JP2014098006A - ジベンゾチアゼピン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
「セロクエルの作用機序は、統合失調症及び双極性障害に関係する急性躁病発作の処置において効能を有する他の薬剤と同様、不明である。しかしながら、本剤の統合失調症における効能は、ドーパミンの2型(D2)及びセロトニンの2型(5HTP2)の拮抗作用の組み合わせを通して仲介されることが提案されている。ドーパミン及び5HT2以外の、同様の受容体親和性のある受容体における拮抗作用は、セロクエルの他の効果のいくつかを説明することができると思われる。セロクエルのヒスタミンH1受容体の拮抗作用は、本剤によって観察される傾眠を説明することができると思われる。セロクエルのアドレナリン作動性α1受容体の拮抗作用は、本剤によって観察される起立性低血圧を説明することができると思われる。」
同様に、オランザピンのラベルには、以下のように記載されている。
「オランザピンの作用機序は、統合失調症に効能を有している他の薬剤と同様、不明である。しかしながら、本剤の統合失調症における効能は、ドーパミンとセロトニン2型(5HT2)の拮抗作用の組み合わせを通して仲介されるということが提案されている。オランザピンの、双極性I障害に関係する急性躁病発作の処置における作用機序は不明である。
ドーパミン及び5HTP以外の、同様の受容体親和性のある受容体における拮抗作用は、オランザピンの、他の治療作用及び副作用のいくつかを説明することができると思われる。オランザピンのムスカリン性M1−5受容体の拮抗作用は、その抗コリン効果を説明することができると思われる。オランザピンのヒスタミンH1受容体の拮抗作用は、本剤によって観察される傾眠を説明することができると思われる。オランザピンのアドレナリン作動性α1受容体の拮抗作用は、本剤によって観察される起立性低血圧を説明することができると思われる。」
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩が提供される。
(i)例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドロキセチン、エルザソナン、エシタロプラム、フルオキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な異性体(類)、及び/又はそれらの代謝産物(類)の様な抗鬱剤;
(ii)例えば、クエチアピン及び薬学的に活性なその同位体(類)及び/又は代謝産物(類)を含む、非定型抗精神病薬;
(iii)例えば、アミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、ドロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、抗精神病薬;
(iv)例えば、アルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸塩類、並びにその同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、抗不安薬。典型的な抗不安薬としては、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、及びゾラゼパム、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)が挙げられる;
(v)例えば、カルマバゼピン、バルプロ酸塩、ラモトロギン及びガバペンチン、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、抗けいれん薬;
(vi)例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、アルツハイマー病治療剤;
(vii)例えば、デプレニル、L−ドーパ、レクイブ、ミラペクス、セレギン及びラサギリンの様なMAOB阻害剤、タスマールの様なcomP阻害剤、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDA拮抗剤、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬及び神経ニューロン酸化窒素合成酵素阻害剤、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、パーキンソン病治療剤;
(viii)例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、及びゾミトリプタン、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、頭痛治療剤;
(ix)例えば、アブシキシマブ、アクチベース、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、脳卒中治療剤;
(x)例えば、ダラフェナシン、ファルボキセート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、及びトルテロジン、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、尿失禁治療剤;
(xii)例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、及びパラセタモール、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)の様な、侵害受容性痛治療剤;
(xiii)例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンズオクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート、デクスクラモール、エトクロルビノール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロフォス、セコバルビタール、ザレプロン、及びゾルピデム、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、不眠症治療剤;
(xiv)例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びベラパミル、並びにそれらの同等物類、薬学的に活性な同位体(類)、及び/又は代謝産物(類)を含む、気分安定剤;
(xv)例えば、国際特許公開第99/05134号、国際特許公開第002/08212号に開示されている化合物の様な、5TH1Bリガンド;
(xvi)例えば、(1S、3R)−1−アミノシクロペンタン−1、3−ジカルボン酸、(2S、3S、4S)アルファ−(カルボキシシクロプロピル)グリシンの様なmGluR2作動薬、並びに国際特許公開第2004092135号、国際特許公開第2006071730号、国際特許公開第2008100715号、国際特許公開第2008150232号及び国際特許公開第2008150233号に記載されているものの様な、3、5−ジヒドロキシフェニルグリシン又はmGluR2モジュレータ;
(xvii)例えば、国際特許公開第96/006098号、国際特許公開第97/030998号、国際特許公開第99/003859号、国際特許公開第00/042044号、国際特許公開第01/029034号、国際特許公開第01/160821号、国際特許公開第01/136417号、国際特許公開第02/09612号、国際特許公開第03/087102号、国際特許公開第03/087103号、国際特許公開第03/087104号、国際特許公開第04/016617号、国際特許公開第04/016616号及び国際特許公開第04/019947号に開示されている化合物の様な、アルファ7ニコチン作動薬;
(xviii)ケモカイン受容体CCR1阻害薬;
(xix)例えば、国際特許公開第97/23466号及び国際特許公開第02/094794号に開示されている化合物の様な、デルタオピオイド作動薬、及び
(xx)5−HTIDリガンド、mGlurR5拮抗薬、NK1受容体拮抗薬、及びセロトニン再取り込み阻害薬。
式I又は式IIの化合物の合成に有用な式(A)の中間体化合物は、本明細書の実施例及びスキームに記載されている。
2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン
スキームAは、2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン(VI)を製造する1つの方法を示す。
5−フルオロ−2−メルカプト安息香酸エチル(I)(25.0g、124.9mmol)及び1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(13.2mL、124.9mmol)のアセトン(700mL)溶液に、K2CO3(34.5g、249.7mmol)を周囲温度で加えた。黄色の懸濁液を5時間加熱還流(60℃)した。反応混合物を1NのHCl(500mL)でクエンチし、EtOAc(1,000mL)で希釈し、珪藻土床を通して濾過した。水層を取り出し、EtOAc層を1NのHCl(200mL×1)及びブライン(200mL×1)で洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。この物質を更なる精製をせずに実験を進め、5−フルオロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)安息香酸エチル(II)(39.3g、95%)を暗黄色固体として得た。
m/z(ES+)M+1=322.1;HPLCtR=0.88min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ:1.09(t,3H,J=7.2Hz),4.16(q,2H,J=7.2Hz),7.07(d,1H,J=7.2Hz),7.40−7.75(m,5H),8.20(d,1H,J=7.2Hz)。
5−フルオロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)安息香酸エチル(II)(39.0g、121.4mmol)のMeOH(530mL)溶液に、塩化スズ(II)・二水和物(301g、1335.1mmol)を周囲温度で加えた。ミルク状の黄色懸濁液を5時間加熱還流(65℃)し、次いで冷却した。冷却した混合物に、EtOAc(1,000mL)及び固体のNa2CO3(141.5g、1335mmol)を加えた。激しく撹拌しながら、泡とスズ塩の生成が止むまで水を徐々に加えた。珪藻土(500g)を加え、反応混合物を30分間撹拌し、そして濾過した。水層を除去し、有機層をブライン(500mL×1)で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。この物質を更なる精製をせずに実験を進め、アニリンエステル(III)(17.7g、60.6%)を淡黄色濃厚シロップとして得た。
m/z(ES+)M+1=292.1;HPLCtR=0.88min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ:1.34(t,3H,J=7.2Hz),4.35(q,2H,J=7.2Hz),5.36(s,2H),6.57−6.70(m,2H),6.85(d,1H,J=9.3Hz),7.18−7.35(m,3H),7.70(dd,1H,9.3Hz)。
アニリンエステル(III)(17.6g、60.5mmol)のトルエン (300mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸(11.6g、60.5mmol)を周囲温度、窒素下で加えた。混合物を110℃で16時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却した。生じた環状ラクタムの白色沈殿物を集め(3.9g)、そして濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物をMeOH(100mL)で摩砕し、生じた環状ラクタムを集め(5.8g)、そして濾液を再度減圧下で濃縮した。この物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてCH2Cl2中0〜10%のMeOHを用いて精製し、環状ラクタム(1.8g)を白色粉末として得た。生成物のバッチを合わせて、最終的に環状ラクタム(IV)(11.2g、75%)をオフホワイト色粉末として得た。
m/z(ES+)M+1=246.1;HPLCtR=0.71min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ:7.15(t,1H,J=9.3Hz),7.24(d,1H,J=9.3Hz),7.36(m,2H),7.45(dd,1H,J=9.3Hz),7.55(m,2H),10.78(s,1H)。
環状ラクタム(IV)(3.0g、12.2mmol)及びN,N−ジメチルアニリン(0.03mL、0.24mmol)のPOCl3(6.8mL、73.4mmol)中の懸濁液を、125℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、冷水(50mL×2)及びブライン(50mL×1)で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。物質を更なる精製をせずに実験を前に進め、イミノクロリド(V)(3.1g、95%)を琥珀色のシロップとして得た。
m/z(ES+)M+1=264.1;HPLCtR=0.95min。
イミノクロリド(V)(3.0g、11.5mmol)のキシレン(115mL)溶液にピペラジン(7.9g、92.2mmol)を周囲温度、窒素下で加えた。混合物を138℃で2時間加熱した後、反応液を室温に冷却した。反応液を2NのHClを用いてpH2.0にしてクエンチし、酸性の水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で洗浄した。残留した酸性水層に固体のK2CO3をpH10になるまで加え、そしてEtOAc(200mL)を加えた。得られた乳濁液を珪藻土を通して濾過し、有機層を分離した。有機層をブライン(1×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。この物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2中0〜5%の7NのNH3/MeOHを溶離液として用いて精製し、標題化合物(2.0g、55%)を淡黄色の粉末として得た。
m/z(ES+)M+1=314.2;HPLCtR=0.50min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ:2.68(m,2H),2.72(m,2H),3.40(m,4H),6.86(t,1H,J=8.1Hz),6.98(d,1H,J=8.1Hz),7.15−7.38(brm,4H),7.58(dd,1H,J=8.1Hz),8.92(brs,1H)。
2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン
スキームBは、2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンを製造する別の検討方法を示す。
MS(M+1)264;1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:3.06−3.45(m,1H)4.84−5.70(m,2H)6.53−6.70(m,2H)6.82(d,J=7.6Hz,1H)7.09−7.25(m,2H)7.26−7.36(m,1H)7.66(dd,J=9.5,3.0Hz,1H)。
MS(M+1)246;1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:7.16(t,1H)7.24(d,J=7.2Hz,1H)7.29−7.42(m,2H)7.47(dd,J=9.3,2.9Hz,1H)7.52−7.71(m,2H)10.47−11.20(m,1H),MS081119M+1246(0.72)。
2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン
スキームCは、2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンを製造する別の検討した方法を示す。
2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン
スキームDは、2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンを製造する、また別の検討した方法を示す。
1−(4−(2−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
Zが−C(=O)R1であり、そしてR1がメチルである式Iの化合物を、以下のように製造した。2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンVI(スキームAを参照)(0.05g、0.16mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.32mmol)のDCM(3mL)溶液に、塩化アセチル(0.02mL、0.32mmol)を、窒素下、0℃で滴下しながら加えた。0℃で1時間混合物を撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をエーテル(1×20mL)で摩砕し、不溶物を濾去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、1−(4−(2−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン(0.05g、80%)を非常に淡い黄色粉末として得た。
m/z(ES+)M+1=356.0;HPLCtR=0.64min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ:2.03(s,3H),3.35−3.61(brm,8H),6.90(t,1H,J=7.8Hz),7.01(d,1H,J=7.8Hz),7.22(t,1H,J=7.8Hz),7.31−7.40(brm,3H),7.60(dd,1H,J=5.7Hz)。
4−(2−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル
Zが−C(=O)OR6であり、そしてR6がエチルである式Iの化合物を、以下のように製造した。2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンVI(スキームAを参照)(0.05g、0.16mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.32mmol)のDCM(3mL)溶液に、クロリド炭酸エチル(ethyl carbonchloridate)(クロロギ酸エチル)(0.03mL、0.32mmol)を、0℃、窒素下で滴下しながら加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をエーテル(1×20mL)で摩砕し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、4−(2−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル(0.05g、76%)を黄色粉末として得た。
m/z(ES+)M+1=386.4;HPLCtR=0.82min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ:1.19(t,3H,J=7.2Hz),3.09(brs,1H),3.32−3.61(brm,7H),4.07(q,2H,J=7.2Hz),6.92(t,1H,J=7.5Hz),7.02(d,1H,J=7.8Hz),7.22(t,1H,J=7.2Hz),7.30−7.42(brm,3H),7.60(dd,1H,J=5.4Hz)。
4−(2−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
Zが−C(=O)OR6であり、そしてR6がベンジルである式Iの化合物を、以下のように製造した。2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンVI(スキームAを参照)(0.05g、0.16mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.32mmol)のDCM(3mL)溶液に、クロリド炭酸ベンジル(クロロギ酸ベンジル)(0.03mL、0.32mmol)を、0℃、窒素下で滴下しながら加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をエーテル(1×20mL)で摩砕し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、4−(2−フルオロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(0.06g、90%)を淡黄色のワックス状固体として得た。
m/z(ES+)M+1=448.2;HPLCtR=0.94min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ:3.33−3.59(brm,8H),5.12(s,2H),6.93(t,1H,J=7.5Hz),7.01(d,1H,J=7.8Hz),7.23(t,1H,J=7.2Hz),7.25−7.42(brm,8H),7.60(m,1H)。
インビトロの実験アッセイは、全般的には本明細書に記載されたように行なうことができる。要約して言えば、ドーパミンD2受容体で安定的にトランスフェクトされたCHO−K1細胞を実験に用いることができ、そして2mMのL−グルタミン、10%のFBS及び500μg/mLのハイグロマイシンを補充したHam's F12培地中で維持することが
できる。
試験化合物の、D2s受容体で3H−ラクロプリドを置換する能力は、D2s−トランスフェクトCHO細胞(Bmax:13pmol/mgタンパク)からの膜上で測定することができる。アッセイでは、標準の96ウェルのグラスファイバー製フィルタープレートを用いて、受容体により結合された放射性リガンドを保持することができる。保持された3Hは、TopCountのシンチレーションプレートカウンター中で、各ウェルにシンチレーション液を添加した後、測定することができる。化合物は、競合曲線解析を用い、生じた計算値のKiでその効力を評価することができる。本法を2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンで、全般的には本明細書に記載したとおりに行なった場合、得られた一つの平均的結果は、約11nMでD2結合Kiを示した。
GTPgSアッセイは、実質的にLazareno, Molecular Biology、1999,106,231-245
に記載された方法35のように実行することができる。化合物の拮抗活性は、ドーパミン刺激[S]−GTPγSの、ドーパミンD2sを安定的にトランスフェクトされたCHO細胞由来の細胞膜に対する結合を阻害する、試験化合物の能力により測定することができる。本法を2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンで、全般的には本明細書に記載した通りに行なった場合、得られた一つの平均的結果は、約404nMでGTγPSIC50を示した。
抗精神病作用を測定するためにインビボ試験を使用し、全般的には以下のように行なった。要約して言えば、習慣づけラットモデル(Habituated Rat Model)におけるD−アンフェタミン誘導性自発運動亢進活性(D-Amphetamine-induced Hyperlocomotor Activity
)(LMA)は、雄性のLong Evansラットにおいて、習慣づけ段階に続いて1mg/KgのD−アンフェタミン投与を含むパラダイムを用いて評価することができる。動物は、1時間試験室に慣れさせた後、体重を測定し活動チャンバーに入れることができる。LMAの測定開始30分後、動物を短時間取り出し、ビヒクル又は種々の用量の試験薬を、皮下ルート経由で投与しチャンバーに戻すことができる。更に30分後、動物を再度取り出し、ビヒクル又はD−アンフェタミン1mg/Kgを投与(皮下)することができる。動物をチャンバーに戻した後、LMAを更に60分間評価することができる。ハロペリドール(水に溶解:0.1mg/Kg)を、D−アンフェタミンの15分前に皮下ルート経由で投与することができる。D−アンフェタミン投与後の歩行した全距離についての統計解析を、分散分析(ANOVA)及び適切な場合はTukeyの事後解析を用いて行うことができる。全ての値は平均と標準偏差として表わすことができる。本法を全般的に本明細書に記載した通りに行なった場合、2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンは、30mg/Kg及び60mg/Kg(皮下)で活性を示した。
雄性のLong-Evansラットは、聴覚及び視覚刺激を与えた後にケージの床に送る電気ショックを回避して、標準的なシャトルケージの反対側に横断するように訓練することができる。1日のセッションは80回までで構成することができる。ショックが送達されると、動物はケージの反対側に横断してショックを逃れる機会を有する。薬物は試験の60分前に投与(皮下又は経口ルート経由で)することができ、そしてショックを回避して、そして逃避した試験のパーセンテージを記録することができる。本法を、全般的には本明細書に記載した通りに行なった場合、2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンは、30mg/Kg及び60mg/Kgにおいて活性を示した。
ノルエピネフリン取り込みのアッセイは、以下に記載の通り行うことができる。要約して言えば、試験化合物については、11点IC50曲線において、生体アミン性神経伝達物質に模擬したモレキュラーデバイス社からの所有権保護蛍光基質(色素)の取り込みを阻害するそれらの能力を評価することができる。ヒトノルエピネフリン輸送体(75mg/mLのハイグロマイシンB入りのFreestyle 293発現培地で培養)でトランスフェクトされたHEK293F細胞の安定集団を凍結保存し、次いでアッセイの日に平板に拡げ、使用することができる。細胞は60K/ウェルであってよく;色素は製造元の推奨する再構成容量(100%)の7%(最終)であってよい。化合物は、緩衝液で1:20に希釈し、色素を添加する前に30分間細胞とインキュベートする。この蛍光強度アッセイにおいては、プレートは20分の色素インキュベーション後、読み取って全シグナル(0.5%DMSO、最終)とバックグラウンドシグナル(10μMデシプラミン、最終)についてのパーセント効果を測定することができる。そのIC50、即ち、コントロール反応の半数は、標準Cheng-Prussof式を用いてKiに変換することができる。本法を2−フルオロ−
11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いて、全般的には本明細書に記載した通りに行なった場合、得られた一つの平均結果は、約10nMでNET阻害Kiを示した。
H1受容体結合法は、De Backer et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 197(3), 1601に従って行なうことができる。本法を2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いて、全般的には本明細書に記載された通りに行なった場合、得られた一つの平均結果は、約7.1nMでH1結合Kiを示した。
Claims (15)
- ZがHである請求項1に記載の化合物、即ち2−フルオロ−11−(ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、精神障害を処置する方法。
- 精神障害が双極性障害、不安障害、気分障害若しくは統合失調症、又は他の精神病性障害である、請求項4に記載の方法。
- 精神障害が双極性障害である、請求項4に記載の方法。
- 精神障害が統合失調症である、請求項5に記載の方法。
- 精神障害を処置するための、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 双極性障害、不安障害、気分障害若しくは統合失調症、又は他の精神病性障害の処置における、請求項8に記載の使用。
- 双極性障害又は統合失調症の処置における、請求項9に記載の使用。
- 双極性障害、不安障害、気分障害若しくは統合失調症、若しくは他の精神病性障害の処置用の医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物の治療的有効量を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、精神障害を処置する方法。
- 精神障害が双極性障害、不安障害、気分障害若しくは統合失調症、又は他の精神病性障害である、請求項13に記載の方法。
- 精神障害が双極性障害又は統合失調症である、請求項14に記載の方法。
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