CN104447615A - 喹硫平中间体的制备方法 - Google Patents

喹硫平中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104447615A
CN104447615A CN201410660599.1A CN201410660599A CN104447615A CN 104447615 A CN104447615 A CN 104447615A CN 201410660599 A CN201410660599 A CN 201410660599A CN 104447615 A CN104447615 A CN 104447615A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
add
toluene
moles
dibenzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410660599.1A
Other languages
English (en)
Inventor
刘浏
高峰
李宇熙
刘继阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410660599.1A priority Critical patent/CN104447615A/zh
Publication of CN104447615A publication Critical patent/CN104447615A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及一种“一锅法”制备式(II)所示化合物，10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮的方法，其包括：式(III)所示化合物，2-氨基二苯硫醚与氯甲酸苯酯进行酰化反应，反应完毕之后，不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，加入多聚磷酸(PPA)进行环合反应本发明所述的“一锅法”制备10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂

Description

喹硫平中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种二苯硫氮杂类药物中间体的制备方法。
背景技术
喹硫平是新一代非典型性精神病药物，主要治疗精神分裂症，双相I型躁症，双相II型郁症，双相I型郁症，其化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂，其化学结构如式(Ia)所示：
在制剂中，药物的活性成分为富马酸喹硫平，由喹硫平与富马酸成盐制得，其化学结构如式(I)所示：
欧洲专利EP 240228、EP 282236以及PCT申请WO 2005014590报道，式(II)所示化合物，10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮与氯化氧磷氯化之后，再与侧链1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪缩合制得喹硫平
10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮是制备喹硫平的重要中间体，当前合成方法，如潘元的重庆大学硕士毕业论文，2009公开的抗精神病药半富马酸喹硫平及其关键中间体的合成研究，是通过2-氨基二苯硫醚与氯甲酸苯酯反应后，分离出苯基2-苯硫基氨基甲酸苯酯固体即式(IV)所示化合物，
再进行分子内环合反应。在工业化生产中，从反应釜中取出苯基(2-苯硫基)氨基甲酸苯酯固体较困难，且取出和转移过程中会有损耗。因此，现有技术报道的方法用于工业化生产中有缺陷。
发明内容
术语定义
术语“一锅法”反应是指在同一反应容器中进行，期间不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，只需要依次加入反应物。
术语“不需要进行后处理”指上一步反应完毕后，直接加入下一步反应需要的反应物，期间不需要进行本领域技术人员所熟知的有机化学反应常用的后处理方法如过滤、萃取、洗涤、蒸馏(水蒸汽蒸馏、分馏、精馏)、重结晶、酸处理、碱处理、目标中间体纯化处理或色谱法处理或其组合。
术语“不需要分离目标中间体”指上一步反应完毕后，所得反应液可以进行简单的过滤去反应液中的固体如过滤除掉氢化催化剂，或进行减压蒸馏除去反应溶剂得到浓缩液，浓缩液可以含有残留的反应物质或者反应试剂，而不需要分离和纯化出目标中间体。
术语“反应完毕”指所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料消耗大约大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料基本消失后。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法进行检测反应程度。本发明可以采用TLC或HPLC监测原的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于10％,小于5％或者小于1％时视反应完毕。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％,N+/-2％,N+/-3％,N+/-5％,N+/-7％,N+/-8％,N+/-10％,N+/-15％or N+/-20％值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：D＝DL+K*(DU-DL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个D数字定义的数值范围。
发明详述
本发明提供一种“一锅法”制备式(II)所示化合物，10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮的方法，
其包括：式(III)所示化合物，2-氨基二苯硫醚与氯甲酸苯酯进行酰化反应，反应完毕之后，不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，加入多聚磷酸(PPA)进行环合反应
在一些实施例中，所述的酰化反应在碱或碱水溶液存在下进行，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、或其组合；在某些实施例中，所述的酰化反应在氢氧化钠水溶液存在下进行。
在一些实施例中，在所述的环合反应中加入五氧化二磷，相对于1.0摩尔的2-氨基二苯硫醚，加入的五氧化二磷的量为大约1.5摩尔至大约3.5摩尔，在某些实施例中为大约2.5摩尔。
在一些实施例中，相对于1.0摩尔的2-氨基二苯硫醚，加入多聚磷酸的量为大约3.0摩尔至大约6.0摩尔，在某些实施例中为大约4.2摩尔。
在一些实施例中，所述的酰化反应在大约20摄氏度至大约35摄氏度下进行，在某些实施例中，在大于25摄氏度下进行。
在一些实施例中，所述的环合反应在大约90摄氏度至大约120摄氏度下进行，在某些实施例中在105摄氏度下进行。
在一些实施例中，所述的酰化反应在芳香烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯、或其组合中进行；在另一些实施例中，所述的酰化反应在卤代烃溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或其组合中进行。
在一些实施例中，2-氨基二醚苯硫与氯甲酸苯酯的反应完毕之后，加水洗涤，蒸馏除去甲苯，无需分离出中间体，加入多聚磷酸与五氧化二磷进行环合反应。
在一些实施例中，所述的“一锅法”反应包括：向容器中加入氢氧化钠、水，控制温度在大约20℃至大约30℃，加入甲苯与2-氨基二苯硫醚，然后将氯甲酸苯酯的甲苯溶液滴加到其中，反应完毕后，减压蒸馏移除甲苯后加入PPA与P2O5,升温到大约95℃至大约105℃进行环合反应。
本发明采用“一锅法”制备10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮，一方面避免将苯基(2-苯硫基)氨基甲酸苯酯固体从反应釜中移出，简化了工艺操作过程，减少反应中间体的损耗；另一方面，本发明所提供的“一锅法”收率在90％以上，优选95％以上，HPLC纯度在99.0％以上。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，min表示分钟，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
实施例1  10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮的制备
向圆底烧瓶中加入3.00kg水、0.26kg氢氧化钠控制温度20℃，加入5.25kg甲苯与1.22kg 2-氨基二苯硫醚，待反应液澄清后，将1.04kg氯甲酸苯酯的溶于1.00kg甲苯溶液滴加到其中1.5h，滴加完毕后保温反应3h，减压蒸馏移除甲苯后加入10.06kg多聚磷酸与2.51kg五氧化二磷,升温到90℃，反应9h后加入18.0kg冰水并继续降温到20℃搅拌8h，过滤得到滤饼用甲醇打浆室温搅拌2h，0℃保温析晶2h，过滤，60℃真空干燥得到1.21kg10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮，收率95％，纯度99.391％。
实施例2  10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮的制备
向圆底烧瓶中加入3.00kg水、0.26kg氢氧化钠控制温度30℃，加入5.25kg甲苯与1.22kg 2-氨基二苯硫醚，待反应液澄清后，将1.04kg氯甲酸苯酯的溶于1.00kg甲苯溶液滴加到其中1.5h，滴加完毕后保温反应3h，加入8kg水洗涤一次，减压蒸馏移除甲苯后加入10.06kg多聚磷酸与2.51kg五氧化二磷,升温到105℃，反应9h后加入18.0kg冰水并继续降温到25℃搅拌8h，过滤得到滤饼用甲醇打浆室温搅拌2h，0℃保温析晶2h，过滤，滤饼在60℃下真空干燥得到1.21kg的10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮，收率90.8％，纯度99.56％。
实施例3  10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮的制备
向圆底烧瓶中加入3.00kg水、0.26kg氢氧化钾控制温度30℃，加入5.25kg甲苯与1.22kg 2-氨基二苯硫醚，待反应液澄清后，将1.04kg氯甲酸苯酯的溶于1.00kg甲苯溶液滴加到其中1.5h，滴加完毕后保温反应3h，加入8kg水洗涤一次，减压蒸馏移除甲苯后加入10.06kg多聚磷酸与2.51kg五氧化二磷,升温到105℃，反应9h后加入18.0kg冰水并继续降温到25℃搅拌8h，过滤得到滤饼用甲醇打浆室温搅拌2h，0℃保温析晶2h，过滤，滤饼在60℃下真空干燥得到1.21kg的10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮，收率92.8％，纯度99.06％。
实施例4  富马酸喹硫平的制备
向圆底烧瓶中加入50.00g 10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮、550ml甲苯、37.10g POCl3与10.72g N,N-二甲基苯胺，升温至110℃，回流反应5小时后将反应液降温至0℃，缓慢滴加300ml冰水，滴加完毕后，分离出水相，将有机相转移到反应瓶中后加入42.21g 1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪与22.20g碳酸氢钠，升温至110℃回流分水，反应18h后将反应液冷却到25℃，减压蒸馏甲苯至无馏分出来，加入300ml甲醇搅拌均匀后，降温至25℃，然后加入12.01g富马酸，25℃下搅拌2h，然后降温至0℃，搅拌2h，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，55℃，真空干燥后得白色固体87.55g半富马酸喹硫平，收率89.8％，纯度99.56％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备式(II)所示化合物，10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮的方法，
其包括：式(III)所示化合物，2-氨基二苯硫醚与氯甲酸苯酯进行酰化反应，反应完毕之后，不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，加入多聚磷酸(PPA)进行环合反应
2.根据权利要求1所述的方法，所述的酰化反应在碱或碱水溶液存在下进行，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、或其组合；或者所述的酰化反应在氢氧化钠水溶液存在下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，在所述的环合反应中加入五氧化二磷，相对于1.0摩尔的2-氨基二苯硫醚，加入的五氧化二磷的量为大约2.5摩尔至大约3.5摩尔。
4.根据权利要求1所述的方法，相对于1.0摩尔的2-氨基二苯硫醚，加入多聚磷酸的量为大约4.2摩尔。
5.根据权利要求1所述的方法，所述的酰化反应在大约20℃至大约35℃下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，所述的环合反应在大约90℃至大约105℃下进行。
7.根据权利要求1所述的方法，所述的酰化反应在芳香烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯、或其组合中进行。
8.根据权利要求1所述的方法，2-氨基二醚苯硫与氯甲酸苯酯的反应完毕之后，加水洗涤后蒸馏除去甲苯，无需分离出中间体，加入多聚磷酸与五氧化二磷进行环合反应。
9.根据权利要求1所述的方法，所述的反应进一步包括：向容器中加入氢氧化钠、水，控制温度在大约20℃至大约30℃，加入甲苯与2-氨基二苯硫醚，然后将氯甲酸苯酯的甲苯溶液滴加到其中，反应完毕后，减压蒸馏移除甲苯后加入多聚磷酸与五氧化二磷,升温到大约95℃至大约105℃进行环合反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其包括：向圆底烧瓶中加入3.00kg水、0.26kg氢氧化钾，控制温度30℃，加入5.25kg甲苯与1.22kg 2-氨基二苯硫醚，待反应液澄清后，将1.04kg氯甲酸苯酯的溶于1.00kg甲苯溶液滴加到其中1.5h，滴加完毕后保温反应3h，加入8kg水洗涤一次，减压蒸馏移除甲苯后加入10.06kg多聚磷酸与2.51kg五氧化二磷,升温到105℃，反应9h后加入18.0kg冰水并继续降温到25℃搅拌8h，过滤得到滤饼用甲醇打浆室温搅拌2h，0℃保温析晶2h，过滤，滤饼在60℃下真空干燥得到1.21kg的10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11酮。
CN201410660599.1A 2014-02-28 2014-11-18 喹硫平中间体的制备方法 Pending CN104447615A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410660599.1A CN104447615A (zh) 2014-02-28 2014-11-18 喹硫平中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410073618 2014-02-28
CN2014100736180 2014-02-28
CN201410660599.1A CN104447615A (zh) 2014-02-28 2014-11-18 喹硫平中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104447615A true CN104447615A (zh) 2015-03-25

Family

ID=52894441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410660599.1A Pending CN104447615A (zh) 2014-02-28 2014-11-18 喹硫平中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447615A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282236A1 (en) * 1987-03-10 1988-09-14 Imperial Chemical Industries Plc Process for the preparation of a thiazepine compound
CN102131791A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 二苯并硫杂氮杂*衍生物及其用途
WO2011121602A1 (en) * 2010-03-29 2011-10-06 Hikal Limited Process for preparation of dibenzothiazepinone compounds
CN103524455A (zh) * 2013-10-30 2014-01-22 苏州敬业医药化工有限公司 一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282236A1 (en) * 1987-03-10 1988-09-14 Imperial Chemical Industries Plc Process for the preparation of a thiazepine compound
CN102131791A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 二苯并硫杂氮杂*衍生物及其用途
WO2011121602A1 (en) * 2010-03-29 2011-10-06 Hikal Limited Process for preparation of dibenzothiazepinone compounds
CN103524455A (zh) * 2013-10-30 2014-01-22 苏州敬业医药化工有限公司 一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
梁伟周 等.: "半富马酸喹硫平的合成研究", 《中国医药工业杂质》, vol. 35, no. 12, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 705 - 707 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103384663B (zh) 用于制备安塞曲匹及其衍生物的中间体的合成
CN106167449B (zh) 一种对羟基苯乙酮的合成方法
US20080064871A1 (en) Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds
CN1306425A (zh) 合成环加氧酶－2抑制剂的方法
CN111892507B (zh) 一种盐酸多巴胺的合成方法
CN101190899B (zh) 一种合成1,2-二氢喹唑啉-4(3h)-酮类化合物的方法
CN105461704A (zh) 一种依匹哌唑的制备方法
CN111170881B (zh) 一种布瓦西坦中间体的制备方法
CN102250116B (zh) 一种奥氮平的制备方法
CN104447615A (zh) 喹硫平中间体的制备方法
CN101891707B (zh) 喹硫平或其可药用盐的制备方法
CN108892659A (zh) 一种卡格列净杂质及其制备方法
CN101870682A (zh) 4-甲基噻唑醛-5的制备方法
CN102391128A (zh) 一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法
CN105017229A (zh) 一种制备咯菌腈的方法
CN110407771A (zh) 一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法
CN102924472B (zh) 一种奥氮平的制备方法
CN101891737A (zh) 一种Lewis酸催化氨解合成美洛昔康的方法
CN101723955B (zh) 一种奥氮平的制备方法
CN102099331A (zh) 光学活性氨基醇衍生物的制备方法
CN102174016A (zh) 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-2,5-二酮的方法
CN104926807A (zh) 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN106573865B (zh) 制备苯基茚满光引发剂的方法
CN101481329A (zh) 一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法
CN109824620B (zh) 苯并氧氮杂七元环的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150325