MXPA06011826A - Derivados de bis-fenil sulfinilo triciclicos aromaticos. - Google Patents

Derivados de bis-fenil sulfinilo triciclicos aromaticos.

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MXPA06011826A
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Sankar Chatterjee
Derek Dunn
John A Gruner
Rabindranath Tripathy
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la estructura (I), en donde los miembros constituyentes se definen aqui, incluyendo sus composiciones farmaceuticas y metodos para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, somnolencia excesiva, promocion y/o mejorar insomnio.

Description

Francesa No. 78 05 51 0 y en la Patente Norteamericana No. 4, 1 77,290 ("la Patente '290"). Ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos para uso en el tratamiento de somnolencia durante el día asociada con narcolepsia. Los métodos para preparar modafinil y varios derivados se describen en la Patente '290. El isómero levorotatorio de modafinil , junto con derivados de modafinil adicionales se describen en la Patente Norteamericana No. 4,927, 855 y se reportan como útiles para el tratamiento de hipersomnia, depresión, enfermedad de Alzheimer y por tener actividad hacia síntomas de demencia y pérdida de memoria, especialmente en edad avanzada. Modafinil también ha sido descrito como un agente útil en el tratamiento de enfermedad de Parkinson (Patente Norteamericana No. 5, 1 80 ,745); en la protección de tejido cerebral de isquemia (Patente Norteamericana No. 5,391 ,576); en el tratamiento de incontinencia urinaria y fecal (Patente Norteamericana No. 5,401 ,776); y en el tratamiento de apnea del sueño y padecimientos de origen central (Patente Norteamericana No. 5,612,379). Además, modafinil puede utilizarse en el tratamiento de trastornos alimenticios, y promover ganancia de peso o estimular el apetito en humanos y animales (Patente Norteamericana No. 6,455,588), y en el tratamiento de trastorno de hiperactividad de déficit de atención (Patente Norteamérica No. 6,346,548), y fatiga, especialmente fatiga asociada con esclerosis múltiple (Patente Norteamericana No. 6,488, 1 64). La Patente Norteamericana No. 4,066,686 describe varios derivados de benzhidrilsulfinilo como siendo útiles en terapia para tratar perturbaciones del sistema nervioso central. Varias solicitudes de Patente publicadas describen formas derivadas de modafinil y el uso de derivados de modafinil en el tratamiento de varios padecimientos. Por ejemplo, la publicación PCT WO 99/25329 describe varios análogos de modafinil de fenilo substituidos como siendo útiles para tratar somnolencia inducida por fármacos, especialmente somnolencia asociada con administración de morfina en pacientes con cáncer. La Patente Norteamericana No. 5,71 9, 168 en la Publicación PCT No. 95/01 171 describe derivados de modafinil que son útiles para modificar el comportamiento alimenticio. La Publicación PCT No. 02/1 01 25 describe varios derivados de modafinil, junto con varias formas polimórfícas de modafinil. Las Publicaciones adicionales que describen derivados de modafinil incluyen la Patente Norteamericana No. 6,492,396, y la Publicación PCT No. WO 02/1 0125. Terauchi, H , y asociados describió derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de ATP-ase (Terauchi , H , y asociados, J . Med. Chem. , 1 997, 40, 31 3-321 ). En particular, se describen varias nicotinamidas de 2-(Benzhidrilsulfinilo) sustituido con N-alquilo. Las Patentes Norteamericanas Nos. 4, 980,372 y 4,935,240 describen derivados de ácido benzoilaminofenoxibutanoico. En particular, los derivados de sulfuro de modafinilo que contienen un fenilo y un enlazador de fenilo sustituido entre el sulfuro y el carbonilo, y un arilo sustituido en la posición de amida terminal, también son descritos. Otros derivados de modafinilo han sido descritos, en donde los grupos de fenilo terminal se restringen por un grupo de enlace. Por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,563, 1 69, se reportan ciertos derivados de xantenilo y tiaxantenilo que tienen un arilo sustituido en la posición de amida terminal. Otros derivados de xantenilo y tiaxantenilo se describen en la Publicación de Annis, I ; Barany, G. Pept. Proc. Am. Pept. Symp. 1 5th (Meeting Date 1 997) 343-344, 1 999 (preparación de un derivado de xantenilo de Reactivo de Ellman, útil como un reactivo en la síntesis de péptido); Han , Y. ; Barany, G. J . Org. Chem. , 1 997, 62, 3841 -3848 (preparación de derivados de cisteina protegidos por S-xantenilo, útiles como un reactivo en la síntesis de péptido); y en la Publicación de El-Sakka, I .A. , y asociados. Arch. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133-1 35 (derivados de tiaxantenol de ácido tioglucólico). Por lo tanto, existe la necesidad de clases de compuestos novedosas que posean las propiedades benéficas similares a las de modafinil. Se ha descubierto que es útil una clase de compuestos, referidos en la presente invención como tioacetamidas substituidas, como agentes para tratar o prevenir varias enfermedades o trastornos aquí descritos. Breve Descripción de la Invención La presente invención en un aspecto, se dirige a compuestos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como somnolencia excesiva, promoción y/o mejoría del estado de vigilia (preferentemente mejoría del estado de vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea de sueño (preferentemente apnea/hipopnea obstructiva al dormir) y trastorno de cambio de trabajo)), tratamiento de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, ataque, trastornos alimenticios, trastorno de déficit de atención ("ADD"), trastorno de hiperactividad de déficit de atención ("ADHD"), depresión, esquizofrenia, fatiga (preferentemente fatiga asociada con cáncer o enfermedades neurológicas, tales como esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica), estimulación de apetito y ganancia de peso de mejoría de disfunción cognitiva. Estos compuestos tienen la estructura: y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde los miembros constituyentes se definen infra. En otro aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Aún en otro aspecto, la presente invención se dirige a métodos para prevenir o tratar las enfermedades o padecimientos aquí descritos. Descripción Detallada de la Invención En un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula (A) para las utilidades aquí proporcionadas: (A) en donde: los anillos A y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, son cada uno seleccionados independientemente de: a) un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros en donde se pueden reemplazar desde 1 hasta 3 átomos de carbono por heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; y b) un anillo carbocíclico aromático de 5 miembros en el cual ya sea: i) un átomo de carbono puede ser reemplazado con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; ¡i) dos átomos de carbono pueden ser reemplazados con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno, o dos átomos de nitrógeno; o iii) se pueden reemplazar tres átomos de carbono con tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y dos átomos de nitrógeno, o un átomo de azufre y dos átomos de nitrógeno; en donde los anillos están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; X no se presenta, es un enlace, O, S(0)y, NR10, C2 alquileno, C2-3 alquenileno, C(=0), C(R21)2NR10, C(R2 )=N, N=C(R21), C(=0)N(R1°), ó NR 0C(=O); en donde los grupos alquileno y alquenileno están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R es H, Ci-C6 alquilo, C6-Ci0 arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, C3-C7 cicloalquilo, ó heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; siempre que R no pueda ser H cuando R1 sea C(=0)NR 2R13; Y es C1-C9 alquileno-R1, en donde uno o dos átomos de carbono pueden ser reemplazados por uno o dos grupos O, NR10, ó S(0)y, o un átomo de carbono puede ser reemplazado por un grupo C6-C-|0 arileno, heteroarileno de 5 a 10 miembros, C3-C6 cicloalquileno, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros; C2-C6 alquileno-R1; ó C2-C6 alquinileno-R ; en donde los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R1 es seleccionado de H, NR1 R13, NR21C(=0)R14, C(=0)R15, C02R11, OC(=0)R11, C(=0)NR 2R13, C(=0)NR21OR14, C(=NR11)NR12R13, NR21S(0)2R11, S(0)2NR12R13, NR2 S(0)2NR12R13, y PO(OR21)2; R 0 y R10A en cada surgimiento son seleccionados independientemente de H, d-C6 alquilo, C6-Ci0 arilo, C(=0)R15, y S(0)YR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R ; R1 1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , y C -C6 alquilo; en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con de u no a tres grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H , C^-Ce alquilo, y C6-C1 0 arilo, ó R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocicloalquilo están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci -Ce alquilo, C6-C1 0 arilo, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R1 5 en cada su rgimiento es seleccionado independientemente de Ci-Ce alquilo, C6-C10 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, y heteroarilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, N R25R24, N H OH , N02, CN , CF3, C -C6 alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R2\ OC(=0)R22, C(=0)N R23R24, N R21 C(=0)R22, N R21 C02R22, OC(=0)N R23R24, N R21 C(=0)R22, N R21 C(=S)R22, y S(0)yR22; R en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y C -C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-C6 alquilo, y C6-C10 arilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados cada uno de H, Ci-C6 alquilo, y C6-C 0 arilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando R = H y Y sea (C^-Ce alquileno)-C(=0)NR12R13, entonces el grupo alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; siempre y cuando Y sea (Ci-C4 alquileno)m-Z-(C -C4 alquileno)n-C(=0)NR12R13, entonces R debe ser d-C6 alquilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I): en donde: los anillos A y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, son cada uno seleccionados independientemente de: a) un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros en el cual se pueden reemplazar de 1 a 3 átomos de carbono por heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, y azufre; b) un anillo carbocíclico aromático de 5 miembros en el cual ya sea: i) un átomo de carbono puede ser reemplazado con un átomo de oxígeno, nitrógeno, o azufre; ii) dos átomos de carbono pueden ser reemplazados con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno, o dos átomos de nitrógeno; o ili) se pueden reemplazar tres átomos de carbono con tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y dos átomos de nitrógeno, o un átomo de azufre y dos átomos de nitrógeno; en donde los anillos están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; X no se encuentra, es un enlace, O, S(0)y, NR10, C2 alqulleno, C2-3 aiquenileno, C(=0), C(R21 )2NR10, C(R21 )=N, N=C(R21 ), C(=0)N(R10), ó NR10C(=O); en donde los grupos alquileno y alquenileno están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R es H, C-|-C6 alquilo; Y es seleccionado: a) C-i-Ce alquileno-R1; b) Ci-Ce alquileno-R2; c) (C1-C4 alquileno)m-Z-(Ci-C4 alquileno)n-R1; d) Ci-Ce alquileno-0(CH2)pOR21; e) Ci-Ce alquilo sustituido con 1 ó 2 grupos OR2 ; siempre y cuando Y no pueda ser (CH2)i-4OR21; y f) CH2CR21=C(R21)2 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquilo y alquileno son opcionalmente substituidos con 1 a 3 grupos R20; Z es O, NR10A, S(0)y> CR21=CR21, C=C(R2 )2) C=C, C6-C10 arileno, heteroarileno de 5 a 10 miembros, C3-C6 cicloalquileno, o heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con 1 a 3 grupos R20; R1 es seleccionado de NR1 R13, NR 1C(=0)R14, C(=0)R15, C02R \ OC(=0)R11, C(=0)NR12R13, C(=0)NR21OR14, C(=NR1 )NR 2R13, NR21S(0)2R11, S(0)2NR12R13, NR 1S(0)2NR12R13, y PO(OR21)2; R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R10 y R10A en cada surgimiento son seleccionados independientemente de H, C†-C6 alquilo, C6-C10 arilo, C(=0)R15, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R1 1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y C-i -Ce alquilo; en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R20; R 2 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H , Ct -C6 alquilo, y C6-C10 arilo, ó R12 y R 3 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocicloalquilo están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo, C6-Ci0 arilo, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo, C6-C10 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, y heteroarilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I, OR21 , OR25, NR25R24, NHOH, N02, CN , CF3, C -C6 alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y C-i-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-C6 alquilo, y C6-Ci0 arilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H, Ci-C6 alquilo, y C6-Ci0 arilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; p es 1, 2, 3, ó 4; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando: 1) Y sea (Ci-Ce alquileno)m-Z-(d-C4 alquileno)n-C(=0)NR12R13, entonces R debe ser C -C6 alquilo; 2) Y no pueda ser en donde J es C2-C4 alquileno ó C^-C^ alquileno-CO-; 3) cuando R=H, Y sea (Ci-Ce alqu¡Ieno)-R1, y R1 sea C02R11, C(=0)NR12R13, ó C(=NR11)NR12R13, entonces el grupo d-C6 alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalqullo; 4) cuando X no esté presente, entonces Y no puede ser C-i-C6 alquilo-NR12R13, ó -CH=CHC02R11 ; 5) cuando X sea un enlace y Y sea C-|-C6 aIquileno-NR1 R13, entonces R 2 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H, C-i-Ce alquilo, y C6-Ci0 arilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Otras modalidades de los compuestos de la fórmula (I), cuando X no se encuentra, o es un enlace, entonces Y no puede ser C†-C6 alquileno-NR12R13. En otro aspecto, cuando X no está presente, entonces R1 no puede ser NR12R13. En un aspecto adicional, R1 no incluye C(=0)NR21OR14. En un aspecto adicional, cuando X no está presente, R es H y Y es Ci-Ce alquileno-C(=0)NR12R13, entonces R12 y R13 no incluyen alquilo sustituido con OR21 y NR23R24; y en otros aspectos R12 y R 3 no incluyen alquilo sustituido. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (II): (II) en donde: los anillos A y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, son cada uno seleccionados independientemente de fenileno, piridileno, tienileno, ó un anillo aromático de 5 miembros en donde se pueden reemplazar 1 ó 2 átomos de carbono con un átomo de nitrógeno; en donde los anillos son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; X no está presente, es un enlace, O, S(0)y, C2 alquileno, ó C2 alquenileno, en donde los grupos alqu ileno y alquenileno son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R es H ó C^-Ce alquilo; Y es seleccionado de: a) C-i-C6 alquileno-R ; b) Ci -C6 alquileno-R2; c) -C4 alquileno)m-Z1-(Ci-C4 alquileno)n-R1 ; ó Ci-C4 alquiIeno-Z2-Ci -C4 alquileno-R1 ; d) Ci-C6 alq uileno-0(CH2)pOR21 ; e) C-i -C6 alquilo sustituido con 1 ó 2 grupos OR21 ; siempre y cuando Y no pueda ser (CH2)i-40R ; f) )2 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquilo y alquileno son substituidos opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; Z1 es CR21=CR21; C=C(R21)2, C=C, fenileno, heteroarileno de 5 a 6 miembros, C3-C6 cicloalquileno, ó heterocicloalquileno de 5 a 6 miembros; en donde los grupos fenileno, heteroarileno, cicloalquileno y heterocicloalquileno son substituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos R20; Z2 es O, NR10A, S(0)y; R1 es seleccionado de NR 2R13, NR21C(=0)R14, C(=0)R15, C02R11, OC(=0)R11, C(=0)NR12R13, C(=0)NR21OR14, C(=NR11)NR12R13, NR21S(0)2R11, S(0)2NR12R13, NR21S(0)2NR12R13, y PO(OR2 )2; R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; R10 y R10A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H, Ci-C6 alquilo, C6-C 0 arilo, C(=0)R15, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R11 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y Ci-C6 alquilo; en donde el alquilo es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H, C^-C6 alquilo, y C6-C 0 arilo, ó R 2 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocicloalquilo están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C -Ce alquilo, C6-C10 arilo, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci -Ce alquilo, C6-Ci 0 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, y heteroarilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR2\ OR25, NR25R24, N HOH, N02, CN , CF3, C^Ce alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR2 C( = 0)R22, NR21 C02R22, OC(=0)NR23R24, NR2 C(=0)R22, NR21C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , y C-i -C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci -Ce alquilo, y C6-C1 0 arilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H, Ci -C6 alquilo, y C6-C10 arilo, ó R23 y R junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; p es 1 , 2, 3, ó 4; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando: 1) Y sea (Ci-Ce alquileno)m-Z-(C1-C4 alquileno)n-C(=0)NR12R13 ó Ci-C4 alquileno-Z2-C1-C4 alquileno-C(=0)NR12R13, entonces R debe ser C-i-C6 alquilo; 2) Y no puede ser alquileno -R en donde J es C2-C4 alquileno ó C1-C3 alquileno-CO-; 3) cuando R=H, Y sea (Ci-C6 alquileno)-R1, y R1 sea C02R1\ C(=0)NR12R13, ó C(=NR11)NR?2R13, entonces el grupo d-Ce alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; 4) cuando X no esté presente, entonces Y no puede ser C-i-C6 alquilo-NR12R13, ó -CH=CHC02R11; 5) cuando X sea un enlace y Y sea C-i-C6 alquileno-NR 2R13, entonces R y R son cada uno seleccionados independientemente de H , Ci -C6 alquilo, y C6-Ci0 arilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas . Otras modalidades de los compuestos de la fórmu la (I I ), cuando X no está presente, o es un enlace, entonces Y no puede ser C^-C6 alquileno-N R12R13. En otro aspecto, cuando X no está presente, entonces R1 no puede ser N R 2R1 3. En un aspecto adicional , R1 no incluye C(=0)N R21 OR14. En un aspecto adicional , cuando X no está presente, R es H y Y es C-i-C6 alquileno-C(=0)N R12R13, entonces R12 y R13 no incluyen alquilo sustituido con OR2 ó N R23R24; y en otros aspectos R12 y R1 3 no incluyen alquilo sustituido. Aún en otra modalidad de la presente invención , se proporcionan compuestos de la fórmula (I I I): en donde: los anillos A y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, son cada uno seleccionados independientemente de fenileno, piridileno, furileno, o tlenileno, ó un an illo aromático de 5 miembros en donde se pueden reemplazar de 1 a 3 átomos de carbono con un átomo de nitrógeno; en donde los anillos son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; X no está presente, es un enlace, O, S(0)y, ó NR10, en donde los grupos alquileno y alquenileno son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R es H ó Ci-C6 alquilo; Y es seleccionado de: a) Ci-C6 alquileno-R1; b) Ci-C6 alquileno-R2; c) (C-i-C alquileno)m-Z1-(C -C4 alquileno)n-R1; ó Ci-C4 alquileno-Z2-Ci-C4 alquileno-R1; d) d-C6 alquileno-0(CH2)POR21; e) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)20H, CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(CsCH)2, ó CH2CH(OH)CH3, y f) CH2CR21=C(R21)2 ó CH2CR21=C(R21)2 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquilo y alquileno son substituidos opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; Z1 es CR21=CR21; C=C(R21)2> C=C, ó fenileno; en donde el grupo fenileno es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R20; Z2 es O, NR10A, S(0)y; R1 es seleccionado de NR12R13, NR2 C(=0)R14, C(=0)R15, C02R11, C(=0)NR12R13, C(=0)NR2 OR1\ NR 1S(0)2R11, S(0)2NR12R13, y PO(OR21 )2; R2 es un grupo piridilo, furilo, tienilo, o heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 a 3 átomos de carbono; en donde el grupo heteroarilo es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; R10 y R10A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H, Ci-C6 alquilo, C6-C1 0 arilo, C(=0)R15, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R1 1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y Ci-C6 alquilo; en donde el alquilo es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y Ci -C6 alquilo, ó R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y heterocicloalquilo están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo, C6-C1 0 arilo, y arilalquiio; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquiio son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo, C6-C 0 arilo, arilalquiio, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquiio, y heteroarilo son opcionalmente substituidos con de 1 a 3 grupos R20; R en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Ci, Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN , CF3 l C^C6 alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR21 C02R22, OC(=0)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR21 C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , y Ci-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H, C-i-C6 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxiio del grupo carboxilo; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; p es , 2, 3, ó 4; q es 0, 1 , ó 2; y es 0 , , ó 2; siempre y cuando: 1 ) Y sea (C^Ce alquileno)m-Z-(C -C4 aIquileno)n-C(=0)NR1 R13 ó C1-C4 alquileno-Z2-Ci-C4 alqu¡leno-C(=0)NR12R13, entonces R debe ser Ci-C6 alquilo; 2) cuando R=H, Y sea (C^-C6 alquileno)-R1, y R1 sea C02R11 ó C(=0)NR 2R13, entonces el grupo C-i-C6 alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; 3) cuando X no esté presente, entonces Y no puede ser C^-C6 alquilo-NR12R13, ó -CH=CHC02R11; 4) cuando X sea un enlace y Y sea d-C6 alquileno-NR12R13, entonces R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H, ó C^Ce alquilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Otras modalidades de los compuestos de la fórmula (III), cuando X no está presente, o es un enlace, entonces Y no puede ser Ci-C6 alquileno-NR12R13. En otro aspecto, cuando X no está presente, entonces R1 no puede ser NR12R13. En un aspecto adicional, R no incluye C(=0)NR 1OR14. En un aspecto adicional, cuando X no está presente, R es H y Y es C-i-C6 aiquileno-C(=0)NR 2R13, entonces R12 y R13 no incluyen alquilo sustituido con OR21 ó NR23R24; y en otros aspectos, R12 y R13 no incluyen alquilo sustituido. En una modalidad adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (IV): (IV) en donde: los anillos feniieno son cada uno seleccionados opcíonalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos R20; X no está presente o es un enlace; R es H ó (- -06 alquilo; Y es seleccionado de: a) C-i-C6 alquileno-R1; b) Ci-C6 alquileno-R2; c) Ct-C4 alquileno-0(CH2)POR21; d) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)20H, CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(CsCH)2, ó CH2CH(OH)CH3, y e) CH2CR21=C(R 1)2CH2CR21=C(R2 )2 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquileno son substituidos opcíonalmente con un grupo R20; R es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR2 C(=0)R14, C(=0)R15, C02R11, C(=0)NR12R13, C(=0)NR21OR14, NR21S(0)2R11, S(0)2NR12R13A, y PO(OR21)2; R2 es un grupo furilo, tienilo, o heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de carbono o triazolilo; en donde los grupos R2 son substituidos opcionalmente con un grupo R20; R11 en cada surgimiento es independientemente C^-Ce alquilo; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y Ci-C6 alquilo, ó R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; en donde los grupos alquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente substituidos con un grupo R20; R 2A y R13A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y Ci-C6 alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente de C-i-C6 alquilo; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C ?-Ce alquilo y heteroarilo de 5 miembros; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I, OR2 , OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, C^Ce alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR C(=0)R22, NR21C02R22, OC(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y Ci-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-C6 alquilo y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y Ci-C6 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicioaiquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; p es 1 , 2, 3, ó 4; q es 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando: 1 ) R=H , Y sea (C-i-C6 alquileno)-R1 , y R1 sea C02R1 1 ó C(=0)NR 2R13, entonces el grupo Ci-C6 alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; 2) cuando X no esté presente, entonces Y no puede ser C-\-C6 alquilo-NR12R13, en donde N R12R13 es pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Otras modalidades de compuestos de la fórmula (IV), cuando X no está presente, o es un enlace, entonces Y no puede ser d-C6 alquilo-NR 2R13, en donde NR12R13 es pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo. En otro aspecto, cuando X no está presente, entonces R no puede ser pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o C(=0)NR OR . En un aspecto adicional, cuando X no está presente, R es H y Y es Ci-C6 alquileno-C(=0)NR12R13, entonces R12 y R13 no incluyen alquilo sustituido con OR21 ó NR23R24; y en otro aspecto R12 y R13 no incluyen alquilo sustituido. Un aspecto adicional de la presente invención, incluye compuestos de la fórmula (IV) en donde Y es seleccionado de: a) (- -C4 alquileno-R1 ; b) C1 -C4 alquileno-R2; c) Ci -C4 alquileno-0(CH2)POR21 ; d) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)20 H , CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(C=CH)2, ó CH2CH(OH)CH3, e) CH2CH=CH2, ó CH2C(=0)CH3 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquileno son substituidos opcionalmente con un grupo R20; R1 es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, N R21 C(=0)R14, C(=0)R15, C02R1 1 , C(=0)NR12R13, C(=0)NR21OR14, NR21 S(0)2R1 1 , S(0)2NR12R13A, y PO(OR21 )2; R2 es un grupo furilo, tienilo, o triazolonilo; en donde los grupos R2 son substituidos opcionalmente con un grupo R20; R1 1 en cada surgimiento es independientemente C1 -C4 alquilo; R 2 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C1 -C6 alquilo, opcionalmente sustituido con C(=0)NR 2AR13A, ó R y R junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo; R12A R13A en cada surgimiento, son cada uno seleccionados independientemente de H y C1 -C4 alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente C^C^ alquilo; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C-i-C4 alquilo y tienilo; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I, OR2 , OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, =0, C(=0)R22, C02R21 , C(=0)NR23R24, ó NR21C(=0)R22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , y C1 -C4 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C1 -C4 alquilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y C-i-C4 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; p es 1 , 2, 3, ó 4; q es 0, 1 , ó 2. En una modalidad adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (V): (V) en donde: los anillos fenileno son cada uno substituidos opcionalmente de manera independientemente con de 1 a 3 grupos R20; X es un enlace, O, S(0)y, NR10, C2 alquileno, ó C2 alquenileno, en donde los grupos alquileno y alquenileno son substituidos opcionalmente con un grupo R20; R es H ó Ci-C4 alquilo; Y es seleccionado de: a) C-i-C6 alquileno-R1; b) CH2CR21=C(R21)2CH2CR21=C(R21)2, excepto cuando X es un enlace y q es 2; R1 es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR21C(=0)R14, C(=0)NR12R13, y NR2 S(0)2R11 ; R10 es seleccionado independientemente de H, C1-C6 alquilo, Cedo arilo, C(=0)R14, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son substituidos opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; R11 en cada surgimiento es independientemente C^-Ce alquilo; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y C -C6 alquilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; en donde los grupos alquilo y heterocicloalquilo son substituidos opcionalmente con un grupo R20; R14 en cada surgimiento es independientemente C† -C6 alquilo; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, CI, Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, N HOH , N02, CN , CF3, Ci-C6 alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7, fenilo, heteroarilo de 5 ó miembros, ariialquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC(0O)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR21 (=S)R22, y S(0)yR22; R2 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C-i -Ce alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y C-i-C6 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando R=H, Y sea (C^-C6 alquileno)-C(=0)NR12R12, entonces el grupo C^-Ce alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Un aspecto adicional de la presente invención, incluye compuestos de la fórmula (V) en donde X es un enlace; R es C†-C4 alquilo, Y es C-r C6 alquiIo-C(=0)NR12R13. Otro aspecto incluye compuestos de la fórmula (V) en donde X es un enlace; R es H, Y es C Ce alquilo-R1 , y R1 se selecciona a partir de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR21 C(=0)R14, Ó NR21 C(=0)R14, ó NR21S(0)2R1 1. Un aspecto adicional incluye compuestos de la fórmula (V) en donde X es un enlace e Y es CH2CR2 =C(R21 )2CH2CR21 =C(R21 )2. Aún en otro aspecto, se Incluyen compuestos de la fórmula (V) en donde Y es CH2CH=CH2 ó CH2C(=0)CH3. Un aspecto adicional incluye compuestos de la fórmula (V), en donde los anillos de fenileno son cada uno substituidos opcionalmente de manera independiente con de 1 a 3 grupos R20; q es 1 ; X es un enlace; Y es seleccionado de: a) Ci-C6 alquileno-R1 ; b) CH2CH=CH2, ó CH2C(=C)CH3 excepto cuando X es un enlace y q es 2; R1 es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR21C(=0)R14, C(=0)NR12R13, y NR21S(0)2R1 1 ; R1 1 en cada surgimiento es independientemente C1 -C4 alquilo; R12 y R13 en cada surgimiento son cada seleccionados independientemente de H y Ci -C4 alquilo, opcionalmente sustituido con C(=0)NR12AR13A, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo ó piperidinilo; R12A y R13A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y Ci C4 alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente C!-C4 alquilo; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR2\ OR25, NR23R24, NHÓH, N02 ) CN , CF3, =0, C(=0)R22, C02R21 , C(=0)NR23R24, ó NR21 C(=0)R22; R21 en cada surgimiento es independientemente seleccionado de H y C-i -04 alquilo; R22 en cada surgimiento es independientemente Ci-C4 alquilo; R23 y R24 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y C C4 alquilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (VI): (VI) en donde: Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R20; R es H ó Ci-C4 alquilo; Y es seleccionado de: a) Ci-C6 alquileno-R1; b) C-i-C6 alquileno-R2; c) C-i-Ce alquileno-0(CH2)POR21; d) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)20H, CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(C=CH)2, ó CH2CH(OH)CH3; R1 es furilo, tienilo, o triazolilo; en donde los grupos R2 son substituidos opcionalmente con un grupo R20; R11 en cada surgimiento es independientemente Ci-C6 alquilo; R12 y R 3 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C -C6 alquilo, ó R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R12A y R13A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y d-C6 alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente d-C6 alquilo; R en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-C6 alquilo y heteroarilo de 5 miembros; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , N02, CN, CF3, Ci-Ce alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR21 C02R22, OC(=0)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR21C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C-i-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y C-i-C6 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; p es 1 , 2, 3, ó 4; q es 1 , ó 2; siempre y cuando R=H , Y sea (Ci-C6 alqui!eno)-R1 , y R1 sea C02R1 1 ó C(=0)NR12R13, entonces el grupo C-i-C6 alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de la fórmula ((VI), en donde R es C^-C6 alquilo, y Y es C^-Ce alquilo-C(=0)NR 2R13. En otro aspecto, R1 es C(=0)R15, C(=0)NR12R13, S(0)2NR12AR13\ ó PO(OR2 )2. Otro aspecto incluye compuestos de la fórmula (VI), en donde R es H, y Y es d-C6 alquilo-R1, en donde ei alquilo es sustituido con esplrocicloalquilo, y R1 es C02R1\ ó C(=0)NR12R13. Un aspecto adicional incluye compuestos de la fórmula (VI) en donde R1 es C(=0)NR12R13. En otro aspecto adicional, se incluyen compuestos de la fórmula (VI), en donde R1 es seleccionado de C(=0)R15, C(=0)NR21OR14, S(0)2NR12AR13A, y PO(OR21)2. Un aspecto adicional incluye compuestos de la fórmula (VI), en donde Y es d-C6 alquileno-0(CH2)pOR21. En otro aspecto adicional, existen compuestos de la fórmula (VI), en donde Y es CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)2OH, CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(CÜCH)2, ó CH2CH(OH)CH3. En un aspecto adicional, existen compuestos de la fórmula (VI) en donde Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente fenilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; R es H ó Ci-C4 alquilo; Y es seleccionado de: a) C† -C4 alquileno-R1 ; b) Ci-C4 alquileno-R2; d) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)20 H , CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(C=CH)2, ó CH2CH(OH)CH3; R1 es seleccionado de C(=0)R15, C02R1 1 , C(=0)NR12R13, C(=0)NR21OR14, S(0)2NR 2AR13A, y PO(OR 1 )2; R2 es fu rilo, tienolo, o triazolonilo; R1 en cada surgimiento es independientemente C1-C4 alquilo; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C-i-C6 alquilo; R 2A y R13A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y C1 -C4 alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente C1 -C4 alquilo; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C1 -C4 alquilo y tienilo; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I, OR21 , OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, C3-C6 espirocicloalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , C(=0)NR23R24, y N R21 C(=0)R22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C1 -C4 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C-i-C4 alquilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y C1 -C4 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; siempre y cuando: 1 ) R=H , Y sea {C -C4 alquileno)-R1 , y R1 es C02R11 ó C(=0)NR12R13, entonces el grupo alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo. Aún en más aspectos, existen compuestos de la fórmula (VI), en donde R es H; o R1 es seleccionado de C(=0)R15, C02R11 , C(=0)NR 2R13, C(=0)NR2 OR14, S(0)2NR12AR13A, y PO(OR2 )2; ó Y es d-C4 alquileno-R1. En aspectos adicionales de la presente invención se incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q es 1 ó 2. En ciertos aspectos, q es 0. En otros aspectos q es 1 . En aspectos adicionales, q es 2. En otros aspectos de la presente invención, se incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q puede ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y R puede ser seleccionado como se indica a continuación. En un aspecto, R es H. En otros aspectos, R es Ci-C6 alquilo. En aspectos adicionales, R es C-i-C4 alquilo, preferentemente metilo o etilo, y más preferentemente metilo. En ciertos aspectos de la presente invención , se incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q y R pueden ser porciones de las modalidades previas, y los anillos A y B pueden ser seleccionados como se indica a continuación. En un aspecto, los anillos A y B son fenileno. En otros aspectos, los anillos A y B son cada uno seleccionados independientemente de: a) un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros en el cual se pueden reemplazar de 1 a 3 átomos de carbono por átomos de nitrógeno, preferentemente piridileno, pirazinileno, o pirimidinileno; y b) un anillo carbocíclico aromático de 5 miembros en donde ya sea: i) un átomo de carbono puede ser reemplazado con un átomo de oxigeno, nitrógeno, o azufre; ii) dos átomos de carbono pueden ser reemplazados con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno; o iii) tres átomos de carbono pueden ser reemplazados con tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y dos de nitrógeno, un átomo de azufre y dos átomos de nitrógeno. En un aspecto adicional, los anillos A y B son seleccionados cada uno independientemente de fenileno, piridileno, tienileno, o un anillo de 5 miembros en el cual se pueden reemplazar uno o dos átomos de carbono con un átomo de nitrógeno. En un aspecto adicional, los anillos A y B son cada uno seleccionados independientemente de fenileno, piridileno, pirazinileno, pirimidinileno, pirrolileno, pirazolileno, imidazolileno, furileno, y tienileno. En otro aspecto de la presente invención, se incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q, R, y los anillos A y B pueden ser porciones de las modalidades previas, y X puede ser seleccionado como se indica a continuación. En un aspecto, X no está presente, es un enlace, o, C2 alquileno, ó C(=0). En un aspecto adicional, X no está presente o es un enlace. En otro aspecto, X no está presente, y preferentemente la porción A-B-X es Ph2CH. En un aspecto adicional, X es un enlace, y preferentemente la porción A-B-X tricíclica es fluorenilo. En otro aspecto, X es O, S(0)y, NR 0, y preferentemente O. Otro aspecto incluye X como C2 alquileno. En un aspecto adicional, X es C2-3 alquenileno, C(=0), C(R21)2NR10, C(R21)=N, N=C(R21), C(=0)N(R10), ó NR11C(=0). En ciertos aspectos de la presente invención, se incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q, R, los anillos A y B, X y Y pueden ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y Y es C-i-C6 alquileno-R , particularmente aquellos en donde Y es C†-C4 alquileno-R1, ó Y es CH2-R1 ó Y es CH2CH2-R^ . Otros aspectos de la presente invención, incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q, R, los anillos A y B, y X pueden ser porciones de las modalidades previas, y Y puede ser seleccionado como se indica a continuación. Un aspecto es cuando Y es Ci-C6 alquileno-R2, particularmente aquellos en donde R2 es furilo, tienilo, o triazinilo, o 2-triazoloniio. En otro aspecto, Y es C-i-C6 alquileno-0(CH2)2OR21, particularmente aquellos en donde Y es CH2CH20(CH2)2OCH3. En un aspecto adicional, Y es C-i-C6 alquilo sustituido con 1 ó 2 grupos OR21, en donde el grupo alquilo es sustituido opcionalmente en forma adicional con de 1 a 3 grupos R , y en particular Y es CH2C(OH)CH3)2, ó CH2C(CH3)2OH , ó CH2C(OH)2CF3, ó CH2C(OH)(C=CH)2, ó CH2CH(OH)CH3. En un aspecto adicional, Y es CH2CR21 =C(R21 )2 > y en particular Y es CH2CH=CH2, ó CH2C(=0)CH3. Aspectos adicionales de la presente invención, incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q, R, anillos A y B, X y Y pueden ser porciones de las modalidades previas, y Y es (C1-C4 aIquileno)m-Z1-(C1-C alquileno)n-R1 , particularmente aquellas en donde Y es C -C4 a!quileno-Z1-R1 , ó Y es Z1 -Ci -C4 alquileno-R\ ó Y es Ci -C4 alquileno-Z1-C1-C4 alquileno-R1. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q, R, los anillos A y B, X y Y pueden ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y Z puede ser seleccionado como se indica a continuación . En un aspecto, Z1 es CR21 =CR21 , C=C(R21 ), C=C, o fenileno, o más particularmente, en donde Z1 es CR21=CR21 ó Z1 es fenileno. Otros aspectos incluyen compuestos en donde Z1 es CR21 =CR21 , ó C=C. Otros aspectos incluyen compuestos en donde Z1 es C3-C6 cicloalquileno, y en particular ciclopentileno o ciclohexileno. Otros aspectos incluyen compuestos en donde Z1 es heteroarileno de 5 a 10 miembros, en particular heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene nitrógeno, preferentemente que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Aspectos adicionales incluyen compuestos en donde Z1 es heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de cualesquiera fórmulas anteriores en donde q, R, anillos A y B, X y Y pueden ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y Y es Ci-C4 alquileno-Z2-C1-C4 alquileno ó Y es Ci-C4 alquileno-Z2, en donde Z2 es O , NR10A, ó S(0)y, particularmente aquellas en donde Z2 es 0. Aspectos adicionales incluyen cualesquiera de las modalidades anteriores de Y, en donde Z2 es NR10A. Aspectos adicionales de la presente invención, incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q, R, los anillos A y B, X, Y, Z1 , y Z2 pueden ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y R puede ser cualquier porción seleccionada de los siguientes párrafos enumerados: 1 . NR12R13, particularmente aquellas en donde R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y Ci-C6 alquilo, o aquellos en donde R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, particularmente pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo. 2. NR21 C(=0)R14. 3. C(=0)R15, particularmente aquéllas en donde R15 es C-i-C alquilo, o tienilo. 4. C02R1 \ particularmente aquellas en donde R 1 es Ci-C alquilo. 5. OC(=0)R1 1. 6. C(=0)NR12R13. 7. C(=0)NR21 OR14. 8. C(=NR1 1 )NR12R13. 9. NR21S(0)2R11. 10. S(0)2NR12R13. 11. NR21S(0)2NR12R13. 12. PO(OR21)2. Otros aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores en donde q, R, los anillos A y B, X, Y, Z y Z2 pueden ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y R1 puede ser una combinación de los valores seleccionados de los párrafos enumerados anteriores. Los párrafos enumerados anteriores pueden ser combinados para definir en forma adicional modalidades preferidas adicionales de los compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores. Por ejemplo, una de dichas combinaciones incluye NR12R13, NR21C(=0)R14, C(=0)R15, C02R11, OC(=0)R11, C(=0)NR12R13, C(=NR11)NR12R13, NR21S(0)2R11, S(0)2NR12R13, NR21S(0)2NR12R13, ó PO(OR21)2. Una combinación adicional incluye NR12R13, NR 1C(=0)R14, C(=0)NR12R13, C(=NR11)NR12R13, NR21S(0)2R11, S(0)2NR12R13, NR21S(0)2NR 2R13, ó PO(OR21)2. Una tercera de dichas combinaciones incluye NR12R13, NR21C(=0)R14, C(=0)R15, C(=0)NR12R13, C(=0)NR2 OR21, NR21S(0)2R11, S(0)2NR12R13, y PO(OR21)2. Una cuarta de dichas combinaciones incluye NR12R13, NR21C(=0)R14, C(=0)NR12R13, NR2 S(0)2R11 , ó S(0)NR 2R13. Una quinta de dichas combinaciones incluye NR 2R13, NR21C(=0)R14, C(=0)R15, C(=0)NR21OR14, NR21S(0)2R11, S(0)2NR 2R13, y PO(OR21)2. Una sexta de dichas combinaciones incluye C(=0)R15, C(=0)NR21OR14, S(0)2NR12AR13A, y PO(OR21)2. Una séptima de dichas combinaciones incluye C(=0)R15, C(=0)NR12R13, C(=0)NR21OR14, S(0)2NR 2AR13B, y PO(OR2 )2. Una octava de dichas combinaciones incluye NR21C(=0)R14, C(=0)NR 2R13, NR21S(0)2R11, y S(0)2NR 2R13. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde q, R, los anillos A y B, X Y, Z Z2, y R1 pueden ser cualesquiera de las porciones de las modalidades previas, y R12 y R13 son independientemente H ó C^-Ce alquilo, o en donde R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En otros aspectos, R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno, o más preferentemente forman pirrolidiniio, piperidinilo, o morfolinilo. En ciertos aspectos los anillos heterocicloalquilo pueden ser substituidos con un grupo R20. En otros aspectos, los anillo heterocicloalquilo son no substituidos. Los siguientes términos y expresiones aquí contenidos, se definen como se indica a continuación: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "aproximadamente" se refiere a un rango de valores de ±10% de un valor específico. Por ejemplo la frase "aproximadamente 50 mg" incluye +1 0% de 50, o de 45 a 55 mg . Tal como se utiliza en la presente invención, un rango de valores en la forma "x-y" o "x a y", o "de x a y", incluyen enteros x, y, y los enteros entre éstos. Por ejemplo, las frases "1 -6", ó "1 a 6" ó "1 al 6" se proyectan para incluir los enteros 1 , 2, 3, 4, 5, y 6. Las modalidades preferidas incluyen cada entero individual en el rango, así como cualquier subcombinación de enteros. Por ejemplo, los enteros preferidos para "1 -6" pueden incluir, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 1 -2, 1 -3, 1 -4, 1 -5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, etc. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado de pureza útil desde una mezcla de reacción , y preferentemente con la capacidad de formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención se dirige únicamente a compuestos estables. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, seg-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo, octilo, etc. La porción alquilo de los grupos que contienen alquilo, tal como grupos alcoxi, alcoxicarbonilo, y alquilaminocarbonilo tienen los mismos significados que el alquilo definido anteriormente. Los grupos alquilo inferior, en donde se prefieren , son grupos alquilo tal como se definió anteriormente que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Una designación tal como "Cr C4 alquilo" se refiere a un radical alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas de 2 a 8 átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble de carbono-carbono. Una designación "C2-C8 alquenilo" se refiere a un radical alquenilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo 2,4-pentadienilo, etc. Tal como se utiliza la presente invención, el término "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas de 2 a 8 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple de carbono-carbono. Una designación "C2-C8 alquinilo" se refiere a un radical alquinilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, 3,5-hexadinilo, etc. Tal como se utiliza en la presente invención el término "alquileno" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada sustituido o no sustituido de 1 a 8 átomos de carbono, el cual se forma mediante la eliminación de 2 átomos de hidrógeno. Una designación tal como " C 1 -C4 alquileno" se refiere un radical alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplo incluyen metileno (-CH2-), propiiideno (CH3CH2CH=), 1 ,2-etandiilo (-CH2CH2-); etc.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "se refiere a un grupo fenilo con un átomo de hidrógeno adicional eliminado, por ejemplo, una porción con estructura de: Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "carbociclil" se refieren a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable, sustituido o no sustituido el cual es saturado, parcialmente es saturado o instaurado y contiene de 3 a 1 0 átomos de carbono de anillo. Por consiguiente, el grupo carbocíclico puede ser aromático o no aromático, e incluye los compuestos cicloalquilo y arilo aquí definidos. Los enlaces que conectan los átomos de carbono a los cíclicos de un grupo carbocíclico pueden ser simples, dobles, triples o parte de una porción aromática fusionada. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de alquilo mono- o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 1 0 átomos de carbono. Una designación tal como "C5-C7 cicloalquilo" se refiere a un radical cicloalquilo que contiene átomos de carbono de 5 a 7 anillos. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen los que contienen átomos de carbono de 5 ó 6 anillos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofentilo, cicloexilo, cicloeptilo, ciclooctilo, pinenilo, y adamantanilo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de hidrocarburo mono o bicíclico sustituido o no sustituido que tiene de 6 a 12 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos incluyen fenil y naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo substituidos o no substituidos. I ncluidos en la definición de "arilo", se encuentran sistemas de anillo fusionados, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillo en los cuales se fusiona un anillo aromático a un anillo cicloalquilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo fusionados incluyen, por ejemplo, indano, indeno, y tetrahidronaftaleno. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "heterociclo", o "heterocíclico" se refieren a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el cual la porción de anillo incluye al menos un heteroátomo tal como O, N , ó S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, y el nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente en anillos no aromáticos. Los heterocíclicos se proyectan para incluir grupos heteroarilo y heterocicloalquilo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual se remplaza uno o más átomos de carbono de anillo por al menos un heteroátomo tal como -O-, N-, ó -S-. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Tal como se utiliza en la presente inversión, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene de 5 a 1 0 átomos de carbono de anillo en donde uno o más átomos de carbono de anillos se remplazan por lo menos un heteroátomo, tal como -O-, -N-, ó -S-. los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, trazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, picolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo. I ncluidos dentro de la definición de "heteroarilo" están sistemas de anillos fusionados incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillo en donde se fusiona un anillo aromático a un anillo heterocicloalquilo, los ejemplos de los sistemas de anillos fusionados incluyen por ejemplo; ftalamida, anhídrido itálico, indolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno, e isocromeno. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arialquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo. Los ejemplos de grupos arialquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, bromobencilo, fenetilo, bencidrilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, difeniletilo, naftilmetil, etc. Tal como se utiliza en la presente invención , el término "espirocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo enlazado a una cadena de carbón o una porción de anillo de carbón mediante un átomo de carbono común para el grupo cicloalquilo y la cadena de carbón o una porción de anillo. Por ejemplo, un grupo C3 alquilo sustituido con un grupo R en donde el grupo R es espirocicloalquilo que contiene 5 átomos de carbono como se refiere para: Tal como se utiliza en la presente invención el término "aminoácido" se refiere a un grupo que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Las modalidades de aminoácidos incluyen a-amino, ß-amino, ?-aminoácidos. Los -aminoácidos tienen una fórmula general HOOC-CH (cadena lateral)-NH2. En ciertas modalidades, los grupos sustituyentes para los compuestos de la presente invención , incluyen el residuo de un aminoácido después de la eliminación de la porción hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir grupos de la fórmula -C(=0)CH(N H2)-(cadena lateral). Los aminoácidos pueden estar en sus configuraciones D, L o racémicas. Los aminoácidos incluyen porciones que ocurren naturalmente o que no ocurren naturalmente. Los aminoácidos que ocurren naturalmente incluyen los 20 a-aminoácidos estándar que se encuentran en las proteínas, tales como glicina, serina, tirosina, prolina, histidina, glutamina, etc. Las aminoácidos que ocurren naturalmente también incluyen ??- -aminoácido (tales como ß-alanina, ?-ácido-aminobutírico, homocisteina, etc. ), aminoácidos raros (tales como 4-hidroxiprolina, 5hidroxilina, 3-metilistidina, etc. ) y aminoácido sin proteína (tales como citrolina, ornitina, canavanina, etc.). Los aminoácidos que no ocurren naturalmente son bien conocidos en la técnica, incluyen análogos de aminoácidos naturales. Ver la publicación de Lehninger, A. L. Biochemistry, 2da. Edición; Worth Publishers: Nueva York; 1 975, 71 -77, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia. Los aminoácidos que no ocurren naturalmente también incluyen a-aminoácidos en donde las cadenas naturales se remplazan con derivados sintéticos. Las cadenas naturales representativas de a-aminoácidos que ocurren o no ocurren naturalmente, se muestran más adelante en la Tabla A. Tabla A CH3 CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 CH2OH C¾SH CH(OH)C¾ CH2CH2SCH3 CH2C6H5 (CH2)4NH2 (CH2)3 HC(=NH)NH2 CH2COOH CH2CH2COOH CH2CONH2 CH2CH2CO H2 CH2C¾ CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2SH CH2CH2OH C¾CH2SCH3 (CH2)3N¾ (CH2)2CH(OH)CH2NH2 (CH2)3NHC(=0)NH2 (CH2)2ONHC(=NEi)lSH2 CH2C(=0)NHC¾COOH Tal como se utiliza en la presente invención el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferentemente un humano, un niño humano, el cual padece de, o tiene el potencial de padecer de una o más enfermedades y condiciones aquí descritas. También se utiliza en la presente invención el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" y se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para prevenir o tratar los síntomas del padecimiento en particular. Dichos padecimientos incluyen , pero no se limitan a, los trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante aquí descrita, en donde el tratamiento o prevención comprende inhibir, inducir o aumentar la actividad del mismo, contactando el receptor con un compuesto de la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención , el término "farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación las cuales están dentro del juicio médico, adecuadas para contacto con tejidos de seres humanos de animales sin toxicidad irritación , respuesta alérgica excesiva u otras complicaciones problemáticas en comparación con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Tal como se utiliza en la presente invención el término "dosis de unidad", se refiere a una sola dosis la cual tiene la capacidad de ser administrada a un paciente, y la cual puede ser fácilmente manejada y empacada, permaneciendo como una dosis de unidad física y químicamente estable que comprende ya sea el propio compuesto activo, o en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable tal como se describirá en lo sucesivo. Todos los otros términos utilizados en la descripción de la presente invención , tienen los significados bien conocidos en la técnica. En otro aspecto, la presente invención se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes descritos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de compuestos de la presente invención derivados de la combinación de dichos compuestos con sales de adición de ácido o de base no tóxicas. Las sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodihídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácidos acéticos, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metanosulfónico, para-toluenosulfónico, succínico, y benzoico, y ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Las sales de adición de base incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como amonio e hidróxidos de metal de tierra álcali y alcalina, carbonatos, bicarbonatos y similares, así como sales derivadas de aminas orgánicas base tales como aminas aiifáticas y aromáticas, de aminas aiifáticas, alcalinas hidroxi y similares. Dichas bases útiles para preparar las sales de la presente invención, incluyen por lo tanto hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etileno de amina, ciclohexilnamina etanolamina y similares. Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la presente invención. Pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, también pueden existir como diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol , dimetilformamida, acetato de etilo y similares. Las mezclas de dichos solvatos también pueden ser preparadas. La fuente de dicho solvato puede ser a partir del solvente de cristalización, inherente en el solvente de preparación o cristalización, o adventicio a dicho a dicho solvente. Dichos solvatos están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también comprende los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "profármaco" está proyectado par incluir cualesquiera compuestos que son convertidos por procesos metabólicos dentro del cuerpo de un sujeto a un agente activo que tiene una fórmula dentro del alcance de la presente invención. Ya que los profármacos son conocidos por aumentar numerosas calidades deseables de farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad , biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos de la presente invención pueden ser suministrados en forma de profármaco. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en la Publicación de Prodrugs, Sloane, K. B. , Ed. ; Marcel Dekker: Nueva York, 1 992, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas estereoisoméricas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden incluir todas las formas estereoisoméricas, tales como formas de diasestereoisoméricas y enantioméricas. Los compuestos se preparan normalmente en la forma de recematos y pueden ser utilizados de manera conveniente como tales, aunque se pueden aislar estereoisómeros individuales o sintetizarse mediante técnicas convencionales si así se desea. Dichas formas estereoisoméricas se incluyen en la presente invención, incluyendo los racematos, enantiómeros y diastereómeros individuales, y mezclas de los mismos. Se sabe en la técnica como preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Los estereoisómeros específicos pueden ser preparados mediante síntesis estereoespecíficos utilizado materiales de partida enantiomericamente puros o enantiomericamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de cualesquiera materiales o productos de partida pueden ser resueltos y recuperados mediante técnicas conocidas en el arte, tal como resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quirálica, recristalización , resolución enzimática, o recristalización de sales de adición formadas por reactivos utilizados para dichos propósitos. Los métodos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros específicos se describen en las Publicaciones Eliel , E. L. ; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: Nueva York, 1 994, and Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley; Nueva York 1 981 , las cuales están incorporadas cada una en su totalidad a la presente invención como referencia. Se reconoce además que los grupos funcionales que se encuentran en los compuestos de la presente invención, pueden contener grupos de protección. Por ejemplo, los substituyentes de cadena lateral de aminoácidos los compuestos de la presente invención pueden ser substituidos con grupos de protección, tales como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos de protección son conocidos por sí mismos como grupos funcionales químicos que pueden ser adheridos y eliminados en forma selectiva de las funcionalidades, tales como grupos de hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos se encuentran en un compuesto químico que hace inerte dicha funcionalidad a condiciones de reacción química a las cuales expone el compuesto. Se puede emplear cualquier variedad de grupos de protección con la presente invención. Los grupos preferidos para proteger lactamas, incluyen grupo sililo tales como t-butildimetilsililo ("TBDMS"), dimetoxibencidrilo ("DMB"), acilo, bencilo, ("Bn"), grupos metoxibencilo. Los grupos preferidos para proteger grupos hidroxi incluyen TBS, acilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), t-butiloxicarbonilo ("Boc"), y metoximetilo. Muchos otros grupos de protección estándar empleados por los expertos en la técnica pueden encontrarse en la publicación de Greene, T.W. y Wuts, P. G. M. , "Protective Groups in Organic Syntesis" segunda edición, Wiley & Sons, 1 991 . Síntesis y Ejemplos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de métodos conocidos para los expertos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a los descritos más adelante, o a través de modificaciones de estos métodos aplicando técnicas estándar conocidas para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Los reactivos y materiales de partida están comercialmente disponibles, pueden ser fácilmente sintetizados mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Todos los substituyentes en los esquemas sintéticos, a menos que se indique lo contrario, están definidos como se indicó previamente. Todos los procesos descritos en la asociación con la presente invención están contemplados para llevarse a cabo en cualquier escala, incluyendo miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos, o escala industrial comercial . Los ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos en la presente invención, que son útiles en las utilidades aquí descritas, incluyen los que se establecen en las siguientes tablas. Esta lista proyecta ser representativa únicamente y no pretende limitar en forma alguna el alcance de la presente invención. Tabla 1 Compuesto q X R Y MS No. ?-12 1 enlace H CH2CH(C¾)2 271 (M+H) ?-13 0 enlace H C3H7 241 (M+H) ?-14 1 enlace H C3H7 257 (M+H) ?-15 1 enlace H C¾ 229 (M+H) 11-16 1 no H CH3 231 presente (M+H) ?-17 1 enlace H CH2CN 254 (M+H) ?-18 0 enlace CH3 c¾ 227 (M+H) 11-19 1 enlace CH3 C¾ 243 (M+H) Los compuestos de la presente invención pueden ser generados siguiendo varios protocolos sintéticos como se muestran a continuación . Esquema General A Procedimiento sintético general para compuestos P2, P3, y P4: La síntesis del compuesto P4 puede iniciarse a partir del compuesto P. Por lo tanto, el compuesto P se convierte al compuesto de hidroxilo P1 correspondiente mediante la reacción con un reactivo de haluro de magnesio de alquilo (RMgX). El compuesto P1 posteriormente puede hacerse reaccionar con un compuesto de tiol (que contiene un grupo carbalcoxiterminal) en la presencia de un ácido orgánico, por ejemplo, ácido trifluoroacético, para generar el compuesto P2. La conversión del compuesto P2 al compuesto P3 a través de lo intermediario de una porción de ácido carboxílico puede verse afectada por la hidrólisis básica con LiOH seguido de reacción de amidación. La oxidación del compuesto P3 a través de un agente adecuado, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en un medio de ácido o de ácido M- cloroperbenzoico en un solvente orgánico, produce el compuesto P4. Esquema 1 F R = Me E R = Me D H = Me F1 R = Et E1 R = Eí D1 R = Et Preparación del compuesto B A una solución en agitación del compuesto A (5 g, 27.7 mmol) en THF seco (60 mi) a una temperatura de 0°C, bajo N2, se le agregó MeMgBr (3M en éter dietílico, 9.24 mi). El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó durante 1 .5 horas adicionales. Se agregó más MeMgBr (0.8 mi) a la mezcla de reacción seguido de agitación adicional durante 3 horas. La reacción se extinguió cuidadosamente con agua-hielo y se extractó en acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (1 x 50 mi), secadas (MgS04) y concentradas para producir el compuesto B (4.76 g): 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.73 (d, 2H), 7.53 (dd, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 5.51 (s, 1 H), 1 .57 (s, 3H). Preparación del compuesto B1 Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento similar al que se describió previamente para la síntesis del compuesto B, excepto que se utilizó EtMgBr en lugar de MeMgBr. Por lo tanto, comenzando con 5 g del compuesto A, 2.69 g del compuesto B1 , se obtuvo: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 5.51 (s, 3H), 2.02 (q, 2H), 0.42 (t, 3H). Preparación del compuesto C Se agitó a temperatura ambiente durante 1 8 horas, una mezcla del compuesto B (1 .5 g, 7.6 mmol), tiogluconato de metilo (0.68 mi, 7.6 mmol) y ácido trifluoroacético (0.58 mi, 7.6 mmol) en CH2CI2 (15 mi), se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se extractó en CH2CI2 (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron (MgS04) y concentraron para producir un producto crudo que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo::8: 1 ) para producir 1 .8 g del producto en la forma de un sólido color amarillo pálido: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.84 -7.82 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1 .71 (s, 3H). Preparación del compuesto C1 Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento similar al que se describió previamente para la síntesis del compuesto C, excepto que el compuesto B 1 fue utilizado en lugar del compuesto B. Por lo tanto, comenzando con 2.68 g del compuesto B1 , 3.7 g del producto se obtuvo: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 3.21 (s, 2.58 (s, 2H), 2.23 (q, 2H), 0.35 (t, 3H). Preparación del compuesto D A una solución del compuesto C (0.5 g, 1 .75 mmol) en metanol (6 mi) a temperatura ambiente, se le agregó LiOH»H20 (0.088 g, 2.1 mmol) en agua (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 horas y posteriormente a una temperatura de 60°C durante 1 hora. Posteriormente se concentró, se diluyó con agua (20 mi), se lavó con éter dietílico (2 x 15 mi), se acidificó (pH ~2) con 2N HCI y se extractó con acetato de etilo (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para producir 0.41 g del producto: H-R N (CDCI3): d 9.30 (bs, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 1 .80 (s, 3H).
Ejemplo 1-1 Síntesis del compuesto 1-1 (compuesto E, en donde NR R2=NH2). A una solución de reflujo del compuesto D (2.35 g, 8.6 mmol) en benceno (18 mi) se le agregó cloruro de tionilo (2.6 mi, 34.7 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se calentó durante 1 hora, se concentró in vacuo, se disolvió en diclorometano (50 mi) y se trató con 28% NH4OH (1 0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora y se separaron las capas. La capa acuosa se extractó con diclorometano (1 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mi), salmuera (1 x 20 mi), se secaron (MgS04), y concentraron para producir un residuo que en la titulación con éter generó 1 .54 g del producto: 1 H-RMN (CDCl3): d 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.80 (bs, 1 H), 5.10 (bs, 1 H), 2.50 (s, 2H), 1 .80 (s, 3H). Ejemplo I-2 Síntesis del compuesto I-2 (compuesto E, en donde NR^ = NMe2). Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento similar que se describe en el ejemplo 1-1 , en donde se utilizó gas de dimetilamina en lugar de 28% de NH4OH en el paso de amidación y el producto final fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexanos:: 1 : 1 ). Por lo tanto, comenzando con 2.3 g del compuesto D, se obtuvo 1 .8 g de producto: 1 H-RMN (CDCI3): d 7.70-7.60 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 1 .80 (s, 3H).
Ejemplo 1-3 Síntesis del compuesto 1-3 (compuesto E, en donde NR1 R2 = NH-(s)-CH(Me)CONH2). A una solución del compuesto D (2 g, 7.35 mmol) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente se le agregó en forma sucesiva tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio ("TBTU") (1 .2 equiv) y N-metilmorfolina ("NMM") (1 mi). La mezcla se agitó durante 10 minutos, se trató en forma de gotas con una mezcla de clorhidrato de alanina (1 .37 g , 1 1 mmol) y NMM (2 mi) en DMF (15 mi) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con agua y se extractó con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 mi), salmuera (1 x 20 mi), se secaron (MgS04) y concentraron para producir un sólido crudo que, al momento de la titulación con éter, generó 2.50 g del producto: H-RMN (DMSO-d6): d 7.60 - 7.10 (m, 8H), 7.00 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 1 H), 1 .50 (s, 3H), 0.80 (d, 3H). Ejemplo I-4 Síntesis del compuesto I-4 (compuesto E, en donde NR-| R2 = N-pirrolidinilo). Una mezcla del compuesto C (1 .76 g, 6.2 mmol), pirrolidina (2.58 mi, 31 mmol) y metanol (10 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas y se concentró para generar un producto crudo que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo:: 1 : 1 ) para producir 1 .32 g del producto: 1 H-RMN (DMSO-de) d 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1 .72 (s, 3H), 1 .69 - 1 .59 (m, 4H). Ejemplo 1-5 Síntesis del compuesto I-5 (compuesto E1 , en donde NRi R2 = NH2). Una mezcla del compuesto C1 (1 .24 , 4.2 mmol), metanol (5 mi) y gas NH3 se mantuvo a una temperatura de 50°C en un tubo sellado durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se recargó con gas NH3 y se mantuvo a una temperatura de 50°C durante 20 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró posteriormente y se tituló con éter para producir 0.94 g de producto. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: 1 H-RMN (DMSO-de) d 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (2H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.12 (br s, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 2.48 (s, 2H), 2.25 (q, 2H), 0.35 (t, 3H). Ejemplo I-6 Síntesis del compuesto I-6 (compuesto E1 , en donde NR-| R2 = N-pirrolidinilo). Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento similar al que se describió previamente en el ejemplo I-5, en donde se utilizó pirrolidina en lugar de 28% de NH4OH en el paso de amidación, el cual se llevó a cabo a temperatura ambiente y se purificó el producto final mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo: : 1 : 1 ). Por lo tanto, comenzando con 1 .29 g del compuesto I-2, se obtuvieron 1 .38 g de producto: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.24 (q, 2H), 2.50 (m, 2H), 1 .68 - 1 .59 (m, 4H), 0.37 (t, 3H).
Ejemplo 1-7 Síntesis del compuesto representativo 1-7 (compuesto F, en donde NF^ Rz = NH2). Una mezcla del compuesto 1-1 (1 .18 g, 4.3 mmol) en ácido acético glacial (10 mi) y 50% de H202 acuoso (1 .1 equiv) se agitó a temperatura ambiente 2 horas, se trató con peróxido adicional (0.2 equiv) y se agitó durante otra hora. Posteriormente se diluyó con agua (20 mi) y se extractó con acetato de etilo (3 x 75 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de bicarbonato de sodio acuoso (2 x 10 mi), agua (1 x 10 mi), y salmuera (1 x 1 0 mi), se secaron (MgS04) y concentraron para producir un sólido crudo el cual al momento de la titulación con éter generó 1 .09 g de producto: 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.80 (t, 2H), 7.50- 7.30 (m, 7H), 6.90 (b, 1 H), 2.10 - 1 .90 (q, 2H), 1 .80 (s, 3H). Ejemplo I-8 Síntesis del compuesto I-8 (compuesto F1 , en donde NR-| R2 = NH2). El compuesto I-5 se oxidó para producir el producto siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo I-7; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 8.00 (m, 2H), 7.50 (m, 6H), 7.40 (d, 1 H), 7.1 0 (d, 1 H), 2.50 (m, 2H), 2.20 (dd, 2H), 0.50 (t, 3H). Ejemplo I-9 Síntesis del compuesto I-9 (compuesto F, en donde NR^ = N Me2). El compuesto I-2 se oxidó para producir el producto siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo I-7; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 8.20-7.50 (series de m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60 - 2.30 (2 d, 2H), 2.10 (s, 3H). Ejemplo 1-1 0 Síntesis del compuesto 1-1 0 (compuesto F, en donde NRi R2 = NH-(s)-CH(Me)CON H2). El compuesto I-3 se oxidó para producir el producto (mezcla de diaestereómeros) siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo I I-7; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 8.40-7.50 (m, 8H), 7.40 - 6.80 (2 grupos de d, 2H), 4.00 (m, 1 H), 3.20 (q, 1 H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1 .80 (s, 3H), 1 .1 0 (m, 3H). Ejemplo 1-1 1 Síntesis del compuesto 1-1 1 (compuesto F, en donde NR-| R2 = N-pirrolidinilo). El compuesto I-4 se oxidó para producir el producto siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo I-7; 1 H-RMN (DMSO-de): d 8.00 (m, 2H), 7.50 (m, 6H), 3.10 - 2.70 (series de m, 4H), 2.20 (dd, 2H), 1 .90 (s, 3H), 1 .70 (m, 4H). Ejemplo 1-12 Síntesis del compuesto 1-12 (compuesto F1 , en donde RÍ R2 = N-pirrolidinilo). El compuesto I-6 se oxidó para producir el producto siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo I-7; H-RMN (DMSO-de): d 8.00 (m, 2H), 7.50 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.20 (dd , 2H), 1 .70 (m, 4H), 0.50 (t, 3H). Ejemplo 1-13 Síntesis del compuesto 1-13.
Comenzando con benzofenona en lugar del compuesto A en el esquema I , el producto se preparó siguiendo la misma secuencia sintética de pasos múltiples que se describe en los ejemplos previos; H-RMN (DMSO-d6): d 7.50 (b, 1 H), 7.40-7.20 (m, 1 0H), 7.1 0 (b, 1 H), 2.80 (dd, 2H), 1 .80 (s, 3H). Esquema general B Procedimiento sintético general para compuestos gue se encuentran en el esquema general B: Se puede iniciar la síntesis de varios compuestos a partir del compuesto P1 . Por lo tanto, el compuesto P1 se convierte al compuesto S 1 correspondiente a través de la reacción con tiourea en un medio ácido, por ejemplo HBr. El compuesto P1 puede ser hidrolizado al compuesto de tiol correspondiente T1 en un paso de hidrólisis básico.
La alquilación in situ del compuesto T1 a través de un agente de alquilación adecuado que contiene un grupo amino terminal, genera el compuesto U 1 , el cual puede ser derivado en forma adicional en la posición amino en pasos subsecuentes. La oxidación del compuesto U 1 a través de un agente adecuado, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en un medio ácido o ácido M-cloroperbenzoico produce el compuesto V1 . Esquema I I Preparación del compuesto bb La síntesis del compuesto bb ha sido descrita en la Patente Norteamericana No. 6,492,396, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Ejemplo 11-1 Síntesis del compuesto 11-1 . A una mezcla del compuesto bb (2.143 g, 6.89 mmol) en agua (5 mi) a una temperatura de 70°C, se le agregó una mezcla de clorhidrato de 4-(2-cloroetiI)morfolina (1 .53 g, 8.2 mmol) en agua (5 mi) y NaOH 10N (3 mi). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 1 10°C durante 1 hora, se enfrió y extractó en éter (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 15 mi), salmuera (1 x 15 mi), se secaron (MgS04) y concentraron para generar un producto crudo que fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; solvente: acetato de etilo: hexano:: 2:3) para producir 1 .48 g del compuesto 11-1 : 1 H-RMN (CDCI3): d 7.70 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 4.90 (s, 1 H), 3.50 (m, 4H), 2.20 - 1 .90 (m, 8H). Ejemplo I I-2 Síntesis del compuesto II-2. A una solución enfriada (-15°C) del compuesto 11-1 (1 .45 g, 4.66 mmol) en diclorometano (15 mi) se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (77%, 0.8 g, 4.66 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso al 2% (50 mi), y se diluyó con diclorometano (100 mi). Las capas orgánicas separadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio acuoso al 2% (2 x 20 mi), agua (1 x 20 mi), y salmuera (1 x 20 mi), se secaron (MgS04), filtraron y concentraron para producir un producto crudo. Se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; acetato de etilo seguido de metanoLdiclorometano:: 5:95) para producir un aceite el cual al momento de la titulación con éter generó 0.067 g del compuesto I I-2: H-RMN (CDCI3): d 7.90 - 7.70 (m, 3H), 7.60 - 7.30 (m, 5H), 5.40 (s, 1 H), 3.60 (m, 3H), 2.50 (m, 1 H), 2.30 - 2.20 (m, 5H), 1 .80 - 1 .60 (m, 3H). Ejemplo i I -3 Síntesis del compuesto II-3. Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en los ejemplos 11-1 y I I-2, excepto que el grupo morfolinilo terminal se reemplazó por un grupo pirrolidinilo; 1 H-RMN (CDCI3): d 8.00 - 7.30 (series de m, 8H), 5.60 (s, 1 H), 3.20 - 2.40 (series de amplio m, 8H), 1 .70 (amplio, 4H). Ejemplo I I-4 Síntesis del compuesto I I-4. Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en los ejemplos 11-1 y I I-2, excepto que el grupo morfolinilo terminal se reemplazo por un grupo piperidinilo; 1 H-RMN (CDCl3): d 8.1 0 - 7.30 (series de m, 8H), 5.60 (s, 1 H), 3.20 - 2.40 (series de amplio m, 8H), 1 .70 (amplio, 4H), 1 .60 (amplio, 2H). Ejemplo I I-5 Síntesis del compuesto II-5. Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 11-1 , en donde se utilizó clorhidrato de 2-cloroetilamina en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfoIina como uno de los reactivos. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso. Ejemplo I I-6 Síntesis del compuesto II-6. A una mezcla del compuesto I I-5 (0.73 g, 3.04 mmol) y trietilamina (0.47 mi, 3.4 mmol) en diclorometano (1 0 mi) a una temperatura de 0°C, se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.26 mi, 3.35 mi). Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se trató con 2N HCI (20 mi) y se extractó en diclorometano (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mi), salmuera (1 x 1 0 mi), se secaron (MgS04), y concentraron para producir 0.97 g del compuesto I I-6 el cual se tomó inmediatamente en el siguiente paso. Ejemplo I I-7 Síntesis del compuesto I I-7. A una mezcla del compuesto I I-6 (0.97 g, 3.03 mmol) en ácido acético glacial (10 mi) a temperatura ambiente, se le agregó H202 (50% en agua, 0.247 mi). La mezcla se agitó durante 0.5 horas, se diluyó con hielo-agua (1 00 mi) y se agitó durante 0.5 horas adicionales. El sólido separado se filtró y lavó varias veces con agua y éter en forma sucesiva, y se secó bajo alto vacío para generar 0.56 g del compuesto I I-7: H-RMN (DMSO-de): d 7.80 (t, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 5.50 (s, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1 .90 (m, 2H). Ejemplo I I-8 Síntesis del compuesto I I-8. Este compuesto se preparó siguiendo el mismo esquema sintético que se describe en los ejemplos II-6 y I I-7, excepto que se empleó un grupo de acetamido en el término; 1 H-R N (D SO-d6): d 8.10 - 7.30 (series de m, 8H), 5.60 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1 .80 (s, 3H). Esquema general C Procedimiento sintético general para compuestos en el esquema general C Se puede iniciar la síntesis del compuesto V2 a partir del compuesto 12. Por lo tanto, la alquilacion del compuesto T1 por un agente de alquilacion adecuado en presencia de una base, genera el compuesto U2 el cual al momento de la oxidación a través de un agente adecuado, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en un medio ácido o ácido m-cloroperbenzoico produce el compuesto V2. Esquema HA ce dd Ejemplo H-9 Síntesis del compuesto ?-9 (compuesto ee, en donde R = CH2CH=CH2).
Una mezcla del compuesto bb (14.12 g, 44 mmol), 1 0N NaOH (14.9 mi) y agua (109 mi), se calentó a una temperatura de 70°C durante 0.5 horas, se enfrió, diluyó con hielo-agua, acidificó (pH ~2) y extractó en acetato de etilo (3 x 1 00 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 50 mi) y salmuera 81 x 50 mi), se secaron (MgS04) y concentraron para producir 9.45 g del compuesto ee, el cual se tomó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional; 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.89 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.43 (m, 4H), 5.21 (d, 1 H), 3.55 (d, 1 H).
Por lo tanto, una mezcla del compuesto ce (2 g, 10.1 mmol) en metanol (1 6 mi) y metóxido de sodio (0.5 M en metanol, 20.2 mi) se calentó a una temperatura de 60°C durante 0.5 horas, se trató con yoduro de alilo (4.66 mi, 50.5 mmol), se continuó el calentamiento durante 0.5 horas adicionales, se enfrió y extinguió con hielo-agua. Posteriormente se acidificó (pH ~2) y extractó en acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi), se secaron (MgS04) y concentraron para producir un material crudo. Este material se agitó en éter pet, (20 mi) y se filtró. El filtrado, al momento de la concentración, proporcionó 1 .97 g del compuesto dd (R = -CH2CH=CH2) el cual fue oxidado por H202 al 50% para producir el compuesto II-9 siguiendo el procedimiento previamente descrito en el ejemplo 1-1 0; H-RMN (DMSO-d6) d 8.00 - 7.20 (series de m, 8H), 5.60 (s, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 5.50 (m, 2H), 2.90 (m, 2H). Ejemplo 11-1 0 Síntesis del compuesto 11-1 0 (compuesto ee, en donde R = -CH2C( e)=CH2). Este compuesto se preparó siguiendo el mismo esquema del ejemplo I I-9, excepto que se empleó un grupo 2-metil-propileno en el término; 1 H-RMN (DMSO-d6) d 8.00 - 7.20 (series de m, 8H), 5.60 (s, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 2.60 (dd, 2H), 1 .50 (s, 3H). Ejemplo 11-1 1 Síntesis del compuesto 11-1 (compuesto dd, en donde R = -CH2CH e2). Una mezcla del compuesto ce (2 g, 10.1 mmol) en metanol (14 mi) y metóxido de sodio (0.5 M en metanol, 20.2 mi), se calentó a una temperatura de 60°C durante 0.5 horas, se trató con 1 -yodo-2-metilpropano (6 mi, 50.5 mmol), se calentó durante 0.5 horas adicionales, se enfrió y se extinguió con hielo-agua. Posteriormente se acidificó (pH ~2) y se extractó en acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi), se secaron (MgS04) y concentraron para producir un material crudo. Este material se agitó en éter pet (20 mi) y se filtró. El filtrado, al momento de la concentración, produjo 2.21 g del compuesto 11-1 1 el cual se utilizó directamente en el siguiente paso: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.86 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 5.13 (s, 1 H), 1 .90 (d, 2H), 1 .36 (m, 1 H), 0.74 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). Ejemplo 11-12 Síntesis del compuesto 11-12 (compuesto ee, en donde R = -CH2CHMe2). A una solución enfriada (hielo-baño) del compuesto 11-1 1 (1 g, 3.9 mmol) en ácido acético glacial (4 mi) se le agregó H202 al 50% (0.27 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se concentró para producir un producto crudo el cual fue purificado mediante cromatografía instantánea (sílice, solvente-gradiente: hexano:acetato de etilo: : 4: 1 a acetato de etilo) para generar 0.71 g del compuesto 11-12: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.97 (t, 2H), 7.73 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 5.60 (s, 1 H), 1 .89 (dd, 1 H), 1 .76 (m, 1 H), 1 .66 (dd, 1 H), 0.78 (d, 3H), 0.76 (d, 3H). Ejemplo 11-1 3 Síntesis del compuesto 11-13 (compuesto dd, en donde R = C3H7). Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe anteriormente para la síntesis del compuesto 11-1 1 , excepto que se utilizó yoduro de N-propilo como un agente de alquilacion. Se utilizó inmediatamente en la síntesis del compuesto 11-14. Ejemplo 11-14 Síntesis del compuesto 11-14 (compuesto ee, en donde R = C3H7). Utilizando el compuesto 11-13, este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describió anteriormente para la síntesis del compuesto 11-12; 1 H-RMN (DMSO-d6) d 8.00 - 7.20 (series de m, 8H), 5.60 (s, 1 H), 1 .90 (2 grupos de m, 2H), 1 .50 (m, 2H), 0.80 (t, 3H). Ejemplo 11-15 Síntesis del compuesto 11-15 (compuesto ee, en donde R = CH3). Este compuesto ha sido descrito por: Kice, J. L, Lotey, H. J. Org. Chem. 1 988, 53, 3593; esta referencia está incluida en su totalidad a la presente invención . Ejemplo 11-1 6 Síntesis del compuesto 11-16. Este compuesto ha sido descrito por: Mizuno, H ., Matsuda, M. , Ino, M. J . Org. Chem. 1 981 , 46, 520; esta referencia ha sido incluida en su totalidad a la presente invención. Ejemplo 11-1 7 Síntesis del compuesto 11-14 (compuesto ee, en donde R = CH2CN). Este compuesto ha sido descrito por: Kice, J . L , Lotey, H . J. Org. Chem. 1988, 53, 3593; esta referencia ha sido incluida en su totalidad a la presente invención.
Esquema I1B a 11-18 «-19 Ejemplo 11-18 Síntesis del compuesto 11-18. A una solución enfriada (-78°C) del compuesto a (3.43 g, 19 mmol) en THF anhidro (60 mi), se le agregó litio de n-butilo en hexanos (2.5 M, 9.1 mi, 23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas adicionales, se trató con disulfuro de dimetilo 2.54 mi, 29 mmol) en dos porciones durante un período de 0.5 horas, y se agitó durante otras 0.5 horas. Posteriormente se extinguió con hielo-agua (50 mi) y se extractó en acetato de etilo (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron (MgS04) y concentraron para producir un material crudo el cual fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (solvente:hexanos) para producir 3.33 g del compuesto 11-18 (sólido amarillo): H.RMN (DMSO-d6) d 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). El método fue una adaptación de un procedimiento descrito previamente en la publicación de J. Med. Chem. 1986, 29, 1577, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
Ejemplo 11-1 9 Síntesis del compuesto 11-19. A una solución enfriada (-78°C) del compuesto 11-18 (3.32 g, 14.7 mmol) en CH2CI2 (50 mi) se le agregó lentamente una solución de ácido m-cloroperbenzoico (70-75%, 3.96 g) en CH2CI2 (30 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se trató con 0.8 g adicionales de ácido m-cloroperbenzoico, y se agitó durante otras 2 horas. Posteriormente se extinguió con NaHC03 saturado (50 mi). La capa orgánica se separó y lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mi), y agua (1 x 50 mi), se secó (MgS04) y concentró para producir un producto crudo el cual fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente de solvente: 4: 1 hexano/acetato de etilo a 2: 1 hexano/acetato de etilo) para producir 3.06 g del compuesto 11-1 9: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.60 - 7.38 (m, 6H), 1 .91 (s, 3H), 1 .40 (s, 3H). Los compuestos adicionales comprendidos en la presente invención incluyen los que se establecen en la siguiente tabla. Esta lista pretende ser únicamente representativa y no pretende limitar en forma alguna el alcance de la presente invención. Los reactivos y materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar fácilmente a través de técnicas bien conocidas por un experto en el arte. Todos los sustituyentes en los esquemas sintéticos, a menos que se indique lo contrario, son como se definió anteriormente.
Tabla 2 Compuesto R R' q RA RB Q No. X-l H H 1 Ciclopropilo CONH2 Esquema III a R = H, R' = C(=NH)NH2.HBr b R = F, R' = C(=NH)NH2.HBr c R = H, R' = H Reactivos para el paso 1 , compuestos 31 a y 31 b: (i) 1 0 N NaOH/EtOH/70°C; (ii) compuesto 35, reflujo 2 horas. Paso 2: 50% H202 en agua/HOAc/RT o ácido m-cloroperbenzoico, diclorometano, 0°C. Reactivos para paso 1 , compuesto 31 c: NaH/DMF/compuesto 35/temperatura ambiente a 70°C. Preparación de compuestos 31 v 35 La preparación de los compuestos 31 c (Patente Norteamericana No. 4,066,686) y 35-(E)-Hewehi, Z. ; Runge, F. J. Prakt. Chem. 1962, 16, 297), se describieron en la literatura, y ambos están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia. Ejemplo 111-1 Síntesis del compuesto 111-1 .
A una mezcla agitada de NaH (60% en aceite, 745 mg, 1 8.62 mmol) en DMF seco (15 mi) a temperatura ambiente y bajo argón, se le agregaron en forma de gotas una solución del compuesto 31 c (3.33 g, 1 6.64 mmol) en DMF seco (3ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente la mezcla se trató con el compuesto 35 (2.2 g, 16.98 mmol) seguido de calentamiento a una temperatura de 70°C durante 4 horas. Posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a alto vacío, se diluyó con agua y se extractó en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron en forma sucesiva con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para producir un producto crudo que fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano: EtOAc:: 3:2) para producir el compuesto 111-1 (3.9 g): 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.18 - 6.8 (series de m, 1 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 2.90 (s, 2H). Ejemplo I I I-2 Síntesis del compuesto H l-2. A una solución del compuesto 111-1 (3.88 g, 13.24 mmol) en ácido acético (25 mi) se le agregó peróxido de hidrógeno (50% de solución en agua, 910 µ?). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el producto crudo se agitó en EtOAc, se filtró y secó para generar el compuesto I I I-2 (1 .08 g) p.f. : 165-166°C, 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.54 - 7.35 (series de m, 12H), 5.52 (s, 1 H), 4.23 (d, 1 H), 3.93 (d, 1 H). MS: 331 .91 (M + Na). Ejemplo II I-3 Síntesis del compuesto Hl-3 Utilizando el compuesto 31c y cloroacetona en el primer paso, se sintetizó el compuesto III-3: p.f.: 81-82°C; 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.56-7.32 (series de m, 10H), 5.34 (s, 1H), 3.66 (dd, 2H), 2.13 (s, 3H). MS: 294.99 (M+Na). Ejemplo III-4 Síntesis del compuesto III-4. Utilizando el compuesto 31c y fosfonato de diisopropilbromometilo en el primer paso, se sintetizó el compuesto III-4; p.f.: 127-128°C, H-RMN (DMSO-de): d 7.53-7.34 (series de m, 10H), 5.42 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 2.94 (m, 2H). MS: 394.79 (M + H). Ejemplo III-5 Síntesis del compuesto III-5. Utilizando el compuesto 31c y 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoro-propan-2-ona en el primer paso, se sintetizó el compuesto III-5; p.f.: 121-22°C; H-RMN (DMSO-d6): d 7.72- 7.32 (series de m, 12H), 5.37 (s, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.69 (d, 1H). MS: 366.92 (M + Na). Ejemplo III-6 Síntesis del compuesto III-6. Utilizando el compuesto 31c y 2-cloroetoxitrimetllsilano en el primer paso, se sintetizó el compuesto III-6; p.f.: 134°C, 1H-RMN (DMSO-de): d 7.64-7.30 (serles de m, 10H), 5.24 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.64 - 2.49 (dos grupos de m, 2H). MS: 260.98 (M + H). Ejemplo III-7 Síntesis del compuesto III-7. Utilizando el compuesto 31c y éter de bromoetilmetilo en el primer paso, se sintetizó el compuesto 111-7; p.f.: 71-72°C; 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.52-7.31 (series de m, 10H), 5.21 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.75 - 2.53 (dos m, 2H). MS: 274.95 (M + H). Ejemplo 111 — 3 Síntesis del compuesto III-8. Utilizando furan-2-il-metanotiol en lugar de 31a/b/c, y bromodifenilmetano en el paso 1, se sintetizó el compuesto III-8; p.f.: 102-103°C, 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.71 - 7.33 (series de, 11H), 6.45 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.71 (d, 1H). MS: 296.89 (M+H). Ejemplo III-9 Síntesis del compuesto III-9. Utilizando el compuesto 31c y 3-clorometil-1 ,2,4-triazolin-5-ona en el paso 1, compuesto III-9, se sintetizó el compuesto; p.f.: >300°C; H-RMN (DMSO-d6): d 11.48 s, 2H), 7.65-7.34 (series de m, 10H), 5.42 (s, 1H) 3.75 (d, J = 13.88 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.91 Hz, 1H). MS: 313.93 (M + H). Se describió 3-clorometil-1 ,2,4-triazol¡n-5-ona en la publicación de Cowden, C. J.; Wilson R. D.; Bishop, B. C, Cottrell, I. F.; Davies, A.
J.; Dolling, U-H. Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8661. Esta referencia ha sido incorporada en su totalidad a la presente invención. Ejemplo 111-10 Síntesis del compuesto 111-10. Utilizando tien-2-il-metanot¡ol y bromodifenilmetano en el paso 1, se sintetizó el compuesto 111-10; p.f.: 122-124°C; 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.67-7.34 (series de m, 11H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.26 (ms, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.79 (d, 1H). Ejemplo 111-11 Síntesis del compuesto 111-11. Utilizando el compuesto 31b y clorometanosulfonamida en el paso 1, se sintetizó el compuesto 111-11; p.f.: 92-94°C, 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.57-7.26 (dos grupos de m, 10H), 5.59 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.90 (d, 1H). MS: 367.86 (M + Na). Ejemplo 111-12 Síntesis del compuesto 111-12. Utilizando el compuesto 31b y cloroacetona en el paso 1, se preparó el compuesto 111-12; p. f.: 96-97°C; 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.56-7.52 (m, 10H), 7.28-7.05 (m, 4H), 5.40 (s, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 2.15 (s, 3H). MS: 330.95 (M + Na). Ejemplo 111-13 Síntesis del compuesto 111-13. Utilizando el compuesto 31b y 2-cIoroetoxitrimetilsiIano en el paso 1, se preparó el compuesto 111-13; p.f.: 91-92°C; 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 5.33 (s, 1H), 4.97 (t, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H). MS: 318.96 (M + Na). Ejemplo 111-14 Síntesis del compuesto 111-14. Utilizando el compuesto 31b y éter 2-bromoetilmetilo en el paso 1, se preparó el compuesto 111-14; p. f.: 83-85°C, 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.56-7.04 (2m, 8H), 5.34 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.51 (m, 1H). MS: 310.91 (M + H).
Ejemplo 111-15 Síntesis del compuesto 111-15. Utilizando el compuesto 31 b y 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)-etano en el paso 1 , se preparó el compuesto 111-15; p.f. : 41 -42°C; H-RMN (DMSO-de): d 7.56-7.22 (dos m, 8H), 5.37 (s, 1 H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.76 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H). MS: 376.93 (M+Na). Esquema IV 38 IV-1 IV-2 a: R b. R R, R' = H, R" = e R, R' = H, R" = Me Reactivos para el paso 1 : TBTU/DMF/temperatura ambiente ó HOBT»NH3/EDCI. Reactivo para el paso 2: 50% H2O2 en agua/HOAc/temperatura ambiente. Preparación del compuesto 37a La preparación del compuesto 37a se describió en la Patente Norteamericana No. 4,006,686, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Ejemplo IV-1 Síntesis del compuesto IV-1 . Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla del compuesto 37a (7.45 g, 27.79 mmol), clorhidrato de hidroxilamina de O-metilo (2.75 g, 32.93 mmol), TBTU (11.4 g, 35.5 mmol) y NMM (10 mi) en DMF seco (20 mi). Se eliminó el solvente en exceso y la mezcla se diluyó con EtOAc, el cual se lavó en forma sucesiva con agua, 2% de ácido cítrico, agua, 2% de NaHC03, agua, y salmuera. El secado (MgS04) y la evaporación del solvente produjo un producto crudo que fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano: EtOAc 2:3) para generar 7.71 g del compuesto 1V-1; H-RMN (DMSO-d6): d 11.1 (s, 1H), 7.43 - 7.22 (series de m, 10H), 5.43 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.86 (s, 2H). Ejemplo IV-2 Síntesis del compuesto IV-2. Oxidación del compuesto IV-1 (7.6 g, 26.48 mmol) con peróxido de hidrógeno (1 equiv.) en AcOH (25 mi), tal como se describe en el ejemplo III-2, generó el compuesto IV-2 (3.98 g); p.f.: 140-141°C; 1H-RMN (DMSO-d6): d 11.36 (s, 1H), 7.52 - 7.32 (series de m, 10H), 5.38 (s, 1H), 3.56 (s; 3H), 3.36 (d, 1H), 3.04 (d, 1H). MS: 303.88 (M + H). Ejemplo IV-3 Síntesis del compuesto IV-3. Utilizando el compuesto 37a y clorhidrato de hidroxilamina de O-etilo en el paso í, se preparó el compuesto IV-3; p.f.: 65°C; 1H-RMN (DMSO-d6): d 11.22 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (series de m, 10H), 5.38 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.31 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 1.11 (m, 3H). MS: 317.92 (M + H).
Ejemplo IV-4 Síntesis del compuesto IV-4. Utilizando el compuesto 37b y clorhidrato de hidroxilamina de O-metilo en el paso 1, se preparó el compuesto IV-4; p.f.: 103-104°C; 1H-RMN (DMSO-de): d 11.34 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 4H), 5.45 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40 (d, J = 13.53 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 13.55 Hz, 1H). MS: 361.89 (M + Na). Esquema V 42 43 44 a R = H, R' = Me a R = H,R',R" = Me a R=H b R = H, R',R" = .etina R" = 2- tiofeno b R = H, R'=OEt c R = F, R' = Me c R = F, R'.R" = Me d R = F, R' = H, R" = Me Paso 2 V-1 V-2 R = H,R',R" = Me V-3 R = H,R,)R,,= etina V-4 R = F, R', R" = Me V-5 R = F, R' = H, R" = Me Reactivos para el paso 1 RMgBr ó NaBH4 (1.1 - 6 equiv)/THF/0°C -reflujo.
Reactivos para el paso 2: 50% H202 en agua/HOAc/RT. Preparación del compuesto 42b Se preparó el compuesto 42b tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,006, 686, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Ejemplo V-1 Síntesis del compuesto V-1 . Utilizando el compuesto 42b y bromuro de 2-trifenilmagnesio (1 M en THF, 3.2 equiv), se generó el compuesto 44a, el cual se oxidó posteriormente para producir el compuesto V-1 ; p.f. : 130-131 °C; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 8.09 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.84-7.24 (series de m, 1 1 H), 5.51 (s, 1 H), 4.17 (s, 2H). MS: 340.84 (M + H). Ejemplo V-2 Síntesis del compuesto V-2. Se agregó en forma de gotas una solución del compuesto 42a (el intermediario a partir de la preparación del compuesto 111 — 3 , 6.4 g, 25 mmol) en THF anhidro (60 mi), a una solución de bromuro de magnesio de metilo (1 .4 M en THF: tolueno, 22 mi, 30.8 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante una hora adicional, se extinguió con una solución de cloruro de amonio saturada, y se extractó en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron en forma sucesiva con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y concentraron para generar el compuesto 43a. Posteriormente se tomó en HOAc (25 mi) y se oxidó con peróxido de hidrógeno (50% en agua, 1 .9 mi) tal como se describió anteriormente, para generar 4.31 g del compuesto V-2; p.f.: 121 -22°C; H-R N (DMSO-d6): d 7.53 - 7.30 (series de m, 10H), 5.22 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 2.44 (d, 1 H), 1 .1 8 (s, 3H), 1 .1 3 (s, 3H). MS: 288.96 (M + H). Ejemplo V-3 Síntesis del compuesto V-3. Utilizando el compuesto 42b y bromuro de acetilenomagnesio (0.5M en THF, 6 equiv) en el paso 1 , se generó el compuesto V-3; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.54-7.31 (series de m, 1 0H), 6.99 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 3.69 (dos s, 2H), 3.15 (d, 1 H), 2.74 (d, 1 H). MS: 308.88 (M+H) Ejemplo V-4 Síntesis del compuesto V-4. Utilizando el compuesto 42c (el intermediario del ejemplo 111-12) y bromuro de magnesio de metilo (3M en éter, 1 .1 equiv), se generó el compuesto V-4 (espuma); 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.56 - 7.21 (dos m, 8H), 5.31 (s, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 2.39 (d, 1 H), 1 .29 (s, 3H), 1 .14 (s, 3H). MS: 324.95 (M + H). Ejemplo V-5 Síntesis del compuesto V-5. A una solución del compuesto 42c (4.85 g, 16.60 mmol, el intermediario del ejemplo 111-12) en metanol (85 mi), se le agregó borohidruro de sodio (660 mg, 17.44 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se extinguió con hielo-agua y se extractó en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron para generar el compuesto 43d (aceite, 4.62 g) que fue oxidado para generar el compuesto V-5 (mezcla de diaestereómeros); p.f. : 96-98°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.56 - 7.21 (dos m, 8H), 5.38 (s, 0.72H), 5.28 (s, 0.28H), 5.05 (m, 0.28H), 4.98 (m, 0.72H), 3.95(m, 1 H), 2.50 (m, 2H), 1 .13 (d, 2.16H), 1 .09 (d, 0.84H). S: 310.92 (M + H). Esquema VI Reactivos para el paso : NaH/DMF/bromodifluoroacetato de etilo (compuesto 32/temperatura ambiente - 70°C, 4 horas). Reactivos para el paso 2: Hidruro de aluminio de litio ("LAH") (1 en H2O)/THF/0°C, 1 .5 horas para el compuesto 46; MeMgBr para el compuesto 47. Reactivos para el paso 3: Ácido m-cloroperbenzoico ("m-CPBA"), diclorometano, 0°C.
Preparación del compuesto 31 c La preparación del compuesto 31 c se describió en la Patente Norteamericana No. 4,066,686, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Síntesis del compuesto 46 Paso 1 : Una solución del compuesto 31 c (9.24 g, 46.2 mmol) en DMF seco (3 mi) se agregó lentamente a una mezcla agitada de NaH (60% en aceite, 2.2 g, 55 mmol) en DMF seco (15 mi, temperatura ambiente, argón). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con el compuesto 32 (1 1 .41 g, 61 mmol) y se calentó a temperatura de 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se concentró a alto vacío, se extinguió con hielo-agua y se extractó en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron en forma sucesiva con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para generar el compuesto 45 (12.34 g) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 2: Por lo tanto, se agregó lentamente una solución de hidruro de aluminio de litio (1 M en Et20) a una solución del compuesto 45 (6.08 g, 1 8.08 mmol) en TH F seco (50 mi, 0°C, argón). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 .5 horas, se trató en forma sucesiva (con cuidado) con EtOAc (5 mi), agua (5 mi), y 10% H2S04 (20 mi). Posteriormente la mezcla se extractó en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas en forma sucesiva con agua (dos veces) y salmuera, se secaron (MgS04), y concentraron para producir el producto crudo el cual fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano:EtOAc 4: 1 ) para generar el compuesto 46 (jarabe, 2.87 g); 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.47 - 7.22 (3 m, 1 0H), 5.86 (t, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 3.70 (m, 2H). Ejemplo VI-1 Síntesis del compuesto VI-1 . Después del procedimiento que se describe en el ejemplo 11-19, se oxidó el compuesto 46 (2.68 g, 9.57 mmol) con m-CPBA (77%, 2.36 g, 1 0.53 mmol) para generar el compuesto VI-1 (2.08 g), p.f.: 77-79°C; 1 H-RMN (D SO-de): d 7.58 - 7.32 (dos m, 10H), 6.05 (m, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 3.99 - 3.70 (dos m, 2H). MS: 318.96 (M+H). Ejemplo VI-2 Síntesis del compuesto VI-2. Paso 2: Se agregó en forma de gotas una solución del compuesto 45 (5.7 g, 17.7 mmol) en THF seco (40 mi) a una solución de bromuro de magnesio de metilo (1 .4 M en tolueno, 65 mi, 91 mmol) bajo argón a temperatura ambiente. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, se extinguió con una solución de cloruro de amonio saturada, y se extractó en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron en forma sucesiva con agua y salmuera, se secaron (MgS04), y concentraron para producir un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano: EtOÁc 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto 47 (766 mg) el cual se utilizó en el siguiente paso: 1 H-R N (DMSO-d6): d 7. 55 - 7.26 (series de m, 1 0H), 5.6 (s, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 1 .1 9 (dos traslapes s, 6H), 1 .09 (s, 3H), 0.9 (S, 3H). Paso 3: Por lo tanto, la oxidación del compuesto 47 (0.76 g, 2.53 mmol) con m-CPBA (77%, 0.625 g, 2.78 mmol), siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 111-2, generó el compuesto VI-2 (0.291 g); p.f.: 103-104°C; H-RMN (D SO-d6): d 7.55- 7.24 (dos m, 10H), 5.60 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). MS: 316.95 (M+H). Esquema Vil VII-3 VII-2 Reactivos para el paso 1: NaH/DMF/temperatura ambiente. Reactivos para el paso 2: 1N NaOH/EtOH/reflujo. Reactivos para el paso 3: HOBT'NH3/EDCI/D F/temperatura ambiente. Reactivos para el paso 4: 50% H202 en agua/HOAc/temperatura ambiente. Ejemplo VII-1 Síntesis del compuesto VII-1 Se agregó en forma de gotas una solución del compuesto 31 c (8.89 g, 44.45 mmol) en DMF seco (20 mi) a una mezcla agitada de NaH (60% en aceite, 2.2 g, 55 mmol) en DMF seco (40 mi, bajo argón, a temperatura ambiente). La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con el compuesto 53 (8 mi, 50.3 mmol) y se agitó durante la noche. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se extendió con agua seguido de extracción en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas en forma sucesiva con agua (dos veces) y salmuera, secadas (MgS04) y concentradas para producir un residuo que fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano: EtOAc 3:2) para generar el compuesto VI 1-1 (aceite, 6.68 g); 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.44 - 7.20 (m, 10H), 5.21 (m, 10H), 5.21 (s, 1 H), 3.6 (s, 3H), 2.7 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1 .98-1 .15 (series de m, 8H). Ejemplo VI I-2 Síntesis del compuesto VII-2. Se mantuvo bajo reflujo durante 3 horas, una mezcla del compuesto VI I-1 (6.68 g, 19.64 mmol), NaOH (1 N, 1 00 mi), y EtOH (1 00 mi). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y lavó con éter. La capa acuosa básica se neutralizó con HCI concentrado y se extractó en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron en forma sucesiva con agua (dos veces) y salmuera, se secaron (MgS04) y concentraron para producir el compuesto 55 el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Por lo tanto, una mezcla del compuesto 55 (4.96 g, 15.21 mmol), complejo ????·??3 (5 g, 32.89 mmol seguido de una cantidad adicional de 2.5 g 16.44 después de 2 horas), EDCI (3.5 g, 18.3 mmol seguido de una cantidad adicional de 1 .75 g, 9.1 mmol después de 3 horas) en DMF (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con diclorometano, se lavó en forma sucesiva con agua, ácido cítrico al 2%, agua, NaHC03 al 2%, agua y salmuera, y se secó (MgS04). La evaporación del solvente generó un producto crudo el cual fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano: EtOAc:: 1 :2) para producir el compuesto VI I-2 (2.42 g); 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.44-7.06 (series de m, 10H), 6.98 (br s, 2H), 5.30 (s, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 1 .83-1 .1 1 (series de m, 8H). Ejemplo VII-3 Síntesis del compuesto Vll-3. A una solución del compuesto VII-2 (2.2 g, 6.76 mmol) en AcOH (1 0 mi) se le agregó peróxido de hidrógeno (50% de solución en agua, 470 µ?). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se filtró y concentró para producir un producto crudo el cual fue purificado mediante cromatografía instantánea (sílice, EtOAc) para generar el compuesto Vl l-3 (0.593 g), p.f. : 1 55-156°C; 1 H-RMN (DMSO-de): d 7.55 - 7.30 (series de m, 1 1 H), 7.07 (s, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 1 .82 - 1 .19 (series de m, 8H). MS: 342 (M + Na). Esquema VI I I VIII-1 Vlll-2 Reactivos para el paso 1: a) 100°C; b): HOBT*NH3/TBTU/DMF/-temperatura ambiente. Reactivos para el paso 2: 50% H202 en agua/HOAc/0°C a temperatura ambiente. Preparación del compuesto 57 Se describe la preparación del compuesto 57 en la publicación de Seebach, D.; Teschner, M. Chem. Ber. 1976, 109, 1601, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Ejemplo VI 1-1 Síntesis del compuesto VIII-1. Se calentó una mezcla del compuesto 57 (116 mg, 0.79 mmol y 304 mg, 2.08 mmol, respectivamente, en dos lotes) y el compuesto 58 (1 equiv., en cada caso) a una temperatura de 100°C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente para producir un aducto que fue sometido a amidación subsecuente tal como se describe en el esquema 7, paso 3, para generar el compuesto VIII-1 (0.346 g procedente de dos lotes); 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.49 - 7.27 (series de m, 11H), 7.04 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.02-1.35 (3 m, 8H). Ejemplo Vlll-2 Síntesis del compuesto Vlll-2. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo III-2, el compuesto VIII-1 (342 mg, 1.09 mmol), se oxidó con peróxido de hidrógeno (75 µ?) en AcOH (5 mi) para generar el compuesto Vlll-2 (0.282 g); p.f.: 129-130°C; 1H-R N (DMSO-d6): 7.47 - 7.28 (m, 11H), 7.15 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 1.93 - 1.26 (3m, 8H). MS: 328 (M + H).
Esquema IX IX-2 R IX-3 R Reactivos para el paso 1 : a) 10N NaOH/EtOH/70°C; b) compuesto 57, 70°C, durante la noche. Reactivos para el paso 2: HOBT»NH3/TBTU/NMM/D F/temperatura ambiente. Reactivos para el paso 3: 50% H202 en agua/HOAc/temperatura ambiente. Ejemplo IX-1 Síntesis del compuesto IX- . Una mezcla del compuesto 31 a (2 g, 6.19 mmol), 10N NaOH (3 mi, 30 mmol) y agua (3 mi), se agitó bajo argón a una temperatura de 70°C durante 15 minutos, se trató con el compuesto 57 (1 mi, 6.17 mmol) seguido de calentamiento a una temperatura de 70°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Posteriormente se extractó en éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron en forma sucesiva con agua y salmuera, se secaron (MgSC>4) y se concentraron para generar el compuesto 58a (1 .46 g) el cual se tomó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. Por lo tanto, una mezcla del compuesto 58a (1 .45 g, 4.8 mmol), complejo ????·??3 (1 .63 g, 10.72 mmol), TBTU (1 .87 g, 5.8 mmol), y NMM (2 mi) en DMF seco (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc y se lavó en forma sucesiva con agua, 2% ácido cítrico, agua, 2% NaHC03, agua y salmuera. El secado (MgS04) y la evaporación del solvente generaron un producto crudo el cual fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano:EtOAc 3:7) para producir el compuesto IX-1 (0.395 g); 1H-RMN (DMSO-d6): d 7.42 - 7.20 (3 m, 10H), 6.97 (dos traslapes amplios s, 2H), 5.37 (s, 1 H), 2.62 (s, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.53 (m, 2H). Ejemplo IX-2 Síntesis del compuesto IX-2. Después del procedimiento descrito en el ejemplo III-2, se oxidó el compuesto IX-1 (384 mg, 1 .29 mmol) con peróxido de hidrógeno (90 µ?) en AcOH (3 mi) para generar el compuesto IX-2 (0.342 g); p.f.: 158-159°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.5 - 7.3 (m, 1 0H), 6.9 (dos traslapes amplios s, 2H), 5.23 (s, 1 H), 3.13 (d, 1 H), 2.31 (d, 1 H), 1 .23 - 0.62 (4 m, 4H). MS: 336 (M + Na).
Ejemplo IX-3 Síntesis del compuesto IX-3. Utilizando el compuesto 31 b y el compuesto 57 en el paso 1 y siguiendo el procedimiento que se describió anteriormente, se generó el compuesto IX-3; p.f. : 162°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 7.54 - 7.50 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 4H), 6.97 (dos traslapes amplios s, 2H), 5.32 (s, 1 H), 3.2 (d, 1 H), 2.1 9 (d, 1 H), 1 .20 - 0.69 (4 m, 4H). S: 350 (M + H). Esquema X Reactivos en el paso 1 : a) K2C03/tolueno/temperatura ambiente a 80°C. b) K2CO3/Bu4NHSO4/tolueno/80oC. Reactivos en el paso 2: 1 N NaOH/ eOH/reflujo. Reactivos en el paso 3: HOBT»NH3/EDCI/DMF/RT. Reactivos en el paso 4: 50% H202 en agua/HOAc/temperatura ambiente. Preparación del compuesto 59 Se describió la preparación del compuesto 59 en la publicación de Hoffmann, H. M. R.; Eggert, U . ; Walenta, A.; Weineck, E.; Schomburg, D.; Wartchow, R.; Alien, F. H . J . Org. Chem. 1 989, 54, 6096, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Preparación del compuesto 60 Una mezcla del compuesto 31 c (3.66 g, 18.3 mmol), el compuesto 59 (6.3 g, 24.23 mmol), K2C03 anhidro (7.5 g, 54.34 mmol) en tolueno anhidro (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas y posteriormente a una temperatura de 80°C durante 3 horas. Se agregó n-Bu4NHS04 (450 mg) a la mezcla de reacción y se continuó con la agitación a una temperatura de 80°C durante otras 72 horas. Se agregaron posteriormente cantidades adicionales de K2C03 (3 g), Bu4NHS0 (150 mg), y tolueno (20 mi) a la mezcla de reacción y se continuó con el calentamiento (a 80°C) durante otras 96 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con éter dietílico. El filtrado combinado y los lavados se concentraron para producir el producto crudo, 60, (5.17 g), el cual se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. Preparación del compuesto 62 Una mezcla del compuesto 60 (5.15 g, 17.28 mmol), NaOH (1 N, 1 00 mi), metanol (100 mi) se mantuvo bajo reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el - metanol en exceso. Se acidificó la capa básica con HCI concentrado y se extractó en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y concentraron para generar el compuesto 61 (4.45 g) el cual fue utilizado directamente en el siguiente paso. Por lo tanto, se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla del compuesto 61 (4.43 g, 15.65 mmol), complejo ????·??3 (5.3 g, 34.86 mmol), EDCI (3.5 g, 18.3 mmol), DMAP (380 mg), en DMF (30 mi), se diluyó con diclorometano, se lavó en forma sucesiva con agua, 2% de ácido cítrico, agua, 2% de NaHC03, agua y salmuera, y se secó (MgS04). La evaporación del solvente produjo un producto crudo el cual fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano: EtOAc 1 : 1 ) para generar el producto (2.38 g); 1 H-RMN (DMSO-de): d 7.45 - 7.21 (3 m, 12H), 5.37 (s, 1 H), 1 .76 (m, 2H), 0.82 (m, 2H). Ejemplo X- Síntesis del compuesto X-1 . Se oxidó el compuesto 62 (2.34 g, 8.26 mmol) con peróxido de hidrógeno (570 µ?) en AcOH (12 mi) para generar el compuesto X-1 (1 .81 g); p.f. : 148-149°C, 1H-R N (DMSO-d6): d 7.5 - 7.31 (m, 1 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 1 .0 (m, 2H), 0.63 (m, 2H). MS: 322 ( + Na). Utilidad La presente invención proporciona un método para tratar enfermedades y condiciones en un sujeto que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratamiento de enfermedades, tales como somnolencia excesiva, promoción y/o mejoría de vigilia (preferentemente mejoría de vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño (preferentemente apnea/hipopnea obstructiva) y trastorno por cambio de trabajo), el tratamiento de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, ataque, trastornos alimenticios, trastorno de déficit de atención ("ADD"), trastorno de hiperactividad de déficit de atención ("ADH D"), depresión, esquizofrenia, fatiga (preferentemente fatiga asociada con cáncer o enfermedades neurológicas, tales como esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica), estimulación de apetito y ganancia de peso y mejoría de disfunción cognitiva. Metodología: evaluación del despertar que promueve la actividad en ratas. La metodología utilizada para evaluar el despertar que promueve la actividad de compuestos de prueba, se basa en lo que se describe en la publicación de Edgar y Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1 997, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Cirugía de animales. Se anestesiaron (Nembutal , 45 mg/kg ip.) ratas Wistar macho adultas (275-320 g de Charles River Laboratories, Wilmington, MA) y se prepararon en forma quirúrgica con implantes para registrar los registros EEG (encefalográficos) y EMG (electromiográficos) crónicos. Los implantes EEG fueron elaborados de componentes comercialmente disponibles (Plastics One, Roanoke, VA). Las señales EEG fueron registradas a partir de electrodos de tornillo de acero inoxidable: 2 frontales (+3.0 mm AP de bregma, + 2.0 mm ML), y 2 occipitales (-4.0 mm AP de bregma, + 2.0 mm ML). Se colocaron bajo los músculos trapezoidales de la nuca cables de acero inoxidable recubiertos con teflón para el registro de EMG. Todos los cables de electrodo fueron insertados en un pedestal de conector y el pedestal se fijó al cráneo mediante aplicación de acrílico dental. Se administraron antibióticos post-quirúrgicamente y se aplicó crema antibiótica a los bordes de la herida para prevenir la infección. Al menos una semana transcurrió entre la cirugía y el registro. Ambiente de registro. En forma post-quirúrgica, se alojaron las ratas en pares en un cuarto aislado. Estuvieron a disposición agua y alimentos ad libitum, la temperatura ambiente fue de 21 °C y la humedad fue de 55%. Al menos 24 horas antes del registro, se colocaron en contenedores Nalgene (31 x 31 x 31 cm) con una parte superior con rejilla de alambre, y se prohibió la entrada al cuarto durante el día del registro, excepto para la dosificación. Los contenedores se colocaron en una rejilla con dos navajas, cuatro contenedores por anaquel. Se ajustó la luz fluorescente en los cuartos arriba de la cabeza a un ciclo de 24 horas luz/oscuridad (en 7 AM encendido, 7 PM apagado). Los niveles de luz dentro de los contenedores fueron de 38 y 25 luz para las hojas de la parte superior aparte del fondo, respectivamente. Se encontró ruido de fondo (68 db entre los contenedores) en el cuarto para cubrir los ruidos ambientales. Adquisición de datos. Se condujeron señales EEG y EMG mediante cables a un conmutador (Plastics One) y posteriormente a preamplificadores (modelo 1 700, A-M Systems, Carlsborg, WA). Se amplificaron las señales EEG y EMG (1 0K y 1 K, respectivamente), y el paso de banda se filtró entre 0.3 y 500 Hz para EEG y entre 1 0 y 500 Hz para EMG . Estas señales se digitalizaron en 128 muestras por segundo utilizando el software de investigación de hibernación ICELUS (M . Opp. U. Texas; ver Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1 998, y I meri, Mancia, y Opp, Neuroscience 92:745-749, 1 999, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia) corriendo bajo el software Labview 5.1 y el hardware de adquisición de datos (PCI-MI O-1 6E-4; National I nstruments, Austin, TX). El día de dosificación , se registraron los datos durante de 6 a 1 0 horas comenzando a las 1 1 AM. Administración de fármacos y diseño de estudio. Los compuestos se evaluaron en grupos de 4 a 8 ratas llevados a cabo en de una a dos sesiones de prueba separadas. Cada animal se probó con un diferente compuesto o vehículo durante hasta 1 0 semanas con al menos 7 días entre pruebas sucesivas. Se incluyó un grupo de vehículo entre los experimentos, y cada animal recibió vehículo cada cuarta prueba. Estos compuestos se suspendieron en metilcelulosa estéril al 0.25% (pH = 6.2; Upjohn Co. , Kalamazoo, MI) en 30 mg/ml. A menos que se observe lo contrario, los compuestos se administraron en una sola dosis de 1 00 mg/kg. La dosificación se llevó a cabo en la noche, en tanto que las ratas estaban predominantemente adormecidas. Cada rata se levantaba fuera de su contenedor, se le administró una inyección intraperitoneal en un volumen de 5 ml/kg, y se recolocó. La dosificación requirió aproximadamente 30 segundos por rata. Marcador de sueño/vigilia. Se determinaron las actividades de sueño y vigilia utilizando un procedimiento que comprende marcado manual utilizando el software ICELUS, seguido de aplicación de un programa de automarcado escrito en Microsoft Excel (Microsoft, Inc. , Redmond , WA). El programa ICELUS despliega los datos EEG y EMG en bloques de 6 segundos junto con las amplitudes del espectro de frecuencia (FFT) EEG. Se marcó el estado despierto como despabilado, movimiento rápido de ojos (REM), o sueño de onda lenta o sin-REM de acuerdo con análisis visual de frecuencia EEG y características de amplitud y actividad EMG (Opp y Krueger, 1 994; Van Gelder y Asociados, 1 991 ; Edgar y Asociados, 1 991 , 1997; Seidel y Asociados, 1 995, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia). Esencialmente, la actividad de vigilia consiste relativamente en actividad EEG de amplitud relativamente baja con potencia relativamente inferior en la banda de frecuencia de 0.5 - 6 Hz, acompañado de actividad EMG de nivel moderado a alto. En un estado de vigilia en particular ("teta-vigilia"), la potencia de EEG puede enfocarse relativamente en el rango de 6-9 Hz (teta), aunque siempre se encontró actividad EMG significativa. El sueño NREM está caracterizado por actividad EEG de amplitud relativamente alta, con una potencia relativamente mayor en la banda de frecuencia baja de 0.5 - 6 Hz, acompañada por poca o nada de actividad E G. El sueño REM está caracterizado por EEG de amplitud moderada y constante enfocada en el rango teta (6-9 Hz), similar a teta vigilia, pero sin actividad EMG . Para convertir los datos sin procesar a marcadores de la etapa de sueño/vigilia, normalmente la primera hora de actividad (antes de la dosificación) se registra en forma manual en estados de sueño, vigilia o ERM. Se evaluó la actividad subsecuente utilizando un algoritmo de computadora que toma en cuenta las amplitudes FFT, la actividad de banda-teta, y la actividad EMG por cada eco de 6 segundos. Se utiliza un procedimiento iterativo para ajustar tres diferentes valores de umbral de parámetro hasta que se calificó la primera hora de datos a través del algoritmo de computadora que coincide en forma tan cercana como sea posible con los valores manuales. Estos valores de parámetros se utilizaron posteriormente para calificar la actividad restante. Posteriormente los datos se redujeron a "vigilia" (actividad-teta vigilia + despertar) o "sueño" (REM + no-REM) para cada eco de 6 segundos. El tiempo consumido en la vigilia posteriormente se calculó para cada intervalo de 5 a 30 minutos en forma relativo al tiempo específico de dosificación (aproximadamente 12: 00). Análisis de datos y estadísticas. Se utilizaron dos medidas de resultados básicos para confirmar si un compuesto exhibe actividad de aumento de vigilia. El primero fue el porcentaje de tiempo transcurrido en la vigilia (0-1 00%) para cada período de 30 minutos después de la dosificación . El segundo fue la suma en minutos del tiempo transcurrido en la vigilia durante los primeros 6 períodos de media hora después de la dosificación (3 hr AUC; máximo 1 80 minutos). Para propósitos de confirmar la actividad de un compuesto de prueba, se compararon los valores de actividad durante la vigilia contra los valores del vehículo correspondiente. Los valores del vehículo fueron de dos tipos. El primer tipo fue el que corresponde con el vehículo del experimento, esto es, un valor derivado de un grupo de vehículo que corre en forma concurrente con el compuesto de prueba. Un segundo valor de vehículo de referencia también se utilizó para comparación, el cual consistió del valor promedio de 3 horas AUC calculado de 234 animales en 59 experimentos separados llevados a cabo durante el mismo período de tiempo que las evaluaciones de los compuestos de prueba (promedio + SD = 69.22 + 20.12; 95% de límites de certeza = 66.63 - 71 .81 ). Se llevaron a cabo dos pruebas-T disparejas diseñadas a la medida en los valores de tiempo de vigilia para animales tratados con fármaco versus vehículo, y se consideraron los compuestos con p < 0.05 como que promueven en forma significativa la vigilia. Se consideró un compuesto activo como un agente de promoción de vigilia si cumple con uno o más de los siguientes tres criterios. (i) El valor AUC de 3 horas para el compuesto de prueba fue significativamente mayor (p < 0.05) que el valor dirigible a promedio para el grupo de vehículo de referencia (N = 234). (ii) El valor AUC de 3 horas para el compuesto de prueba fue significativamente mayor (p <. 0.05) que el valor correspondiente para el grupo de vehículo dentro del experimento. (iii) Uno o más de los valores de tiempo de vigilia de media hora de 0.5 a 2 horas después de la dosificación , fueron significativamente mayores (p < 0.05) en el compuesto de prueba en comparación con el grupo de vehículo dentro del experimento. Resultados Los compuestos de la presente invención han demostrado o se espera que demuestren utilidad para la vigilia que promueve la actividad. Referencias. Las siguientes referencias, hasta el grado en el que proporcionan un procedimiento de ejemplo u otros detalles complementarios para los que aquí se describen , están especialmente incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia: Touret y Asociados, Neuroscience Letters, 1 89:43-46, 1995. Van Gelder, R. N . y Asociados, Sleep 14:48-55, 1 991 . Edgar, D. M. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-429, 1 997. Edgar y Seidel, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283:757-69, 1 997. Hernant y Asociados, Psychopharmacology, 103:28-32, 1991 . Lin y Asociados, Brain Research, 591 :31 9-326, 1 992. Opp y Krueger, American Journal of Physiology 266: R688-95, 1 994. Panckeri y Asociados, Sleep, 19(8):626-631 , 1996. Siedel , W. F. y Asociados, J. Pharmacol. Exp. Ther. 275:263- 273, 1995. Shelton y Asociados, Sleep 1 8(1 0):81 7-826, 1 995. Welsh, D. K. y Asociados, Physiol. Behav. 35:533-538, 1985. Dosificación y formulación. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados para propósitos terapéuticos a través de cualquier medio que dé como resultado el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en un sujeto. Los compuestos pueden ser administrados a través de cualquier medio convencional disponible para utilizarse junto con farmacéuticos, ya sea en la forma de agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos, tal como, por ejemplo, analgésicos, o en combinación con antidepresivos, incluyendo pero sin limitarse a antidepresivos tricíclicos ("TCAs"), I nhibidores de Recaptación de Serotonina Selectivos ("SSRIs"), Inhibidores de Recaptación de Serotonina y Noradrenalina ("SNRIs"), Inhibidores de Recaptación de Dopamina ("DRIs"), I nhibidores de Recaptación de Noradrenalina ("NRUs"), dopamina, I nhibidores de Recaptación de Serotonina y Noradrenalina ("DSNRIs"), e Inhibidores de Oxidasa de Monoamina ("MAOls"), incluyendo I nhibidores Reversibles de Oxidasa de Monoamina Tipo A (RI MAs). Los compuestos de la presente invención se administran preferentemente en cantidades terapéuticamente efectivas para el tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí descritos. Se puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente efectiva a través de quien diagnostica, tal como un experto en la técnica, a través del uso de técnicas convencionales. La dosis efectiva variará dependiendo de un número de factores, incluyendo las farmacodinámicas del agente activo, el tipo y grado de progreso de la enfermedad o padecimiento, la edad, precio y salud del paciente en particular, la formulación del activo y su modo y frecuencia de administración, y el efecto deseado con un mínimo de efectos secundarios. Normalmente, los compuestos se administran en niveles de dosificación inferiores, con un incremento gradual hasta que se logra el efecto deseado. Los rangos de dosificación típicos son desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal por día, siendo una dosis preferida desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 1 0 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria típica para humanos adultos puede fluctuar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 , 000 mg del agente activo, particularmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 400 mg , e incluyendo dosis de 25, 50, 85, 100, 1 50, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800, y 900 mg, y dosis equivalentes para niños humanos. Los compuestos pueden ser administrados en una o más formas de dosis de unidad , y pueden administrarse en una dosis diaria simple o en 2, 3, ó 4 dosis por día. Los rangos de dosis de unidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 ,000 mg, particularmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 400 mg, e incluyendo dosis 25, 50, 85, 1 00, 1 50, 1 70, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800, y 900 mg de dosis de unidad, y dosis de unidad equivalentes para un niño humano. En particular, las dosis de unidad fluctúan desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg administrados una o cuatro veces al día, preferentemente desde aproximadamente 1 0 mg hasta aproximadamente 300 mg dos veces al día. En un método alternativo para describir una dosis efectiva, una dosis de unidad oral es una que es necesaria para lograr un nivel de suero sanguíneo desde aproximadamente 0.05 hasta 20 pg/ml en un sujeto, y preferentemente desde aproximadamente 1 hasta 20 pg/ml. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas a través de la mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El agente activo puede encontrarse en aproximadamente 0.5-95% en peso de la composición. Los excipientes se selecciona con base en la ruta de administración elegida y en la práctica farmacéutica estándar, tal como se describe por ejemplo, en la publicación de Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Gennaro, A. R. , Ed. ; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2000. Las composiciones pueden prepararse para administración por medios orales, incluyendo tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, grageas y similares; medios parenterales, incluyendo medios intravenosos, intramusculares, y subcutáneos; medios tópicos o transdérmicos, incluyendo parches, cremas, ungüentos, lociones, pastas, geles, soluciones, suspensiones, aerosoles y polvos y similares; medios de transmucosa, incluyendo medios nasales, rectales, vaginales, sublinguales y bucales; medios oftálmicos o de inhalación. Preferentemente las composiciones se preparan para administración oral, particularmente en la forma de tabletas, cápsulas o jarabes; administración parenteral, particularmente en la forma de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; administración intranasal, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o para uso tópico, tal como parches, cremas, ungüentos y lociones. Para administración oral, las tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, grageas y similares pueden contener uno o más de los siguientes: diluyentes o rellenadores tales como almidón o celulosa; enlazadores tales como celulosa microcristalina, gelatinas o polivinilpirrolidona; desintegrantes, tales como derivados de almidón o celulosa; lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; deslizantes tales como dióxido de silicón coloidal; agentes de endulzamiento tales como sacarosa o sacarina; y agentes de saborización tales como saborización de menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualesquiera de los ingredientes anteriores, y también pueden contener un vehículo semisólido o líquido, tal como polietilengf icol. Las formas de dosificación oral sólidas pueden contener recubrimientos de azúcar, laca o agentes entéricos. Las preparaciones líquidas pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elíxires, etc. , acuosas o aceitosos, o pueden proporcionarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como tensoactivos, agentes de suspensión, agentes de emulsificación, diluyentes, agentes edulcorantes y de saborización, tintes y conservadores. Las composiciones también pueden administrarse en forma parenteral. Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas estériles o suspensiones. Los vehículos acuosos incluyen mezclas de alcohol y agua, medios amortiguados y similares. Los solventes no acuosos incluyen alcoholes y glicoles, tales como etanol y polietilenglicoles; aceites, tales como aceites vegetales; ácidos grasos y ésteres de ácido graso, y similares. Se pueden agregar otros componentes incluyendo tensoactivos; tal como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, tales como cloruro de sodio; rellenados fluidos y de nutrientes; rellenadores de electrolito; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos, tales como monoestearato de aluminio, y varios co-polímeros; agentes antibacterianos, tales como clorobutanol o fenol; amortiguadores; agentes de suspensión; agentes de engrosamiento; y similares. Las preparaciones parenterales pueden guardarse en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples. Otro sistema de suministro parenteral potencialmente útil es para los compuestos activos incluye partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantable y liposomas. Otros modos de administración posibles incluyen formulaciones para inhalación, las cuales incluyen medios tales como polvos en seco, aerosol o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietileno-9-laurilo, glucocolato y desoxicolato, o soluciones aceitosas para administración en la forma de gotas nasales, o como un gel que será aplicado en forma intranasal . Las formulaciones para uso tópico están en la forma de un ungüento, crema, o gel. Normalmente, estas formas incluyen un vehículo, tal como petrolato, lanolina, alcohol estearílico, polietilenglicoles o sus combinaciones, y ya sea un agente de emulsificación, tal como sulfato laurilo de sodio o un agente de gelatinización, tal como tragacanto. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica pueden ser proporcionadas como partes independientes, tales como en un sistema de depósito o microdepósito, sistema controlado por difusión adhesiva o sistema tipo distorsión de matriz. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo grageas o pastillas y también pueden incluir una base con sabor, tal como sacarosa o acacia, y otros excipientes tales como glucocolato. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se proporcionan preferentemente como supositorios de dosis de unidad, con un vehículo con base sólida, tal como mantequilla de cocoa, y pueden incluir un salicilato. Estas composiciones de la presente invención pueden ser formuladas para controlar y/o retrasar la liberación del agente(s) activo. Dichas composiciones de liberación controlada, retardada, sostenida o prolongada son bien conocidas en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, productos de difusión de depósito o matriz, así como sistemas de disolución. Algunas composiciones pueden utilizar, por ejemplo, polímero de láctido biodegradable, biocompatible, copolímero de láctido/glucólido o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, tal como excipientes. Tal como lo apreciarán los expertos en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención, a la luz de las enseñanzas anteriores. Por consiguiente quedará entendido que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la presente invención puede llevarse a cabo en forma diferente a la aquí descrita en forma específica, y el alcance de la presente invención está proyectado para comprender todas de dichas variaciones.

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1 . Un compuesto de la fórmula (I ): en donde: los anillos A y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, son cada uno seleccionados independientemente de: a) un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros en el cual se pueden reemplazar de 1 a 3 átomos de carbono por heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, y azufre; b) un anillo carbocíclico aromático de 5 miembros en el cual ya sea: i) un átomo de carbono puede ser reemplazado con un átomo de oxígeno, nitrógeno, o azufre; ii) dos átomos de carbono pueden ser reemplazados con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno, o dos átomos de nitrógeno; o iii) se pueden reemplazar tres átomos de carbono con tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y dos átomos de nitrógeno, o un átomo de azufre y dos átomos de nitrógeno; en donde los anillos están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; X no se encuentra, es un enlace, O, S(0)y, NR10, C2 alquileno, C2-3 alquenileno, C(=0), C(R21)2NR10, C(R21)=N, N=C(R21), C(=0)N(R10), ó NR 0C(=O); en donde los grupos alquileno y alquenileno están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R es H, Cí-Ce alquilo; Y es seleccionado: a) Ci-C6 alquileno-R1; b) Ci-C6 alquileno-R2; c) (C1-C4 alquilenoJm-Z-íd-C.! alquileno)n-R1; d) Ci-C6 alquileno-0(CH2)POR21; e) Ci-C6 alquilo sustituido con 1 ó 2 grupos OR21; siempre y cuando Y no pueda ser (CH2)1.4OR21; y f) CH2CR21=C(R21)2 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquilo y alquileno son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20; Z es O, NR 0A, S(0)y, CR2 = CR21, C=C(R21)2, C=C, C6-C10 arileno, heteroarileno de 5 a 10 miembros, C3-C6 cicloalquileno, o heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20; R1 es seleccionado de NR R13, NR21C(=0)R14, C(=0)R15, CO2R11, OC(=0)R11, C(=0)NR12R13, C(=0)NR2 OR14, C(=NR11)NR12R13, NR21 S(0)2R \ S(0)2NR12R13, NR2 S(0)2NR12R13, y PO(OR21 )2; R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R 9 y R10A en cada surgimiento son seleccionados independientemente de H, C^-Ce alquilo, C6-C 0 arilo, C(=0)R15, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R 1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y C ^ -CQ alquilo; en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R20; R12 y R 3 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H , Ci-C6 alquilo, y C6-C1 0 arilo, ó R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C -C6 alquilo, C6-Ci0 arilo, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C-i-C6 alquilo, C6-C 0 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR21 , OR25, NR25R24, NHOH , N02 l CN , CF3, C|-C6 alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, N R2 C(=0)R22, N R21 C02R22, OC(=0)NR23R24, NR2 C(=0)R22, NR21 C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , y C-i-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo, y C6-C10 arilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H , Ci-C6 alquilo, y C6-C-|0 arilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; p es , 2, 3, ó 4; q es 0, 1 , ó 2; y es 0 , 1 , ó 2; siempre y cuando: 1 ) cuando R = H , Y es (Ci-Ce alquileno)-Ri , y Ri es C02R-n ó C(=0)N R R , entonces el grupo alquileno debe ser sustituido con grupo espirocicloalquilo; 2) Cuando X no está presente, entonces R no puede ser NR12R13; y las formas esterioisoméricas, mezclas de formas esterioisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Q es 1 . 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque X no está presente. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque X es un enlace, O, C2 alquileno, o C(=0). 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque X es un enlace. 6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque los anillos A y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, son cada uno seleccionados independientemente de: a) un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros en el cual se pueden reemplazar de 1 a 3 átomos de carbono mediante átomos de nitrógeno; y b) un anillo carbocíclico aromático de 5 miembros en el cual ya sea: i) se puede reemplazar un átomo de carbono con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; ii) se pueden reemplazar dos átomos de carbono con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno. 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque los anillos A y B son cada uno seleccionados independientemente de fenileno, piridileno, pirazinileno, pirimidinileno, pirrolileno, pirazolileno, imidazolileno, furileno, y tienileno. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R es H . 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R es C1 -C4 alquilo. 1 0. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es C-¡ -C6 alquileno-R1 ; ó (C-1 -C4 alquileno)m-Z- (C1 -C4 alquileno)n-R1 ; en donde los grupos alquileno son sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20. 1 1 . El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 0, caracterizado porque Y es Ci -C6 alquileno-R1. 12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 , caracterizado porque Y es CH2-R1. 1 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 0, caracterizado porque Y es (C 1 -C4 alquileno)m-Z-(C1-C4 alquileno)n-R1. 14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es C-i-C6 alquileno-R2. 15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es Ci-C6 alquileno-0(CH2)pOR21. 16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es C-|-C6 alquilo sustituido con uno o dos grupos OR21. 17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH2CR2 =C(R2 )2. 18. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado de NR 2R13, NR2 C(=0)R14, C(=0)R15, C( = 0)NR 2R13, C(=0)NR21OR14, NR2 S(0)2R11, S(0)2NR12R13, y PO(OR2 )2. 19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es seleccionado de NR12R13, NR21C(=0)R1\ C(=0)NR12R13, NR21S(0)2R11, y S(0)2NR12R13. 20. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque R1 es NR2 C(=0)R14, C(=0)NR 2R13, NR21S(0)2R11, ó S(0)2NR12R13. 21. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque R es C(=0)NR 2R13. 22. Un compuesto de la fórmula (III): (III) en donde: los anillos A y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, son cada uno seleccionados independientemente de fenileno, piridileno, furileno, o tienileno, ó un anillo aromático de 5 miembros en donde se pueden reemplazar de 1 a 3 átomos de carbono con un átomo de nitrógeno; en donde los anillos son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; X no está presente, es un enlace, O, S(0)y, ó NR10, en donde los grupos alquileno y alquenileno son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R es H ó C-i-C6 alquilo; Y es seleccionado de: a) Ci-C6 alquileno-R1 ; b) Ci-C6 alquileno-R2; c) (C 1 -C4 alquileno)m-Z1-(Ci-C4 alquileno)n-R1 ; ó C-¡-C4 alquileno-Z2-C1-C4 alquileno-R1 ; d) Ct-Ce alquileno-0(CH2)POR21 ; e) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)2OH , CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(C=CH)2, ó CH2CH(OH)CH3, y f) CH2CR21=C(R2 )2 ó CH2CR2 =C(R21 )2 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquilo y alquileno son sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; Z es CR21 =CR21 ; C=C(R21 )2, C=C, ó fenileno; en donde el grupo fenileno es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R ; Z2 es O, NR10A, S(0)y; R es seleccionado de NR12R13, N R 1 C(=0)R14, C(=0)R15, C02R1 1 , C(=0)NR12R13, C(=0)NR21 OR14, NR21S(0)2R1 1 , S(0)2N R12R13, y PO(OR21 )2; R2 es un grupo piridilo, furilo, tienilo, o heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 a 3 átomos de carbono; en donde el grupo heteroarilo es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; R10 y R10A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H , C-i-C6 alquilo, C6-C-i 0 arilo, C(=0)R15, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R1 1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , y (- -06 alquilo; en donde el alquilo es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y Ci -C6 alquilo, ó R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquiio de 5 a 6 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y heterocicloalquiio están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R 4 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C 1 -C6 alquilo, C6-C1 0 arilo, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R 5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C-i-C6 alquilo, C6-C10 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I, OR \ OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, d-Ce alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21, OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR 1C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y C1-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H, Ci-C6 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; m es 0 ó ; n es 0 ó 1; p es 1, 2, 3, ó 4; q es O, 1 , ó 2; y es O, 1 , ó 2; siempre y cuando: 1 ) cuando R = H, Y es (C^Ce alquileno)-R1 , y R1 es C02R1 1 o C(=0)NR12R13, entonces el grupo alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; 2) cuando X no está presente, entonces R1 no puede ser NR12R13; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 23. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque los anillos A y B son cada uno seleccionados independientemente de fenileno, piridileno, pirazinileno, pirimidinileno, pirrolileno, pirazolileno, imidazolileno, furileno, y tienileno. 24. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque X no está presente. 25. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque X es un enlace. 26. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque R es C -C4 alquilo y Y es alquileno-R1. 27. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque R es H y Y es Ci-C6 alquileno-R1. 28. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque Y es CH2-R1. 29. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque R1 es seleccionado de NR 2R13, NR21 C(=0)R14, C(=0)NR12R13, NR21S(0)2R1 1 , y S(0)2NR12R13. 30. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque R es C(=0)NR 2R13. 31 . El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque q es 1 , R es H , y Y es Ci-C6 alquileno-C(=0)NR 2R13. 32. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 21 , caracterizado porque q es 1 , R es H , Y es Ci-C6 alquileno-R1 , en donde R1 es seleccionado de NR12R13, NR2 C(=0)R14, C(=0)R15, C(=0)NR21 OR14, NR21S(0)2R1 1 , S(0)2NR12R13, y PO(OR21 )2. 33. Un compuesto de la fórmula (IV): (IV) en donde: los anillos fenileno son cada uno seleccionados opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos R20; X no está presente o es un enlace; R es H ó Ci-Ce alquilo; Y es seleccionado de: a) ? t -?ß alquileno-R ; b) C-t -Ce alquileno-R2; c) C,-C4 alquileno-0(CH2)POR21 ; d) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)2OH , CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(C=CH)2, ó CH2CH(OH)CH3, y e) CH2CR21 = C(R21 )2CH2CR21=C(R2 )2 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquileno son sustituidos opcionalmente con un grupo R20; R1 es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR21 C( = 0)R14, C(=0)R15, C02R1\ C(=0)N R 2R13, C(=0)N R21OR14, NR21 S(0)2R1 1 , S(0)2N R 2R13A, y PO(OR2 )2; R2 es un grupo furilo, tienilo, o heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de carbono o triazolilo; en donde los grupos R2 son sustituidos opcionalmente con un grupo R20; R1 en cada surgimiento es independientemente C^ -C6 alquilo; R 2 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C-i-C6 alquilo, ó R12 y R 3 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; en donde los grupos alquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo R20; R12A y R13A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y Ci-C6 alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente de C†-Ce alquilo; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C-¡-Ce alquilo y heteroarilo de 5 miembros; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, d-Ce alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR21C02R22, OC(=0)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR2 C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y Ci-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y Ci-C6 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; p es 1 , 2, 3, ó 4; q es 1 , ó 2; y es O, 1 , ó 2; siempre y cuando: 1 ) cuando R=H, Y es (C-i-Ce alquileno)-R1 , y R1 sea C02R1 1 ó C(=0)NR 2R13, entonces el grupo Ci-C6 alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; 2) cuando X no esté presente, entonces R1 no puede ser pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 34. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque Y es seleccionado de: a) C1 -C4 alquileno-R1 ; b) C1 -C4 alquileno-R2; c) C1 -C4 alquileno-0(CH2)POR21 ; d) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)2OH, CH2C(OH)2CF3 l CH2C(OH)(CsCH)2, ó CH2CH(OH)CH3, e) CH2CH = CH2, ó CH2C(=0)CH3 excepto cuando X sea un enlace y q sea 2; en donde los grupos alquileno son sustituidos opcionalmente con un grupo R20; R1 es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR2 C(=0)R14, C(=0)R15, C02R1\ C(=0)NR12R13, C(=0)N R21OR14, NR21 S(0)2R11 , S(0)2NR1 R 3A, y PO(OR2 )2; R2 es un grupo furilo, tienilo, o triazolonilo; en donde los grupos R2 son sustituidos opcionalmente con un grupo R20; R1 en cada surgimiento es independientemente C-|-C4 alquilo; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C-Í -CQ alquilo, opcionalmente sustituido con C(=0)NR 2AR 3A, ó R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo; R12A R13A en cada surgimiento, son cada uno seleccionados independientemente de H y C 1 -C4 alquilo; R 4 en cada surgimiento es independientemente C-i-C4 alquilo; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C-i-C4 alquilo y tienilo; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3, =0, C(=0)R22, C02R21 , C(=0)NR23R24, ó NR21C(=0)R22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , y C-1 -C4 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C-i-C4 alquilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y C-1 -C4 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; p es , 2, 3, ó 4; q es 0, 1 , ó 2. 35. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (V): en donde: los anillos fenileno son cada uno sustituidos opcionalmente de manera independientemente con de 1 a 3 grupos R20; X es un enlace, O, S(0)y, NR 0, C2 alquileno, ó C2 alquenileno, en donde los grupos alquileno y alquenileno son sustituidos opcionalmente con un grupo R20; R es H ó C1-C4 alquilo; Y es seleccionado de: a) C-i-C6 alquileno-R1; b) CH2CR21=C(R2 )2CH2CR21=C(R21)2, excepto cuando X es un enlace y q es 2; R1 es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR2 C(=0)R14, C(=0)NR12R13, y NR21S(0)2R1 ; R 0 es seleccionado independientemente de H, Ci-C6 alquilo, Ce-C-i o arilo, C(=0)R , y S(0)yR , en donde los grupos alquilo y arilo son sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 grupos R20; R1 en cada surgimiento es independientemente C-i-C6 alquilo; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y Ci-C6 alquilo, ó R 2 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; en donde los grupos alquilo y heterocicloalquilo son sustituidos opcionalmente con un grupo R20; R14 en cada surgimiento es independientemente C-¡-C6 alquilo; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR2 , OR25, NR23R24, NHOH , N02, CN , CF3, C^Ce alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3~ C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7, fenilo, heteroarilo de 5 ó miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21 C( = 0)R22, NR21C02R22, OC(0O)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR21 (=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C-i-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando: 1) R=H, y Y es {C -C6 alquileno)-C(=0)NR12R13, entonces el grupo Ci-C6 alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 36. Él compuesto tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque X es un enlace; R es C1-C4 alquilo, Y es C-¡-C6 alquilo-C(=0)NR12R13. 37. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque X es un enlace; R es H, Y es Ci-C6 y R1 es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR21(C=0)R14, ó NR21S(0)2R11. 38. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque X es un enlace y Y es CH2CR21=C(R2 )2CH2CR21=C(R21)2. 39. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque Y es CH2CH=CH2) o CH2C(=C)CH3. 40. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque los anillos fenileno son cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con de 1 a 3 grupos R20; q es 1 ; X es un enlace; Y es seleccionado de: a) C†-C6 alquileno-R1 ; b) CH2CH=CH2, ó CH2C(=C)CH3 excepto cuando X es un enlace y q es 2; R1 es seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, NR21 C(=0)R14, C(=0)NR 2R13, y NR21S(0)2R1 1 ; R en cada surgimiento es independientemente Ci-C4 alquilo; R12 y R13 en cada surgimiento son cada seleccionados independientemente de H y C 1 -C4 alquilo, opcionalmente sustituido con C(=0)NR12AR13A, ó R Z y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo ó piperidinilo; R 12A y pi 3A en cac|a surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y C-| C alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente C- 1 -C4 alquilo; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , N02 ) CN, CF3 ) =0, C(=0)R22, C02R21 , C(=0)NR23R24, ó NR21 C(=0)R22; R2 en cada surgimiento es independientemente seleccionado de H y Ci-C4 alquilo; R22 en cada surgimiento es independientemente Ci-C4 alquilo; R23 y R24 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y Ci -C4 alquilo, ó R2 y R , junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo. 41 . El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque la estructura de la fórmula (VI): (VI) en donde: Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R20; R es H ó C1 -C4 alquilo; Y es seleccionado de: a) C-i-C6 alquileno-R1 ; b) C-|-C6 alquileno-R2; c) C-i -Ce alquileno-0(CH2)POR21 ; d) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)2OH , CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(C=CH)2 l ó CH2CH(OH)CH3; R1 es furilo, tienilo, o triazolilo; en donde los grupos R2 son sustituidos opcionalmente con un grupo R20; R en cada surgimiento es independientemente C-i-C6 alquilo; R 2 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y Ci-C6 alquilo, ó R 2 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquiio de 5 a 6 miembros; R12A y R 3A en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y Ci-C6 alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente C-i-C6 alquilo; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo y heteroarilo de 5 miembros; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN , CF3, C^Ce alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquiio de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21C02R22, OC(=0)NR23R24, NR21 C(=0)R22, NR2 C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C I -CQ alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C -C$ alquilo y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y C-¡ -C6 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquiio de 5 a 6 miembros; R en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; p es 1 , 2, 3, ó 4; q es , ó 2; siempre y cuando: 1 ) R=H , Y sea (C-,-C6 alquileno)-R1 , y R1 sea C02R1 1 ó C(=0)NR12R13, entonces el grupo Ci-C6 alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 42. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado porque R es C 1 -C4 alquilo, y Y es C-i-C6 alquilo-C(=0)NR12R13. 43. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado porque R es H , Y es Ci-C6 alquilo-R1 , en donde el alquilo es sustituido con espirocicloalquilo, y R1 es C02R1 1 ó C(=0)NR12R13. 44. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque R es C(=0)NR12R13. 45. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado porque R1 es seleccionado de C(=0)R15, C(=0)NR21OR14, S(0)2NR12AR13A, y PO(OR21 )2. 46. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado porque Y es C^ -C6 alquileno-0(CH2)pOR . 47. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado porque Y es CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)20 H , CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(C=CH)2, ó CH2CH(OH)CH3. 48. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado porque Ar y Ar2 son cada uno sustituidos opcionalmente con fenilo de manera independiente, con de 1 a 3 grupos R20; R es H ó C1 -C4 alquilo; Y es seleccionado de: a) C1 -C4 alquileno-R1 ; b) C1 -C4 alquileno-R2; c) CH2CH20(CH2)2OCH3. d) CH2C(OH)(CH3)2, CH2C(CH3)2OH, CH2C(OH)2CF3, CH2C(OH)(C=CH)2, ó CH2CH(OH)CH3; R1 es seleccionado de C(=0)R15, C02R1 1 , C(=0)NR12R13, C(=0)NR2 OR14, S(0)2NR12AR13A, y PO(OR21 )2; R2 es furilo, tienolo, o triazolonilo; R1 1 en cada surgimiento es independientemente C-i-C4 alquilo; R12 y R 3 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C† -C6 alquilo; R1 2A y R 1 3A e n ca cja surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y C1 -C4 alquilo; R14 en cada surgimiento es independientemente Ci-C4 alquilo; R1 5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C1-C4 alquilo y tienilo; R en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR2\ OR25, NR23R24, NHOH, N02, CN, CF3 l C3-C6 espirocicloalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , C(=0)NR 3R24, y NR21 C(=0)R22; R2 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C-i-C4 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C1 -C4 alquilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados independientemente cada uno de H y C^-C4 alquilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; siempre y cuando: 1 ) cuando R=H , Y sea (C1 -C4 alquileno)-R1 , y R1 es C02R1 1 ó C(=0)NR 2R13, entonces el grupo alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo. 49. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 48 , caracterizado porque R es H . 50. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque R1 es seleccionado de C(=0)R15, C(=0)N R12R13, C(=0)NR2 OR14, S(0)2NR12AR13A, y PO(OR2 )2. 51 . El compuesto tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque Y es C1 -C4 alquileno-R1. 52. Un compuesto seleccionado tal como se describe en la tabla 1 . 53. Un compuesto seleccionado tal como se describe en la tabla 2. 54. Un método para tratar somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño obstructiva o trastorno por cambio de trabajo; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad de déficit de atención; depresión; o fatiga en un sujeto que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (A): (A) en donde: los anillos A y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están adheridos, son cada uno seleccionados independientemente de: a) un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros en donde se pueden reemplazar desde 1 hasta 3 átomos de carbono por heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; y b) un anillo carbocíclico aromático de 5 miembros en el cual ya sea: i) un átomo de carbono puede ser reemplazado con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; ii) dos átomos de carbono pueden ser reemplazados con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno, o dos átomos de nitrógeno; o ¡ii) se pueden reemplazar tres átomos de carbono con tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y dos átomos de nitrógeno, o un átomo de azufre y dos átomos de nitrógeno; en donde los anillos están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; X no se presenta, es un enlace, O, S(0)y, N R10, C2 alquileno, C2-3 alquenileno, C(=0), C(R21 )2NR10, C(R21 )=N , N=C(R21 ), C(=0)N(R10), ó NR 0C(=O); en donde los grupos alquileno y alquenileno están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R es H, C ?-?ß alquilo, C6-C10 arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, C3-C7 cicloalquilo, ó heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; siempre que R no pueda ser H cuando R1 sea C(=0)NR12R13; Y es (- -Cg alquileno-R1 , en donde uno o dos átomos de carbono pueden ser reemplazados por uno o dos grupos O, N R10, ó S(0)y, o un átomo de carbono puede ser reemplazado por un grupo C6-C 0 arileno, heteroarileno de 5 a 1 0 miembros, C3-C6 cicloalquileno, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros; C2-C6 alquileno-R1 ; ó C2-C6 alquinileno-R1 ; en donde los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R es seleccionado de H , NR12R13, NR21 C(=0)R1\ C(=0)R15, C02R1 1 , OC(=0)R1 1 , C(=0)N R12R13, C(=0)N R21OR14, C(=N R1 1 )N R12R13, NR21S(0)2R1 1 , S(0)2N R12R13, NR21S(0)2NR1 R13, y PO(OR21 )2; R 0 y R1 0A en cada surgimiento son seleccionados independientemente de H, Ci-C6 alquilo, C6-C10 arilo, C(=0)R15, y S(0)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R1 1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , y Ci-C6 alquilo; en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H, d-C6 alquilo, y C6-C10 arilo, ó R 2 y R 3 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R 4 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C-i-C-6 alquilo, C6-C-io arilo, y arilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-Ce alquilo, C6-C10 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR2 , OR25, NR25R24, NHOH , N02, CN , CF3, 0·,-06 alquilo, C3-C6 espirocicloalquilo, C2C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =0, C(=0)R22, C02R21 , OC(=0)R22, C(=0)NR23R24, NR21C(=0)R22, NR21 C02R22, OC(=0)NR23R24, NR2 C(=0)R22, NR2 C(=S)R22, y S(0)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y d-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de Ci-C6 alquilo, y C6-Ci0 arilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados cada uno de H , Ci-C6 alquilo, y C6-Ci0 arilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando R = H y Y sea (Ci-C6 alquileno)-C(=0)NR1 R13, entonces el grupo alquileno debe ser sustituido con un grupo espirocicloalquilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 55. El método tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizado porque el compuesto se administra para el tratamiento de somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño obstructiva o trastorno por cambio de trabajo. 56. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , en mezcla con adiciones con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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