KR950014868B1 - 치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR950014868B1 KR1019870003323A KR870003323A KR950014868B1 KR 950014868 B1 KR950014868 B1 KR 950014868B1 KR 1019870003323 A KR1019870003323 A KR 1019870003323A KR 870003323 A KR870003323 A KR 870003323A KR 950014868 B1 KR950014868 B1 KR 950014868B1
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘에 관한 것이다. 이들 화합물은 심장 혈관, 항천식, 항기관기경련, 위액 분비 억제, 세포방어 및 혈소판 응집 억제작용을 갖는 칼슘 채널 길항제(calcium channel antagonist)로서 유용하다. 그외에, 이 화합물은 위장관(G-I tract)의 운동항진중 치료 및 설사치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법, 이의 조성물, 사용방법 및 신규한 중간체에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,285,955호 및 미합중국 특허 제4,483,985호(이는 제4,285,955호의 특허의 분할건이다)에는, 칼슘 채널 길항작용이 있는 간단한 디하이드로피리딘 상의 아시클릭 설폰 치환반응이 기술되어 있다. 그러나 문제의 화합물은 본 발명의 화합물과는 화학적으로 다른다.
10-페닐-2H-티오피라노[3,2-b]퀴놀린은 문헌[참조 : G.P.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7(1974)]에 기술되어 있다. 그러나 이 화합물은 칼슘 채널 길항제가 아니다.
미합중국 특허 제4,532,248호에는, 디하이드로피리딘 핵에 융합된 시클릭 설폰을 포함하는 광범위한 디하이드로피리딘종이 기술되어 있다. 이들 종에는 모두 강심작용이 요구된다. 반면, 본 발명의 화합물은 미합중국 특허 제4,532,248호에 기술된 것과 다른 약리학적 활성을 갖는 강력한 칼슘 길항제이다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반식을 갖는 치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 1 내지 12의 정수이고 ; R1은 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬 또는 CH2OR2이며 ; R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 또는 탄소수 2이상의 알킬렌-X[여기서, X는 알콕시, 하이드록시, 할로, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 피리딜 또는 -NR4R5{여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되거나, R4, R5및 이들이 결합된 질소원자는 산소원자 또는 황원자 또는 추가의 질소원자를 임의로 함유하는 5,6 또는 7원 헤테로시클릭 환(여기서, 헤테로시클릭 환은 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로 이소퀴놀린에서와 같이 벤젠 환에 융합될 수 있으며, 헤테로시클릭 환이 피페라지노인 경우, 피페라지노는 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 또는 알콕시, 할로, 알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐로부터 선택된 치환기 R6에 의해 4위치에서 임의로 치환될 수 있다)을 형성한다}이다]이고 ; R3은 2-피리딜, 3-피리딜, 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 카브알콕시, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2,4,5 또는 6위치에서 치환된 3-피리딜 ; 2-티에닐, 3-티에닐, 2,1,3-베즈옥사디아졸릴, 2,1,3-벤즈티아디아졸릴 또는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 카브알콕시, 알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 알킬설포닐, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2 내지 6위치에서 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물은 피리딘 환의 R3결합점에서 비대칭이며, 따라서 광학 대장체로서 존재하고, 이 자체는 본 발명의 일부를 구성한다. 대장체는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 에난티오머상으로 순수한 산의 부분입체이성체 염의 분별 재결정화로 분리할 수 있다. 또한 대장체는 퍼클 컬럼(Pirkle column)에서 크로마토그래피하여 분리할 수 있다.
또한, 본 발명은 이후에 상세하게 기술되는 일반식(Ι)의 화합물의 제조방법도 포함한다.
또한, 본 발명의 일부는 특정한 중간체 및 이의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
1. 에틸 2,3,4,7-테트라하이드로-5-메틸-7-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트.
2. N,N-디메틸아미노에틸 2,3,4,7-테트라하이드로-5-메틸-7-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트.
3. N-벤질-N-메틸아미노에틸 2,3,4,7-테트라하이드로-5-메틸-7-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트.
4. 에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트.
5. N,N-디메틸아미노에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트.
6. N-벤질-N-메틸아미노에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트.
7. N-벤질-N-메틸아미노에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(2,3,4,5,6-펜타플루오로메틸)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트.
8. 에틸 9-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2,3,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
9. N-벤질-N-메틸아미노에틸 2,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
10. N,N-디메틸아미노에틸 2,3,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
11. 2-메틸아미노에틸 2,3,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
12. N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2,3,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
13. 에틸 10-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
14. N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
15. N-벤질-N-메틸아미노에틸 3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-10-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
16. N-벤질-N-메틸아미노에틸 11-(3-니트로페닐)-2,3,4,5,6,7,8,11-옥타하이드로-9-메틸-1,1-디옥소티아시클로노네노[3,2-b]피리딘-10-카복실레이트.
17. N-벤질-N-메틸아미노에틸 2,4,5,6,9-헥사하이드로-6-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
18. N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2-클로로페닐)-2,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
19. N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2,3-디클로로페닐)-2,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
20. N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
21. N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2-시프루오로메톡시페닐)-2,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
22. N-벤질-N-메틸아미노에틸 2,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-9-(2-트리플루오로메틸페닐)1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트.
23. N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2-클로로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-1,1-디옥소시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
24. N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2,3-디클로로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
25. N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2-디플루오로메톡시페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
26. N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
27. N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
28. N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4,5,6,7,8,11-옥타하이드로-9-메틸-1,1-디옥소티아시클로노네노[3,2-b]피리딘-10-카복실레이트.
29. N-벤질-N-페닐아미노에틸 10-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트.
본 발명의 화합물은 평활근 조직으로의 칼슘 이온 흡수에 대한 강력한 억제제이고 칼슘 메커니즘에 의해 매개되는 조직의 수축을 완화 또는 방지한다. 본 발명의 화합물은 고혈압, 허혈, 앙기나(angina), 부정맥, 울혈성 심마비, 말초혈관 장해(예 : 간혈성 파행), 편두통, 심근경색, 혈소판 응집 및 발작을 포함하는 심장혈관 장해의 치료에 요법적으로 유용하다.
그외에, 본 발명의 화합물은 감각과민, 앨러지, 천식, 월결곤란증, 기관지 협착, 식도경축, 조산 및 요도 장해와 같은 기타 질병, 위액 분비 과다 및 막 통합성 장해에 대해 유용하다. 본 발명의 여러 면을 구성하는 화합물, 조성물 및 이의 제조방법은 이하의 설명에 의해 더욱 용이하게 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 각종 용어는 다음과 같은 의미를 나타내는 것으로 이해되어야 한다 :
특별히 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 불포화되지 않은 탄소 및 수소만으로 이루어지는 탄소원자를 1 내지 8개 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 치환기를 언급한다. 용어 "저급 알콕시"는 위에서 언급한 바와 같이 탄소수 4 미만의 저급 알킬 쇄를 언급한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 언급한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 유기 염기의 목적하는 약리학적 활성은 있으나 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 염기의 염을 나타낸다. 이들 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 질산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산이 있다. 유기산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 유산, 피부브산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 진남산, 말덴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 있다.
약제학적 담체와의 중간 혼합물 중의 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 복합기술에 따라 제조할 수 있다. 담체는 부여, 예를 들면, 에어로졸, 정맥내, 설하, 경구 또는 국소 투여에 필요한 제제 형태에 따라 상당히 다양한 형태를 가질 수 있다. 경구투여 형태의 조성물의 제조에 있어서, 통상적인 약제학적 매질로는, 에를 들면, 경구 액상 제제[예 : 현탁액, 엘릭서 및 용액]의 경우, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등 ; 또는 경구 고형 제제[예 : 분말, 캡슐 및 정제]의 경구, 담체, 예를 들면, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 이들은 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐은 약제학적 고형 담체를 분명히 사용하는 경우에 가장 유리한 경구투여 단위 형태를 나타낸다. 필요에 따라, 정제는 모든 방법에 의해 당제피 또는 장용제피할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는, 예를 들면, 용해도를 촉진하기 위해 통상 기타 성분을 통하여 멸균수를 포함하며 또는 보존할 목적으로도 포함할 수 있다. 주사용 현탁액도 또한 제조할 수 있는데, 이 경우에는 적합한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 에어로졸 용도의 경우에는 현탁액 또는 용액을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물은 통상 투여 단위(예 : 정제, 캡슐, 분말, 주사, 찻숟갈 하나의 양등)당 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 20㎎/㎏의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기 반응 도식에 따라 합성할 수 있으며, 여기에서 R1, R2, R3, R4, R5는 위에서 정의한 바와 같으며, MCPBA는 m-클로로퍼옥시벤조산을 의미하며, Y는 p-메틸페닐 또는 알킬이다.
설폰합성
Figure kpo00002
디옥소티아시클로알케노[3,2-b]피리딘의 합성 경로
Figure kpo00003
위의 반응도식에 있어서, 본 발명의 화합물 합성은 다음과 같이 수행한다 :
일반식(Ⅴ)의 3-케토시클릭 설폰(n이 1 내지 4인 경우)은 문헌[참조 : B.Listert, P. Kuffner, and T. J. Arackel, Chem. Ber. 110. 1069-1085(1977)]에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
그러나, 3-옥소-테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드 즉 n이 2인 경우, 위의 문헌에 따르는 방법은 수행하기가 매우 곤란하다. 본 발명에 따라, n이 2 또는 3인 일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 각각의 3-시클릭-설파이드로부터 직접 높은 수율로 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 문헌[참조 : E.A. Fehnel, J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-74(1952)]에 기술되어 있는 방법에 따라 얻을 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 3-케톤 잔기는 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알콜[일반식(Ⅲ)]로 환원시키지만, 많은 다른 환원제(예 : 수소화알루미늄리튬 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)를 사용할 수 있다. 이어서, 화합물(Ⅲ)은 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 화합물(Ⅳ)로 산화시킨다. 기타의 적합한 산화제는 과산화수소 또는 과요오드산나트륨이다. 최종적으로, 화합물(Ⅳ)상의 하이드록시 잔기는 바람직하게는 존스 시약(Jones reagent : 아세톤 중의 알콜 용액에 첨가한 화항산 중의 크롬산 무수물)을 사용하여 화합물(Ⅴ)에서 상응하는 케토 잔기로 재산화시킨다. 기타의 적합한 산화제는 아크롬산칼륨 또는 콜린스 시약(Collins reagent ; 피리딘 중의 크롬산 무수물)이다.
7,8 및 9원 3-케토 시클릭 설폰은 위에서 언급한 리스테르트(Listert)등의 문헌에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
n이 1 내지 12[하기 반응도식의 화합물(I a)을 의미함]인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면, 에탄올 중의 3-옥소테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드, 일반식(Ⅶ)의 적합하게 치환된 알데하이드 및 일반식(Ⅵ)의 치환된 3-아미노에스테르를 등몰량으로 실온에서 2 내지 24시간 동안 교반하여 제조할 수 있다(참조 : 실시예 4). 생선된 일반식(Ⅷ)의 하이드록시 중합체는 신규한 화합물이다. 이어서, 화합물(Ⅷ)을 환류톨루엔 중에서 1 내지 24시간 동안 가열하여 탈수시켜 화합물(I a)를 수득한다(참 : 실시예 5).
일반식(Ⅰ)의 6원 내지 15원 시클릭 설폰 생성물(여기서, n은 3 내지 12이다)은 실시예 6의 방법에 따라 일반식(Ⅴ)의 케토설폰, 일반식(Ⅶ)의 알데하이드 및 일반식(Ⅵ)의 치환된 3-아미노에스테르를 동몰량으로 교반시킨 에탄올성 혼합물을 약 16시간 동안 환류시켜 직접 수득할 수 있다. n이 3 내지 12인 수득된 성성물은 화합물(Ⅰ b) 및/또는 (Ⅶ)를 의미한다. 화합물(I b)는 화합물(I a)와 실제로 같지만, 다른 방법으로 수득한다는 점에 유의한다. 신규한 화합물(Ⅶ)를 형성하는 경우, 이는 에탄올성 염산염 또는 톨루엔과 가열하여 화합물(I b)로 전환시킬 수 있다.
R2가 알킬렌-NR4R5인 화합물(Ⅰ)의 제조는 또한 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 적합한 알데하이드 및 일반식(Ⅵa)의 2-하이드록시에틸-3-아미노크로토네이트와 반응시키는 경우에 일반식(I c)의 중간체를 제조할 수 있다(참조 : 실시예 8). 그후, 일반식(I c)의 후자 중간체는 Y가 p-메틸페닐 또는 알킬인 일반식(Ⅸ)의 화합물을 사용하여 환류시켜 설포닐 에스테르로 전환시키는 것이 바람직하다. 그 후, 일반식(Ⅹ)의 설포닐 에스테르는 일반식(Ⅵ)의 적합한 아민으로 대체하여 일반식(I d)의 화합물을 제조한다(참조 : 실시예 9).
하기 실시예 중에서, 실시예 6 및 10은 모두 n이 3 내지 12인 경우에 화합물(V),(Ⅶ) 및 (Ⅵ)의 직접 반응에 의한 화합물(I b)의 제조를 예시한다. 여러 반응 도식은 다음의 문헌에 추가로 기재되어 있다 : G.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7(1974). K.G. Mason, N.A. Smith, and E.S. Stern, J. Chem. Soc. (C) 2171-76(1967). Maruko Seiyaku, Japan No. 58201764(1984).
하기의 특정 실시예가 본 발명을 예시하지만 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하려는 것으로 생각해서는 안된다.
[실시예]
[실시예 1]
테트라하이드로티오피란-3-올
에탄올 중의 테트라하이드로티오피란-3-온(참조 4)(10.0g, 0.086몰)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(3.25g,0.086몰)를 5분 동안 첨가한다. 30분 동안 교반한 후, pH가 5로 될 때까지 1N 염산 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄(6×50㎖)으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 농축시키고, 증류(약 100torr, 158℃)하여 6.8g을 수득한다.
H1NMR CDCℓ33.9(넓은 단일선,1H), 2.2 내지 2.9(다중선,5H) 1.4 내지 2.2.(다중선,4H).
[실시예 2]
테트라하이드로티오피란-3-올-1,1-디옥사이드
테트라하이드로티오피란-3-올(6.8g, 0.58몰) 및 클로로포름(250㎖)의 용액을 0℃로 냉각시키고 온도가 10℃ 넘게 상승하지 않는 속도로 m-클로로퍼옥시벤조산(23.4g, 0.135몰)를 처리한다. 첨가를 완결시킨 후, 고점성 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 진공 증발시킨다. 생성된 고체를 에탄올로 희석하고 진공 증발시켜 잔류 클로로포름을 제거한다. 생성된 고체를 물(150㎖)로 희석하고 여과한다. 여액을 진공 증발시키고 잔류수는 톨우엔으로 반복 증발시켜 제거한다. 무색 오일로서 생성물 7.5g을 수득한다.
H1NMR D6-DMSO 4.3(넓은 단일선, 1H), 3.4 내지 4.0(다중선, 1H) 2.7 내지 3.3(다중선, 4H) 1.2 내지 2.1(다중선, 4H).
[실시예 3]
테트라하이드로티오피란-3-온-1,1-디옥사이드
테트라하이드로티오피란-3-올-1,1-디옥사이드(7.5g, 0.05몰) 및 아세톤(150㎖)의 용액에 다른 시약의 부재하에 갈색이 10분 이상 유지되기에 충분한 존스 시약을 서서히 첨가한다. 이소프로판올(5㎖)을 첨가하여 과량의 시약을 환원시킨다. 무수 황산마그네슘을 통해 혼합물을 여과시키고 크롬염을 아세톤으로 3회 세척한다. 용매를 진공 제거하여 고체를 수득하고, 이를 에톤올로 적정한다. 생성된 결정은 여과시켜 분리하고 디에틸 에테르로 3회 헹군다. 건조시킨 후, 생성물 5.0g을 수득한다.
H1NMR CDCℓ34.0(단일선, 2H), 3.3(3중선, 2H), 2.6(3중선, 2H), 2.3(다중선, 2H).
[실시예 4]
메틸 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-3a-하이드록시-5-메틸-7-(2-니트로페닐)-1,1-디옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트
에탄올(20㎖)중의 테트라하이드로티오펜-3-옥소-1,1-디옥사이드(1.3g, 0.01몰), 2-니트로벤즈알데하이드(1.5g, 0.01몰) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(1.1g, 0.01몰)의 용액을 밤새 교반한다. 생성된 결정을 여과시켜 분리하고 에탄올로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 세척한다. 고진공하에서 24시간 동안 건조시킨 후, 생성물 2.54g을 수득한다 :
융점 175 내지 179℃(분해) :
[실시예 5]
메틸 2,3,4,7-테트라히이드로-5-메틸-7-(2-니트로페닐)-1,1-디옥소티에노[3,2-b] 피리딘-6-카복실레이트
메틸 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-3a-하이드록시-5-메틸-7-(2-니트로페닐)-1,1-디옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트(2.5g, 0.0065몰)와 톨루엔(60㎖)의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공 제거하고 생성된 고체를 에탄올로부터 재결정한다. 결정을 디에틸 에테르로 2회 세척하고 65℃에서 고진공하에 48시간 동안 건조시킨다. 생성물 1.7g을 수득한다 :
융점 215 내지 217℃.
[실시예 6]
메틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트
메탄올(20㎖)중의 테트라하이드로티오피란-3-온-1,1-디옥사이드(0.830g, 0.0056몰), 3-니트로벤즈알데하이드(0.846g, 0.00056몰) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(0.644g, 0.0056몰)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과시켜 분리하고 디에틸 에테르로 세척한다. 고체를 40℃에서 고진공하에 4시간 동안 건조시켜 생성물 0.620g을 수득한다 : 융점 236 내지 238℃.
[실시예 7]
2-하이드록시에틸-3-아미노크로토네이트
2-하이드록시에틸 3-옥소-부티레이트(25g, 0.17몰)(참조 5) 및 에탄올(250㎖)의 용액을 통해 20분 동안 무수암모니아 기체를 도입한다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거하고, 생성된 오일을 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(60 : 40)을 사용하여 실리카 겔(250g)에서 크로마토그래피한다. 풍부한 분획을 합하고 용매를 진공 제거하여 생성물을 수득한다.
H1NMR CDCl34.33(t, 2H), 3.85(t, 2H), 3.55(s, 1H), 2.85(넓은 단일선, 1H), 2.31(s, 3H)
[실시예 8]
2-하이드록시에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트
테트라하이드로티오피란-3-온-1,1-디옥사이드(2.80g, 0.0189몰), 3-니트로벤즈알데하이드(2.85g, 0.0189몰), 2-하이드록시에틸-3-아미노크로토네이트(3.28g, 0.0226몰), 아세트산암모늄(0.291g, 0.0038몰) 및 에탄올(35㎖)의 혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과시켜 분리하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 생성물을 실온에서 진공하에 진공하에 16시간 동안 건조시켜 생성물을 수득한다 :
융점 233 내지 235℃.
[실시예 9]
N-벤질-N-메틸-2-아미노에틸 2,3,4,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-5H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트 헤미옥살레이트
2-하이드록시에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(2.5g, 0.0061몰), p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.65g, 0.0244몰), 트리에틸아민(2.46g, 0.244몰) 및 디클로로메탈(25㎖)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공 제거한다. 생성된 오일을 용리제로서 에틸 아세테이트-메탄올(95 : 5)을 사용하여 실리카 겔(170g)에서 생성된 오일을 크로마토그래피한다. 토실레이트[ H1NMR CDCℓ37.3 내지 8.2(다중선, 8H), 6.9(단일선, 1H), 5.2(단일선, 1H)]를 포함하는 풍부한 분획을 합하고 N-벤질-N-메틸아민(4.69g, 0.0387몰)을 용액에 첨가한다. 용매를 진공제거하고 수득된 잔사를 실온에서 72시간 동안 정지시킨다. 용리제로서 에틸 아세테이트와 메탄올의 97 : 3 혼합물을 사용하여 실리카겔(170g)에서 혼합물의 크로마토그래피를 수행한다. 분리된 생성물을 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 포화옥살산 용액으로 처리한다. 생성된 고체를 여과하고 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 60℃에서 진공하에 16시간 동안 건조시켜 생성물을 2.07g을 수득한다 :
융점 220 내지 222℃
[실시예 10]
에틸 2,3,4,5,6,9-헥사하이드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트
티아시클로헵탄-3-온-1,1-디옥사이드(1.3g, 0.0080몰), 3-니트로벤즈알데하이드(1.2g, 0.0080몰), 에틸-3-아미노크로토네이트(1.04g, 0.0080몰) 및 에탄올(20㎖)의 용액을 16시간동안 환류시킨다. 용매를 진공 제거한 후, 용리제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 4 : 1 혼합물을 사용하여, 잔사를 실리카 겔(170g)에서 크로마토그래피한다. 풍부한 분획을 합하고 용매를 진공 제거한다. 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고 진공하에 밤새 건조시켜 생성물 1.52g을 수득한다 :
융점 211 내지 213℃.
[실시예 11]
에틸 3,4,5,7,10,10a-헥사하이드로-8-메틸-10-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트
티아시클로옥탄-3-온-1,1-디옥사이드(0.35g, 0.002몰), 3-니트로벤즈알데하이드(0.30g, 0.002몰), 에틸-3-아미노크로토네이트(0.26g, 0.002몰) 및 에탄올(30㎖)의 용액을 16시간동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 황색 침전물을 여과하여 분리시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 건조시켜 생성물 0.56g을 수득한다 :
융점 211 내지 214℃.
[실시예 12]
에틸 3,4,5,6,7,10-헥사하이드로-8-메틸-10-(3-니트로페닐-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트
에틸 3,4,5,7,10,10a-헥사하이드로-8-메틸-10-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트(0.45g, 0.0011몰)와 톨루엔(30㎖)의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 생성된 고체를 여과로 분리시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 건조시켜, 융점이 234 내지 235℃인 생성물을 습득한다.
본 발명의 화합물의 생물학적 특성을 평가한다. 본 발명의 화합물은 기관 및 혈관 조직의 평활근 수축 억제를 포함하여 칼슘 매개된 작용에 영향을 미칠 수 있음을 보인다. 이들 화합물의 평가에 사용된 모델 선별 양색법(model screening regimen)에 의해 다음에 나타난다 :
1) 칼슘 채널에 대한 니트렌디핀(nitrendipine)의 결합억제.
2) 기관 및 혈관 조직에서와 같이 칼슘 이용에 의존하는 조직의 활성 조절력.
3) 포유류에서의 이들의 혈압강하제 및/또는 기관지 확장제로서의 용도.
위의 결과에 근거하여 이들 화합물이 고혈압, 심근증, 허혈, 앙기나, 울혈성 심마비, 편두통, 심근경색, 혈소판 응집, 발작, 감각과민, 앨러지, 천식, 위액 분비과다, 월경곤란, 식도경축, 조산 및 요도 장해에 유용하다고 믿어진다.
하기 표(1)에 본 발명의 대표적인 화합물 다수에 대한 니트렌디핀 결합 억제 뿐만 아니라 칼슘 의존성 평활근 수축 억제율(%)을 기재한다.
[표 1]
Figure kpo00004
[표 2a]
Figure kpo00005
[표 2b]
Figure kpo00006
니트렌디핀 결합 억제에 대한 분석은 하기 방법에 따른다 : 뉴질랜드 흰토끼 암컷(1 내지 2㎏)을 경부탈구에 의해 치사시키고, 심장을 즉시 꺼내고 세척하고 작은 조각으로 절단한다. 조직을 pH가 7.4인 0.05M 헤페스 완충액(Hepes buffer) 5×용적 중에서 균질화시킨다. 균질물을 4000×g에서 10분간 원심분리한 후 상등액으 42,000×g에서 90분 동안 다시 원심분리한다. 생성된 막 펠릿을 pH 7.4의 0.05M 헤페스 완충액중에서 재현탁시키고(0.7㎖/g 중량) 사용하기 전까지 -70℃에서 저장한다. 각 결합 분석 튜브는3H-니트렌디핀(0.05 내지 0.50nM), 완충액, 막(0.10㎖) 및 시험 화합물을 1.0㎖의 전체 용량으로 포함한다. 4℃에서 90분후 와트만 GF/C(Whatman GF/C)섬유 상에서 여과하여 결합된 니트렌디핀을 결합되지 않은 니트렌디핀으로부터 분리한다. 헹군 후, 여액을 건조시키고 액체 신탈레이션 계수기로 계수한다.
3H-니트렌디핀의 비특이적 결합(과량의 표지되지 않은 니트렌디핀의 존재하에서 결합된 양)을 결합된 전체 니트렌디핀에서 빼서 특이적으로 결합된 방사성 표지된 니트렌디핀을 수득한다. 시험 화합물의 존재하에 특이적으로 결합된 니트렌디핀의 양을 상기 화합물의 존재하에 특이적으로 결합된 니트렌디핀의 양을 상기 화합물의 부재하에 결합된 니트렌디핀의 양과 비교한다. 그 후, 대체율(또는 억제율)을 수득할 수 있다.
칼슘 의존성 평활근 수측의 억제시험은 하기 방법으로 측정한다 :
과량의 KCl을 주입하며 치사시킨 개의 기관을 산소화된 크렙스-헨젤라이트 완충액(Krebs-Henseleit buffer)중에 4℃에서 밤새 저장한다. 기관지 말단으로부터 시작하여 하나의 연골 체절 저비(5 내지 10㎜)인 기관륜을 절단한다. 연골을 절단한 후, 기관근 조직을 25㎖ 조직욕 중에 37℃에서 산소화된 크렙스-헨젤라이트 완충액에 현탁시킨다. 60분 동안 평형시킨 후, 조직을 10μM 카바콜(carbachol)로 공격한다. 5분후 조직을 헹구고 50분 동안 방치한다. 그 후, 조직에 50mM KCl을 투여하고, 30분 후에 수축을 정량한다. 그 후, 조직을 헹구고 50분 동안 재평형시킨다. 그 후, 시험 화합물을 10분 동안 첨가하고, 조직을 50mM KCl로 재공격한다. 30분 후, 수축을 기록하고 조절 억제율(%)을 측정한다.
평활근 수축의 억제율(%)은 투약 치료 전후의 반응 데이타로부터 계산한다.
Figure kpo00007
등급은 수득한 억제율(%)에 의존하는 화합물에 대해 지정한다.

Claims (32)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 광학 대장체 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염.
    Figure kpo00008
    상기식에서, n은 1 내지 12의 정수이고 ; R1은 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬 또는 CH2OR2이며 ; R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 또는 탄소수 2 이상의 알킬렌-X[여기서, X는 알콕시, 히드록시, 할로, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 피리딜 또는 -NR4R5{여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되거나, R4, R5및 이들이 결합된 질소원자는 산소원자 또는 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하거나 함유하지 않는 5,6 또는 7원 헤테로시클릭 환(여기서, 헤테로시클릭 환은 벤젠 환에 융합될 수 있으며, 헤테로시클릭 환이 피페라지노인 경우, 피페라지노는 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 또는 알콕시, 할로, 알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐로부터 선택된 치환기 R6에 의해 4위치에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 형성한다}이다]이고 ; R3은 2-피리딜, 3-피리딜 ; 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 카브알콕시, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2,4,5 또는 6위치에서 치환된 3-피리딜 ; 2-티에닐, 3-티에닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 2,1,3-벤즈티아디아졸릴 또는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 카브알콕시, 알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 알킬설포닐, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2 내지 6위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며 ; 단 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 메틸 1,4-디히드로-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-1,1-디옥소-티아시클로헥세노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트는 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, 에틸 2,3,4,7-테트라하이드로-5-메틸-7-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트, N,N-디메틸아미노에틸 2,3,4,7-테트라하이드로-5-메틸-7-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트, N-벤질-N-메틸아미노에틸 2,3,4,7-테트라하이드로-5-메틸-7-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트, 에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트 및 N,N-디메틸아미노에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트로 이루어진 그룹으로 선택된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트, N-벤질-N-메틸아미노에틸 3,4,5,8-테트라하이드로-6-메틸-8-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-1,1-디옥소-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트, 에틸 9-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2,3,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-1,1-디옥소디사이클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트, N-벤질-N-메틸아미노에틸 2,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아사이클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트, 및 N,N-디메틸아미노에틸-2,3,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 2-메틸시에틸 2,3,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트, N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2,3,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트, 에틸 10-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트, N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트 및 N-벤질-N-메틸아미노에틸-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-10-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸-10-(2-디플루오로메톡시페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트, N-벤질-N-메틸아미노에틸-10-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트, N-벤질-N-메틸아미노에틸-10-(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트, N-벤질-N-메틸아미노에틸-12-(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)2,3,4,5,6,7,8,11-옥타히드로-9-메틸-1,1-디옥소티아사시클로노네노[3,2-b]피리딘-10-카복실레이트 및 N-메틸-N-페닐아미노에틸-10-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-9-카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸2,4,5,6,9-헥사히드로-6-메틸-9-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2-클로로페닐)-2,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2,3-디클로로페닐)-2,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2-디플루오로메톡시페닐)-2,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸 2,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-9-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2-클로로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-1,1-디옥소시클로옥테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, N-벤질-N-메틸아미노에틸 10-(2,3-디클로로페닐)-3,4,5,6,7,10-헥사히드로-8-메틸-1,1-디옥소티아시클로옥테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트인 화합물.
  14. 하기의 일반식(Ⅷ)의 화합물, 이의 광학 대장체 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염.
    Figure kpo00009
    상기식에서, n은 1 내지 12의 정수이고 ; R1은 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬 또는 CH2OR2이며 ; R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 또는 탄소수 2 이상의 알킬렌-X[여기서, X는 알콕시, 히드록시, 할로, p-토실옥시, 메실옥시, 피리딘, 아미노, 또는 -NR4R5{여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되거나, R4, R5및 이들이 결합된 질소원자는 산소원자 또는 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하거나 함유하지 않는 5,6 또는 7원 헤테로시클릭 환(여기서, 헤테로시클릭 환은 벤젠 환에 융합될 수 있으며, 헤테로시클릭 환이 피페라지노인 경우, 피페라지노는 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 또는 알콕시, 할로, 알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐로부터 선택된 치환기 R6에 의해 4위치에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 형성한다}이다]이고 ; R3은 2-피리딜, 3-피리딜 ; 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 카브알콕시, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2,4,5 또는 6위치에서 치환된 3-피리딜 ; 2-티에닐, 3-티에닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 2,1,3-벤즈티아디아졸릴 또는 수소, 알킬, 시아노, 카브알콕시, 알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 알킬설포닐, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2 내지 6위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  15. 제14항에 있어서, 메틸 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-3a-히드록시-5-메틸-7-(2-니트로페닐-1,1-디옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트인 화합물.
  16. 하기의 일반식(Ⅶ)의 화합물, 이의 광학 대장체 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염.
    Figure kpo00010
    상기식에서, n은 13 내지 12의 정수이고 ; R1은 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬 또는 CH2OR2이며 ; R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 또는 탄소수 2 이상의 알킬렌-X[여기서, X는 알콕시, 히드록시, 할로, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 피리딜 또는 -NR4R5{여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되거나, R4, R5및 이들이 결합된 질소원자는 산소원자 또는 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하거나 함유하지 않는 5,6 또는 7원 헤테로시클릭 환(여기서, 헤테로시클릭 환은 벤젠 환에 융합될 수 있으며, 헤테로시클릭 환이 피페라지노인 경우, 피페라지노는 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 또는 알콕시, 할로, 알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐로부터 선택된 치환기 R6에 의해 4위치에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 형성한다}이다]이고 ; R3은 2-피리딜, 3-피리딜 ; 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 카브알콕시, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2,4,5 또는 6위치에서 치환된 3-피리딜 ; 2-티에닐, 3-티에닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 2,1,3-벤즈티아디아졸릴 또는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 카브알콕시, 알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 알킬설포닐, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2 내지 6위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  17. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물 및 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 탈수시키는 단계를 포함하여, 일반식(I a)의 화합물 또는 약제학으로 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, n은 1 내지 12의 정수이고 ; R1은 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬 또는 CH2OR2이며 ; R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 또는 탄소수 2 이상의 알킬렌-X[여기서, X는 알콕시, 히드록시, 할로, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 피리딜 또는 -NR4R5{여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되거나, R4, R5및 이들이 결합된 질소원자는 산소원자 또는 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하거나 함유하지 않는 5,6 또는 7원 헤테로시클릭 환(여기서, 헤테로시클릭 환은 벤젠 환에 융합될 수 있으며, 헤테로시클릭 환이 피페라지노인 경우, 피페라지노는 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 또는 알콕시, 할로, 알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐로부터 선택된 치환기 R6에 의해 4위치에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 형성한다}이다]이고 ; R3은 2-피리딜, 3-피리딜 ; 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 카브알콕시, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2,4,5 또는 6위치에서 치환된 3-피리딜 ; 2-티에닐, 3-티에닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 2,1,3-벤즈티아디아졸릴 또는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 카브알콕시, 알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 알킬설포닐, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2 내지 6위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며 ; 단 일반식(I a)의 화합물로부터 메틸 1,4-디히드로-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-1,1-디옥소-티아시클로세사노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트는 제외된다.
  18. 제17항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물이, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 NaBH4로 환원시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 m-클로로벤조산으로 산화시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 존스 시약(Jones reagent)으로 다시 산화시킴으로써 제조되는 방법.
    Figure kpo00012
  19. 불활성 담체와 활성 성분으로서의 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물 칼슘 채널 길항제(calcium channel antagonist) 유효량을 포함하는 칼슘 채널 길항제 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 활성 성분이 N-벤질-N-메틸아미노에틸 9-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2,3,4,5,6,9-헥사히드로-7-메틸-1,1-디옥소티아시클로헵테노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트로 이루어진 칼슘 채널 길항제 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물 0.001㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 국소, 경구, 설하, 에어로졸 및 정맥내 단위 용량 형태의 칼슘 채널 길항제 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물 0.001 내지 20㎎/㎏을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 칼슘 채널 길항제 조성물.
  23. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물 및 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 일반식(I b)의 화합물 또는 일반식(XⅡ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, n은 3 내지 12의 정수이고 ; R1은 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬 또는 CH2OR2이며 ; R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 또는 탄소수 2 이상의 알킬렌-X[여기서, X는 알콕시, 히드록시, 할로, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 피리딜 또는 -NR4R5{여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되거나, R4, R5및 이들이 결합된 질소원자는 산소원자 또는 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하거나 함유하지 않는 5,6 또는 7원 헤테로시클릭 환(여기서, 헤테로시클릭 환은 벤젠 환에 융합될 수 있으며, 헤테로시클릭 환이 피페라지노인 경우, 피페라지노는 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 또는 알콕시, 할로, 알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐로부터 선택된 치환기 R6에 의해 4위치에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 형성한다}이다]이고 ; R3은 2-피리딜, 3-피리딜 ; 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 카브알콕시, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2,4,5 또는 6위치에서 치환된 3-피리딜 ; 2-티에닐, 3-티에닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 2,1,3-벤즈티아디아졸릴 또는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 카브알콕시, 알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 알킬설포닐, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2 내지 6위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며 ; 단 일반식(I b)의 화합물로부터 메틸 1,4-디히드로-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-1,1-디옥소-티아시클로헥사노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트는 제외된다.
  24. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵa)의 화합물 및 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(I c)의 화합물을 수득하고, 일반식(I c)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 일반식(I d)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, n은 1 내지 12의 정수이고 ; R1은 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬 또는 CH2OR2이며 ; R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 또는 탄소수 2 이상의 알킬렌-X[여기서, X는 알콕시, 히드록시, 할로, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 피리딜 또는 -NR4R5{여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되거나, R4, R5및 이들이 결합된 질소원자는 산소원자 또는 황원자 또는 추가의 질소원자를 함유하거나 함유하지 않는 5,6 또는 7원 헤테로시클릭 환을 형성(여기서, 헤테로시클릭 환은 벤젠 환에 융합될 수 있으며, 헤테로시클릭 환이 피페라지노인 경우, 피페라지노는 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 또는 알콕시, 할로, 알킬, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐로부터 선택된 치환기 R6에 의해 4위치에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 형성한다}이다]이고 ; R3은 2-피리딜, 3-피리딜 ; 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 카브알콕시, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2,4,5 또는 6위치에서 치환된 3-피리딜 ; 2-티에닐, 3-티에닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 2,1,3-벤즈티아디아졸릴 또는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 카브알콕시, 알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 알킬설포닐, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 2 내지 6위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며 ; Y는 p-메틸페닐 또는 알킬이고 ; 단 일반식(I d)의 화합물로부터 메틸 1,4-디히드로-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-1,1-디옥소-티아시클로헥사노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트는 제외된다.
  25. 제23항에 있어서, 수득된 일반식(XⅡ)의 화합물을 일반식(I b)의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 일반식(V)의 화합물이 일반식(Ⅱ)의 화합물을 NaBH4로 환원시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 m-클로로벤조산으로 산화시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 존스시약(Jones reagent)으로 다시 산화시킴으로써 제조되는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 일반식(V)의 화합물이 일반식(Ⅱ)의 화합물을 NaBH4로 환원시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 m-클로로벤조산으로 산화시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 존스시약(Jones reagent)으로 다시 산화시킴으로써 제조되는 방법.
  28. 제21항에 있어서, 앙기나, 혈관 경련 및 경색을 포함하는 심근 부전을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  29. 제21항에 있어서, 고혈압, 편두통, 발작 및 혈소판응집을 포함하는 심장 혈관 장해를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 제21항에 있어서, 앨러지, 과민증상, 천식 및 기관지 장해를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 설사 치료용 약제학적 조성물.
  32. 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 위장관 운동항진증 치료용 약제학적 조성물.
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