voidaan muuntaa epoksideiksi monoalkyyli(aryyli)sulfonaattien kautta, ja epoksidi voidaan pilkkoa esimerkiksi a-hydroksi-alkyyliamiinien, a-hydroksi-alkyy-25 litiolien, α-hydroksieettereiden (tai tioeettereiden) tuottamiseksi.
Lopuksi, pelkistävää aminaatiota voidaan käyttää kaavan Id mukaisen karbo-nyyliyhdisteen muuttamiseen kaavan Ie mukaiseksi aminoyhdisteeksi. Erityisen edullisessa pelkistävässä aminaatiossa kaavan Ig mukaisen bifunk-30 tionaalisen γ- (tai 6)-aminoketonin suolasta saadaan kaavan Ih mukainen syklinen amiini.
Kaavojen III, IV, V ja VI mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on kaupallisesti saatavilla ja/tai jotka voidaan valmistaa helposti 35 tunnetuilla menetelmillä.
11 z 1 9 4
Kaavan II raukaiset 2-halogeenimetyyli-l,4-dihydropyridiinit kuvataan italialaisessa patenttihakemuksessa 21875 A/85 (6.8.1985), jätetty hakijan nimellä.
5 Kaavan VII mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan VIII R2CH0 (VIII)
mukainen aldehydi reagoimaan kaavan IX
10 R4-S-CH2-CO-CH2-COOR5 (IX) <0)n mukaisen β-ketoesterin kanssa.
15
Mikäli kaavan IX mukaiset /9-ketoesterit ovat tuntemattomia yhdisteitä, ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä lähtien tunnetuista, kaavan X
R* - S - CH2C02H (X) 20 (0)n mukaisista hapoista.
Kaavan X mukaisen hapon aktivoitu muoto (esimerkiksi kloridi, imidatsoli-25 di) voidaan saattaa reagoimaan Meldrum-hapon tai malonihapon emiesteristä saadun magnesiummenolaatin kanssa. /3-ketoesterin yleisiä synteesimenetelmiä kuvataan yksityiskohtaisemmin esimerkiksi julkaisuissa Y. Oikawa et ai., J. Org. Chem. 43, 2087 (1978), D.G. Melillo et ai, Tetrah. Lett. 21, 2783 (1980) sekä D.C. Brooks et ai., Angew. Chem. Int. Ed., 18, 72 (1979). 30
Esillä olevan hakemuksen mukaisillä yhdisteillä on yhteinen odottamaton farmakologinen vaikutus, jonka tuntee siitä, että niillä on: alhainen - keskinkertainen in vitro -vaikutus (rotan aortan lius-35 kan supistuminen) lyhyillä inkubointiajoilla, joka lisääntyy 1-2 kertaluokkaa pitkillä inkubointiajoilla; 12 921 94 pidennetty verenpainetta alentava vaikutus, hitaalla ja vähitellen tapahtuvallla vaikutuksella ilman sydämen lyöntitiheyden lisääntymistä (tahaton sydämen lyöntitiheys).
5 Tällä hetkellä tunnetuilla dihydropyridiineillä ei ole näitä ominaisuuksia, varsinkaan "emoyhdisteillä", nifedipiinillä ja nikardipiinillä.
Lähimmillä tekniikan tason rakenneanalogeilla, joilla on happea sivuketjussa, asemassa 2, rikin sijasta, ei ole edellä olevia ominaisuuksia, 10 kuten ilmenee oheisista taulukoista, joissa on yhteenveto vertailusta, jossa verrataan muutaman tämän keksinnön mukaisen yhdisteen ja vastaavien julkaisuissa EP-A-0019050, 0161917, 0132375, 0060674 ja US-4515799 esitettyjen happianalogien farmakologisia ominaisuuksia.
15 Taulukko osoittaa myös sen, että hakemuksen mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet ovat olennaisen riippumattomia rikkiatomissa olevista eri substituentista niin, että samanlainen ominaisuus on kaikissa vaatimusten mukaisissa yhdisteissä. Vertailu tekniikan tason (esimerkki 2, julkaisussa DE-2658183) metyylitio-metyyliyhdisteeseen (taulukko 3) lisäksi osoittaa, 20 että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat joko pitempään vaikuttavia tai vaikuttavimpia, ehdottaen, että elektronirikas substituentti tai substi-tuentti, joka sisältää heteroatomin, on syynä keksinnön mukaisten yhdisteiden erilaiseen käyttäytymiseen.
n 13 ' Λ· . C /1 L· . 7 -t
TAULUKKO I
gN0„ Tämän keksinnön yhdisteet Tekniikan taso Y = S Y - 0 CO Et OH Y-R Aortta suikaleet IC50 10‘8(M) IC50 (10-8) 3 k 2 (2-5)' (3 h) (2-5') (3 h) R Rx -COCH3 Et 4,2 0,6 2,9 2,1 R Rx -BP(mg/Hg) kesto -Δ BP (mm Hp) kesto -COCH3 Et -25 2-3 h -17 1 h TAULUKKO III 2 H5C2°2C V^N^C02C2H5 I Ϊ
H C^N
3 h R IC50 aortta suikaleissa -Δ BP (mm Hg) kesto
O
11 7 -S-CH2-OCH 1,10-7 (2') -30 (6,4 mg/kg) 6 h 14 0 E λ 3 4- i -7 4 P * in vo n Q) I jj »cm .h
rH
0) θ' in
E
” o o 3
ft 6 " * P
® fi I I P
, ~ 1 1 <U
1 H >
Cn U 3 A! -H Ai ° "tn x3 eri ^i· g q | C. cm n q (0
Ai
TT O
o o -n-, (—1 rH .___ .—*.
• · n co «.
VO ID (M CM p JC (M 00 (0 ^ ^ (On cm σ> g g (0 P -h ή m p TT M li
1h o O 0) <1) P
0 H H (0 O (Ö . . . · >
_ σι co ϋ ^ O
ax II s r~ r- 3 <o
\ / U «« · · E K
Z >H H CM rH Tf w :<fl , in h / ^ m H < Ht *4° Ή \ * E o 11)
O ) CJ o P
« / (¾ EOffin w * p y, u 33 U Φ 3 X o~ \ H H O O ** g \ 5/ o u 2 Z * * ©-O- * """" | U on ° ΓΜ ΞΕ ^ O U p VO VO -M* :(0
JD tn Λ Λ I rH
Σ. Q) Λ Λ en rH
Ai 0) Ό — 0)
fr P
E VO i" 0) >h (¾ O O O Q) p
EE rH H VO P P
<j g tn id 1 ^ ~ | Il -H p •H T3 >1 fr P E :(Ö _ A^ “Ή >, Ai
ίτ\ \ -H
Cl fr P O' S3 ^ e
d g ^ CM CM ^ CM O
in
oo o O <C
Top o o O CM -rl
H H O
o · o -m r* # H Lf) ^ ^ v e *
(0 CO h (Tl CO ±J
P „ · =10 p . ? Ai g
p To (Ö rH
o ? oh p tuin <0 OH· I P ifö „ h · h o. o» in il S *> h h w e in O N o . · Φ Ö) >* H CN σ» ^ H * Sw
II
15 92Ί >4
Keksinnön kohteena olevat, kaavan I mukaiset yhdisteet suojaavat solukalvoja hapettumisen aiheuttamilta vaurioilta; malondialdehydin muodostumisen voidaan todeta vähentyneen sen jälkeen, kun rotan punasolujen (erytrosyytti) membraaneja (M. Aishita et ai., Arch. Intern. Pharmacodyn.
5 261, 316, 1983) ja rotan aivojen homogenaattia (Stocks et ai., Clin. Sei.
Molec. Med., 47, 215, 1974) oli inkuboitu yhdessä keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa.
Hiirten ja kaniinien äkkikuolema, jonka arakidonihapon tai ADP:n ja kolia-10 geenin seoksen annettu annos indusoi, saadaan estetyksi antamalla eläimille tätä ennen suun kautta ja/tai vatsaontelon sisäisesti kaavan I mukaista yhdistettä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin Godfraind:in menetelmällä (T.
15 Godfraind et ai., Arch. Intern. Pharmacol., 172. 235, 1968), jotta niiden kyky inhiboida yhdisteen CaC12 indusoimaa supistumista K+ -depolarisoi-duissa aortakaistaleissa saataisiin arvioiduksi, nifedipiiniin verrattuna.
Monilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä ID50-arvoksi saatiin 10~7-10~10 20 (nifedipiinin ID50 on 2,7 x 10"8) .
Samoin keksinnön mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava aktiivisuus testattiin eri ajankohtina mittaamalla keskimääräisen verenpaineen pieneneminen sen jälkeen, kun tajuissaan oleville rotille, joiden verenpaine 25 oli luonnostaan korkea (SH-rotta), oli annettu suun kautta keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Eräät keksinnön mukaiset yhdisteet alentavat vähintään 15 % keskimääräisen verenpaineen pohja-arvoja annettaessa näitä yhdisteitä vähemmän kuin 1/10 30 LD50-arvoa vastaavasta annoksesta. Yleisesti, keskimääräisen verenpaineen 15-prosenttista laskua pidetään osoituksena merkittävästä sydän- ja verisuonijärjestelmään kohdistuvasta aktiivisuudesta.
Korostettakoon, että eräiden oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden 35 kohdalla ei usein todeta tyydyttävää korrelaatiota "in vitro"-kokeella 16 92194 mitatun, kalsiumiin kohdistuvan antagonistisen tehon ja "in vivo"-kokeella mitatun, verenpainetta alentavan aktiivisuuden välillä.
Edustavia esimerkkejä esitetään seuraavassa taulukossa:
Aine ID50 (M) Keskimääräisen veren- _ aortan supistu- paineen aleneminen 6- metyyli-3,5-dikarboetoksi- misen inhibitio SH-rotissa_ 4-(m-nitrofenyyli)-1,4-di- mmHg annoksena hydropyridiini mg/kg, os.
2-(asetyyliaminoetyyli)- tio-metyyli 9,2 10~9 26 3,1 2-asetyylitiometyyli 2,5 10'8 20 6 —___I__i_1___ . (*) Pitkäaikainen vaikutus 321 94 17
Keksinnön mukaisten yhdisteisen aktiivisuus, joka kohdistuu ruuansulatuskanavaan, määritettiin samoin a) NSAI-lääkeaineiden indusoimia vaurioita vastaan kohdistuvan, soluja suojaavan vaikutuksen, sekä b) julkaisussa Togagi-Okabe (Japan J. Pharmacol. 18, 9, 1968) kuvatulla menetelmällä 5 indusoituja haavaumia estävän kyvyn selvittämiseksi.
Tämän lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan säädellä elektrolyyttien virtaamista veren solukomponenttien, kuten verihiutaleiden, valkosolujen ja punasolujen, membraanien läpi, ja säännöstellä näiden 10 komponenttia kykyä muuttaa muotoaan sekä reaktivisuutta ärsykkeitä vastaan. Solutasolla näitä yhdisteitä voidaan käyttää myös entsymaattisten prosessien säätämiseen, mukaan lukien sekä kalsiumista riippuvien entsyymien aktivointi että inhibitio.
15 Näin ollen keksinnön mukaisia yhdisteitä pidetään käyttökelpoisina, verisuonia laajentavina aineina sekä verenpainetta alentavina aineina hoidettaessa veritukosten aiheuttamia sairauksia sekä käsiteltäessä paikallista verenvähyyttä sydänlihaksessa, munuaisissa ja aivoissa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös erityisen käyttökelpoisia, soluja suojaavia 20 ja haavaumien muodostumista estäviä aineita ruuansulatuskanavassa.
Suuruusluokkaa 0,01-10 mg/kg olevia annoksia, mielellään alueella 0,05-5 mg/kg olevia annoksia, voidaan antaa yhdestä kerrasta kahteen tai kolmeen kertaa vuorokaudessa, täsmällisen annoksen riippuessa potilaan iästä, 25 painosta ja kunnosta, sekä antotavasta. Suun kautta annettava annos voi sisältää esimerkiksi 0,05-70 mg aktiivista ainetta. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava määrä voi vaihdella alueella 0,001-5 mg/kg, mielellään alueella 0,01-2 mg/kg.
30 Eräillä keksinnön mukaisilla monosubstituoituneilla aminoalkyylitiometyy-liyhdisteillä, kuten 2-aminoetyylitio-4-(m-nitrofenyyli)-3,5-dietoksikar-bonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinillä, on omalaatuisia ominaisuuksia, kuten voimakasta ja pitkäaikaista, verenpainetta alentavaa aktiivisuutta hyvin pieninä annoksina (esimerkiksi 0,4 mg/kg suun kautta annettuna), 35 testattaessa tajuissaan olevilla SH-rotilla ja tajuissaan olevilla DOCA- 18 92194 rotilla (eli rotilla, joiden verenpainetta on nostettu käsittelemällä niitä desoksikortikosteroniasetaatilla) antaen yhdistettä suun kautta.
Muista tyypillisistä, yksifunktionaalisiksi muuttuneista, oheisen kek-5 sinnön mukaisista yhdisteistä mainittakoon esimerkiksi: 2-[(2-aminoetyy-li)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-m-nitrofenyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini.
Verenpainetta alentava aktiivisuus riippuu tiukasti annoksesta tutkitulla 10 annostusalueella 1,5-0,1 mg/kg suun kautta annettuna. Annettuun annokseen verrannollinen, voimakkain verenpainetta laskeva vaikutus todetaan 6-7 tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta, ja verenpaine pysyy alentuneella tasolla vähintään 4-5 tuntia tämän jälkeen.
15 Verenpainetta laskevan vaikutuksen asteittaiseen käynnistymiseen ei liity heijasteena sydämen lyöntitiheyden suurenemista, jota havaitaan usein käytettäessä käsittelyyn muita verenpainetta alentavia aineita, kuten esimerkiksi hydralatsiinia sekä useita dihydropyridiinejä, koeolosuhteiden pysyessä muuten samoina. Päinvastoin, keskimääräisen verenpaineen ja sydä-20 men lyöntitiheyden ei todeta muuttuvan olennaisesti normaalissa, tajuissaan olevassa rotassa sen jälkeen, kun sille on annettu suun kautta näitä yksifunktionaalisia aminoalkyylitiometyyli-1,4-dihydropyridiinejä samalla annostusalueella (1,5-0,1 mg/kg) pysytellen. Huomautettakoon, että samalla, in vitro-menetelmällä tutkitulla yhdisteellä todettiin voimakkuude1-25 taan vaatimattomista keskinkertaisiin olevia inhiboivia ominaisuuksia rotan K+ -depolarisoitujen aorttasuikaleiden CaCl2-indusoitua supistumista vastaan, lasketun ID50-arvon ollessa 10"6 - 10~7 M. ID50-arvoksi voidaan saada 10'8 - 10"10 M ainoastaan pidentämällä näistä yhdisteistä valmistettujen liuosten ja kudospreparaattien välisen kosketuksen kestoa tavanomai-30 sesta 2-5 minuutista 2-3 tuntiin ennen yhdisteellä CaCl2 kiihotettuja supistuksia.
Verenpainetta selvästi laskevan vaikutuksen, tämän vaikutuksen asteittaisen käynnistymisen sekä pitkäaikaisen aktiivisuuden perusteella voidaan 35 olettaa, että kaavan I, ja erityisesti kaavan Ie, missä Rl on karboksi-
II
9 2 Ί 9 4 19 esteriryhmä, mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää etenkin ihmis- ja eläinlääketieteessä syiltään ja vakavuudeltaan erilaisten verenpainetautien hoitoon.
5 Ihmis- ja eläinlääketieteessä toivottujen hoitotulosten saavuttamiseksi näitä keksinnön kohteena olevia, kaavan Ie mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti lukuisissa erilaisissa annosmuodoissa, esimerkiksi suun kautta tabletteina, kapseleina tai nesteinä; peräsuolen kautta peräpuikkoina; ihon alaisesti, lihaksen 10 sisäisesti tai suonen sisäisesti antamalla, tai hätätapauksessa infuusio-na.
Suun kautta annettaessa aktiivisen aineen määrä voi vaihdella yhdestä mikrogrammasta yhteen milligrammaan kilogrammaa kohden, määrän vaihdelles-15 sa mielellään alueella 1 ^g - 0,1 mg/kg. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava annos voi vaihdella alueella 0,1 /ig - 0,5 mg/kg, mielellään alueella 0,5 - 0,2 mg/kg. Yksi suun kautta annettava annos voi sisältää aktiivista ainetta esimerkiksi 50 mikrogrammasta 5 milligrammaan.
20 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kerran vuorokaudessa, vaikka tietyissä tapauksissa antaminen harvemmin tai useammin voikin olla sopivaa potilaan iästä, painosta ja kunnosta sekä antotavasta riippuen.
Sopivia farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa tavanomaisten teknii-25 koiden mukaisesti, joita tekniikoita esitetään esimerkiksi käsikirjassa "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publishing Co., USA.
Suun kautta annettaessa yhdisteistä voidaan muodostaa kiinteitä tai nestemäisiä valmisteita, kuten kapseleita, pillereitä, tabletteja, jauheita, 30 liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Yksikköannos voi olla kovaan tai pehmeään gelatiiniin perustuvana kapselina, joka sisältää esimerkiksi liukastusaineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia tai tärkkelystä. Vaihtoehtoisesti, keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tabletteina, joissa kantajana käytetään esimerkiksi laktoosia, 35 sakkaroosia tai tärkkelystä, yhdistettynä sideaineeseen, joka voi olla samoin tärkkelystä tai gelatiinia, hajoamista edistävään aineeseen, kuten y 2 ί ? 4 20 perunatärkkelykseen tai alginiinihappoon, ja liukastaviin aineisiin, kuten steariinihappoon ja raagnesiumstearaattiin.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa keksinnön mukaisia yhdis-5 teitä voidaan antaa injektoitavassa muodossa, liuotettuina tai suspen- doituina farmaseuttisesti hyväksyttäviin laimentimiin, yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa, joka kantaja voi olla steriiliä nestettä, kuten vettä tai öljyä, näihin injektoitaviin muotoihin edelleen muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita lisäten tai lisäämättä. Mainituissa 10 valmisteissa käyttökelpoiset öljyt voivat olla mineraaliöljyjä, kasvi- tai eläinkunnasta saatuja öljyjä tai synteettisiä öljyjä. Yleensä injektoitavien liuosten kantajana voidaan käyttää seuraavia aineita: vettä, suolojen vesiliuoksia, dekstroosin tai muiden sokereiden vesiliuoksia, etanolia, glykoleita, kuten propyleeniglykolia ja polyetyleeniglykoleita.
15
Peräsuolen kautta annettaessa yhdisteistä voidaan muodostaa peräpuikoiksi, joihin on sekoitettu esimerkiksi seuraavia välitysaineita: kaakaovoi, vaha, polyvinyylipyrrolidoni tai polyoksietyleeniglykolit, tai niiden johdannaiset.
20
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä mielellään suun kautta, jolloin edullisimmat farmaseuttiset valmisteet ovat kapseleita.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla, keksintöä rajoittamattomilla 25 esimerkeillä, joissa lyhenteillä "DME", "Et20", "AcOEt", "EtOH", "TEA", "AcOH", "THF", "MeOH" tarkoitetaan vastaavasti yhdisteitä 1,2-dimetoksi-etaani, dietyylieetteri, etyyliasetaatti, etanoli, trietyyliamiini, tetra-hydrofuraani ja metanoli.
30 ESIMERKKI 1
Alkalisen alkoksidin, esimerkiksi natriumetoksidin (20 g), sekoitettu etanoliliuos (200 ml) kyllästetään +10°C:n lämpötilassa kuivalla rikki-vedyllä, jäähdytetään -15°C:n lämpötilaan, ja lisätään liuokseen, joka 35 sisältää 2-kloorimetyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiiniä (25 g) DMEissä (70 ml). Tunnin kuluttua reaktioseos
II
y 2'! > 4 21 lämmitetään 0°C:n lämpötilaan, tehdään happamaksi rikkihapolla H2S0i, (10-prosenttinen vesiliuos; 100 ml) ja laimennetaan vedellä (1400 ml). Saostuma erotetaan suodattamalla, kuivataan vakuumissa ja kiteytetään uudestaan dietyylieetteristä, jolloin saadaan 23 g 2-merkaptometyyli-3,5-dikarbo-5 etoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, jonka sulamispiste (mp.) on 145-147°C. (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) ESIMERKKI 2 10 Liuosta, joka sisältää 2-kloorimetyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyy-li)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiiniä (1 g) sekä tetrabutyyliammoniumvety-sulfidia (0,7 g) metyleenikloridissa (10 ml), sekoitetaan -10°C:n lämpötilassa 20 minuuttia, neutraloidaan pisaralla yhdistettä AcOH, haihdutetaan vakuumissa, ja jäännös kiteytetään uudestaan yhdisteestä Et20, jol-15 loin saadaan 0,7 g 2-merkaptometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)- 6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 145-147°C. (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) ESIMERKKI 3 20
Kaliumtioasetaattia (1,5 g) lisätään 10°C:n lämpötilassa N2-ilmakehässä sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 2-kloorimetyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (5 g) asetonissa (50 ml). Kun 20 minuuttia on kulunut, reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja 25 jäännös ositetaan yhdisteen AcOEt (80 ml) ja veden (30 ml) välille.
Orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x 20 ml), kuivataan yhdisteellä Na2S0i, ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudestaan yhdisteestä Et20, jolloin saadaan 4,9 g 2-(asetyylitio)metyyli-3-karbo-30 etoksi-5-syano-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 155-157°C. (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.)
Ammoniakin NH3 vesiliuos (28 %, 5,3 ml) lisätään 0°C:n lämpötilassa N2-ilmakehässä sekoitettuun liuokseen, joka sisältää edellä kuvattua yhdis-35 tettä (2 g) yhdisteessä DME (20 ml). 30 minuutin kuluttua liuos laimennetaan jäävedellä (100 ml) ja se uutetaan yhdisteellä Et20 (3 x 30 ml), 22 9 2 Ί 9 4 jolloin tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 1,5 g 2-merkaptome-tyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyri-diiniä öljynä. NMR (CDC13) : S (TMS): 1,10-1,20 (3H, t) , 1,80-2,00 (1H, t); 2,20 (3H, s); 4,00-4,40 (4H, m); 5,10 (1H, s); 7,00-8,20 (5H, m).
5 (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) ESIMERKKI 4 Käyttämällä esimerkissä 3 kuvatussa menetelmässä sopivaa kaavan II mu-10 kaista 2-halogeenimetyyli-l,4-dihydropyridiiniä seuraavat 2-asetyylitiome-tyyli-3,5-substituoituneet 4-(substituoitunut fenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinit voidaan valmistaa:
- 3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli); sp. 113-115°C
- 3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli); sp. 80-82°C 15 ESIMERKKI 5
Seosta, joka sisältää 2-merkaptometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli) -6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (4,05 g), propionyylikloridia 20 (0,88 ml) ja yhdistettä TEA (1,4 ml) metyleenikloridissa (50 ml), sekoi tetaan huoneen lämpötilassa, N2-ilmakehässä kaksi tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös ositetaan yhdisteen AcOEt (50 ml) ja veden (2 x 30 ml) välille. Orgaaninen kerros kuivataan yhdisteellä Na2SOA ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromato-25 grafisesti Si02-kolonnilla (eluentti: heksaani/AcOEt 7/3), jolloin saadaan 3,6 g 2-(propionyylitiö)metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä öljynä. NMR (CDC13) 6 (TMS): 1,10-1,40 (9H, m); 2,20 (3H, s); 2,50 (2H, g); 3,80-4,20 (6H, m); 5,10 (1H, m); 6,90-8,10 (5H, m). (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) 30 ESIMERKKI 6
Liuos, joka sisältää 2-kloorimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (10 g) EtOH/DME-seoksessa 23 9/ ! :4 (5/1; 25 ml), lisätään pisaroittain typpi-ilmakehässä -10°C:n lämpötilassa liuokseen, joka sisältää kysteamiinin hydrokloridia (3,1 g) ja natriumhy-droksidia (20 % vesiliuos, 8,6 ml) etanolissa (60 ml). Reaktioseos lämmitetään 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilaan, tehdään happamaksi (pH 5 noin 4,5) yhdisteellä AcOH ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen ja pestään yhdisteellä Et20 (3 x 30 ml). Eetteriuutokset heitetään pois ja vesikerros tehdään emäksiseksi Na2C03-liuoksella, ja uutetaan Ac0Et/Et20-seoksella (1/1; 5 x 50 ml). Orgaaniset kerrokset kuivataan yhdisteellä Na2S04 ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 10, 5 g 2-[(2-10 aminoetyyli)tio]-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)- 6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä C20H25N3O6S .
Tämä yhdiste (10,5 g) liuotetaan yhdisteeseen AcOEt (180 ml) 40°C:n lämpötilassa, ja tähän liuokseen lisätään liuos, joka on lämmitetty 60°C:n 15 lämpötilaan, ja joka sisältää fumaarihappoa (2,8 g) metanolissa (30 ml), jolloin jäähdyttämisen jälkeen saadaan 12 g vastaavaa fumaraattia C20H25N3O6S.C«HAO,, sp. 170-172°C.
ESIMERKKI 7 20
Seuraavissa taulukoissa luetellut yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä esimerkissä 23 kuvatussa menetelmässä kysteamiinin hydrokloridia ja 2-kloorimetyyli-3,5-dikarboksiesteri-4-substituoitunutta 6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä.
25 24 >21 >4
TAULUKKO
RX Z R3 sp. (°C) (Muoto, jonka ominai- 15 suudet määritettiin) C02Et m-NOz C02Et 95-97 (emäs) C02Me m-N02 C02Me 145-148 (hydrokloridi) C02C3H7-i m-N02 C02Et 95-98 (hydrokloridi) 20 C02Et o-Cl C02Et 106-109 (emäs) C02Me o-Cl C02Et 124-125 (emäs) C02Me m-Cl C02Et 148-152 (fumaraatti) C02Et o-CF3 C02Et 85-88 (emäs) C02Me m-CF3 C02Et 112-115 (hydrokloridi) 25 C02Me o-CF3 C02Et 103-105 (emäs) C02Me H C02Et 99-100,5 (emäs) C02Me p-N02 C02Et 140-142 (fumaraatti) COOEt 2,3-dikloori COOEt öljy (emäs) COOEt o-CHF20- COOEt öljy (emäs) 30 COOC3H7- i o-N02 COOMe öljy (emäs)
Ainoastaan ensin mainittu yhdiste kuuluu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin. 35 li 25 ESIMERKKI 8 9 z ! ? 4
Seuraavassa taulukossa luetellut yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä esimerkissä 9 kuvatussa menetelmässä 2-kloorimetyyli-3,5-dikarboksiesteri-5 4-(substituoitunut fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä ja tiolia, joka valitaan Ν,Ν-dimetyylikysteamiinin, N-metyylikysteamiinin, N-butyyli-kysteamiinin, 3-(N-ftalimido)propyylimerkaptaanin, N-asetyylikysteamiinin, 2-merkaptoetanolin, 3-merkapto-1,2-propaanidiolin, L-kysteiinin, L-kyste-iinin etyyliesterin, glutationin, D-kysteiinin metyyliesterin ja glutatio-10 nin dietyyliestereiden joukosta.
921 94 26
TAULUKKO
3 H i H
Ri Z R3 R4 sp. (°C) (Muoto, jonka omi- 10 naisuudet määritetty) C02Me m-N02 C02Et CH2CH2N(CH3)2 191-194 (hydrokloridi) C02Me m-N02 C02Et CH2CH2NHCH3 205-207 (fumaraatti) C02Me m-N02 C02Et CH2CH2NH-C4H9-n 105-107 (emäs) 15 C02Et m-N02 C02Et CH2CH2NHCAH9-n 129-131 (hydrokloridi) C02Me m-N02 C02Et ΟΗ-,Ο^ΝΡΙιίΙι1 2* 140-142 C02Me m-N02 C02Et CH2CH2NHCOCH3 115-116 C02Et m-N02 C02Et CH2CH2NHCOCH3 68-71 C02Et o-Cl C02Et CH2CH2NHCHC03 öljy 20 C02Me o-CF3 C02Me CH2CH2NHCOCH3 öljy C02Et m-N02 C02Et CH2-CH(0H)CH20H 98-102 C02Me o-Cl C02Et CH2CH(0H)-CH20H öljy C02Et m-NOz C02Et CH2CH20H 119-120 COzEt m-N02 C02Et CH2-CH(NH2)C02Et 130-135 (hydrokloridi) 25 C02Me m-N02 C02Et CH2CH(NH2)C02Et amorfinen (emäs) kiinteä aine C02Et m-N02 C0zEt CH2CH(NH2)C00H 128-131 (emäs) C02Et m-N02 C02Et G-2> öljy C02Et m-N02 C02Et G-dietyyliesteri3' öljy 30 COOEt m-CF3 COOEt CH2CH(NH2)COOMe öljy : Phth: ftaloyyli 2
: G glutationyyli - H02C-CH(NH2)-CH2CH2C0NHCH-C0NHCH2C0zH
-ch2 35 3): G-dietyyliesteri - Et02C-CH(NH2)CH2CH2CONH-CH-CONHCH2C02Et -ch2 3
Ainoastaan 6. ja 7. yhdiste kuuluvat keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.
ESIMERKKI 9 27 9/ Ί - 4
Liuos, joka sisältää 2-kloorimetyyli-3-karboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-5-nitro-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (1,5 g) etanolissa EtOH (15 ml), 5 lisätään pisaroittain 0°C:n lämpötilassa N2-ilmakehässä liuokseen, joka sisältää kysteamiinin hydrokloridia (0,9 g) ja natriumhydroksidia (0,32 g) etanolissa (45 ml). Liuos tehdään kahden tunnin kuluttua happamaksi (pH noin 4) yhdisteellä AcOH, haihdutetaan alennettussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen (50 ml) ja uutetaan yhdisteellä Etz0 (2 x 20 ml). Eette-10 riuutteet heitetään pois, vesikerros tehdään emäksiseksi yhdisteellä
NaHC03 ja uutetaan yhdisteellä AcOEt (2 x 20 ml). Orgaaninen faasi pestään vedellä (3 x 10 ml), kuivataan yhdisteellä Na2S04, lisätään liuokseen, joka sisältää fumaarihappoa (0,45 g) metanolissa MeOH (15 ml), ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään yhdisteestä AcOEt, jolloin saadaan 1,9 15 g 2-[(2-aminoetyyli)tio]-metyyli-3-karboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-5-nitro-6-metyyli-l ,4-dihydropyridiinin fumaraattia (C18H22N406S. C<,H40A) , sp. 182-185°C. (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) ESIMERKKI Ί 0 20
Seosta, joka sisältää 2-[(2-oksopropyyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (3 g), ammoniumasetaattia (6 g) ja natriumsyanoboorihydridiä (0,43 g) metanolin MeOH ja 1,2-dikloorietaanin seoksessa (3/1; 20 ml), sekoitetaan N2-ilmake-25 hässä 48 tuntia, minkä jälkeen se tehdään happamaksi yhdisteellä AcOH ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös käsitellään tavanomaiseen tapaan, minkä jälkeen se lisätään yhdisteeseen AcOEt (25 ml) liuotettuna liuokseen, joka sisältää fumaarihappoa (0,78 g) metanolissa MeOH (8 ml), noin 60°C:n lämpötilassa, jolloin jäähdyttämisen jälkeen saadaan 3,2 g 2-[(2-aminopropyy-30 li)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinin fumaraattia, sp. 127-130°C. (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) 28 ESIMERKKI 11 921 94
Liuos, joka sisältää tert.-butyyli-4-klooriasetoasetaattia (7 g) etanolissa EtOH (20 ml), lisätään 0°C:n lämpötilassa liuokseen, joka sisältää 2-5 (n-ftalimido)-etyylimerkaptaanin natriumsuolaa (7,5 g) etanolissa, N2- ilmakehässä. Yhden tunnin kuluttua liuos neutraloidaan yhdisteellä AcOH ja haihdutetaan, jolloin tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 9,3 g ter-butyyli-4-[2-(N-ftalimido)etyyli]-tioasetoasetaattia, sp. 74-77°C.
(Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) 10
Liuosta, joka sisältää tätä yhdistettä (8,8 g), m-nitrobentsaldehydiä (3,7 g), yhdistettä AcOH (0,6 ml) sekä piperidiiniä (0,2 ml) bentseenissä (90 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia Dean-Stark-laitteessa, jolloin tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 11,2 g tert.-butyyli-15 2-(m-nitrofenyylimetyleeni)-4-[2-(N-ftalimido)etyyli]tioasetoasetaattia öljynä. (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.)
Liuos, joka sisältää tätä yhdistettä (10 g) sekä metyyli-3-aminokrotonaat-tia (2,4 g) etanolissa (150 ml), kuumennetaan palautusjäähdytyksen lämpö-20 tilaan kahdeksi tunniksi, ja tehdään sitten happamaksi (pH noin 1) yhdisteen HC1 väkevällä vesiliuoksella (0,5 ml), jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan yhden tunnin ajan ennen haihduttamista kuiviin. Jäännöksestä saadaan tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen 7 g 2-[2-(N-ftalimi-do)etyylitio]metyyli-3-karbotert.-butoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyy-25 li)-6-1,4-dihydropyridiiniä, sp. 65-70°C. (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) 0,2 grammaa tätä yhdistettä liuotetaan 0°C:n lämpötilassa dikloorimetaa-niin (4 ml) ja trifluorietikkahappoon (4 ml). Kuuden tunnin kuluttua seos 30 haihdutetaan kuiviin, jolloin tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 0,08 g vastaavaa 3-karboksihappojohdannaista. (Ei kuulu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.) n ESIMERKKI 12 921 94 29
Liuosta, joka sisältää 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (4,35 g) sekä asetanhydridiä 5 (10 ml) pyridiinissä (25 ml), sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan jäiseen veteen (250 ml) ja uutetaan yhdisteellä AcOEt (3 x 30 ml). Orgaaninen faasi pestään yhdisteellä H2SOA (2 N, 2 x 10 ml), vedellä (4 x 25 ml), kuivataan yhdisteellä Na2S04, ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään yhdisteestä Et20, jolloin 10 saadaan 4,6 g 2 -[(2-N-asetyyliaminoetyyli)tiojmetyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 68-71°C.
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyy-li-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi 5 10 O o (Ό RlsAz R3
15. H jossa
20 Rx on C00CH3 tai C00C2H5; R3 on COOC2H5 j Q on SCOCH3, S(0)CH2OCH, SCH2CH2NH2 tai SCH2CH2NHCOCH3; sekä niiden suolojen, enantiomeerien ja/tai diastereomeerien ja niiden 25 seosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmässä: a) kaavan II ..NO 30 (o (II) *L Y^"3
35 ChY-^CKj μ I! 9 ζ ! 'i 4 missä R2 ja R3 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaiset, ja Hai tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III
5 R\SH (III) mukaisen yhdisteen kanssa, missä kaavassa III R\ on -COCH3, -CH2OCH, -CH2CH2NH2 tai -CH2CH2NHCOCH3, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa I 0 on -S(0)nRA (R<, on esitetyn R'A määritelmän mukainen ja 10 n on nolla); b) kaavan Ia CeJ RL R3 (Ia) I i
20. H missä R3 ja R3 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja 0' on jäsen, joka valitaan tioliryhmän ja naamioidun tioliryhmän, kuten 25 tio-C2-C12-alkanoyyliesterin tai tiouroniumsuolan -S-(C=NR8)NR9R10(+)Y~ joukosta, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV R<,-M (IV) 30 mukaisen yhdisteen kanssa, missä kaavassa IV R4 on edellä esitetyn määritelmän mukainen ja M on tunnettu irtoava ryhmä kuten kloori, bromi, jodi, trifluoriasetaatti, trifluorimetaanisulfonaatti, alkyyli- tai aryylisul-fonaatti; 35 92194 c) kaavan VI 5 I (VI) HjM ^CH3 10 missä Rx on edellä esitetyn määritelmän mukainen, mukainen yhdiste syk-15 lisoidaan kaavan VII mukaisen alkylideeniyhdisteen kanssa, jossa kaavassa VII (VII) C 0 J n 25 R4 ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaiset, ja R's on substitu-oitunut tai substituoitumaton Ci-Cg-alkyyliketju, C3-C6-alkenyyliketju, substituoitumaton tai substituoitunut aryyli tai Cj-C^-aralkyyli, jolloin 30 saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ie foj
35 S CH3 I 2 l * CO) Π I! 921 >4 Rl, R'5) Ra ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia; tai d) kaavan Id 5 /s./NO? (OJ 'YT'3 , e_„ (Id> i · missä Ri ja R3 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, m on 1 ja P' 15 on vety, mukainen yhdiste pelkistetään alkalimetallin tai kvaternäärisen ammoniumsuolan boorihydridillä ja/tai syanoboorihydridillä kaavan VIII NH4Ac (VIII) 20 mukaisen ammoniumasetaatin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ie <sr ’ΎΫ·’ CH SO" z I * M 30 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ie Q" on -CH2-CH2-NH2 e) minkä jälkeen jonkin vaiheen a) - d) mukaisesti saatu yhdiste voidaan valinnaisesti hapettaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi ja siitä 35 voidaan valinnaisesti poistaa suojaavat ryhmät, se voidaan valinnaisesti hydrolysoida tai asyloida, se voidaan muuntaa suolakseen ja/tai sen isomeerit voidaan erottaa. y'Zl i4
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valitaan lähtöaineet sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on 6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-2-(2-asetamidoetyylitio)-metyyli-1,4-dihydropyridiini tai sen enantiomeerit, 5 diastereomeeri tai diastereomeerien seos.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valitaan lähtöaineet sellaisen kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3,5-dikarboetoksi-4- 10 (m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini tai sen enantiomeerit, diastereomeeri tai diastereomeerien seos.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valitaan lähtöaineet sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista- 15 miseksi, joka on 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3-karboetoksi-5-karbo- metoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini, sen fumaraatti-tai maleaattisuola tai sen enantiomeerit, diastereomeeri tai diastereomeerien seos. 20 II y ^ ! y 4
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8521876A IT1215299B (it) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | Diidropiridine 2-tiosostituite, metodo per la loro preparazione e composizione farmaceutiche che le contengono. |
| IT2187685 | 1985-08-06 | ||
| IT2096686 | 1986-06-27 | ||
| IT20965/86A IT1204421B (it) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT2096586 | 1986-06-27 | ||
| IT20966/86A IT1204422B (it) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | 2-((alchilsostituite) tio) metil-1,4-diidropiridine,processo per la loro preparazione e composizioni che le contengono |
| EP8600445 | 1986-07-29 | ||
| PCT/EP1986/000445 WO1987000836A1 (en) | 1985-08-06 | 1986-07-29 | Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871492A FI871492A (fi) | 1987-04-06 |
| FI871492A0 FI871492A0 (fi) | 1987-04-06 |
| FI92194B true FI92194B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92194C FI92194C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=27273117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871492A FI92194C (fi) | 1985-08-06 | 1987-04-06 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999362A (fi) |
| EP (1) | EP0233228A1 (fi) |
| KR (1) | KR930011486B1 (fi) |
| CN (1) | CN86106242A (fi) |
| AU (1) | AU593278B2 (fi) |
| DK (1) | DK175487A (fi) |
| ES (1) | ES2009136A6 (fi) |
| FI (1) | FI92194C (fi) |
| HU (1) | HU199796B (fi) |
| IE (1) | IE862066L (fi) |
| IL (1) | IL79572A0 (fi) |
| NO (1) | NO173544C (fi) |
| PT (1) | PT83143B (fi) |
| WO (1) | WO1987000836A1 (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| GB8601382D0 (en) * | 1986-01-21 | 1986-02-26 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| NO874194L (no) * | 1986-11-07 | 1988-05-09 | Pfizer Ltd | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater |
| US4723014A (en) * | 1986-11-19 | 1988-02-02 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| IT1215381B (it) * | 1987-03-12 | 1990-02-08 | Boehringer Biochemia Srl | Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni |
| IT1205114B (it) * | 1987-05-29 | 1989-03-15 | Boehringer Biochemia Srl | 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1230752B (it) * | 1989-02-17 | 1991-10-29 | Boehringer Biochemia Srl | Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura. |
| IT1249210B (it) * | 1990-06-08 | 1995-02-20 | Boehringer Mannheim Italia | ¬3h,7h| tiazolo-¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree |
| IT1252627B (it) * | 1991-12-06 | 1995-06-19 | Boehringer Mannehim Italia S P | ¬3h,7h| tiazolo ¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree |
| IT1252626B (it) * | 1991-12-06 | 1995-06-19 | Boehringer Mannheim Italia | ¬3h, 7h| tiazolo ¬3,4a| piridine ad attivita' antiasmatica ed antiinfiammatoria delle vie aeree |
| JPH0770083A (ja) * | 1993-07-05 | 1995-03-14 | Nippon Chemiphar Co Ltd | イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤 |
| US5576439A (en) * | 1994-10-28 | 1996-11-19 | Ciba-Geigy Corporation | Dihydropyridinecarboxylic acid anhydrides |
| WO2000078720A1 (fr) | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Derive de la dihydropyridine |
| ES2177409B1 (es) * | 2000-08-02 | 2003-08-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Procedimiento para la obtencion de 1,4-dihidropiridinas substituida utiles para el tratamiento de la hipertension. |
| ITMI20031333A1 (it) * | 2003-06-30 | 2005-01-01 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di raloxifene cloridrato. |
| EP1796746B1 (en) | 2004-10-07 | 2011-05-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use |
| AR057909A1 (es) * | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar montelukast y compuestos relacionados, que utiliza un compuesto intermediario derivado de un ester sulfonico. |
| EP1960395A4 (en) * | 2005-12-07 | 2009-12-02 | American Diagnostica Inc | INHIBITORS OF PLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR-1 |
| CN101541857B (zh) | 2006-11-27 | 2012-12-12 | 阿克塔马克斯手术器材有限责任公司 | 多官能聚环氧烷、水凝胶和组织粘合剂 |
| EP2214731B1 (en) | 2007-11-14 | 2014-05-14 | Actamax Surgical Materials LLC | Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use |
| US8551136B2 (en) | 2008-07-17 | 2013-10-08 | Actamax Surgical Materials, Llc | High swell, long-lived hydrogel sealant |
| US8466327B2 (en) | 2008-11-19 | 2013-06-18 | Actamax Surgical Materials, Llc | Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same |
| WO2010059279A2 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether |
| EP2416811B1 (en) | 2009-04-09 | 2015-09-09 | Actamax Surgical Materials LLC | Hydrogel tissue adhesive having reduced degradation time |
| US8580950B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-11-12 | Actamax Surgical Materials, Llc | Aldehyde-functionalized polysaccharides |
| US8580951B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-11-12 | Actamax Surgical Materials, Llc | Aldehyde-functionalized polysaccharides |
| US8859705B2 (en) | 2012-11-19 | 2014-10-14 | Actamax Surgical Materials Llc | Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time |
| EP3027659B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-12-09 | Actamax Surgical Materials LLC | Low swell tissue adhesive and sealant formulations |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4686217A (en) * | 1983-04-27 | 1987-08-11 | Fisons Plc | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines |
| US4568677A (en) * | 1983-07-23 | 1986-02-04 | Pfizer Inc. | 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| GB8401288D0 (en) * | 1984-01-18 | 1984-02-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| EP0164247B1 (en) * | 1984-06-07 | 1989-01-11 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| IL78642A0 (en) * | 1985-05-03 | 1986-08-31 | Pfizer | Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
-
1986
- 1986-07-29 EP EP86904813A patent/EP0233228A1/en not_active Withdrawn
- 1986-07-29 WO PCT/EP1986/000445 patent/WO1987000836A1/en active IP Right Grant
- 1986-07-29 KR KR1019870700295A patent/KR930011486B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 HU HU864090A patent/HU199796B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 AU AU62245/86A patent/AU593278B2/en not_active Ceased
- 1986-07-30 IL IL79572A patent/IL79572A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 IE IE862066A patent/IE862066L/xx unknown
- 1986-08-05 ES ES8600871A patent/ES2009136A6/es not_active Expired
- 1986-08-05 CN CN198686106242A patent/CN86106242A/zh active Pending
- 1986-08-05 PT PT83143A patent/PT83143B/pt unknown
-
1987
- 1987-04-06 FI FI871492A patent/FI92194C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 NO NO871445A patent/NO173544C/no unknown
- 1987-04-06 DK DK175487A patent/DK175487A/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-04-04 US US07/333,080 patent/US4999362A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 US US07/413,896 patent/US5021436A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870700604A (ko) | 1987-12-30 |
| PT83143B (pt) | 1988-07-29 |
| DK175487D0 (da) | 1987-04-06 |
| HU199796B (en) | 1990-03-28 |
| US5021436A (en) | 1991-06-04 |
| PT83143A (en) | 1986-09-01 |
| FI871492A (fi) | 1987-04-06 |
| IL79572A0 (en) | 1986-10-31 |
| FI92194C (fi) | 1994-10-10 |
| AU593278B2 (en) | 1990-02-08 |
| US4999362A (en) | 1991-03-12 |
| DK175487A (da) | 1987-04-06 |
| NO173544C (no) | 1993-12-29 |
| HUT44499A (en) | 1988-03-28 |
| ES2009136A6 (es) | 1989-09-01 |
| NO871445L (no) | 1987-06-05 |
| AU6224586A (en) | 1987-03-05 |
| EP0233228A1 (en) | 1987-08-26 |
| NO173544B (no) | 1993-09-20 |
| NO871445D0 (no) | 1987-04-06 |
| KR930011486B1 (ko) | 1993-12-08 |
| WO1987000836A1 (en) | 1987-02-12 |
| CN86106242A (zh) | 1987-05-13 |
| FI871492A0 (fi) | 1987-04-06 |
| IE862066L (en) | 1987-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92194B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| IE54667B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO323395B1 (no) | Substituerte glutarimider som er inhibitorer av IL-12-produksjonen, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt legemidler inneholdende forbindelsene. | |
| AU2003247792A1 (en) | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use | |
| AU656069B2 (en) | Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds therefor | |
| CS399991A3 (en) | Amide derivatives | |
| FI67378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat | |
| MXPA03009083A (es) | Tiohidantoinas y su utilizacion en el tratamiento de diabetes. | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| EP0106565B1 (en) | Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them | |
| SI9111318A (en) | Acetamide derivatives | |
| MXPA06011826A (es) | Derivados de bis-fenil sulfinilo triciclicos aromaticos. | |
| KR880002704B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 | |
| IE44906B1 (en) | 1,2-benzisothiazol in-3-ones,processes for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0385490A1 (en) | 2-picolylamine derivates | |
| EP0207674B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use | |
| DK160422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| EP1196371B1 (fr) | Precurseurs de sels de bis-ammonium quaternaire et leurs applications comme prodrogues ayant une activite anti-parasitaire | |
| EP0221720B1 (en) | Dihydropyridines | |
| FI91149B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| EP0276552A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and their production | |
| US5120750A (en) | Generation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| SK21993A3 (en) | (r)-4-nitro-alfa-methyl-benzenemethanamine salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM ITALIA S.P.A. |