CZ1698A3 - Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití - Google Patents
Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ1698A3 CZ1698A3 CZ9816A CZ1698A CZ1698A3 CZ 1698 A3 CZ1698 A3 CZ 1698A3 CZ 9816 A CZ9816 A CZ 9816A CZ 1698 A CZ1698 A CZ 1698A CZ 1698 A3 CZ1698 A3 CZ 1698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydrogen atom
- free base
- addition salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- RFQDDXWZZVRLKO-UHFFFAOYSA-N benzo[g]quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 RFQDDXWZZVRLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- -1 bis(4-fluorophenyl)methyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- WKWBAURLIBHVJN-PGCMWVOQSA-N (3r,4ar,10ar)-6-methoxy-1-methyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline-3-carboxylic acid;4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1.C1C=2C(OC)=CC=CC=2C[C@@H]2[C@@H]1C[C@@H](C(O)=O)CN2C WKWBAURLIBHVJN-PGCMWVOQSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 2
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 101150029725 sst1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101100042870 Rattus norvegicus Sst gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940073577 lithium chloride Drugs 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 108010082379 somatostatin receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů benzo [g]chinolinu, jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Konk:
vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce
ve kterém
X představuje dvojnou vazbou navázaný atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
Y znamená skupinu -CH2-, -0-, -NH- nebo -S-,
RL představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r2 znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, bis(4-fluorfenyl)methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce a, b, c nebo d
• ·
kde
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinu, skupinu CONRíqRj.! nebo COOR12 (kde symboly RI: a R:; nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R. představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 azomy uhlíku, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
kde n má hodnotu 1 až 5, a m má hodnotu 1 až 3, a
R, znamená atom vodíku nebo atom halogenu, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
Vynález zahrnuje enantiomery jakož i jejich směsi, například epimerické nebo racemické směsi, které mohou existovat v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku v polohách 3, 4a a 10a. Výhodná je konfigurace [3R, 4aR, lOaRj .
Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor nebo brom.
Výše uvedenými alkylovými skupinami jsou výhodně
J
methylové skupiny.
Jednu skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly X, Y a R: mají výše definované významy,
R2 představuje atom vodíku, benzylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, bis(4-fluorfenyl)methylovou skupinu, naftylovou skupinu, skupinu výše definovaného obecného vzorce a nebo skuoinu obecného vzorce bf. nebo cd
R',
R.
kde symboly Rs a R'7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu COOR12 (kde R12 má výše definovaný význam) nebo kyanoskupinu, a
R'a představuje atom kyano skupí nu, vodíku, nitroskupinu nebo je umístěn v poloze 6 a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylsulfonylovou skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
H
(CHA ne b° H0 \\ /,
λ //
-(CH,) — v 2m
V.// kde symboly n a m mají výše definované významy, a představuje atom vodíku,
přičemž konfigurace v polohách 4a a 10a jsou R.
Další skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X představuje atom kyslíku, Y znamená skupinu -CH2- a symboly íb , R2, R3 a R„ mají výše definované významy.
Podle dalšího provedení vynález popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami, při kterém se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém mají symboly X, Y, R1; R3 a R4 výše definované významy a M znamená atom vodíku nebo alkalického kovu, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III /“Ά
(III) ve kterém má R2 výše definovaný význam, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Reakci lze provést podle známých způsobů tvorby amidů, například jak je popsáno v příkladu 1. V obecném vzorci II je atomem alkalického kovu ve významu symbolu M například atom sodíku.
Zpracování reakčních směsí získaných výše uvedeným způsobem a vyčištění takto získaných sloučenin lze provést pomocí známých postupů.
Adiční soli s kyselinami lze připravit známým způsobem z volných bází, a naopak. Mezi vhodné adiční soli s kyselinami pro použití podle vynálezu patří například hydrochlorid.
• · ·· · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ··
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV
ve kterém mají symboly X, Y, Rlz R3 a R4 výše definované významy, například jak je popsáno v příkladu 1.
Sloučeniny obecných vzorců III a IV jsou známé nebo je lze připravit analogicky ke známým způsobům, viz například evropský patent č. 77754.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, dále označované jako činidla podle vynálezu, vykazují při testování in vitro za použití buněčných kultur exprimujících receptor SRIF a při testování na zvířatech cenné farmakologické vlastnosti, a lze je tudíž použít jako léčiva.
Činidla podle vynálezu se zejména vážou na receptory somatostatinu. Konkrétněji jsou selektivními antagonisty na receptorech somatostatinu sstlz dříve nazývaných receptory SSTR-1 (viz Hoyer a kol., TiPS, 1995, 16; 86 - 88), jak bylo stanoveno v testech vazby radioaktivních ligandů a testech druhého posla (second messenger studies) (viz například K. Kaupmann a kol., FEBS LETTERS 1993, 331: 53 - 59), ve kterých vykazují selektivní afinitu pro receptory sst: s hodnotami IC50 zhruba 7,5 a 9,5.
Činidla podle vynálezu jsou tudíž vhodná k léčení úzkosti, deprese, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění jako je demencie, k léčení nádorů, vaskulárních poruch a imunologických onemocnění, jak potvrzuje řada standardních testů, uvedených níže:
V dávkách přibližně 0,3 až 3 mg/kg perorálně zvyšují činidla podle vynálezu průzkumné chování myší na otevřené polovině z poloviny ohrazené desky, což je model sloužící pro předpovídání anxiolytické účinnosti (Psychopharmacology, 1986, 89: 31 - 37).
Ve stejném modelu na z poloviny ohrazené desce zvyšují činidla podle vynálezu ve výše uvedených dávkách rovněž ostražitost myší. Tyto sloučeniny jsou tudíž indikovány pro léčení deprese, schizofrenie a demencie, zejména senilní demencie Alzheimerova cypu (SDAT).
V testu s vetřeleckou myší (Triangle, 1982, 21: 95 - 105,- J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (dodatek B) 4 - 7) zvyšují činidla podle vynálezu sociální zkoumání a snižují defenzivní ambivalenci ošetřené vetřelecké myši v indikovaných dávkách zhruba 1 až zhruba 10 mg/kg subkutánně, což svědčí o antidepresivních vlastnostech podobných jako vykazuje carbamazepin a lithium, neuroleptických vlastnostech podobných jako vykazuje clozapin a anxiolytických vlastnostech podobných jako vykazuje diazepam.
Kromě toho sloučeniny podle vynálezu ve výše uvedených dávkách snižují agresivní chování (napadání, pronásledování, kousání) při testování situace sestavených párů (Matched Pairs Situation test) u myší (Dixon a kol., J. Clin. Psychiatry 55: (9) (dodatek B) 4 - 7 (1994)). Jelikož, jak je uvedeno výše, tyto sloučeniny dále zmírňují defenzivní chování v testu s vetřeleckou myší, vykazují sloučeniny podle vynálezu etofarmakologický profil velmi podobný carbamazepinu, chloridu lithnému a clozapinu. Jsou tudíž indikovány pro léčení afektivních poruch včetně bipolárních poruch, například maniodepresivních psychos, extrémních psychotických stavů, například mánií, schizofrenie a nadměrných kolísání • · «·· · * · ·
4 4··
4 · • 4 4 «4 4 4« nálady, kdy je žádoucí stabilizace chování. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu indikovány při úzkostných stavech, celkové úzkosti, jakož i sociální fóbii a agorafobii, a rovněž při takových stavech, kdy je chování charakterizováno negativními symptomy jako například sociálním stažením se.
Činidla podle vynálezu jsou rovněž účinná při léčení různých druhů nádorů, zejména nádorů nesoucích receptor sstL, jak o tom svědčí testy proliferace s různými navzájem odlišnými rakovinovými buněčnými liniemi a pokusy s růstem nádorů u holých myší s nádory závislými na hormonech (viz například: G. Weckbecker a kol., Cancer Research 1994, 54 :
6334 - 6337) . Tyto sloučeniny jsou tedy indikovány k léčeni například rakovin prsu, prostaty, tlustého střeva, slinivky břišní, mozku a plic (malobuněčného karcinomu plic) .
Pro všechny výše uvedené indikace se bude vhodná dávka samozřejmě lišit v závislosti například na konkrétní použité sloučenině, pacientovi, způsobu podání a povaze a závažnosti léčeného stavu. Nicméně obecně se uspokojivých výsledků na zvířatech dosahuje při denní dávce od zhruba 0,1 do zhruba 10 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. U větších savců, například lidí, se indikovaná denní dávka pohybuje v rozmezí od zhruba 5 do zhruba 20 0 mg, výhodně zhruba 10 až zhruba 100 mg sloučeniny, účelně podávané v dělených dávkách až čtyřikrát denně nebo ve formě s postupným uvolňováním účinné látky.
Činidla podle vynálezu lze podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Takovéto soli lze připravit běžným způsobem a vykazují řádově stejnou účinnost jako sloučeniny ve volné formě.
Sloučeniny vykazující selektivní antagonistickou aktivitu vůči sstj, t.j. vykazující ve výše uvedeném testu vazby selektivní afinitu k receptoru sstx s hodnotami pIC50 více než 7,0, nebyly v oboru dosud nikdy popsány. V souladu s ··#· • · · • · ··« • · « • · · ·· ···
«· • » · · • · ·· ·· · · · ♦ · · ·· ·· tím tyto sloučeniny tvoří zcela novou skupinu sloučenin.
V souladu s tím jsou dalším provedením vynálezu selektivní antagcnisté receptorů sst, pro použití jako léčiva, konkrétněji pro léčení výše uvedených stavů, například deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
Vynález dále popisuje farmaceutický prostředek, který obsahuje selektivního antagonistů receptorů sstlř například činidlo podle vynálezu, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky lze formulovat běžným způsobem. Jednotkové dávkovači formy obsahují například od zhruba 0,25 do zhruba 50 mg činidla podle vynálezu.
Selektivní antagonisty receptorů sst,, například činidla podle vynálezu, lze podávat libovolným obvyklým způsobem, například parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí, nebo enterálně, výhodně orálně, například ve formě tablet nebo kapslí.
Pro všechny výše uvedené indikace je výhodnou sloučeninou 4-(4-nitrofenyl)piperazinamid [3R, 4aR, lOaR] -1,2,3,4,4a,5,10,10 a-oktahydro- 6-methoxy-1-methylbenzo[g] chi nolin-3-karboxylové kyseliny, což je sloučenina z příkladu 1. Tato sloučenina vykazuje vysokou afinitu ke krysím receptorům sstL (pIC5a = 9,1) a rekombinantním lidským receptorům sstj. (pICS0 = 7,7) bez podstatné účinnosti na rozsáhlou řadu receptorů neurotransmiterů. Při dávkách 1-10 mg/kg subkutánně tato sloučenina jasně snižuje agresivní chování ve výše uvedeném testu situace sestavených párů (Matched Pairs Situation test) a působní proti sociálnímu stažení se ve výše uvedeném testu s vetřeleckou myší. Tyto účinky jsou rovněž pozorovány v případě standardních antimanických léčiv lithia a carbamazepinu v dávkách 3-30 mg/kg subkutánně, což svědčí o podobném terapeutickém účinku na člověka. Nicméně bylo zjištěno, že lithium a carbamazepin jsou méně účinné a je
známo, že vykazují značné nevýhody, jako je úzký rozsah terapeutického použití a pomalý nástup působeni.
Výhodné je použití při depresích, úzkosti a afektivních poruchách, včetně bipolárních poruch, například mánie.
V souladu s tím, co je uvedeno výše, vynález rovněž popisuje použiti selektivního antagonisty receptorů sstlz například činidla podle vynálezu, jako léčiva, například pro léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
Kromě toho vynález popisuje použití selektivního antagonisty receptorů sst,, například činidla podle vynálezu, pro přípravu léčiva k léčeni libovolného výše uvedeného stavu, například deprese, úzkosti a afektivních poruch.
Podle ještě dalšího provedení vynález popisuje způsob léčení libovolného výše uvedeného stavu, například deprese, úzkosti a bipolárních poruch, u pacienta který takové léčení potřebuje, při kterém se tomuto pacientovi podá terapeuticky účinné množství selektivního antagonisty receptorů sstlz například činidla podle vynálezu.
Vynález ilustrují následující příklady. Teploty nejsou korigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-(4-nitrofenyl)piperazinamid [3R,4aR,lOaR]-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydro-6-methoxy-1-methylbenzo[g]chinolin-3-karboxylová kyseliny
a) Směs 8,681 g (30 mmol) [3R,4aR,lOaR]-l-methyl-3p~ -methoxykarbonyl- 6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo[g]chinolinu, 36 ml methanolu, 36 ml tetrahydrofuranu a ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného se intenzivně míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na
• · · · · ·· ·· teplotu 0° C se reakční směs zfiltruje, produkt se promyje studeným 2-propanolem a vysuší se při teplotě 60° C ve vysokém vakuu. Takto získaná sodná sůl [3R,4aR,10aR]-l-methyl-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo[g]chinolin-3P-karboxylové kyseliny taje za rozkladu při teplotě přes 230° C.
[a] 20d = -138,3° (0,5% ve směsi dimethylformamidu a vody v poměru 50 : 50)
b) Suspenze 2,973 g (10 mmol) sodné soli získané ve stupni a) ve 24 ml (30 mmol) 38% anhydridu propanfosřonové kyseliny v dimethylformamidu a 10 ml absolutního pyridinu se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Po přidání 2,07 g (10 mmol) 1-(4-nitrofenyl)piperazinu se v míchání při teplotě místnosti pokračuje po dobu 16 hodin a poté se přidá 100 ml toluenu a 100 ml 2M vodného amoniaku. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a toluenem, vysuší a překrystalují z toluenu. Výsledná sloučenina uvedená v názvu vykazuje teplotu tání 218 - 221° C.
[a] 20d = -128,7° (0,5% v dimethylf ormamidu)
Níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1.
V následujících [3R,4aR,lOaR]-sloučeninách X představuje atom kyslíku, Y znamená skupinu CH2, RT představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R., představuje atom vodíku.
• · · · • ·
| -113.6 | -123.4 | -123.6 | -125.7 | -124.0 | cn CN I | -116.7 | cn 1 | Tt Ó 1 | cn 00 | -123.0 _________ | ] 0 001- | -124.0 |
| 901 | oo 00 | * | \o CM | 205 | * | 287 | -1 214 | Ch | CN Os | 227 | 147 | 251 |
| 5-CN | 6-BnO | |||||||||||
| X | *T* | |||||||||||
| 2-CN | 4-CN | 4-OH | 4-Ac | m Um u 1 | 4-COOMe | |||||||
| o 2 | X | |||||||||||
| r> UL. u o co 1 | o 2 (S o co 1 | o 2 | ||||||||||
| x—s o 1 cn | X II ωΓ š 1 | X) | \ C0 Xw-z | s | 2-(c) | X» | ||||||
| ΓΊ | Tt | </> | <5 | r- | 00 | Ch | 20 | cm | CN CN | 23 | 124 | W) cm |
• · · 4
·· ··
| -104.9 | WO co O t | CO CN | Γ-; O | σ\ CN C\ | -106 | o o 1 | I0I- |
| 260 | Ό | cř\ | WO O | r* CN | wo σ\ | IPi O\ | v> Tf CN |
| o z | pn O z t Tř | ||||||
| Ο u PN X z 1 ΤΓ | O O PN ž 1 ω 1 | z u CN | <-N O z co | PN O co u 2 CN | |||
| l(d) R, = 6-CN | l(d) R, = 7-CN | l(d) R<, = 8-C1 | |||||
| 126 | r- <N | oo CN | o CN | O co | CO | CN CO | CO co |
·· ··
V následujících racemátech X představuje atom kyslíku, Y znamená atom kyslíku, Rx představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R4 znamená atom vodíku.
| pří- klad | r2 | r3 | r5 | R. | r7 | r8 | t.t. | konfi- gurace |
| 34 | 2- (c) | Me | H | 179 | (1) | |||
| 35 | II | II | II | 167 | (2) | |||
| 36 | (b) | II | 4-NO2 | H | 176 | (1) | ||
| 37 | tl | II | II | II | 222 | (2) | ||
| 38 | 2- (c) | II | 6-CF3 | 154 | (1) | |||
| 39 | II | II | II | 142 | (2) | |||
| 40 | II | II | 3-CF3 | 138 | (1) |
V následující [3aR,4aR,lOaR]-sloučenině X představuje atom kyslíku, Y znamená skupinu CH2, Rx představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R4 představuje atom bromu v poloze 9.
| pří- klad | r2 | r3 | Rs | Re | r7 | r8 | t.t. | [CC] 20d ** |
| 41 | (a) | Me | Me | 216 | -98,6 |
V následující [3aR,4aR,lOaR]-sloučenině X představuje atom kyslíku, Y znamená skupinu CH2, Rx představuje atom vodíku, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R4 představuje atom vodíku.
• ·
| pří- klad | R2 | r3 | r5 | Rs | r7 | Ra | t.t. | [alý Ά· x |
| 42 | (b) | Me | 4-NO2 | H | 22S | -115,5 |
V následujícím racemátu X představuje dva atomy vodíku, Y znamená atom síry, R3 představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R4 představuje atom vodíku.
| pří- klad | r2 | r3 | Rs | Rs | r7 | r8 | t.t. | konf i- gurace |
| 43 | 2- (c) | Me | H | 128 | (2) |
V následujícím racemátu X představuje atom kyslíku, Y znamená dva atomy vodíku, R4 představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 7) a R4 představuje atom vodíku.
| pří- klad | r2 | r3 | Rs | Rs | r7 | r8 | t.t. (rozklad) | konfi- gurace |
| 44 | (b) | Me | 4-NO2 | H | 284 | (1) |
Legenda k tabulkám:
Me = methyl
Et = ethyl
Pr = propyl
Ph = fenyl
Bn = benzyl
Ac = acetyl
t.t. = teplota tání *: amorfní **: 0,5% v dimethylformamidu ***: 0,25% v dimethylformamidu (1) = [3RS,4aRS,lOaRS]-racemát (2) = [3SR,4aRS,lOaRS]-racemát
Příklad 45
4-(4-nitrofenyl)piperazinamid [3S,4aS,10aS]-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydro-6-methoxy-1-methylbenzo[g]chinolin-3-karboxylové kyseliny
Tento optický izomer sloučeniny z příkladu 1 se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1. Teplota tání (ve formě hydrochloridů) činí 254° C.
[a] 20d (volné báze) = +135,3° (0,5% v dimethylf ormamidu)
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce
Claims (11)
1. Derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I (I) ve kterém
X představuje dvojnou vazbou navázaný atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
Y znamená skupinu -CH2-, -0-, -NH- nebo -S-,
Rx představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r2 znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, bis(4-fluorfenyl)methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce a, b, c nebo d
Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinu, skupinu ·· ····
CONR10R11 nebo COOR:2, kde symboly RLL a R:nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dále kyanoskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
-(CH2>n_ <CHPm nebo
2. Derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém symboly X, Y a Rx mají významy definované v nároku 1,
R2 představuje atom vodíku, benzylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, bis(4-fluorfenyl)methylovou skupinu, naftylovou skupinu, skupinu obecného vzorce a definovaného v nároku 1 nebo skupinu obecného vzorce b nebo c (b'
TU (c kde symboly R'6 a vodíku,
R'7 nezávisle na sobě znamenají hydroxyskupinu, nitroskupinu, vždy atom trifluor·· ···· methylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu COOR12, kde R,2 má význam definovaný v nároku 1, nebo dále kyanoskupinu, a představuje atom vodíku, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,
R, je umístěn v poloze 6 a znamená atom skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu, trifluormethylsulfonylovou pinu obecného vzorce vodíku, alkylovou methylsulfonylovou skupinu nebo sku- svmboly n a m mají významy definované v nároku 1, a
R4 představuje atom vodíku, přičemž konfigurace v polohách 4a a 10a jsou R, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
3. Derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4 -(4-nitrofenyl)piperazinamid [3R, 4aR, lOaR]-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydro-6-methoxy-1-met hylbenzo[g]chinolin-3-karboxylové kyseliny, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
4. Selektivní antagonista receptorů somatostatinu sstx pro použití jako léčivo.
5. Způsob přípravy derivátu benzo[g]chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají symboly X, Y, Rlř R3 a R4 významy definované v nároku 1 a M znamená atom vodíku nebo alkalického kovu, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III /-\
HN N-R, \_/ (III) ve kterém má R2 význam definovaný v nároku 1, a takto získaný derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I se izoluje ve formě volné báze nebo adični soli s kyselinou.
6. Derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 3, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adični solí s kyselinou, pro použití jako léčivo.
7. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou, pro použití k léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou, v kombinaci s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
·· ····
9. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jako léčiva, k léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
10. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro přípravu léčiva k léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
11. Způsob léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch u pacienta, který takové léčení potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto pacientovi podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9513880.6A GB9513880D0 (en) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | Organic compounds |
| GBGB9603988.8A GB9603988D0 (en) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ1698A3 true CZ1698A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=26307342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9816A CZ1698A3 (cs) | 1995-07-07 | 1996-07-05 | Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5885988A (cs) |
| EP (1) | EP0839136B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11509197A (cs) |
| KR (1) | KR19990028757A (cs) |
| CN (1) | CN1193964A (cs) |
| AR (1) | AR004672A1 (cs) |
| AT (1) | ATE201199T1 (cs) |
| AU (1) | AU703325B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609326A (cs) |
| CA (1) | CA2224436A1 (cs) |
| CO (1) | CO4750662A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ1698A3 (cs) |
| DE (1) | DE69612852T2 (cs) |
| DK (1) | DK0839136T3 (cs) |
| ES (1) | ES2158327T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036346T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802937A3 (cs) |
| IL (1) | IL122854A (cs) |
| NO (1) | NO310070B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ313606A (cs) |
| PE (1) | PE1998A1 (cs) |
| PL (1) | PL324106A1 (cs) |
| PT (1) | PT839136E (cs) |
| RU (1) | RU2158738C2 (cs) |
| SK (1) | SK1798A3 (cs) |
| TR (1) | TR199800011T1 (cs) |
| TW (1) | TW357143B (cs) |
| WO (1) | WO1997003054A1 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711043D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| CA2327695A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists |
| CA2246791A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-01 | Alison Buchan | Treatment of endothelium with somatostatin analogues |
| JP3390744B2 (ja) | 1998-09-22 | 2003-03-31 | 山之内製薬株式会社 | シアノフェニル誘導体 |
| GB9902938D0 (en) * | 1999-02-10 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PE20030240A1 (es) | 2001-07-09 | 2003-04-16 | Novartis Ag | DERIVADOS DE BENZO [g] QUINOLINA |
| FI20031454A0 (fi) | 2003-10-06 | 2003-10-06 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja |
| KR100594234B1 (ko) | 2003-12-05 | 2006-06-30 | 삼성전자주식회사 | 편광 현상을 이용하여 해상도를 향상시킬 수 있는 포토마스크 및 그 제조방법 |
| TW200624427A (en) | 2004-09-20 | 2006-07-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| BRPI0515482A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos |
| CN101083994A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
| BRPI0515488A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos |
| WO2006034338A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
| WO2006034315A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| US7829712B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-11-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
| BRPI0611187A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| TWI404702B (zh) * | 2007-08-31 | 2013-08-11 | Lundbeck & Co As H | 兒茶酚胺衍生物和其前藥 |
| US8067410B2 (en) | 2008-06-27 | 2011-11-29 | H. Lundbeck A/S | Phenolic and catecholic amines and prodrugs thereof |
| WO2018209267A2 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Board Of Trustees Of The Southern Illinois University On Behalf Of Southern Illinois University Edwardsville | 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof |
| US11912687B2 (en) | 2017-05-12 | 2024-02-27 | Board of Trustees of the Southern Illinois University | 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof |
| MA50800A (fr) | 2017-11-24 | 2020-09-30 | H Lundbeck As | Nouveaux promédicaments de catécholamine destinés à être utilisés dans le traitement de la maladie de parkinson |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| JP7099717B2 (ja) | 2019-09-30 | 2022-07-12 | 株式会社理研バイオ | ソマトスタチン受容体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19575006I2 (de) * | 1981-10-16 | 2003-01-09 | Novartis Ag | 1, 2, 3, 4a, 5, 10, 10a-Octahydrobenzo(g)chinolin-Derivate mit pharmazeutischer Wirkung |
| HU193979B (en) * | 1984-06-12 | 1987-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing naphtoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| NL8702680A (nl) * | 1986-11-21 | 1988-06-16 | Sandoz Ag | Nieuwe benzogchinolinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. |
| DE4329776A1 (de) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Sandoz Ag | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1996
- 1996-06-12 TW TW085107047A patent/TW357143B/zh active
- 1996-07-05 HU HU9802937A patent/HUP9802937A3/hu unknown
- 1996-07-05 PE PE1996000517A patent/PE1998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-05 PT PT96925672T patent/PT839136E/pt unknown
- 1996-07-05 IL IL12285496A patent/IL122854A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 DK DK96925672T patent/DK0839136T3/da active
- 1996-07-05 CA CA002224436A patent/CA2224436A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-05 NZ NZ313606A patent/NZ313606A/xx unknown
- 1996-07-05 ES ES96925672T patent/ES2158327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 CZ CZ9816A patent/CZ1698A3/cs unknown
- 1996-07-05 TR TR1998/00011T patent/TR199800011T1/xx unknown
- 1996-07-05 RU RU98102128/04A patent/RU2158738C2/ru active
- 1996-07-05 PL PL96324106A patent/PL324106A1/xx unknown
- 1996-07-05 SK SK17-98A patent/SK1798A3/sk unknown
- 1996-07-05 US US08/983,535 patent/US5885988A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 AU AU66120/96A patent/AU703325B2/en not_active Ceased
- 1996-07-05 DE DE69612852T patent/DE69612852T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 EP EP96925672A patent/EP0839136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 BR BR9609326A patent/BR9609326A/pt active Search and Examination
- 1996-07-05 JP JP9505489A patent/JPH11509197A/ja active Pending
- 1996-07-05 CN CN96196551A patent/CN1193964A/zh active Pending
- 1996-07-05 AT AT96925672T patent/ATE201199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 KR KR1019980700056A patent/KR19990028757A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-05 CO CO96035363A patent/CO4750662A1/es unknown
- 1996-07-05 AR ARP960103468A patent/AR004672A1/es unknown
- 1996-07-05 WO PCT/EP1996/002969 patent/WO1997003054A1/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-01-05 NO NO980043A patent/NO310070B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401198T patent/GR3036346T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ1698A3 (cs) | Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití | |
| US5892041A (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP2012529495A (ja) | 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物 | |
| JP6149129B2 (ja) | 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物 | |
| US6221870B1 (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
| JP2003528096A (ja) | デカヒドロ−イソキノリン | |
| WO2010040274A1 (zh) | 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 | |
| US6040459A (en) | N-aminoalkyldibenzothiophenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
| US5688950A (en) | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands | |
| IE893265L (en) | Quinolinone derivatives, their preparation and their¹application in therapy | |
| EP1377578A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| AU2002316828A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| EP0594813A1 (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines | |
| TW201831462A (zh) | 二苯并二氮呯衍生物 | |
| US5703237A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
| JP2808629B2 (ja) | １，５―ベンゾチアゼピン―３―カルボン酸化合物 | |
| MXPA97010530A (en) | Benzo (a) quinol derivatives | |
| JPH04103572A (ja) | ４―フェニル―２―（１―ピペラジニル）ピリジン誘導体 | |
| MXPA99010898A (en) | Ergoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |