BG61913B1 - 1-арилциклоалкилови сулфиди, сулфоксиди и сулфони за лечениена депресии, страхова невроза и болестта на паркинсон - Google Patents

1-арилциклоалкилови сулфиди, сулфоксиди и сулфони за лечениена депресии, страхова невроза и болестта на паркинсон Download PDF

Info

Publication number
BG61913B1
BG61913B1 BG100127A BG10012795A BG61913B1 BG 61913 B1 BG61913 B1 BG 61913B1 BG 100127 A BG100127 A BG 100127A BG 10012795 A BG10012795 A BG 10012795A BG 61913 B1 BG61913 B1 BG 61913B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
carbon atoms
cyclobutyl
dichlorophenyl
compounds
Prior art date
Application number
BG100127A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100127A (bg
Inventor
Paul J. Harris
David J. Heal
Original Assignee
Knoll Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Ag filed Critical Knoll Ag
Publication of BG100127A publication Critical patent/BG100127A/bg
Publication of BG61913B1 publication Critical patent/BG61913B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови терапевтични средства, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използването им за лечение на депресия, страхова невроза и болестта на Паркинсон, общо затлъстяване, нарушена познавателна способност, неврологични нарушения като епилепсия и като неврозащитни средства за предпазване от удари.
Предшестващо състояние на техниката
В US 5 047 432 са описани някои арилциклобутилметиламини, които се използват за лечение на депресия.
В ЕР 111994 са описани други (1-арилциклобутил) -алкиламинопроизводни и използването им за лечение на депресия.
В GB 2 098 602 са описани други (1арилциклобутил) алкиламинопроизводни и използването им за лечение на депресия.
В ЕР 282206 е описано използването на някои арилциклобутилалкиламини за лечение на болестта на Паркинсон.
Арилциклоалкилови сулфиди, сулфоксиди или сулфони не са описани и не е предлагано използването им за лечение на депресия, страхова невроза и болестта на Паркинсон.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула «>
и техните фармацевтично приемливи соли, в които m има стойност 0,1 или 2, η - 2, 3, 4 или 5, X е карбонил или група с формула ОН й5--(Ш в която е Н или алкилова група, съ държаща от 1 до 4 въглеродни атома, Y е алкиленова верига, съдържаща от 1 до 2 въглеродни атома, в даден случай заместена с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома, Z е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, в даден случай заместени с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома, R е фенил в даден случай заместен с един или повече халогенни заместители, които са еднакви или различни (например флуоро, хлоро, бромо или йодо), или R е нафтил, и R[ е R2, които са еднакви или различни, са Н, алкилова група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, арилалкилова група, в която алкиловата група съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, при условие че, когато R, е бензил, R2 е Н или метил.
В предпочитаните съединения с формула I, М има стойност 0,1 или 2, а η е 3 или 4.
В предпочитаните съединения с формула I X е карбонил или група с формула II, в която R5 е Н.
В предпочитаните съединения с формула I Y е метилен.
В предпочитаните съединения с формула 1 Z е алкиленова верига, съдържаща 2, 3 или 4 въглеродни атома, в даден случай заместена с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома. В особено предпочитани съединения с формула I Z е алкиленова верига, съдържаща 2, 3 или 4 въглеродни атома, в даден случай заместена с една или повече метилови групи.
В предпочитаните съединения с формула I R е фенил, заместен с един или повече хлорни заместители, или R е нафтил. В още по-предпочитани съединения с формула I R е 3-хлорофенил, 3,4-дихлорофенил или 2-нафтил.
В предпочитаните съединения с формула I R[ е алкилова група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома, или е бензил, a R2 е алкилова група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома. В особено предпочитаните съединения с формула I R] и R2 са и двата метил или етил или R] е бензил, a R2 - метил. В особено предпочитаните съединения с формула I Rj и R2 и двата са метил.
Една предпочитана група съединения с формула I е представена с формула
и техните фармацевтично приемливи соли, в която m, η, X, Y, Z, R, и R2 са както е посочено по-горе за формула I, a R3 е халоген, например флуоро, хлоро, бромо или йодо, и R4 е Н или халоген, например флуоро, хлоро, бромо или йодо, или R3 и R4 заедно с въглеродните атоми, с които са свързани, образуват кондензирани бензолови пръстени.
В по-предпочитани съединения с формула III R3 е хлоро и R4 е Н, R3 и R4 и двата са хлоро или R3 и R4 заедно с въглеродните атоми, с които са свързани, образуват смесен бензолов пръстен. В най-предпочитаните съединения с формула III R3 е хлоро, разположен на 3-то място във фениловия пръстен, a R4 е Н, R3 и R4 и двата са хлоро и са разположени съответно на 3-то и 4-то място във фениловия пръстен, или R3 и R4 заедно с фениловия пръстен, с който са свързани, образуват една 2-нафтилова група.
Съединенията с формула I и III могат да съществуват като соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери на такива соли са хлороводородна, бромоводородна, сулфатна, метансулфонатна, нитратна, малеатна, ацетатна, цитратна, фумаратна, тартратна, например (+)-тартратна, (-)-тартратна или техните смеси, включително рацемични смеси, сукцинати, бензоати и соли с аминокиселини като глутаминова киселина. Съединенията с формула I и III и техните соли могат да съществуват във вид на солвати, например хидрати.
Някои съединения с формула I и III могат да съществуват в повече от една кристална форма и изобретението включва всяка кристална форма и техните смеси.
За специалистите от областта е ясно, че съединенията с формула I и III могат да съдържат един или повече хирални центрове. Когато съединенията от формула I и III съдържат един хирален център, съединението съществува в две енантиомерни форми и изобретението включва и двата енантиомера и смесите от тези анантиомери. Отделните енантиомери могат да се получат чрез известните на специалистите от областта методики. Такива методики обикновено включват разлагане чрез образуване на диастереоизомерни соли, които могат да се разделят, например чрез кристализация, чрез образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да се разделят, например чрез кристализация, газо5 во-течна или течна хроматография, чрез селективна реакция на един енантиомер с енантиомерно-специфичен реактив, например ензиматична естерификация, окисление или редукция, или чрез газово-течна или течна хро10 матография в хирална среда, например на хирална подложка - например силициев диоксид със свързана хирална лиганда или в присъствието на хирален разтворител. Когато желаният енантиомер се преобразува в друга хи15 мична единица чрез една от методиките за разделяне, описани по-горе, за да се освободи желаната енантиомерна форма, е необходим следващ стадий. Алтернативно, специфични енантиомери могат да се синтезират с оптично активни реактиви, субстрати, катализатори или разтворители или чрез преобразуване на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.
Когато съединенията с формула I и III съдържат повече от един хирален център, съединенията могат да съществуват в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните двойки могат да се разделят с известните на специалистите методики, например хроматография или кристализация, и индивидуалните енантиомери вътре във всяка двойка могат да се разделят съгласно описанието по-горе. Изобретението включва всеки диастереоизомер на съединения от формула I и III и техните смеси.
Специфични съединения с формула I и III са:
- [ 1 - (3.4-дихлорфенил) циклобутил] -2[ 2- (диметила мин»етилтио] етанон,
- [ 1 - (3.4-дихлорфенил) циклобутил] -2[2-(диметиламин >етилсулфинил] етанон,
1- [1-(3,4-дихлорфенил) циклобутил] -2[2- (диметиламин)етилсулфонил] етанон,
1- [1-(3.4-дихлорфенил)циклобутил] -2[2-(диетиламин) етилтио] етанон,
2- [2- (N -бензил-\’-метиламин) етилтио] -
- [ 1 - (3,4-дихлорфенил) циклобутил] етанон,
1- [1-(3.4-дихлорфенил)циклобутил] -2[2- (диметиламин) етилтио] етанол,
- [ 1 - (3,4-дихлорфенил) циклобутил] -2[3- (диметиламин) пропилтио] етанон,
- [ 1 - (3,4-дихлорфенил) циклобутил] -2[3- (диметиламин) пропилсулфонил] етанон,
1- [1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2[3- (диметиламин) пропилтио] етанол,
- [ 1 - (3,4-дихлорфенил) циклобутил] -2[3-(диметиламин)-2-метилпропилтио] етанон,
2- [2-(диметиламин) етилтио] -1-[1-(2нафтил)циклобутил]етанон,
1- [1-(3-хлорфенил) циклобутил]-2- [3(диметиламин) пропилтио] етанон,
1- [1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] -2[4- (диметиламин) бутилтио] етанон,
- [ 1 - (3,4-дихлорфенил) циклобутил] -2[З-(дипропиламин) пропилтио] етанон,
1- [1-(3,4-дихлорфенил) циклобутил]-2[3-(диметиламин)-2-метилпропилтио] етанол,
- [ 1 - (3,4-дихлорфенил) циклопентил] -2[3- (диметиламин) пропилтио] етанон, и техните фармацевтично приемливи соли във формата на отделни енантиомери, рацемати или други смеси на енантиомери.
Специфични енантиомерни форми на съединения с формула I и III са:
(-)-1-(1- (3,4-дихлорфенил) циклобутил] 2- [3- (диметиламин) пропилтио] етанол, (+)-1- [1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил] 2- [3- (диметиламин) пропилтио] етанол.
Изобретението включва също фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или III, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Терминът “активно съединение”, както е използван тук, означава съединение с формула I или III. При терапевтично приложение активното съединение може да се прилага за приемане през устата, ректално, парентерално или кожно, за предпочитане - през устата. Така терапевтичните състави от изобретението могат да са във вид на всеки от познатите фармацевтични състави за приемане през устата, ректално, парентерално или чрез кожата. Носителите, които са фармацевтично приемливи и подходящи за използване за такива състави, са добре известни във фармакологията. Съставите от изобретението могат да съдържат от 0,1 до 99 % тегл. активно съединение. Съставите от изобретението обикновено се приготвят във вид на единични дози.
Съставите за приемане през устатата са предпочитани състави на изобретението и това са известните фармацевтични форми за такова прилагане, например таблетки, капсули, гранули, сиропи, разтвори и водни или масле ни суспензии. Ексципиентите (носителите), използвани при получаването на тези състави, са известни във фармакологията. Таблетките могат да се получат чрез смесване на актизното съединение с пълнители, например калциев фосфат, дезинтегриращи средства, например царевично нишесте, лубриканти, например микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и други ингредиенти по избор, които, както е известно във фармацията, позволяват таблетирането на сместа съгласно известните методики. Таблетките могат, ако е необходимо, да се приготвят с покритие, като се използват известните методики и ексципиенти, които могат да включват ентерално покритие, например хидроксипропилметил-пелулозен фталат. Таблетките могат да се приготвят по начин, известен на специалистите в областта, така че да осигуряват едно стабилно освобождаване на съединенията от изобретението. Такива таблетки могат, при желание, да бъдат с ентерални покрития, получени съгласно известните методики, например целулозен ацетатфталат. Подобно на таблетките, капсулите, например твърдите или меки желатинови капсули, съдържащи активното съединение със или без добавени ексципиенти, могат да се получат по конвенционален начин и ако е необходимо, да им се направи ентерално покритие съгласно известните методики. Съдържанието на капсулата може да се приготви с известните методики, така че да се осигури устойчиво освобождаване на активното съединение. За удобство всяка от таблетките и капсулите може да съдържа от 1 до 500 mg активно съединение.
Други състави за приемане през устата включват, например водни суспензии, съдържащи активното съединение във водна среда в присъствието на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, и маслени суспензии, съдържащи съединение от изобретението в подходящо растително масло, например фъстъчено масло. Активното съединение може да се приготви във вид на гранули със или без допълнителни ексципиенти. Гранулите могат да се приемат от пациента непосредствено или могат да се добавят към подходящ течен носител, например вода, преди приемането. Гранулите могат да съдържат дезинтегратори, например двойка, образувана от киселина и карбонатна или би карбонатна сол, за да се улесни диспергирането в течната среда.
Съставите от изобретението, които са подходящи за ректално прилагане, са известните фармацевтични форми за този вид приложение, например супозитории с какаово масло или полиетиленгликолни основи.
Съставите от изобретението, които са подходящи за парентерално приложение, са известните фармацевтични форми за подобно назначение, например стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящи разтворители.
Съставите за външно приложение могат да включват свързващо вещество, в което фармакологично активните съединения от изобретението са диспергирани така, че съединенията да са в контакт с кожата, за да могат съединенията да се прилагат през дерма. Алтернативно, активните съединения могат да се диспергират във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлем. Количеството активно съединение, което трябва да се съдържа в готовите форми за външно приложение, трябва да е такова, че да се осигури терапевтично ефективно количество от съединението в течение на периода от време, през което готовата форма за външно приложение ще се намира върху кожата.
Съединенията от изобретението могат също така да се прилагат чрез продължително вливане или от външен източник, например венозна инфузия, или от източник на съединението, който е поставен вътре в тялото. Вътрешните източници включват имплантирани резервоари, които съдържат съединението, което трябва да се влива и което непрекъснато се освобождава, например чрез осмоза, а имплантите могат да бъдат: (а) течни, като суспензия или разтвор на съединението във фармацевтично приемливо масло, което трябва да се вкара, например във вид на много умерено водо-разтворимо производно, като додеканоатна сол на съединение с формула I или III, или (б) твърди, във вид на имплантирана подложка за съединението, което трябва да се вкара, която е, например от синтетична смола или восъчен материал. Подложката може да бъде едно отделно тяло, съдържащо цялото съединение, или серия от няколко тела, всяко от които съдържа част от съединението, което трябва да се вкара. Количеството активно съединение, което присъства във вътрешния източник, трябва да е такова, че да осигури терапевтично ефективно количество от съединението в течение на дълъг период от време.
При някои готови форми може да е благоприятно използването на съединенията от изобретението във вид на частици с много малък размер, например като тези, които се получават чрез флуидно смилане.
В съставите от изобретението активното съединение може, ако е необходимо, да бъде свързано с други съвместими фармакологично активни ингредиенти.
Фармацевтичните състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединението с формула I или III, могат да се използват за лечение на депресия, страхова невроза, Паркинсонова болест, общо затлъстяване, смущения на познавателната способност, припадъци, неврологични нарушения като епилепсия и като неврозащитни средства за защита срещу удар при хората. Точното количество на активното съединение, което се прилага при такова лечение, зависи от редица фактори, например от възрастта на пациента, стадия на заболяване и медицинската история на пациента, и е винаги в рамките на компетентната преценка на лекуващия лекар, а количеството активно съединение, което се назначава на ден, е от 1 до 1000 mg, за предпочитане от 5 до 500 mg, които се дават като единични или разделени дозировки веднъж или повече пъти дневно.
Съединенията с формула I или 111 могат да се назначават като метод за лечение на Паркинсонова болест или самостоятелно, или в комбинация с допаминов предшественик, като леводопа и/или допа декарбоксилазен инхибитор, като карбидопа или бензеразид.
Освен това, изобретението се отнася до използването на съединение с формула I или III при производството на лекарствено средство за прилагане при лечение на депресия, страхова невроза, Паркинсонова болест, общо затлъстяване, нарушения на познавателната способност, припадъци, неврологични нарушения като епилепсия и като неврозащитни средства за защита срещу удар.
Следва описание на методите за получаването на съединения с формула I. Тези методи са друг аспект на изобретението.
Съединения с формула I, в която m е О, X е карбонил и Y - метилен, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с фор мула coch2g R“0B2>n <1V>
в която G е отцепваща се група, например халоген, например хлоро, бромо или йодо, със съединение с формула
HS-Z-NRjRj (V) или негова сол в присъствието на основа, например натриев етоксид.
Съединения с формула IV, в която G е халоген, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула VI с халогениращо средство, например бромо сосн3 R~(j2ln <VI>
Съединения с формула VI могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
CN
с органометален реактив, например органолитиево съединение с формула CH3Li или реактив на Grignard, като метилмагнезиев йодид, и след това хидролиза.
Съединения с формула VII, в която η е 2, 3, 4 или 5, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
R - CH2CN (VIII) със съединение с формула
Y - (СН2)П - Y (IX) в която η е 2. 3, 4 или 5, a Υ е отцепваща се група, например бромо, в присъствието на основа, например натриев хидрид, натриев хидроксид или калиев хидроксид, в даден случай в присъствие на фазопренасящ катализатор, например бензилтриетиламониев хлорид.
Съединения с формула VII, в която η = 3, могат да се получат чрез методиката, описана в GB 2098602, чрез подбор на съответния подходящ изходен продукт.
Съединения с формула V могат да се получат чрез хидролиза, например алкална хидролиза, на съединение с формула X или негова сол.
ΗΝ )-5-Ζ-ΝΚ1Κ2 (χ)
H2N
Съединения с формула X могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
А - Z - NR(R2 (XI) в която А е отцепваща се група, например хлоро, бромо или йодо, с тиоурея.
Съединения с формула XI могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
НО - Z - NR,R2 (XII) с халогениращо средство, например тионилхлорид.
Съединения с формула I, в която X е група с формула II, могат да се получат чрез редукция на съединение с формула I, в която X е карбонил, например с натриев борохидрид, при което се получават съединения с формула I, в която Rs е Н, или чрез взаимодействие на съединение с формула I, в която X е карбонил, с органометален реагент, например органолитиево съединение с формула R5Li, в която Rj е алкил, при което се получават съединения, в които Rj е алкил.
Съединения с формула I, в която m е 1, могат да се получат чрез окисление на съединение с формула I, в която me О, с окисляващо средство, например магнезиев монопероксифталат.
Съединение с формула I, в която m е 2, могат да се получат чрез окисление на съединение с формула I, в която me О или 1, с окисляващо средство, например калиев перманганат. Съединения с формула I, в която m е Ο, X е карбонил и Y - етилен, могат да се получат чрез допълнителна реакция на съединение с формула V със съединение с формула
Съединения с формула XIII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
с окисляващо средство, например магнезиев диоксид.
Съединения с формула XIV могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
СНО
с органометален реагент, например реагент на Grignard с формула сн2 = CHMgCl
Съединения с формула XV могат да се получат чрез редукция на съединение с формула VII с подходящо редуциращо средство, например диизобутилалуминиев хидрид, с последваща хидролиза.
Съединения с формула III могат да се получат по подобен начин съгласно описанието за съединения с формула I.
Терапевтичното действие на съединенията с формула 1 или III се установява при оценяване способността на съединенията да предотвратят птоза (спадането на горния клепач), изкуствено предизвикано от действието на резерпин, по следния начин. Мъжки плъхове от вида Charles River CD, които имат тегло между 140 и 180 g, се разделят произволно по пет плъха във всяка клетка и се снабдяват с храна и вода ad libitum. 18 h преди началото на опита четири от петте плъха се маркират с химикал, така че всеки от тях да може индивидуално да се идентифицира. След това храната се отстранява. На следващата сутрин, 2 h преди опита, се измерва теглото на плъховете и се прилага полупроизволен код за обозначаване лечението на плъховете. Опитът започва с даване на плъховете през устата или:
а) на изпитваното съединение в разтвор на дейонизирана вода при обем на дозата 10 ml на kg/телесно тегло, непосредствено следвано от венозно инжектиране на 1 ml резерпин на kg/телесно тегло (0,75 mg/kg) в разтвор в йонизирана вода, съдържаща 238 тМ лимонена киселина, 1,02 % об. Tween 80 и 0,2 % об. бензилалкохол (за групата, подложена на ле чението) ;
б) на дейонизирана вода при обем на дозата 10 ml на kg/телесно тегло, непосредствено последвано от венозно инжектиране на резерпин в количество 1 ml на kg/телесно тегло (0,75 mg/kg) в разтвор в йонизирана вода, съдържаща 238 т.М лимонена киселина, 1,02 % об. Tween 80 и 0,2 % об. бензилалкохол (за положителната контрола група); или
в) на дейонизирана вода при обем на дозата 10 ml на kg/телесно тегло, непосредствено последвано от венозно инжектиране на 1 ml на kg/телесно тегло на дейонизирана вода, съдържаща 238 тМ лимонена киселина, 1,02 % об. Tween 80 и 0.2 % об. бензилалкохол (за отрицателната контролна група).
h по-късно плъховете се поставят поотделно в чисти прозрачни кутии (42 х 22 х 22 cm) и се наблюдават от човек, който не е запознат с лечението, приложено към всяко животно. Степента на птоза (затварянето на горния клепач) се определя 45 s и 75 s покъсно при следната система за оценка на наблюдението: 0 = окото е напълно отворено, 1 = окото е 1/4 затворено, 2 = окото 1/2 затворено, 3 = окото е 3/4 затворено, 4 = окото е напълно затворено. След това средният резултат за птозата се изчислява за всички еднакво третирани плъхове, което обикновено е група от осем плъха. След това средният резултат за птозата на отрицателната контролна група се изважда от средния резултат за птозата на положителната контролна група, при което се получава резултатът от птозата, предизвикана от резерпина в отсъствието на изпитваното съединение. Средният резултат от птозата за всяка група обработени плъхове се определя при повече от една доза от изпитваното съединение, за да може да се получи такава стойност на дозата (EDJ0), при която се постига 50 °0 предотвратяване на предизвиканата от резерпина птоза. Примери на съединения, при които се получават EDJ0 стойности при 30 mg/kg или по-малко , са представени в таблица 1. За специалистите от областта е ясно, че този опит е индикативен за съединения, които оказват антидепресантно въздействие при хората.
Способността на съединения с формула 1 или III да взаимодействат със сайтовете на свързване на допамина е показано със следния опит, при който се определя способността на съединенията да инхибират свързване на допамина in vitro.
Стриатална тъкан от мозъка на мъжки плъхове от вида Charles River с тегло 150 - 250 g се хомогенизира в леденоохладена 0,32 М захароза (1:10 тегло/обем), при което се използва задвижвано с мотор тефлоново чукало (разликата между диаметрите на хаванчето и чукалото е 0,5 mm). Остатъците от ядра и клетки се отстраняват чрез центрофугиране с 1 500 g при 4°С за 10 min. Пелетите (Р1) се отделят и супернатанти се центрофугира при 18,000 g при 4°С за 10 min. Суровите синаптозомални пелети (Р2) се суспендират отново в буфер на Krebs-Henseleit (еквивалентен на 4,2 mg мокро тегло на тъкан/ml).
Необработените синаптозоми се инкубират в разклащана водна баня при температура 37°С за 15 min. Аликвотни части (150 μΐ, еквивалентни на 0,625 mg мокро тегло на тъкан/тръбичка) се поставят в тръбички, съдържащи 275 μΐ от буфер на Krebs-Henseleit и 50 μΐ от буфера KrebsHenseleit (общо свързване) или 50 μΐ от изпитваното съединение (10 концентрации в рамките на 10 - 11 - 10 - 4М) или 50 μΐ от GBR 12909 (10 5М; неспецифично свързване). Свързването се инициира чрез подаване на 25 μΐ прясно приготвен [ЗН]допамин (2,5 пМ), следвано от завихряне и се продължава в течение на 5 min при температура 37°С в разклащана водна баня.
Свързването се спира чрез вакуумно филтриране през Skatron 11735 филтри, при което се използва Skatron събирател на клетки. 5 След това филтрите се промиват с 8 ml леденостуден физиологичен разтвор. Измерваните дискове филтърна хартия се перфорират върху виали, подава се сцинтилационна течност и радиоактивността се измерва чрез сцинтилационно броене в течност.
Процентът на инхибиране на специфичното свързване на маркирана с тритий лиганда се изчислява за всяка концентрация на изпитваното съединение. След това се правят кривите на инхибиране. От кривата се получава концентрацията на съединения, които дават 50 % инхибиране на специфично свързване (IC50). След това се изчислява константата на инхибиране (Ki) с формулата
IC50
Ki =-----------1+([L]/Km) в която [L] е концентрацията на използваната маркирана с тритий лиганда, a Km афинитета на мястото на свързване за лигандата. Стойностите на Ki за формула I и III са дадени в таблица 1 като средни стойности sem от три независими определяния.
Таблица 1.
Пример N ED50 (mg/kg) Ki(nM)
1 8.5
2 7.7 NT
3 5.9 NT
4 . 9.7 NT
5 16.4 NT
6 5.7 NT
7 4.2 5.0±0.5
8 3.4 13.4±0.1
1 9 4.8 7.3±1.6
I 10 8.7 7.2±1.0
1 11 24.1 NT
1 12 23.4 NT ------------------------------------1
Продължение
1 13 5.9 6.511.0
1 14 7.3 13.412.1
15 4.0 3.710.4
16 2.2 NT
17 2.5 NT
18 4.9 4.210.4
1 19 6.9 6.910.6
1 20 3.7 4.410.2
NT = не е изпитвано
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира със следните примери.
Крайният продукт на всеки от тези примери се охарактеризира с една или повече от следните методики: газово-течна или високоефективна хроматография, елементен анализ, ядрено-магнитна резонансна спектроскопия и инфрачервена спектроскопия.
Пример 1. Метилмагнезиев йодид се получава под азот чрез добавяне на капки на разтвор на метилйодид (93,8 g) в етер (100 ml) към разбърквана суспензия на магнезиеви стружки (15,9 g) в етер (100 ml) първоначално при стайна температура и след това, когато започне екзотермична реакция, при температура под обратен хладник. След като завърши подаването .сместа се разбърква в продължение на 30 min и след това се прибавя на капки и при стайна температура разтвор на 1(3,4-дихлорофенил)-циклобутанкарбонитрил (100 g) в етер (80 ml). Получената суспензия се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h, след което се разбърква при стайна температура под азот в течение на 16 h. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се добре с етер и след това се добавя на порции към леденостудена смес от вода (400 ml) и концентрирана солна киселина (250 ml).
След това получената смес се нагрява при температура 95°С за 1 h, като от време на време се разбърква и след това се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира 2θ в етер (6 х 150 ml), екстрактите се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (150 g), което се дестилира, като се получава 1-(1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] ета25 нон (89,6 g), точка на кипене 116 - 118°С/ 0,00013 χ 105 N/m2.
Разтвор на бром (18 ml) в хлороформ (80 ml) се прибавя на капки при температура 10 - 15°С в продължение на 1,5 h към разбъркβθ ван разтвор на горепосочения 1 - [ 1 -(3,4-дихлорофенил)-циклобутил] етанон (89,6 g) в смес на метанол (120 ml) и хлороформ (20 ml). Когато подаването завърши, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след това се изсипва в излишък от ледена вода. Водният слой се отделя и продуктът се екстрахира в дихлорметан (2 х 150 ml). Обединените органични разтвори се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 200 ml), след това се промиват с вода и се сушат върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло. Маслото се дестилира, при което се получава 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)-циклобутил]етанон (88,31 g), точка на кипене 148 - 154°С / 0,00066.105 N/m2.
Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (0,69 g) и етанол (60 ml), се прибавя към разбърквана суспензия от 2-(диметиламин)етантиол хидрохлорид (2,12 g) в етанол (30 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. В една пор9 ция се прибавя разтвор на 2-бромо-1-[1-(3,4дихлорофенил) циклобутил] етанон (4,8 g, получен съгласно описанието по-горе) в етанол (30 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на още 2 h. След това сместа се разбърква при температура 50°С в продължение на 1 h и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода (30 ml) и продуктът се екстрахира в етер (2 х 50 ml). Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат, а разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (5,1 g).
Така полученото масло се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (5,1 g), което се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, при което се използва дихлорометан, следван от смес 1:1 на етилацетат и метанол, в качеството на елуент. Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [2-диметиламино)етилтио]етанон хидрохлорид във вид на масло (2,9 g).
Пример 2. 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил] -2- [2- (диметиламино)етилтио] -етанон (1,7 g, получен чрез обработка с основа на хлороводородната сол, получена по подобен на описания в пример 1 начин) се разтваря в етанол (10 ml) и се прибавя разтвор на магнезиев монопероксифталат хексахидрат (1,6 g,87% чист) във вода (75 ml).След това се прибавя етанол (20 ml) и сместа се разбърква в продължение на 1 h.
Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разрежда с вода и продуктът се екстрахира в етилацетат. Екстрактът се суши върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (1,8 g).
Така полученото масло се разтваря в етанол и разтворът се насища с хлороводород, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтриране и се кристализира из етанол, при което се получава 1 [1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [2-(диметиламино)етилсулфинил] етанол хидрохлорид, във вид на бяло твърдо вещество (0,5 g), точка на топене 184-185°С.
Пример 3. Разтвор на калиев перманга нат (1,2 g) във вода (40 ml) се прибавя към разтвор на 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2[2-(диметиламино)етилтио]етанон (1,4 g, получен чрез третиране с основа на хлороводородната сол, получена по подобен на описания в пример 1 начин), тетра-норм-бутиламонив бромид (0,1 g) и оцетна киселина (10 ml) в толуен (30 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 22 h. Наситен воден разтвор на натриев хидрогенсулфит от прибавя към сместа, докато не изчезне яркочервеният цвят и полученият чист разтвор се неутрализира през подаване на твърд калиев карбонат. Продуктът се екстрахира в толуен, екстрактите се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (1,7 g).
Така полученото масло се разтваря в етанол и се прибавя към излишък от етерен разтвор на хлороводород. Така полученият разтвор се изпарява, при което се получава масло, което се превръща в твърд продукт с дихлорометан, при което се получава I [1-(3,4дихлорофенил) циклобутил] -2- [2- (диметиламино)етилсулфонил]етанон хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество (0,1 g), точка на топене 208 - 210°С.
Пример 4. Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (0,5 g) и етанол (40 ml), се прибавя към разтвор на 2-(диметиламино)етантиол хидрохлорид (1,7 g) в етанол (30 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Разтвор на 2-бромо-1[ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] етанон (3,2 g, получен по подобен на описания в пример 1 начин) в етанол (30 ml) се прибавя наведнъж и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с вода (25 ml). Продуктът се екстрахира в етер (2 х 50 ml), екстрактите се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (3,5 g).
Така полученото масло се пречиства през флаш хроматография върху силициев диоксид и се елуира последователно със смес 1:1 на дихлорметан и етилацетат и смес 9:1 на етилацетат и метанол. Подходящи фракции се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло. Маслото се разтваря в етер (15 ml) и разтво рът се насища с хлороводород. Утаява се кремаво твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, промива се с малко етер и се суши под вакуум, при което се получава 1-[1(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [2- (диетиламино)етилтио]етанон хидрохлорид (1,6 g), точка на топене 109 - 110°С.
Пример 5. Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (0,2 g) и етанол (25 ml), се прибавя към разтвор на 2-(М-бензил-М-метиламино)етантиол (1,8 g) в етанол (20 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h.
Прибавя се разтвор на 2-бромо-1-[ 1-(3,4дихлорофенил) циклобутил] етанон (3,2 g, получен по подобен на описания в пример 1 начин) в етанол (20 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и утайката се разрежда с вода (15 ml). Продуктът се екстрахира в дихлорметан, екстрактите се изсушават върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло. Маслото се разтваря в етанол и разтворът се насища с хлороводород, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, промива се с малко етанол и се изсушава под вакуум, при което се получава 2- [2-М-бензил-Г4-метиламино)етилтио] -ΙΕ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] етанон хидрохлорид (1,2 g), точка на топене 159-163°С.
Пример 6. Смес на 1-[1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [2-(диметиламино)етилтио] етанон (2,0 g, получен чрез третиране с основа на хлороводородната сол, подобно на начина, описан в пример 1) и натриев борохидрид (2.2 g) в пропан-2-ол (80 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h.
Така получената суспензия се разрежда внимателно с ацетон (15 ml), след това с голямо количество наситен воден разтвор на амонив хлорид. Така получената смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разрежда с вода и продуктът се екстрахира в етер. Екстрактите се сушат върху магнезиев сулфат или разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло.
Маслото се разтваря в етилацетат и разтворът се насища с хлороводород. Разтворът се разрежда с етер. Образува се смолисто вещество, течността над него се отделя чрез декантиране и се концентрира при стайна температура. Маслото се отлага и се отделя чрез декантиране на течността. Маслото се разтваря в метанол и разтворителят се отстранява чрез изпаряване, при което се получава 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [2(диметиламино)етилтио] етанол хидрохлорид във вид на безцветно масло (1,55 g).
Пример 7. Смес на 1-хлоро-З-(диметиламино) пропан хидрохлорид (200 g), тиоурея (98,1 g) и етанол (1 1) се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 25 h. След това разтворът се охлажда до стайна температура и се прибавя етилацетат, докато се постигне трайна опалесценция. Сместа се съхранява при температура 4°С в продължение на цяла нощ и след това се филтрира, при което се получава S-[3-(диметиламино) пропил] изотиоурея дихидрохлорид във вид на безцветно твърдо вещество. (283 g), точка на топене 155-159°С.
S- [3- (диметиламино) пропил] изотиоурея дихидрохлорид (283 g) се разтваря във вода (340 ml) и разтворът се покрива със слой от етер. Сместа се охлажда в лед и се прибавя на капки 25 М воден разтвор на натриев хидроксид (97 ml). След прибавянето сместа се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Разтворът се охлажда до стайна температура и продуктът се екстрахира в етер. Екстрактът се суши върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава прозрачно масло (70,6 g), проба от което (35 g) се разтваря в етер. Така полученият разтвор се насища с хлороводород, при което се получава безцветно твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 3-(диетиламино)пропантиол хидрохлорид (21,2 g), точка на топене 103-107°С.
Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (1,0 g) н етанол (60 ml), се прибавя към суспензия на 3-(диметил-амино)пропантиол хидрохлорид (3,5 g) в етанол (50 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Разтвор на 2-бромо-1[ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] етанон (9,35 g, получен по подобен на описания в пример 1 начин) в етанол (30 ml) се прибавя наведнъж и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 25 h.
Разтворът се отстранява под вакуум, при което се получава твърд остатък. Прибавя се вода (30 ml). Продуктът се екстрахира в етилацетат, екстрактът се суши върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (10,5 g). Маслото се разтваря в етилацетат и разтворът се насища с хлороводород. Разтворът се отстранява под вакуум, при което се получава масло (9,1 g), което се пречиства през флаш хроматография върху силициев диоксид, при което елуент се използва смес на етилацетат и метанол в съотношение 1:1. Обединяват се съответно подходящи фракции и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (5 g).
Така полученото масло се третира отново с основа, като се подава към голямо количество от 5 М воден разтвор на натриев хидрооксид и свободната основа се екстрахира в етер (2 х 25 ml). Екстрактите се промиват с вода, сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло. Маслото се разтваря в етер и се насища с хлороводород, при което се получава бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, промива се с малко етер и се суши под вакуум, при което се получава 1 [1-(3,4-дихлорофенил)-циклобутил] -2- [3-(диметиламино) пропилтио] етанон хидрохлорид (1,6 g), точка на топене 115-118°С.
Пример 8. Разтвор на калиев перманганат (3,1 g) във вода (95 ml) се прибавя към смес от 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2-[3-(диметиламино)пропилтио] етанон (3,4 g, получен чрез третиране с основа на хлороводородна сол, получена по подобен на описания в пример 7 начин), тетра-норм-бутиламониев бромид (0,3 g), оцетна киселина (25 ml) и толуен (80 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h. Към така получения кафяв разтвор се подава наситен разтвор на натриев метабисулфит (приблизително 100 ml), докато цветът се промени до оранжев, след което сместа се неутрализира чрез подаване на твърд калиев карбонат.
Продуктът се екстрахира в етилацетат (3 х 300 ml) (необходима е филтрация за отстраняването на междуповърхностните твърди частици), екстрактите се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава кафяво масло (3,7 g).
Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, при което се използва като елуент смес от толуен и триетиламин в съотношение 4:1 следвана от смес на толуен и триетиламин в съотношение 1:1. Подходящите фракции се обединяват и разтворителите се отстраняват под вакуум, при което се получава кафяво масло, което се оставя да кристализира (0,7 g).
Твърдото вещество се разтваря в смес на горещ диетилов етер (50 ml) и етилацетат (8 ml) и полученият разтвор се филтрира, охлажда и насища с хлороводород. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, суши се под вакуум при температура 40°С в продължение на 24 h, след което се смила и се суши отново под вакуум при 40°С за още 24 h, при което се получава 1- [1-(3,4дихлорофенил) циклобутил] -2- [3-диметиламино)пропилсулфонил] етанон хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество (0,4 g), точка на топене 168-176°С.
Пример 9. Разтвор на 1-[1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- (диметиламино) пропилтио] етанон (4,6 g, получен чрез третиране с основа на хлороводородна сол, получена по подобен на описания в пример 7 начин) в пропан-2-ол (75 ml) се прибавя на капки към разбърквана суспензия на натриев борохидрид (4,8 g) в пропан-2-ол (100 ml) при стайна температура под азот, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 93 h.
Така получената суспензия се разрежда внимателно с ацетон (33 ml) и след това с наситен воден разтвор на амониев хлорид (100 ml).
Така получената неутрална смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разрежда с вода (100 ml) и продуктът се екстрахира в етер (3 х 200 ml). Екстрактите се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава жълто на цвят масло (4 g).
Продуктът се пречиства през флаш хроматография върху силициев диоксид, при което се използва в качеството на елуент смес на дихлорометан и промишлен метилиран спирт (IMS) в съотношение 9:1 и след това смес на дихлорметан и IMS в съотношение 4:1. Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил [-2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанол във вид на бледозелено на цвят масло (1,44 g).
Пример 10. Смес на 1-хлоро-З-(диметиламино) -2-метилпропан хидрохлорид (200 g), тиоурея (97,3 g) и етанол (950 ml) се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 72 h. Разтворът се оставя да се охлади и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в малък обем етанол и се прибавя етер, докато не започне да се наблюдава първата постоянна опалесценция. Сместа се съхранява при температура 4°С в продължение на 16 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава восъчно/маслено твърдо вещество, което се суши под вакуум върху калциев хлорид в продължение на 48 h и след това се превръща в твърд продукт с пропан-2-ол. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с пропан-2-ол и се суши под вакуум, при което се получава 5-[3-диметиламино)-2-метил-пропил]изотиоурея дихидрохлорид във вид на бледокафяво твърдо вещество (90 g).
Разтвор на натриев хидроксид (19,3 g) във вода (20 ml) се подава на капки при температура 0°С към разбъркван разтвор на S [3-(диметиламино) -2-метилпропил] -изотиоурея дихидрохлорид (60 g) във вода (100 ml). Разбъркваната смес се нагрява при температура 95°С в продължение 2 h и се оставя да се охлади. Продуктът се екстрахира в етер (4 х 70 ml), обединените екстракти се сушат върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум върху фосфорен пентоксид в продължение на 24 h, при което се получава 3 (диметиламино)-2-метилпропантиол хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество (30 g).
Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (3 g) в етанол (300 ml), се прибавя към суспензия на 3-(диметиламино)-2-метилпропантиол хидрохлорид (10,3 g) в етанол (150 ml) под азот при стайна температура, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h.
Прибавя се разтвор на 2-бромо-1-[1-(3,4дихлорофенил)циклобутил] етанон (20,4 g, получен по подобен на описания в пример 1 начин) в етанол (130 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с вода (150 ml). Продуктът се екстрахира в дихлорометан (4 х 100 ml), обединените екстракти се сушат върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум в продължение на 24 h. Твърдото вещество кристализира из смес от етилацетат и пропан-2-ол в съотношение 2:1, при което се получава 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) ] -2- [3-диметиламино) -2-метилипропилтио] етанон хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество, (0,55 g), точка на топене 136 - 137°С.
Пример 11. Метилмагнезиев йодид се получава под азот чрез подаване на капки на разтвор на метиловйодид (48,3 g) в етер (72 ml) към разбърквана суспензия от магнезиеви стружки (8,2 g) в етер (60 ml) първоначално при стайна температура, а след това, когато започне екзотермна реакция, при нагряване под обратен хладник. След завършване на прибавянето сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min и към нея се прибавя на капки и при стайна температура разтвор на 1-(2-нафтил)циклобутанкарбонитрил (48,2 g) в толуен (100 ml).
Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h.
Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се прибавя на порции към смес от концентрирана солна киселина (125 ml) и вода (200 ml).
Получената смес се нагрява при температура, приблизително 95°С, в продължение на 10 min, охлажда се и продуктът се екстрахира в толуен (3 х 200 ml). Екстрактите се промиват с вода ( 200 ml), сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (45 g). Маслото се превръща в твърд продукт с петролев етер (точка на кипене 40 60°), при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтриране и се суши под вакуум, при което се получава 1-[1-(2нафтил) циклобутил] етанон (35 g).
Разтвор на бром (4,3 ml) в хлороформ (20 ml) се прибавя на капки в продължение на 30 min при температура 10 - 15°С към разбъркван разтвор на 1-[1-(2-нафтил) циклобутил] етанон (20 g) в смес от метанол (20 ml) и хлороформ (30 ml). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 h, изсипва се върху ледена вода (300 ml) и продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 150 ml).
Екстрактите се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с вода, сушат се върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 2-бромо-1-[1-(2-нафтил) циклобутил]етанон във вид на масло (24,0 g).
Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (6,5 g) и етанол (100 ml), се прибавя към суспензия на 2-(диметиламино) етантоил хидрохлорид (6,4 g) в етанол (10 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Прибавя се разтвор на 2-бромо-1 - [ 1 - (2-нафтил) циклобутил] етанон (19,5 g, получен съгласно описанието по-горе) в етанол (50 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с вода (200 ml). Продуктът се екстрахира в етилацетат (2 х 200 ml) и екстрактите се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (11,0 g). Маслото се разтваря в етилацетат и разтворът се насища с хлороводород. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (8,5 g), което се превръща в твърд продукт със смес от пропан-2-ол, етер и етилацетат, при което се получава твърдо вещество. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се суши под вакуум при което се получава 2- [2-(диметиламино) етилтио] -1- [1-(2-нафтил) циклобутил] етанон хидрохлорид във вид на кремаво твърдо вещество (1,7 g), точка на топене 95102°С.
Пример 12. Метилмагнезиев йодид (138 ml на ЗМ разтвор в етер) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 1-(3-хлорофенил)циклобутанкарбонитрил (53 g) в етер (100 ml) под азот при температура 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се добре с етер, след което се добавя на порции към леденостудена смес от вода (200 ml) и концентрирана солна киселина (125 ml). Така получената жълта суспензия се нагрява при температура 95°С в продължение на 1 h, като от време на време се разбърква и след това се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира в етер (5 х 100 ml) и обединените екстракти се промиват с вода (2 х 100 ml), сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло, което се дестилира, като се получава 1-(1-(3хлорофенил)циклобутил] етанон (47,5 g), точка на кипене 108-109°С/ 0,002.105 N/m2.
Разтвор на бром (9,9 ml) в дихлорметан (50 ml) се прибавя на капки при температура 10 - 15°С в продължение на 3 h към разбъркван разтвор на 1-[1-(3-хлорофенил)циклобутил] етанон (38 g) в смес от метанол (75 ml) и дихлорметан (15 ml). Когато завърши прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2,5 h, след това се изсипва върху излишък от ледена вода. Водният слой се отделя и продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 90 ml). Обединените органични разтвори се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 ml) и с вода (100 ml), сушат се върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 2-бромо-1 - [ 1 - (3-хл орофенил) циклобутил] етанон във вид на масло (47 g).
Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (5,3 g) и етанол (500 ml), се прибавя към разбърквана суспензия на 3-(диметиламино) пропанетиол хидрохлорид (16,2 g, получен по начин, подобен на този, описан в пример 7) в етанол (250 ml) под азот и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Прибавя се наведнъж разтвор на 2-бромо-1-[1-(3-хлорофенил) циклобутил] етанон (30 g) в етанол (130 ml) и сместа се разбърква при стайна температура за още 24 h.
Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с вода (200 ml). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 100 ml). Обединените екстракти се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава червено-кафяво масло (31 g).
Проба (8g) от така полученото масло се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се превръща в твърд продукт с етер. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се кристализира из пропан-2-ол/етер, при което се получава 1[ 1 - (3- хлорфенил) циклобутил] -2- [3- (диметиламино)пропилтио]етанон хлорохлорид, във вид на бяло твърдо вещество (1,7 g), точка на топене 66 - 68°С.
Пример 13. 4-(диметиламин)бутанол (88,5 g) се прибавя на капки при температура 0°С в продължение на 2 h към разбъркван тионилхлорид (93,4 g), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h и се изсипва в етанол (500 ml). Разбъркваният разтвор се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 in, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Твърдият остатък кристализира из етанол във вид на бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтриране промива се с етанол и се суши под вакуум в условия на стайна температура в продължение на 24 Ь,при което се получава 1хлоро-4- (диметиламино) бутан хидрохлорид, във вид на бяло твърдо вещество (115 g), точка на топене 100 - 10°5С.
Разбърквана смес от 1 -хлоро-4- (диметиламино) бутан хидрохлорид (115 g), тиоурея (51,9 g) и етанол (500 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h, след което се оставя да престои при температура 40°С в продължение на 24 h. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се етер и се суши под вакуум при стайна температура в продължение на 24 h, при което се получава S- [4- (диметиламино)бутил] изотиоурея дихидрохлорид във вид на белезникавобяло твърдо вещество (140 g), точка на топене 179-182°С.
Разтвор на натриев хидроксид (16,4 g) във вода (16,5 ml) се прибавя на капки под азот при температура 0°С към разтвор на S-[4(диметиламино)бутил] изотиоурея дихидрохлорид (51 g) във вода (60 ml), след което сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на 2 h и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавя се вода (100 ml) и продуктът се екстрахира в етер (50 ml), дихлорметан (3 х 50 ml) и етер (2 х 50 ml). Обединените органични разтвори се сушат върху магнезиев сулфат и след това разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер и подученият разтвор се насища с хлороводород. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се суши под вакуум при стайна температура, при което се получава 4-(диметиламино)бутантиол хидрохлорид, във вид на бяло твърдо вещество (21 g), което се използва без по-нататъшно пречистване.
Разтвор на натриев етоксид [получен от натрий (1.6 g) и етанол (175 ml)] се прибавя при стайна температура, под азот, към разбърквана суспензия от 4-(диметиламино)бутантиол хлорид (5,5 g) в етанол (75 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Към сместа се прибавя разтвор на 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] етанон (11 g, получен по начин, подобен на този, описан в пример 1) в етанол (40 ml) и така получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с вода (200 ml). Продуктът се екстрахира в дихлорометан (4 х 90 ml), след което обединените екстракти се сушат върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът, който е масло, се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид, при което в качеството на елуент се използва смес от толуен и триетиламин в съотношение, съответно 9:1. Обединяват се съответните подходящи фракции и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер, суши се под вакуум върху фосфорен пентооксид в продължение на 24 h и се прекристализира повторно из смес на етилацетат и етанол в съотношение, съответно 4:1. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етилацетат и се суши под вакуум при стайна температура върху фосфорен пентоокис в продължение на 48 h, при което се получава 1[1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [4-(диметиламино) -бутилтио] етанон хидрохлорид, във вид на бяло твърдо вещество (5,6 g), точка на на топене 129-130°С.
Пример 14. 3-(дипропиламино) пропанол (32,9 g) се прибавя на капки при температура 0°С и в продължение на 1,5 h към разбъркван тионилхлорид (15,7 ml). Когато прибавянето завърши, сместа се разбърква при стай на температура в продължение на 2 h и след това се излива в етанол (250 ml). Разбъркваната смес не нагрява под обратен хладник в продължение на 10 min, след което разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1-хлоро-3-(дипропиламино) пропан хидрохлорид, във вид на белезникаво твърдо вещество (42 g), което се използва, без да се пречиства.
Разбърквана смес от 1-хлоро-3-(дипропиламино) пропан хидрохлорид (42 g), тиоурея (15,5 g) и етанол (250 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавя се етил ацетат, докато не започне да се наблюдава слаба опалесценция, след което сместа се съхранява при температура 40°С в продължение на 24 h. След като това време изтече, се наблюдава отлагане на масло, което се изолира чрез декантиране на разтворителя, следвано от отстраняване на остатъчния разтворител под вакуум. Маслото се обработва с етанол, разтворителят се отстранява чрез декантиране и остатъкът се суши под вакуум при стайна температура в продължение на 24 h, при което се получава бледокафяво твърдо вещество. Декантираният от маслото етанолов разтвор се концентрира под вакуум и остатъкът се обработва с етанол съгласно описанието по-горе, при което се получава второ количество бледокафяво твърдо вещество. Останалият, след изолирането на второто количество, етанолов разтвор се концентрира под вакуум и остатъкът се обработва с пропан-2-ол, при което се получава трето количество твърдо вещество. Трите количества се смесват, като се получава S-[3-(дипропиламино) пропил] изотиоурея дихидрохлорид във вид на бледокафяво твърдо вещество (51 g), точка на топене 143-145°С.
М воден разтвор на натриев хидроксид (11 ml) се прибавя на капки, при температура 0°С и под азот към разбъркван разтвор на S- [3- (дипропиламино) пропилизотиоурея] дихидрохлорид (40 g) във вода (100 ml), след което сместа се разбърква при температура 95°С в продължение на 2 h и след това се оставя да се охлади до сатйна температура. Продуктът се екстрахира в етер (4 х 70 ml), екстрактите се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер и разтворът се наси ща с хлороводород, при което се получава малко количество бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтриране. Филтратът се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с горното бяло твърдо вещество и се разтваря в етанол. Разтворът се насища с хлороводород и разтворителят се отстранява пол вакуум, при което се получава суров 3-(дипропиламино) пропантиол хидрохлорид (18,3 g) във вид на безцветно полутвърдо вещество, което се използва, без да се пречиства.
Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (1,6 g) и етанол (175 ml), се прибавя при стайна температура и под азот към разбърквана суспензия на суров 3-(дипропиламино) пропантиол хидрохлорид (7 g) в етанол (75 ml), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Прибавя се разтвор на 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)цикло-бутил]етанон (10,6 g, получен по начин, подобен на този, описан в пример 1) в етанол (40 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разрежда с вода (100 ml) и продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 75 ml).
Екстрактите се сушат върху натриев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид. при което като елуент се използва смес на толуен и триетиламин в съотношение, съответно 19:1. Обединяват се съответните подходящи фракции и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1 [1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [3- (дипропиламино) пропилтио] етанон във вид на бледожълто масло (5,5 g).
Пример 15.
Разтвор на С4Н404 (0,65 g) в гореш етанол (20 ml) се прибавя към разтвор на 1-[1(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанон (2,1 g, получен чрез третиране с основа на хлороводородната сол, получена по начин, подобен на този, описан в пример 7) в етер (10 ml) и сместа се оставя да отстои при температура 4°С в продължение на 96 h. Не се утаява никакво твърдо вещество и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава кафяво масло, което се обработва с петролев етер (точка на кипене 40-60°С). Полученото твърдо ве щество се събира чрез филтриране, промива се с етер, суши се под вакуум при стайна температура в продължение на 18 h и се прекристализира повторно из смес от етилацетат и петролев етер в съотношение, съответно 3:2 (точка на кипене 60-80°С). Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с петролев етер (точка на кипене 60-80°С) и се суши под вакуум при стайна температура в продължение на 18 h, при което се получава 1- [1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил] -2- [3(диметиламино) пропилтио] етанон фумарат във вид на бяло твърдо вещество (1,1 g), точка на топене 100-103°С.
Пример 16.
Натриев борохидрат (3,2 g) се прибавя на порции, при температура 0°С и под азот към разбъркван разтвор на 1-[1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанон (16 g, получен чрез третиране с основа на хлороводородната сол, получена по начин, подобен на този, описан в пример 7) в метанол (200 ml), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на седем дни и се разрежда с вода (350 ml). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 100 ml), екстрактите се промиват с вода (100 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml), след което се сушат върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава зелено масло. Маслото се разделя с препаративна хирална високоефективна течна хроматография на (-)-1-(1-(3,4дихлорофенил) циклобутил] -2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанон във вид на масло (3,5 g), [a]D CTT· = -8,615° (С=1; етанол) и (+)-1-(1-(3,4дихлорофенил) циклобутил] -2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанол във вид на масло (3,4 g), [a]D CTT = +9,740° (С=1; етанол).
Разтвор на лимонена киселина (1,88 g) в горещ етанол (10 ml) се прибавя към разтвор на (-)-1-(1- (3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2[3-(диметиламино) пропилтио] етанол (3,42 g) в етер (30 ml) и сместа се съхранява при температура 40°С в продължение на 18 h. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум при стайна температура в продължение на 24 h, при което се получава (-)-1-[1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [3-(диметиламино) пропилтио] етанол цитрат във вид на бяло твърдо вещество (3,9 g), точка на топене 109115“С [a]D CIT---10,17° (С=1; метанол).
Пример 17.
Разтвор на лимонена киселина (1,73 g) в горещ етанол (10 ml) се прибавя към разтвор на (+)-1- [1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил] -2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанол (3,29 g, начинът на получаване е описан в пример 16) в етер (30 ml) и сместа се съхранява при температура 4°С в продължение на 18 h. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум при стайна температура в продължение на 24 h, при което се получава (+)1- [1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил]-2- [3(диметиламино) пропилтио] етанол цитрат във вид на бяло твърдо вещество (3,8 g), точка на топене 109-115°С, [a] D CT т ·= +10,88° (С=1; метанол) .
Пример 18.
Разбърквана смес от 1-хлоро-З-(диметиламино) пропан хидрохлорид (305,7 g), тиоурея (150 g) и етанол (1530 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се етилацетат, докато не започне да се наблюдава слаба опалесценция, след което сместа се съхранява при температура 4°С в продължение на 72 h. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етилацетат и се суши под вакуум при температура 40°С, при което се получава S[3- (диметиламино) пропил] изотиоурея дихидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество (403 g), точка на топене 155-157°С.
Разтвор на натриев хидроксид (250 g) във вода (250 ml) се подава при температура 25°С и в продължение на 10 min към разбъркван разтвор на S- [3- (диметиламино) пропил] изотиоурея дихидрохлорид (731 g, получен по подобен на описания по-горе начин) във вода (880 ml), след което сместа се разбърква при температура 95°С в продължение на 3 h и се охлажда до температура 10°С. Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 500 ml), екстрактите се обединяват и разредителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в етер (11), разтворът се декантира от твърдата бяла утайка и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава безцветно масло (362,7 g). Маслото се прибавя на капки в продължение на 20 min при температура 15°С, към разбърквана 5М солна киселина (650 ml), след което сместа се концентрира под вакуум при температура 70°С. при което се получава бяло на цвят твърдо вещество. Твърдото вещество се разрежда с грспан-2-ол (1 I) и разтворителят се отстранява под вакуум, след което остатъкът се разрежда с толуен (1 1) и разредителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се обработва с етер (1 1) и така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум при температура 40°С в продължение на три дни и при стайна температура върху фосфорен пентоокис в продължение на пет дни, при което се получава 3-(диметиламино) пропантиол хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество (405,9 g), точка на топене 81-84°С.
Разтвор на 1-(3,4-дихлорофенил)циклобутанкарбонитрил (163,6 g) в етер (130 ml) се прибавя на капки в продължение на 0,5 h при стайна температура и под азот към разбъркван метилмагнезиев йодид (ЗМ разтвор в етер, 300 ml), след което сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h, разрежда се с етер (100 ml), нагрява се под обратен хладник в продължение на още 2,5 h и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се добре с етер и се добавя на порции при температура под 20°С към разбърквана смес от концентрирана солна киселина (410 ml) и вода (650 ml). Сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на 0,5 h, като от време на време се разбърква, след което се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 200 ml), обединените екстракти се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1-[1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] етанон във вид на тъмночервено масло (172,7 g), което се използва, без да се пречиства.
Разтвор на бром (96 ml) в хлороформ (427 ml) се прибавя на капки, при температура 10-15°С и в продължение на 1,5 h към разбъркван разтвор на 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил] етанон (477,2 g, получен по начин, подобен на описания по-горе) в смес от метанол (643 ml) и хлороформ (107 ml). След като подаването завърши, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h, след което се изсипва в ледена вода (2 1). Водният слой се отделя и се промива с дихлорметан (3 х 500 ml), след което обединените органични разтвори се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 400 ml) и вода (500 ml), сушат се върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон във вид на оранжево масло (593,5 g), което се използва, без да се пречиства.
Разтвор на 3-(диметиламино)пропантиол (235,6 g, получен чрез третиране с основа на хлороводородната сол) в етанол (1 1) се прибавя на капки при стайна температура към разбъркван разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (50 g) и етанол (2 1), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Прибавя се разтвор на 2-бромо-1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] етанон (817,4 g, получен по начин, подобен на описания по-горе) в етанол (1,5 1) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и твърдият остатък се разрежда с вода (2 1). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 500 ml), обединените екстракти се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер, разтворът се декантира от неразтворимото лепкаво вещество и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава оранжево масло (713 g). Маслото се разтваря в петролев етер (точка на топене 60-80°С) (3,5 1), прибавя се въглен и магнезиев сулфат, след което сместа се филтрира (целит) и разтворът се отстранява под вакуум, при което се получава бледооранжево масло (713 g). Маслото се прибавя при температура под 20°С към разбърквана смес от концентрирана солна киселина (255 ml) и вода (1750 ml), след което сместа се концентрира под вакуум при температура 50°С. Остатъкът непрекъснато се разрежда с толуен и се концентрира под вакуум дотогава, докато не се отстрани напълно водата и след това остатъкът се обработва с етер (2,5 1). Етерът се отстранява чрез декантиране и остатъкът се разтваря в етилацетат (2,5 1). Прибавя се етер (5 1) и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер, суспендира се в етилацетат (2,5 1), събира се чрез филтриране, промива се с етилацетат и се су ши под вакуум при температура 50°С, при което се получава суров 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил] -2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанон хидрохлорид във вид на кремаво твърдо вещество (425 g).
Повтарянето на тази процедура в приблизително два пъти по-малък мащаб води до получаване на още суров продукт във вид на кремаво твърдо вещество (313 g).
Двете количества на непречистеното твърдо вещество се смесват, разтварят се във вода (2,5 1) и се обработват с основа до pH 9 чрез прибавяне на твърд натриев карбонат. Свободната основа се екстрахира в дихлорметан (3 х 500 ml) и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото лепкаво вещество се разделя между водата и етилацетата, образува се емулсия, сместа се филтрира (Celite), след което органичният слой се отделя, суши се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава кафяво масло (638 g ). Маслото се пречиства на порции (50 g) чрез филтриране през силициев диоксид, при което се използва в качеството на елуент смес от дихлорметан и метанол в съотношение съответно 9:1. Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава бледооранжево масло (484,3 g). Маслото се прибавя при температура под 20°С към разбърквана смес от концентрирана солна киселина (173 ml) и вода (415 ml) и така получената смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се суши чрез непрекъснато разреждане с толуен и отстраняване на разтворителя под вакуум, след което полученото смолисто вещество се разтваря в етилацетат (500 ml) и се разрежда с етер (2,5 1). Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум при температура 45°С, при което се получава 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанон хидрохлорид във вид на кремаво твърдо вещество (507,1 g).
- ] 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил ] -2[3- (диметиламино) пропилтио] етанон хидрохлорид (480 g) се суспендира в излишък на наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 0,5 h, след което свободната основа се екстрахира в дихлорметан. Екстрактите се сушат върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава кафяво масло (415 g). Маслото се разтваря в етер (1700 ml) и се прибавя към разтвор на лимонена киселина (210 g) в горещ етанол (3200 ml), след което сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се съхранява при температура 4°С в продължение на 48 h, през което време се отлага бледокафяво твърдо вещество. Течността над утайката се отстранява чрез декантиране, остатъкът се разрежда с етанол (300 ml) и сместа се затопля леко до омекване на кристалната маса. Продуктът се събира чрез филтриране, промива се с етер, суши се под вакуум и се прекристализира повторно из етанол. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етанол и се суши под вакуум при температура 50°С в продължение на 4 h, при което се получава 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил] -2- [3-(диметиламино) пропилтио] етанон цитрат във вид на кремаво твърдо вещество (410 g), точка на топене 103-105®С.
Пример 19.
Матерните луги, които остават след изолирането на продукта, описан в пример 10, се концентрират под вакуум и остатъкът се разрежда с вода и се третира с основа чрез прибавяне на 5М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се естрахира в етер и екстрактите се промиват с вода, сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1- [1(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [3- (диметиламино)-2-метилпропилтио] етанон във вид на бледожълто масло. Проба (4 g) от това масло се разтваря в метанол (40 ml) и натриев борхидрид (0,8 g) се прибавя на порции, под азот и при температура 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на седем дни и след това се разрежда с вода (120 ml). Продуктът се екстрахира в дихлорметан (4 х 50 ml), след което обединените екстракти се промиват с вода (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml), сушат се върху’ натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава безцветно масло (4,2 g).
Маслото се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум върху фосфорен пентоксид в продължение на 72 h. Полученото бяло вещество е хигроскопично, разтваря се във вода и се третира с основа чрез прибавяне на наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Продуктът се извлича в дихлорметан (3 х 50 ml) и обединените екстракти се промиват с вода, сушат се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] -2- [3(диметиламино) -2-метилпропилтио] етанол във вид на бледозелено масло (3 g).
Пример 20.
1,4-дибромобутан (106 ml) се прибавя на капки в продължение на 1 h, при температура 70-80°С и под азот към разбърквана смес от 3,4-дихлорофенилацетонитрил (150 g), бензилтриетиламониев хлорид (2 g) и 50% воден разтвор на натриев хидроксид (300 ml). Когато прибавянето завърши, сместа се разбърква при температура 7О-8О°С в продължение на 2 h, след което се охлажда до стайна температура. Прибавят се етер (400 ml) и вода (200 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се промива с етер (2 х 200 ml), след което обединените органични разтвори се сушат под вакуум. Остатъкът се дестилира, при което се получава 1-(3,4-дихлорофенил)циклопентанкарбонитрил във вид на бледожълто масло (135 g), точка на кипене 132-140°/0,0004.105N/m2.
Метилмагнезиев йодид (ЗМ разтвор в етер, 100 ml) се прибавя на капки при температура 0°С и под азот към разбъркван разтвор на 1 - (3,4-дихлорофенил) циклопентанкарбонитрил (48 g) в етер (100 ml), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се прибавя на порции към леденостудена смес от вода (200 ml) и концентрирана солна киселина (125 ml). Сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на 1 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Продуктът се извлича в етер (5 х 100 ml), обединените екстракти се промиват с вода (2 х 100 ml), сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се дестилира, при което се получава 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклопентил] етанон във вид на бледожълто масло (31,9 g), точка на кипене 124-128°C/0,0005.105N/m2.
Разтвор на бром (6,1 ml) в дихлорметан (50 ml) се прибавя на капки, в продължение на 3 h при температура 10-15°С и под азот към разбъркван разтвор на 1-(1-(3,4-дихлорофенил) циклопентил] етанон (31,9 g) в смес от метанол (60 ml) и дихлорметан (10 ml), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2,5 h и се изсипва в излишък от ледена вода. Водният слой се отделя и промива с дихлорметан (3 х 100 ml), след което обединените органични разтвори се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 ml) и вода (100 ml), сушат се върху калциев хлорид и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се дестилира под вакуум и фракцията с точка на кипене над 174°C/0,0013.10iN/m2 се събира и дестилира повторно. Продуктът с точка на кипене над 182°C/0,0026.105N/m2 при тази втора дестилация се събира и дестилира повторно, при което се получава 2-бромо-1[ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклопентил] етанон във вид на бледожълто масло (11,8 g), точка на кипене 156-162°C/0,0004.105N/m2.
Разтвор на натриев етоксид, получен от натрий (1,4 g) и етанол (175 ml), се прибавя при стайна температура и под азот към разбърквана суспензия на 3-(диметиламино) пропантиол хидрохлорид (4,5 g, получен по начин, подобен на този, описан в пример 7) в етанол (75 ml), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Прибавя се разтвор на 2-бромо-1- [1-(3,4-дихлорофенил) циклопентил] етанон (10,5 g) в етанол (40 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разрежда с вода (100 ml) и продуктът се извлича в дихлорметан (4 х 75 ml). Екстрактите се сушат върху натриев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид, при което като елуент се използва смес на толуен и триетиламин в съотношение, съответно 19:1. Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава бледокафяво масло (7 g). Маслото се разтваря в етер, разтворът се насища с хлороводород и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се обработва с етер и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум при стайна температура върху фосфорен пентоокис в продължение на 48 h, при което се получава 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклопентил] -2- [3(диметиламино) пропилтио] етанон хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество (5,6 g), точка на топене 77-8О°С.
Пример 21.
Използването на съединения от изобретението при производството на фармацевтични състави се илюстрира чрез следното описание. В това описание терминът “активно съединение” означава всяко съединение от изобретението, по-специално всяко съединение, което е краен продукт в някой от предишните примери.
а) Капсули
При получаването на капсули се размесват 10 тегл.части активно съединение и 240 тегл.части лактоза. Сместа се поставя в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа единична доза или част от единична доза активно съединение.
б) Таблетки
Таблетките се получават от следните ингредиенти
Тегловни части
Активно съединение10
Лактоза190
Царевично нишесте22
Поливинилпиролидон10
Магнезиев стеарат3
Активното съединение, лактозата и част от нишестето се отделят и размесват, като получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиев стеарат и останалото нишесте. След това сместа се подава в таблетираща машина, при което се получават таблетки, всяка от които съдържа единична доза или част от единична доза активно съединение.
в) Ентерални таблети с покритие
Таблетите се получават съгласно методиката, описана в (б). Ентералното покритие на таблетите се нанася по конвенционалния начин, с разтвор от 20% целулозен ацетатфталат и 3% диетилфталат в етанол:дихлорметан (1:1).
г) Супозитории
При получаването на супозитории 100 тегл.части активно съединение се смесва с 1300 тегл.части триглицеридна супозиторна основа и сместа се формова в супозитории, всеки от които съдържа терапевтично ефективно количество активен ингредиент.

Claims (23)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с формула x-y-sd^-z-nr^ ΚθΗ2)η <’>
    и техните фармацевтично приемливи соли, в които m има стойност 0, 1 или 2, η - 2, 3, 4 или 5, X е карбонил или група с формула 0Н
    R5—|— (П) в която R5 е Н или алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, Y е алкиленова верига, съдържаща от 1 до 2 въглеродни атома, в даден случай заместени с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома, Z е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, в даден случай заместени с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома, R е фенил, в даден случай заместен с един или повече халогенни заместители, например, флуоро, хлоро, бромо или йодо, или R е нафтил, и R] и R2, които са еднакви или различни, са Н, алкилова група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, арилалкилова група, в която алкиловата група съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, при условие, че когато R( е бензил, R2 е Н или метил.
  2. 2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че m има стойност 0, 1 или 2, а η - 3 или 4.
  3. 3. Съединения с формула I съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че X е карбонил или група с формула II, в която R5 е Н.
  4. 4. Съединения с формула I съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че Y е метилен.
  5. 5. Съединения с формула 1 съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че Z е алкиленова верига, съдържаща 2, 3 или 4 въглеродни атома, в даден случай заместени с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома.
  6. 6. Съединения с формула I съгласно вся ка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че Z е алкиленова верига, съдържаща 2, 3 или 4 въглеродни атома, в даден случай заместени с една или повече метилови групи.
  7. 7. Съединения с формула I съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че R е фенил, заместен с един или повече хлорни заместители, или R е нафтил.
  8. 8. Съединения с формула 1 съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че R е 3-хлорофенил, 3,4дихлорофенил или 2-нафтил.
  9. 9. Съединения с формула I съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че Rj е алкилова група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома, или е бензил, a Rj е алкилова група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома.
  10. 10. Съединения с формула I съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че и Rj са и двете метил или етил, или R( е бензил, a R2 е метил.
  11. 11. Съединения с формула и техните фармацевтично приемливи соли, в които ш има стойност 0, 1 или 2, η - 2, 3, 4 или 5, X е карбонил или група с формула ОН
    R5--(II) в която Rs е Н или алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, Y е алкиленова верига, съдържаща от 1 до 2 въглеродни атома, заместени в даден случай с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома, Z е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, в даден случай заместени с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома, R, и R^, които са еднакви или различни, са Н, алкилова група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, арилалкилова група, в която алкиловата група съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, при условие, че когато Rj е бензил, Rj е Н или метил, Rj е халоген и R4 е Н или халоген, или R} и R4 заедно с въглеродните атоми, с които са свързани, образуват кондензирани бензолови пръстени.
  12. 12. Съединения с формула III съгласно претенция 11, характеризиращи се с това, че
    5 R3 е хлоро и R4 е Н, R3 и R4 са и двете хлоро или R3 и R4 заедно с въглеродните атоми, с които са свързани, образуват кондензиран бензолов пръстен.
  13. 13. Съединения с формула III съгласно 10 всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че R3 е хлоро, разположен на 3-то място на фенилния пръстен, a R4 е Н, R3 и R4 са и двата хлоро и са разположени съответно в 3-то и 4-то място на фенилния
    15 пръстен, или R3 и R4 заедно с фенилния пръстен, с който са свързани, образуват 2нафтилова група.
  14. 14. Съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са
    1- [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [2- (диметиламино) етилтио] етанон,
    1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [2- (диметиламино) етилсулфинил] етанон,
    1- [1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [2- (диметиламино) етилеулфонил] етанон,
    1- [1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] -
    2- [2-(диетил амино) етилтио] етанон,
    2- [2- Ш-бензил-Т*4-метиламин)етилтио] 1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] етанон,
    1- [1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил] -
    2- [2- (диметиламино) етилтио] етанол,
    1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанон,
    1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [3- (диметиламино) пропилеулфонил] етанон,
    1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- ]3- (диметиламино) пропилтио] етанол,
    1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [3- (диметиламино) -2-метилпропилтио] етано,
    2- [2- (диметиламино) етилтио] -1 - [ 1 - (2нафтил) циклобутил] етанон,
    1 - [ 1 - (3-хлорофенил) циклобутил] -2- [3(диметиламино) пропилтио] етанон,
    1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [4- (диметиламино) бутилтио] етанон,
    1- [1-(3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [3- (дипропиламино) пропилтио] етанон,
    1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклобутил] 2- [3- (диметиламино) -2-метилпропилтио] етанол,
    1 - [ 1 - (3,4-дихлорофенил) циклопентил] 2- [3- (диметиламино) пропилтио] етанон, и техните фармацевтично приемливи соли във формата на отделни енантиомери, рацемати или други смеси на енантиомери. 5
  15. 15. Фармацевтичен състав, характеризи- ращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединение с формула I съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. 10
  16. 16. Метод за неврозащита или лечение на депресия, страхова невроза, болест на Паркинсон, общо затлъстяване, нарушения на познавателната способност, припадъци и неврологични нарушения, характеризиращ се с това, 15 че терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1 съгласно претенции от 1 до 10, се прилага на пациент, който се нуждае от такова лечение.
  17. 17. Метод съгласно претенция 16, харак- 20 теризиращ се с това, че лекува депресия.
  18. 18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че лекува страхова невроза.
  19. 19. Метод съгласно претенция 16, харак- 25 теризиращ се с това, че лекува болестта на Паркинсон.
  20. 20. Използване на съединение с форму- ла I съгласно всяка от претенциите от 1 до 10 като лекарствено средство. 30
  21. 21. Използване на съединение с формула I съгласно всяка от претенциите от 1 до 10 като лекарствено средство за неврозащита или лечение на депресия, страхова невроза, болест на Паркинсон, общо затлъстяване, нарушения 35 на познавателната способност, припадъци и неврологични заболявания.
  22. 22. Използване на съединение с формула I съгласно претенции от 1 до 10 за производство на лекарствено средство за невроло- 40 гична зашита или за лечение на депресия, страхова невроза, общо затлъстяване, нарушения на познавателната способност, припадъци и неврслогични заболявания.
  23. 23. Метод за получаване на съединения с формула
    Х-Y —S О Ь-2-nr1r2 и техните фармацевтично приемливи соли, в които m има стойност 0, 1 или 2, η - 2, 3, 4 или 5. X е карбонил, Υ е алкиленова верига, съдържаща от 1 до 2 въглеродни атома, в даден случай заместени с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома. Ζ е алкиленова верига, съдържаща от 2 до 5 въглеродни атома, в даден случай заместени с една или повече алкилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома, R е фенил в даден случай заместен с един или повече халогенни заместители, например флуоро, хлоро, бромо или йодо, или R е нафтил, и R] и R2, които са еднакви или различни, са Н, алкилова група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, арилалкилова група, в която алкиловата група съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, при условие, че когато Rt е бензил, R2 е Н или метил, характеризиращ се с това, че съединение с формула
    COCH,G
    -0(IV) в която G е отцепваща се група, взаимодейства със съединение с формула
    HS-Z-NR,R2 (V) или негова сол в присъствието на основа.
BG100127A 1993-05-12 1995-11-10 1-арилциклоалкилови сулфиди, сулфоксиди и сулфони за лечениена депресии, страхова невроза и болестта на паркинсон BG61913B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939309749A GB9309749D0 (en) 1993-05-12 1993-05-12 Therapeutic agents
PCT/EP1994/001494 WO1994026704A1 (en) 1993-05-12 1994-05-07 1-arylcycloalkyl sulphides, sulphoxides and sulphones for the treatment of depression, anxiety and parkinson's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100127A BG100127A (bg) 1996-07-31
BG61913B1 true BG61913B1 (bg) 1998-09-30

Family

ID=10735317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100127A BG61913B1 (bg) 1993-05-12 1995-11-10 1-арилциклоалкилови сулфиди, сулфоксиди и сулфони за лечениена депресии, страхова невроза и болестта на паркинсон

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5652271A (bg)
EP (1) EP0715620B1 (bg)
JP (2) JP3606326B2 (bg)
KR (1) KR100295264B1 (bg)
AT (1) ATE172719T1 (bg)
AU (1) AU681669B2 (bg)
BG (1) BG61913B1 (bg)
BR (2) BR9406577A (bg)
CZ (1) CZ290711B6 (bg)
DE (1) DE69414264T2 (bg)
DK (1) DK0715620T3 (bg)
ES (1) ES2124411T3 (bg)
FI (1) FI955429A (bg)
GB (1) GB9309749D0 (bg)
HU (1) HU211124A9 (bg)
IL (1) IL109635A (bg)
LV (1) LV11320A (bg)
MY (1) MY110773A (bg)
NO (1) NO305165B1 (bg)
NZ (1) NZ266776A (bg)
PH (1) PH30418A (bg)
PL (1) PL176400B1 (bg)
RO (1) RO115519B1 (bg)
RU (1) RU2135467C1 (bg)
SK (1) SK281257B6 (bg)
TW (1) TW318833B (bg)
UA (1) UA42722C2 (bg)
WO (1) WO1994026704A1 (bg)
ZA (1) ZA943241B (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9915617D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20040166159A1 (en) * 2002-05-29 2004-08-26 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20030224045A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Chien-Hsuan Han Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms
WO2007125913A1 (ja) * 2006-04-26 2007-11-08 Toyama Chemical Co., Ltd. アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
MX369315B (es) 2013-10-07 2019-11-05 Impax Laboratories Inc Formulaciones muco-adhesivas de liberacion controlada de levodopa y/o esteres de levodopa y sus usos.
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment

Also Published As

Publication number Publication date
NO305165B1 (no) 1999-04-12
BR1100306A (pt) 2002-04-02
EP0715620B1 (en) 1998-10-28
NZ266776A (en) 1998-02-26
NO954542L (no) 1996-01-10
WO1994026704A1 (en) 1994-11-24
HU211124A9 (en) 1995-10-30
DE69414264T2 (de) 1999-03-25
AU681669B2 (en) 1997-09-04
GB9309749D0 (en) 1993-06-23
KR100295264B1 (ko) 2001-09-17
JP3606326B2 (ja) 2005-01-05
UA42722C2 (uk) 2001-11-15
RO115519B1 (ro) 2000-03-30
PH30418A (en) 1997-05-09
ES2124411T3 (es) 1999-02-01
JPH08510222A (ja) 1996-10-29
JP2004331669A (ja) 2004-11-25
IL109635A (en) 1998-03-10
FI955429A (fi) 1996-01-03
AU6843394A (en) 1994-12-12
TW318833B (bg) 1997-11-01
IL109635A0 (en) 1994-11-11
SK281257B6 (sk) 2001-01-18
US5652271A (en) 1997-07-29
BR9406577A (pt) 1996-01-30
PL176400B1 (pl) 1999-05-31
FI955429A0 (fi) 1995-11-10
RU2135467C1 (ru) 1999-08-27
SK140795A3 (en) 1996-09-04
PL311628A1 (en) 1996-03-04
ZA943241B (en) 1994-11-14
BG100127A (bg) 1996-07-31
DK0715620T3 (da) 1999-07-05
LV11320A (lv) 1996-06-20
EP0715620A1 (en) 1996-06-12
DE69414264D1 (de) 1998-12-03
ATE172719T1 (de) 1998-11-15
CZ293695A3 (en) 1996-06-12
MY110773A (en) 1999-03-31
CZ290711B6 (cs) 2002-09-11
NO954542D0 (no) 1995-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6136803A (en) Antidepressants
US5580866A (en) Therapeutic 1,4-thiazepines
CS216544B2 (en) Method of preparation of basic ethers
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
BG61913B1 (bg) 1-арилциклоалкилови сулфиди, сулфоксиди и сулфони за лечениена депресии, страхова невроза и болестта на паркинсон
EP0237573A1 (en) Novel benzothiazine derivatives
PL90695B1 (bg)
US5910586A (en) Tricyclic aminoalkylcarboxamides; dopamine D3 receptor subtype specific ligands
PL90025B1 (bg)
IE61901B1 (en) &#34;Substituted 1h-imidazoles&#34;
CA1069506A (en) Dibenzo (b,f) thiepin derivative
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
CZ127293A3 (en) Biphenylquinuclidines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
HU178147B (en) Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines
CA2162706C (en) 1-arylcycloalkyl sulphides, sulphoxides and sulphones for the treatment of depression, anxiety and parkinson&#39;s disease
JPS625982A (ja) チアゾリジン誘導体
JPH068284B2 (ja) ３−チオキソ−ベンゾチアジン誘導体
JP4152002B2 (ja) ２−フェニルモルホリン−５−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物
US4054654A (en) Isoindolin-1-one derivatives
US5610161A (en) Therapeutic agents
GB2197315A (en) Anti-anxiety propanolamine derivatives
JPH0551588B2 (bg)
JPS63115858A (ja) 医薬組成物