CN1067076C - 含取代的硫杂环烯并[3,2－b]吡啶的药物组合物的制备方法 - Google Patents
含取代的硫杂环烯并[3,2－b]吡啶的药物组合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了含新的取代的硫杂环烯并[3，2-b]吡啶作为活性成分的钙通道拮抗剂组合物的制备方法。所述作为活性成分的化合物可有效地用作为钙通道拮抗剂并具有心血管、止喘和抑制支气管痉挛活性。
Description
本发明是关于某些取代的硫代环烯并[3,2-b]吡啶，这类化合物具有心血管、止喘，抑制支气管痉挛、抑制胃分泌、细胞保护和抑制血小板聚集的活性，能有效的用作为钙通道拮抗剂。此外，它们也能有效地用于治疗胃肠道运动过强和腹泻等方面。本发明还涉及到这些化合物和其组合物的制备方法，使用方法和新颖的中间体。
美国专利4,285,955号和美国专利4,483,985号(为前一专利的分案申请)公开了在简单的二氢吡啶上的无环砜取代，该二氢吡啶具有钙通道拮抗剂活性。但是该化合物在化学性质上不同于本发明化合物。
在化学会杂志，Perkin Trans.2,1392-7(1974)上，G.P.A.Pagani公开了10-苯基-2H-硫代吡喃并[3,2-b]喹啉，然而这些化合物却不是钙通道拮抗剂。
美国专利4,532,248号公开了很宽一类的二氢吡啶,其中包括与二氢吡啶核稠合的环状砜，该类的全部化合物都有强心活性。而本发明的化合物不同于美国专利4,532,248号申请的化合物，是具有药理活性的强的钙通道拮抗剂。
本发明的主题是如下通式的取代硫代环烯并[3,2-b]吡啶或其可药用的酸加成盐：式中n为1至12的一个整数；R1为氢，氨基，烷基，囟代烷基或CH2OR2；R2为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，含3-7个碳原子的环烷基，或至少2个碳原子的亚烷基-X，其中X代表烷氧基、羟基，囟素，对-甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，氨基，吡啶基或-NR4R5，其中R4和R5可相同也可不同，它们选自氢，烷基，环烷基，苯基，苄基，苯乙基，或者R4，R5和连接它们的氮原子形成5,6或7元杂环，杂环可任意地含有氧或硫原子或另外的氮原子，或所述的杂环可以与苯环稠合，诸如二氢吲哚，异二氢吲哚，四氢喹啉或四氢异喹啉，在所说的杂环是哌嗪并的情况下，所述哌嗪并在4位可以被R6取代基任意取代，R6选自烷基，环烷基，苄基，或由烷氧基，囟素，烷基，硝基或三氟甲基取代的苯基；R3为2-比啶基，3-吡啶基，被1或多个选自囟素，硝基，烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧羰基，二氟甲氧基，三氟甲硫基或烷基磺酰基的基团在2,4,5或6位取代的3-吡啶基；2-噻吩基，3-噻吩基，2,1,3-苯并噁二唑基，2,1,3-苯并噻二唑或被1或多个选自氢，烷基，烷氧基，氰基，烷氧羰基，烷硫基，二氟甲氧基，二氧甲硫基，烷基磺酰基，囟素，硝基或三氟甲基在2至6位上任意取代的苯基。
由于吡啶环中R3上的基团，使得本发明化合物不对称，因此存在光学对映体，这也构成本发明的一部分。能用本领域的技术人员已知的方法分离该对映体，例如分级重结晶出对映性纯酸的非对映盐。另外，可在Pirkle柱里用色谱法分离该对映体。
本发明还包括一种制备通式Ⅰ化合物的方法，在下面将详细公开本方法。
本发明还包括一些中间体和其制备方法。
本发明优选的化合物为：
1)2,3,4,7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并[3,2-b)吡啶-6-羧酸乙酯。
2)2,3,4,7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸N,N-二甲氨基乙酯。
3)2,3,4,1-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
4)3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代-吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸乙酯。
5)3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并[3,2-b)比啶-7-羧酸N,N-二甲氨基乙酯。
6)3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
7)3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
8)9-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸乙酯。
9)2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-9-[3-硝基苯基)-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
10)2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N,N-二甲氨基乙酯。
11)2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸2-甲氧基乙酯。
12)9-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
13)10-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代-2H-硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸乙酯。
14)10-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代-2H-硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
15)3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
16)11-(3-硝基苯基)-2,3,4,5,6,7,8,11-八氢-9-甲基-1,1-二氧代硫杂环壬烯并[3,2-b]吡啶-10-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
17)2,3,4,5,6,9-六氢-6-甲基-9-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代硫杂庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
18)9-(2-氯苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
19)9-(2,3-二氯苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
20)9-(2-氯-6-氟苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
21)9-(2-二氟甲氧基苯基)-2,3,4,5,6,9-六氨-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
22)2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-9-(2-三氟甲基苯基)-1,1-二氧代硫杂庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
23)10-(2-氯苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
24)10-(2,3-二氯苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
25)10-(2-二氟甲氧基苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
26)10-(2-氯-6-氟苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
27)10-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
28)12-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-2,3,4,5,6,7,8,11-八氢-9-甲基-1,1-二氧代硫杂环壬烯并[ 3,2-b]吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
29)10-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并[3,2-b]吡啶-9-羧酸N-甲基-N-苯氨基乙酯。
本发明化合物是吸收进平滑肌组织内的钙离子的强抑制剂并起到松驰或防止钙机理引起的组织收缩。本发明化合物在心血管病症治疗方面具有治疗作用，其中包括高血压，局部缺血，咽峡炎，心律失常，充血的心力衰端，外周血管病症如问歇性跛行，偏头痛，心肌梗塞，血小板聚集和发作。此外，本发明化合物对于其它病症例如下列病症也具有疗效：过敏，变应性，气喘，痛经，支气管缩小，食管痉挛，早产和泌尿道，胃酸过多，膜完整病症。通过下面描述，能更容易了解本发明化合物，组合物及构成本发明各方面的方法。
这里所用的各种术语应该理解如下：
除另有规定外术语“烷基”表示只含有碳和氢的饱和直链，支链或环取代基，并且含碳原子数是1至8。术语“低级烷氧基”是指上述含碳原子数不多于4个的低级烷基链。术语“囟素”代表氟、氯、溴和碘。
短语“可药用的盐”是指具有游离碱所要求的药理活性的游离碱的盐，其中游离碱是合乎需要的但并非是生物性的。这些盐可从无机或有机酸得到。无机酸例如为盐酸，硝酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。有机酸的例子为醋酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲基苯磺酸，水杨酸等。
可用常规的药物合成技术配制含有本发明化合物的药物组合物，本发明化合物是作为活性组分同药物载体紧密混合。根据如气雾剂，静脉内的，舌下的，口服的或局部的给药而所需的制剂形式，可以使用各种类型的载体。在制备口服剂量形式的组合物中，在口服液制剂如悬浮液，酏剂和溶液情况下，可使用任何常规的药物介质，例如水，二元醇类，油类，醇类，香味剂，防腐剂，着色剂等；而在口服固体制剂如粉末，胶囊和片剂的情况下，载体可以例如是淀粉，糖，稀释剂，粒剂，润滑剂，结合剂，崩解剂等。因为片剂和胶囊给药方便，所以它们是最便利的口服剂量单位形式，显然在该情况下是使用固体药物载体。如果需要的话，可用标准技术制成包有糖衣或肠溶衣的片剂。对于肠胃外给药，载体通常包含无菌水，不过也可以包含其它有助于溶解性或起到防腐作用的组分。同样也可制备注射悬浮液，此时可使用合适的液体载体，悬浮剂等。对于气雾剂应用，可以使用悬浮液或溶液。在药物组合物例如片剂，胶囊，粉末，注射剂，一茶匙等中，每剂量单位含有约0.001至约100毫克/公斤的活性组分，较好是约0.001至约20毫克/公斤。
可按如下反应式合成本发明的新颖化合物，式中R1,R2,R3,R4,R5如前定义，MCPBA代表问氯过苯甲酸，Y为对甲苯基或烷基。砜合成
二氧代硫杂环烯并[3，2-b]吡啶的合成步骤：参照上面所述的反应式，如下进行本发明化合物的合成：
按照化学通报110卷，1069-1085页(1977)B.Listert,P.Knffner，和T.J.Arackel所公开的方法制备通式Ⅴ的3-酮环砜(在n为1至4的情况下)。
但是在n为2即3-氧代-四氢噻吩-1,1-二氧化物的情况下，上述参考方法就变得非常繁琐。然而发现用本发明方法，却可以从相应的通式Ⅱ的3-环硫化物用简单的方法以高产率制得通式Ⅴ化合物(其中n是2或3)。所述通式Ⅱ的化合物可以按美国化学会杂志74卷1569-74页(1952年)E.A.Fehnel公开的方法加以制备。
在还原剂存在下，将化合物Ⅱ均3-酮部分还原为醇(化合物Ⅲ)，较好的还原剂是硼氢化钠，许多其它的还原剂例如乙硼烷、氢化锂铝或氰硼氢化钠也可以使用。然后最好用问氯过苯甲酸把化合物Ⅲ氧化为化合物Ⅳ，其它合适的氧化剂为过氧化氢或高碘酸钠。最后，最好使用琼斯试剂(三氧化铬的稀硫酸溶液，它是加入在醇的丙酮溶液里的)，把化合物Ⅳ羟基部分再氧化成相应的化合物Ⅴ的酮部分，其它合适的氧化剂为重铬酸钾或科林试剂(三氧化铬的吡啶溶液)。
可按照前面提到的Listert等人的参考文献中所述的方法制备7,8和9元3-酮环砜。
其中n为1至12的通式Ⅰ化合物(在下列反应式中指定其为化合物Ⅰa)可以如下制备，在室温下于乙醇中搅拌等摩尔量的例如3-氧代四氢噻吩-1,1-二氧化物，通式Ⅶ的适当取代的醛和通式Ⅵ的取代的3-氨基酯2-24小时(见实例4)，所得通式为Ⅷ的羟基中间体为一个新化合物。然后在回流的甲苯中，加热所述化合物Ⅷ1-24小时以进行干燥，得到化合物Ⅰa(见实例5)。
按照实例6的方法，通过回流搅拌等摩尔量的通式Ⅴ酮式砜，通式Ⅶ的醛和通式Ⅵ的取代3-氨基酯的乙醇混合溶液约16小时，可直接得到通式为Ⅰ的6到15元环状砜产物(其中n为3至12)。所得的产物(其中n为3至12)定为化合物Ⅰb和/或Ⅻ，可以注意到化合物Ⅰb实际上同化合物Ⅰa是一样的，只不过是合成的路线不一样而已。所形成的新化合物Ⅻ能够与乙醇盐酸或甲苯在加热下转化成Ⅰb。
当使通式Ⅴ的化合物与合适的通式Ⅶ的醛以及通式Ⅵa的2-羟基乙基-3-氨基丁烯酸酯进行反应。制备得到通式Ⅰc的中间体时，也可以制备其中R2为亚烷基NR4R5的化合物I(见实例Ⅷ)。然后使后者通式Ⅰc的中间体最好与通式Ⅸ的化合物(其中Y为对甲苯基或烷基)一起回流反应，而转化成磺酰基酯。然反用合适的通式Ⅺ的氨对式Ⅹ的磺酰基酯进行置换反应得到通式Ⅰb的化合物(见实例9)。
在下面实例6和10中说明了由化合物Ⅴ，Ⅶ和Ⅵ反应直接制备n为3至12的化合物Ⅰb。
上面讨论的各种反应式引用了下列的附加参考文献。
化学会志，Perkin Trans第2卷P1392-7(1974年)，G.A.Pagani的文章。
化学会志(C)P2171-76(1967年),K.G.Mason,M.A.Smith和E.S.Stc-rn的报道。
Maruko Seiyaku的日本专利申请№58201764(1984年)。
下面将给出本发明具体的实例，它们是用来说明本发明，但不能把它们认作为是对本发明的限制。实例1
四氢硫代吡喃-3-醇
在四氢硫代吡喃-3-酮(参考4)(10.0克，0.086摩尔)的乙醇溶液里，于5分钟加入硼氢化钠(3.25克，0.086摩尔)。经搅拌30分钟后，加入1N盐酸溶液至pH5，用水稀释反应混合液并用二氯甲烷(6×50毫升)萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后，蒸馏(约100乇，158℃)得到6.8克产物。
H′核磁共振CDCl3 3.9(宽单峰，1H)2.2-2.9(多重峰，5H)1.4-2.2(多重峰，4H)。
实施2
四氢硫代吡喃-3-醇-1,1-二氧化物
把四氢硫代吡喃-3-醇(6.8克，0.58摩尔)和氯仿(250毫升)的溶液冷至0℃，并维持温度不高于10℃的速度用问氯过苯甲酸(23.4克，0.135摩尔)进行处理。加毕后，在0℃下搅拌粘稠状混合物1小时，然后室温下搅拌30分钟。过滤去除所得固体后真空蒸发滤液。用乙醇稀释所得固体并真空蒸发除去残余的氯仿。固体再用水(150毫升)稀释并过滤。真空蒸发滤液，剩余的水通过用甲苯反复蒸发加以除去，这样得到7.5克的无色油状产物。
H′核磁共振D6-DMSO4.3(宽单峰，1H)3.4-4.0(多重峰，1H)2.7-3.3(多重峰，4H)1.2-2.1(多重峰，4H)。实例3
四氢硫代吡喃-3-酮-1,1-二氧化物
在四氢硫代吡喃-3-醇-1,1-二氧化物(7.5克，0.05摩尔)的丙酮(150毫升)溶液中缓慢地加入足够量的琼斯试剂，使得在无需再加入试剂情况下维持溶液为棕色至少10分钟，通过加入异丙醇(5毫升)还原过量的试剂。混合液经过无水硫酸镁过滤，铬盐用丙酮洗涤三次。真空除去溶剂得到固体(经由乙醇研制)。过滤分离所得晶体并用二乙醚漂洗3次，干燥得到5.0克产物，
H′核磁共振CDCL34.0(单峰，2H)3.3(三重峰，2H)2.6(三重峰，2H)2.3(多重峰，2H)。实例4
2,3,3a,4,7,7a-六氢-3a-羟基-5-甲基-7-(2-硝基苯基)-1,1-二氧代一噻吩并〔3,2-b〕吡啶-6-羧酸甲酯
将四氢噻吩-3-氧代-1,1-二氧化物(1,3克，0.01摩尔)，2-硝基苯甲醛(1.5克，0.01摩尔)和3-氨基丁烯酸甲酯(1.1g.0.01摩尔)的乙醇(20毫升)溶液搅拌过夜，过滤分离所得晶体并分别用乙醇和乙醚各洗涤二次，然后高真空干燥24小时得2.54克产物，熔点为175-179℃(分解)。
实例5
2,3,4,7-四氢-5-甲基-7-(2-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并〔3,2-b〕吡啶-6-羧酸甲酯
将2,3,3 a,4,7,7a-六氢-3a-羟基-5-甲基-7-(2-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并〔3,2-b〕吡啶-6-羧酸甲酯(2.5克，0.0065摩尔)和甲苯(60毫升)的混合液回流24小时。真空除去溶剂；用乙醇重结晶得到固体，晶体用乙醚液涤二次并在65℃高真空干燥48小时，得到熔点215-217℃的产物1.78克。实例6
3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3,2-b〕吡啶-7-羧酸甲酯。
将四氢硫代吡喃-3-酮-1,1-二氧化物(0.830克，0.0056摩尔)，3-硝基苯甲醛(0.846克，0.0056摩尔)和3-氨基丁烯酸甲酯(0.644克，0.0056摩尔)的甲醇(20毫升)混合液回流16小时，冷却后，过滤分离所得固体并用乙醚洗涤，然后该固体在40℃下真空干燥4小时，得到熔点为236-238℃的产物0.620克。实例7
3-氨基丁烯酸2-羟乙酯
用无水氨气鼓泡通过3-氧代-丁酸2-羟基乙酯(25克，0.17摩尔)(参照5)的乙醇(250毫升)溶液20分钟，然后室温搅拌该溶液16小时。真空除去溶剂，所得油状物进行硅胶(250克)色谱层析，使用乙酸乙酯-己烷(60∶40)为洗脱剂。合并浓缩部分并真空除去溶剂得到产物；
H′核磁共振CDCL3 4.33(t,2H)3.85(t,2H)3.55(S,1H)2.85(宽单峰，1H)2.31(S,3H)实例8
3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3,2-b〕吡啶-7-羧酸2-羟乙酯
将四氢硫代吡喃-3-酮-1,1-二氧化物(2.80克，0.0189摩尔)，3-硝基苯甲醛(2.85克，0.0189摩尔)，3-氨基丁烯酸2-羟乙基酯(3,28克，0.0226摩尔)，乙酸铵(0.291克，0.0038摩尔)和乙醇(35毫升)的混合液回流16小时，冷却至室温后，过滤分离所产生的固体，然后用乙醇和乙醚洗涤。在室温真空干燥产物16小时，得熔点为233-235℃的产物。实例9
2,3,4,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-5H-硫代吡喃并〔3,2-b〕吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲基-2-氨基乙酯，半草酸盐
将3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3,2-b〕吡啶-7-羧酸2-羟乙酯(2.5克，0.0061摩尔)，对甲苯磺酰氯(4.65克，0.0244摩尔)，三乙胺(2.46克，0.02摩44尔)和二氯甲烷(25毫升)的混合溶液回流4.5小时，接着冷却反应混合液并真空除去溶剂。所得油状物用硅胶(170克)进行色谱层析，使用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)为洗脱剂。合并含甲苯磺酸酯〔H′核磁共振CDCL3 7.3-8.2(多重峰，8H)6.9(单峰，1H)5.2(单峰，1H)〕的浓缩液部分，在该溶液中加入N-苄基-N-甲基胺(4.69克，0.0387摩尔)。真空除去溶剂，剩余物室温静置72小时，用硅胶(170克)将混合物色谱层析，使用乙酸乙酯和甲醇的混合液(97∶3)为洗脱剂。所得分离物溶于乙醚并用草酸的乙醚饱和溶液处理。过滤收集固体，乙醚洗涤并于60℃真空干燥16小时得熔点220-222℃的产物(2.07克)。实例10
2,3,4,5,6,9六氢-7、-甲基-9-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸乙酯
将硫杂环庚烷-3-酮-1,1-二氧化物(1,3克，0.0080摩尔)，3-硝基苯甲醛(1.2克，0.0080摩尔)，3-氨基丁烯酸乙酯(1.04克，0.0080摩尔)的乙醇(20毫升)溶液回流16小时，真空除去溶剂后，剩余物用硅胶(170克)进行色谱层析，使用乙酸乙酯和己烷的混合物(4∶1)为洗脱液。合并浓缩液部分并真空除去溶剂，固体用乙醚研制后，过滤和真空干燥过夜得1.52克熔点为211-213℃的产物。实例11
3,4,5,7,10,10a-六氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯
将硫杂环辛烷-3-酮-1,1-二氧化物(0.35克，0.002摩尔)；3-硝基苯甲醛(0.30克，0.002摩尔)，3-氨基丁烯酸乙酯(0.26克，0.002摩尔)的乙醇(30毫升)溶液回流16小时，冷至室温后，过滤分离出所形成的黄色沉淀物，用乙醚洗涤并真空干燥，得到熔点为211-214℃的产物(0.56克)。实例12
3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯
3,4,5,7,10,10a-六氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯(0.45克，0.0011摩尔)和甲苯(30毫升)的混合液回流24小时，过滤分离所得固体，并用乙醚洗涤和真空干燥，得到熔点为234-235℃的产物。
经评价本发明化合物的生物性质，显示这些化合物影响钙传递作用的能力，这包括抑制气管和血管组织平滑肌的收缩。所用评价这些化合物的标准的筛选方法如下：
1，对nitrendipine粘结钙管的抑制。
2，调节组织活性的能力，该组织是依赖于用于气管和血管组织的钙。
3，在哺乳动物中它们被用作为抗高血压剂和/或支气管扩张剂。
基于上面结果，可以相信这些化合物可用于高血压，心肌，局部缺血，咽峡炎，充血性心力衰竭，偏头痛，心肌梗死，血小板聚集，发作，过敏，变态反应，气喘，胃分泌，痛经，食管痉挛，早产和尿道病症。
下列表Ⅰ用抑制百分比列出本发明的一些代表性化合物对nitrcnd-ipine粘结的抑制以及对依赖于钙的平滑肌收缩的抑制。
抑制nitrendipine粘结的测定按如下步骤进行：
用颈脱位剖开新西兰白色雌性免(1-2公斤)，马上取出心脏并加以清洗，然后切成小块，把该组织体在5x体积的0.05摩尔Hepes缓冲剂(pH7.4)中均化，所得均体在4000Xg情况下离心10分钟；上层清液在42，000Xg的情况下再离心90分钟。所得血小板膜再混悬(0.7毫升/克重量)于pH7.4的0.05摩尔Hepes中，并存放在-70℃下至使用。每个测定粘结的试管都含有3H-nitrendi pine(0.05-0.50毫微摩尔)，缓冲剂，膜(0.10毫升)和试验化合物，管中所含总体积量为1.0毫升。在4℃90分钟后，经由Whatman GF/C纤维过滤从未粘结物中分离出粘结的nitrendi pine。经漂洗后，干燥滤液并用液体闪烁计算器计数。
从总粘结物中减去3H-nitrendi pine的非特定粘结(在有过量未标记的nitrendi pine存在下所计粘结物的量)，得到特殊粘结可放射的nitrendi pine，对有试验化合物存在下的特殊粘结nitrendi pine的量和没有化合物存在下的粘结物量进行比较，可获得置换(或抑制)百分比。
依照下列方法测定试验依赖钙的平滑肌收缩的抑制：
从由注射过量KCL致死的狗中取出气管，把其于4℃下放置在充氧的Krebs-Henseleit缓中剂中过夜。从支气管末端开始切下气管环-一个软骨节宽(5-10毫米)。切下软骨后，气管肌肉组织混悬于盛放在25毫升组织浴中的充氧Krebs-Henseleit缓冲液(37℃)里，经60分钟平衡期后，组织体中加入10微摩尔碳酰胆硷，5分钟后漂洗组织体并放置50分钟，接着加入50毫摩尔KCL，30分钟后测定组织体收缩，然后漂洗组织体并再平衡50分钟，这样用10分钟加入试验化合物和再加入50毫摩尔KCl。经30分钟后，记录其收缩并测定出控制的抑制百分比。
由药物处理前和后的响应的数据计算出平滑肌收缩的抑制百分数。
抑制％=100-100(药物处理后的峰响应)药物处理前的峰响应
化合物的评价取决于其所有的抑制百分数。
表Ⅰ
表Ⅱ
Claims (15)
1一种制备钙通道拮抗剂组合物的方法，其中包括将惰性载体与作为活性成分的通式Ⅰ化合物或其光学对映体或可药用的酸加成盐混合，式中n是2-6的整数；R1是C1-C4烷基；R2是C1-C4烷基或含有至少2-4个碳原子的亚烷基-X，其中X为羟基、吡啶基或-NR4R5，其中R4和R5可相同或不同，并选自氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、苯乙基，或R4、R5与连接它们的氮原子一起形成5、6或7元杂环，该杂环可与苯环稠合；R2是被一个或多个基团取代的苯基，该取代基选自二氟甲氧基、三氟甲基、卤素和硝基，或被C1-C4烷氧基取代的3-吡啶基；
2．根据权利要求1的方法，其中所用的活性成分的量为大约0.001至大约100mg/kg所述组合物。
3．根据权利要求2的方法，其中所用的活性成分的量为大约0.001至大约20mg/kg所述组合物。
4．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述的活性成分是9-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲基氨基乙酯。
5．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述的活性成分选自下列化合物：2,3,4,7-四氢-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代噻吩并〔3,2-b〕吡啶-6-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，和
3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3,2-b〕吡啶-7-羧酸乙酯。
6．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述的活性成分选自下列化合物：3,4,5,8-四氢-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3,2-b〕吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，
9-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸乙酯，和
2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
7．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述的活性成分选自下列化合物：
10-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代-2H-硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，和
3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代-2H-硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
8．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述的活性成分选自下列化合物10-(2-二氟甲氧基苯基)-3，4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，
10-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，
12-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-2,3,4,5,6,7,8,11-八氢-9-甲基-1,1-二氧代硫杂环壬烯并〔3,2-6〕吡啶-10-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯，和
10-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸N-甲基-N-苯氨基乙酯。
9．根据权利要求1-3中任-项的方法，其中所述活性成分是2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
10．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述活性成分是9-(2-氯苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
11．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述活性成分是9-(2,3-二氯苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
12．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述活性成分是9-(2-氯-6-氟苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
13．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述活性成分是9-(2-二氟甲氧基苯基)-2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
14．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述活性成分是2,3,4,5,6,9-六氢-7-甲基-9-(2-三氟甲基苯基)-1,1-二氧代硫杂环庚烯并〔3,2-b〕吡啶-8-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
15．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述活性成分是10-(2,3-二氯苯基)-3,4,5,6,7,10-六氢-8-甲基-1,1-二氧代硫杂环辛烯并〔3,2-b〕吡啶-9-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。
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