JPS63115858A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野及び発明の構成、作用〕本発明は１
−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ　−ピロール−１−イ
ル）フェノキシ）−２−プロパノールの（＋）一対掌体
及びその塩、その使用並びにその調製、更に該化合物を
含有する医薬組成物及びその調製に関する。更に本発明
はラセミ体の１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ　−（
ピロール−１−イル）フェノキシ）−２−プロパノール
、その医薬として許容され得る塩、及び不安状態の治療
に対しこのような塩を含有する医薬組成物に関する。

ラセミ体の１−イソプロピルアミノ−３−（。

−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２−プロパノ
ールは、ドイツ公開公報２，４０９，３１３に開示され
ている。この公報に開示された化合物は、β−レセプタ
ー遮断薬として使用でき、これ等のあるものは抗不安特
性を有する。これ等の特性はバルギリンーレセルピン拮
抗作用試験において観察された。この試薬モデルは、ノ
ルアドレナリンの医薬に誘起された放出の結果生じる、
刺激を与えられない機能亢進の試験化合物によって行わ
れた抑制を測定する為に用いられる。この誘起された機
能７’ｔ［の抑制は、高用量で、即ちβ−レセプター遮
断作用が観察されると同じ用量範囲で生じる。

錠剤の投与に対し提案された日用量は、約３０〜２４０
■の範囲内である。

驚くべきことに、今や以下の内容が見い出された。即ち
遊離の形態又はその医薬として許容され得る非毒性の塩
の形態にある（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛
ｏ　−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２−プロ
パノールは、著しいアンキシオロイテインク（ａｎｘｉ
ｏｌｏｙｔｉｃ）を有するが、関連したβ−遮断作用は
有しない。加えて、（＋）一対掌体は、ノーオトロピッ
ク（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）作用及び抗欝作用を有する。

従って、本発明は（＋）−１−イソプロピルアミノ−３
−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２−プ
ロパノール又はその塩、特に医薬として許容され得る非
毒性の塩に関する。

対応する化合物の医薬として許容され得る塩は、その医
薬として許容され得る酸付加塩例えば強無機酸例えば鉱
酸との塩、スルファミン酸、例えばシクロ−低級アルキ
ルスルファミン酸との塩、強有機カルボン酸例えば低級
アルカンカルボン酸、不飽和もしくは飽和ジカルボン酸
もしくはヒドロキシ及び／又はオキソにより置換された
低級アルカンカルボン酸との塩、又はスルホン酸例えば
アルカンスルホン酸又は未置換もしくは置換ベンゼンス
ルホン酸との塩であり、更に例えば対応するスルフェー
ト、ホスフェート、ヒトロバリド例えば塩酸塩もしくは
臭化水素酸塩、シクロヘキシル　・スルファメートアセ
テート、マロネート、オキサレート、マレエート、フマ
レート、シトレート、タートレート、ピルベート、及び
スルホネート、特にメタンスルホネート、並びにベンゼ
ンスルホネートもしくはｐ−１ルエンスルホネートであ
る。

（＋）一対掌体の好ましい医薬として許容され得る塩は
、対応するフマレートであり、一方ラセミ体が好ましく
は塩酸塩の形で使用される。特に示さない限り、語句「
低級」によって特定される部分は、７個までの炭素原子
、好ましくは４個までの炭素原子を含有するものを意味
するものと理解されたい。

遊離の形態にある有効成分とその医薬として許容され得
る塩の形態にある有効成分との間には近似した関係があ
るので、本明細書中において遊離化合物及びその医薬と
して許容され得る塩に対してなされた言及は、対応する
医薬として許容され得る塩及び遊離化合物に同様に適用
できるものである。

本発明の実施において使用に適した化合物は又、その水
和物の形でもよくあるいは又その結晶構造において医薬
として許容され得る溶剤、例えば固体の形にある有効成
分を結晶化する為に使用される溶剤も含有できる。

（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロー
ル−１−イル）フェノキシ）−２−プロパノールの特徴
的アンキシオリイティック特性は、例えばゲラ−テスト
（Ｊ、ゲラ−１Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇ
ｉａ＋　３　＋３７４頁以降（１９６２年））の結果に
よって示される。このテストにおいて、ラットは、その
足に与えた電気衝撃によって引き起こされた闘争状態に
委ねられるが、（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−
｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２−プ
ロパノールは、強力なアンキシオリイティソク剤である
ことを示す。この試験において、食物をとり出す為のレ
バーを活動状態にした時試験動物の足に定期的に電気シ
ョックを与える。通常、罰に対する反応はアンキシオリ
イティック剤の高用量の投与でのみ抑圧される。

（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロリ
ル）フェノキシ）−２−プロパノールの３■／ｋｇから
の用量が投与される（ｐ、ｏ、）のラットの群において
、８０％の試験動物がショック状態中レバーが活動状態
にある頻度の著しい増加を示す。

特に、著しいアンキシオリイティック効果が有効成分を
社会的闘争状態にあるリーサス猿に投与することにより
観察された。Ｊ、ジエーケルによるこの社会闘争試験（
Ｂｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｅ（研
究結果）、Ｗ、ケンプ、スプリンゲルーヴエルラーク出
版、ハイデルベルク、１９８６年）の実験の基礎は、リ
ーサス・猿の権力者優位の優位性である。動物の相互的
社会状態は個体間の意志伝達、例えば攻撃又は相互の社
交上のブルーミングすることにおける決定因子である。

通常、低状態の動物は、社会的スケールまで更に群のメ
ンバーによって抑圧される。これ等の抑圧された動物は
社会的隔離に引きこもり更に社会的接触を臆病にも避け
ることになる。５匹及び７匹の猿から成る群に、□′０
．２■／　ｋｇ　（ｐ、ｏ、）の用量で有効成分を繰り
返し投与すると、社会的梯子の最も低い段階にいるこれ
等の猿の不安的挙動パターンの著しい減少をもたらす。

彼等は又活動的に接触しブルーミングすることに参加す
るが、彼等はブルーミングする場合かってのようにパー
トナ−ではなかった。これ等の効果は、著しいアンキシ
オリイルイス（ａｎｘｉｏｌｙ−ｓｉｓ）ありとみなす
。

リーサス猿でラットを用いて行った試験モデルにおいて
、更にノーオトロビック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）作用及
び抗欝作用が観察された。リーサス猿を用いて行った二
重盲検研究において、Ｈ，Ｆ、バーロー等の方法（Ｊ、
Ｃｏｍｐ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｐｓｙｃｈｏｌ、５３．１
１３−１２１（１９６０）に従うプレイドマツチング−
トウーサンプルテストにおいて、例えば１■／ｋｇｐ、
ｏ、の用量で投与された場合の（＋）−１−イソプロピ
ルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキ
シ）−２−プロパノールは、プラシーボで得られた結果
と比較して不足範囲内で著しく高められた成功の割合を
もたらした。不足範囲は、猿が識別を７５％未満だけ成
功裏に克服した後の秒単位の遅れである。加えて、不足
範囲の遅れは約２０秒で増加した。これ等のノーオトロ
ピソク作用の他に、これ等の試験において抗欝作用も観
察された。

リーサス猿は、自発性および優位性において著しい増加
を示した、と言うのは彼らに与えられた仕事への興味並
びに参加への積極性が著しく増加したからである。

ノーオトロビック及び抗欝作用も又ラットについて行っ
た試験において観察された。Ｊ、Ｂ、ワトソンの試験モ
デル（＾ｎｉｍａｌ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ、Ｃｏｎｔｒ
ｉｂ。

Ｐｓｙｃｈｏｌ、Ｌａｂ、Ｕｎｉｖ、Ｃｈｉｃａｇｏ＋
土、５−１２２（１９０３））に従って複雑な地下の迷
路において、オリニーティジョンに対するラットの感覚
の著しい改良（ノーオトロピソク作用）がより少ない誤
りの結果観察された。プラシーボを用いて処理した動物
によって得られた結果と比較して、出発から報酬を与え
られる最後までラットは用した著しいより短い時間は、
動機付は及びイニシアティブの増加を示し、従って有効
成分の抗欝作用を示す。

更に、Ｓ、ビショフ等のスクリーンニング試験モデル（
Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１
０Ｃ１７３−１７６（１９８４））において、（＋）−
１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１
−イル）フェノキシ）−２−プロパノールは、ラットの
生体内においてストラーシャルドバミンレセプターの３
Ｈ−スビペロン結合の用量依存性増加を誘起する。

従って（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（
ピロール−１−イル）フェノキシ）−２−プロパノール
は著しく且つ特異的なアンキシオリイティックな面を有
する。何故なら例えば該化合物は闘争的な挙動を減少し
更に特に積極的な社交上の挙動増加をもたらすからであ
る。この（＋）−エナンチオマーも又著しいノーオトロ
ビック作用及び抗岩作用を存する。従って、（＋）−１
−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール−１−イ
ル）フェノキシ）−２−プロパノール、又はその医薬と
して許容され得る非毒性の塩は、不安状態の治療に対し
、特に全身化した（慢性の）不安状態、パニック疾患、
強迫の挙動、及び社交恐怖、新奇恐怖（新しいものへの
恐怖）及び広場恐怖（空間スペースに対する恐怖）の恐
怖症の治療に対し、更に凡ての種類の痴呆症、例えばア
ルツァイマー疾患の治療に対し更に年令及び外傷から生
じる学習欠損及び記憶障害並びに継病の治療に対して使
用できる。

従って本発明は不安状態、全ての種類の痴呆症及び欝病
の治療に対し、（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−
｛ｏ　−（１−ピロリル）フェノキシ）−２−プロパノ
ール、又はその医薬として許容され得る非毒性塩の使用
並びに不安状態、全ての種類の痴呆症及び欝病の治療に
対する医薬組成物の製造方法に関する。

更に本発明は（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛
ｏ−（ビロール−１−イル）フェノキシ）−２−プロパ
ノール及びその塩の製造方法に関し、この方法は自体公
知の方法により行うことができ更に例えば ａ）ラセミ体の１−イソプロピルアミノ−（〇−（ビロ
ール−１−イル）フェノキシ）−２−プロパノール又は
その塩を（＋）対掌体に分割し、又は ｂ）次式Ｉ： ＯＣＨｚ　　ＣＩｌ　　ＣＩＬｚ （式中、Ｘ、およびＸ２は、一方では共に一緒になって
一〇−を形成し、他方ではＸｌはヒドロキシであり、Ｘ
２は反応性エステル化ヒドロキシであり、好ましくはハ
ロゲン又はスルホニルオキシである）　　　゛ の対掌体とイソプロピルアミンと反応させるか、又は Ｃ）次式■： の（Ｒ）一対掌体を加水分解するか、又はｄ）次式■： Ｓｃｈ （式中、Ｓｃｈはアミノ基を保護するために通常用いら
れる基である） の（Ｒ）一対掌体から保護基を除去するが、又は（ｅ）
次式■： ／°＼ の（Ｒ）一対掌体から出発し、ビロール−１−イル環を
形成し、および／又は（＋）−１−イソプロピルアミノ
−３−｛ｏ　−（ビロール−１−イル）−フェノキシ）
−２−プロパノールを塩に変換するか又は（＋）−１−
イソピロピルアミノ−３−｛ｏ−（ビロール−１−イル
）−フェノキシ）−２−プロパノールの塩を遊離対掌体
に変換することを含んで成る。

上記及びその後のプロセスにおける反応は、自体公知の
方法で行われ、例えば適当な溶剤又はその希釈剤又は混
合物の非存在下あるいは通常存在下で、更に所望により
、冷却しながら、室温で又は加熱しながら、例えば−１
０℃ないし反応媒質の沸点温度範囲内の温度で、好まし
くは一１０℃〜１５０℃の範囲内で更に所望により加圧
下の密閉容器内で、不活性ガス雰囲気中、及び／又は無
水条件下で行うことができる。

本発明の化合物に対し開発された式Ｉ、式■及び弐■の
出発物質のあるものは公知であるか又は例えば先に説明
したプロセスに従って自体公知の方法により得ることが
できる。

塩基中心を有する出発物質は、例えば酸付加塩の形態で
、例えば本発明の塩に関連して先に掲げた酸を用いて得
ることができる。

本発明の記載の範囲内において、特に言及しない限り、
反応性エステル化ヒドロキシは、強無機酸もしくは有機
スルホン酸でエステル化されたヒドロキシと同じ意味を
有し、更にＸ２としてのハロゲンは例えば塩素、臭素又
はヨウ素、スルホニルオキシ例えばヒドロキシスルホニ
ルオキシ、ハロスルホニルオキシ、例えばフルオロスル
ホニルオキシ、未置換もしくは置換された例えばハロゲ
ンにより置換されたＣＩ〜Ｃ，アルカンスルホニルオキ
シ、例えばメタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメ
タンスルホニルオキシ、０３〜Ｃ。

シクロアルカンスルホニルオキシ、例えばシクロヘキサ
ンスルホニルオキシ、又は未置換もしくはＣ３〜Ｃ４ア
ルキルもしくはハロゲンにより置換されたベンゼンスル
ホニルオキシ、例えばｐ−ブロモフェニルスルホニルオ
キシ又はｐ−１−シルオキシである。

好ましくはアミノ保護基Ｓｃｈはアリールメチル、例え
ばモノ−、ジーもしくはトリフェニルメチルであり、最
も好ましくはベンジルである。

例えばもしも上記反応において塩基が用いられる場合、
それ等は特に指示しない限り典型的には水酸化物、水素
化物、アミド、アルカル−ト、カルボネート、トリフェ
ニルメチリド、ジーＣ８〜Ｃ，アルキルアミド、アミノ
−０１〜Ｃフアルキルアミドもしくはアルカリ金属のＣ
１〜Ｃ，アルキルシリルアミド、ナフタレンアミド、Ｃ
２〜Ｃ，アルキルアミン、塩基性複素環式、水酸化アン
モニウム並びに炭素環式アミンである。このような塩基
の例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエチラート、
カリウム第三ブチラード、ナトリウムカーボネート、リ
チウムトリフェニルメチリド、リチウムジイソプロピル
アミド、カリウム３−（アミノプロピル）−アミド、カ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド、ジメチルアミ
ノナフタレン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化
物、１．５−ジアザビシクロ〔４゜３．０〕ノン−５−
エン（Ｄ　Ｂ　Ｓ）及び１，８−ジアザビシクロ（５，
４，０３ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である。

出発物質の選択に応じて、上記プロセスはそれぞれの合
成が対掌体に関して選択的に進行する如く行うことがで
き、例えば可能な対掌体の一方が過剰にもしくは優先的
に得ることができる。

変法ａ）ニラセミ体の１−イソプロピルアミノ−３−｛
ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２−プロパ
ノールは、公知の方法により例えば光学的に活性な溶剤
から結晶化により、キラール吸着剤によるクロマトグラ
フィー法により、適当な微生物を用いて、特定の固定化
酵素を用いた分解により、例えば一方のみの対掌体が錯
化されるようなキラールクラウンエーテルを用いて包接
化合物の形成を介して、あるいは又塩をジアステレオマ
ー異性体に変換することにより、例えば塩基性ラセミ化
合物を光学活性な酸例えばカルボン酸、例えばマンデル
酸、酒石酸もしくはリンゴ酸、スルホン酸例えばカンフ
ァースルホン酸と反応させ、次いで得られた異性体混合
物を、例えばそれ等の種々の溶解性に基づいてジアステ
レオマー異性体に分離しそれから所望の対掌体を適当な
試剤で処理することによって単離することにより光学対
掌体に分割できる。

変法ｂ）：もしも式■のＸ、及びＸ２が一〇−である場
合、適当な（Ｒ）一対本体が用いられる。

この対掌体の反応は好ましくは過剰のイソプロピルアミ
ンを用いて行われる。

（Ｓ）一対掌体は式Ｉ　（式中ｘ２は好ましくはハロゲ
ン例えば塩素又は臭素であり更に又スルホニルオキシで
ありＸＩはヒドロキシである）の化合物の反応に対し用
いられる。式■の対掌体を本発明の対掌体に変換するこ
とは、例えば上記無機塩基の一種の存在下で行うことが
できるが、最も好ましくは変換は過剰のイソプロピルア
ミンを用いて行われる。

変法Ｃ）：式■の（Ｒ）一対掌体の加水分解は、特に塩
基の存在下により、特にアルカリ性加水分解により、例
えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム水溶
液の存在下で行うことができる。

変法ｄ）二式■の（Ｒ）一対掌体からアミノ保護基Ｓｃ
ｈの除去は、それ自身公知の方法で行われる。

例えばベンジル保護基Ｓｃｈは接触水素添加により除去
できる。

適当な接触水素添加触媒の例は、周期率表の亜族■の元
素、例えばパラジウム、白金、酸化白金、ルテニウム、
ロジウム、トリス（トリフェニルホスフィン）−ロジウ
ム（１）ハリド、例えばトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウム（１）クロリド、又はラネイニッケルであ
り、これ等の触媒は担体例えば活性炭、炭酸アルカリ金
属もしくは硫酸アルカリ金属もしくはシリカゲルに適用
できる。好ましい触媒はパラジウムである。

変法ｅ）：式■の化合物から出発してピロール環の形成
は、自体公知の方法で行われる。かくして、例えば弐■
の化合物は、２．５−ジー低級アルコキシテトラヒドロ
フラン、例えば２．５−ジメトキシテトラヒドロフラン
と好都合には、例えば酢酸の存在下更に例えば反応媒質
の還流温度に加熱しながら反応させることができる。

本発明の化合物の塩は、自体公知の方法により調製でき
る０例えば対応する酸付加塩が、酸又は適当なイオン交
換試剤で処理して得られる。塩は通常の方法で遊離化合
物に変換でき：例えば酸付加塩を適当な塩基で処理でき
る。

合成の形式又は反応条件に応じて、塩形成、特に塩基性
を有する本発明の化合物は、遊離の形態で又は好ましく
は塩の形態で得ることができる。

上記各々のプロセスで用いられる各々の出発物質は公知
であるか自体公知の方法で得ることができる。

ラセミ体の１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロ
ール−１−イル）フェノキシ）−２−プロパノールの調
整は例えばドイツ公開公報２，４０９，３１３に開示さ
れている。

式■　（式中Ｘ１及びＸ２は一〇−）の化合物は、例え
ば（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−メタノール−Ｐ−トルエンスルホネートから出発し
て得ることができ、これは２−（ピロール−１−イル）
フェノールのアルカリ金属塩と反応して（Ｓ）−２，２
−ジメチル−４（｛ｏ−ピロール−１−イル）フェノキ
シ）メチル）−１，３−ジオキソランとなる。酸性加水
分解の後、トシレートの形成及びその後の上記塩基の一
種、例えばナトリウムエトキシドを用いて処理し、式Ｉ
の（Ｒ）−１，２−エポキシ−３−（｛ｏ−ピロール−
１−イル）フェノキシ）−プロパンが得られる。（Ｓ）
−２，２−ジメチル−４−（（｛ｏ−ピロール−１−イ
ル）フェノキシ）メチル）−１，３−ジオキソランの酸
性加水分解した後得ることのできるジオール、例えば式
ｒ（式中、Ｘｌ及びＸ２はヒドロキシである）の化合物
は又オルトエステル、例えばトリメチルオルトアセテー
トとの反応により好都合に対応する環状オルトエステル
形に変換でき、例えばトリメチルシリルクロロシランを
用いてこれを開環し引き続き得られたクロロヒドリンを
塩基例えば水性水酸化ナトリウムを用いて環化すること
により式■（式中Ｘ、及びＸ２は共に一〇−）の対応す
る化合物に導くことができる。

式■の化合物は例えば（Ｒ）−３−イソプロピルアミノ
−４−（ｐ−）シルオキシメチル）オキサゾリジン−２
−オンを０−（ピロール−１−イル）フェノールと、塩
基例えば水素化ナトリウム及び溶剤例えばジメチルホル
ムアミドの存在下で反応させることによって得ることが
できる。

式■の化合物は、例えば（Ｒ）−１，２−エポキシ−３
−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェノキシ）プロパ
ンから出発し、次いで適当に保護されたイソプロピルア
ミン、例えばＮ−ベンジルイソプロピルアミンと反応さ
せることによって得ることができる。

式■の化合物は、例えば先ず２−二トロフェノールを（
Ｓ）−グリシドールと縮合させ引き続き縮合物をイソプ
ロピルアミンで処理することによって調製できる。次の
反応工程において、ニトロ基を、例えば接触水素化触媒
、例えばＰｄ　／炭素又はラネイニッケルの存在下接触
水素化することによりアミノ基に還元できる。

各々の出発化合物の調製において、立体配置の名称は例
え立体化学的な変化がキラール中心で直接起こらなかっ
たとしても、変化の優先性に対して結合された置換基の
変化の為に変化し得る。しかし、対掌体の選択的合成は
、このような出発対掌体が本発明の対掌体に直接導かれ
るようなそのような各々の場合において行われる。更に
、ラセミ体の出発物質は通常のラセミ分割により適当な
必要の形態に分割できる。

以下の驚くべき観察がなされた。即ちラセミ体の１−イ
ソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）
フェノキシ）−２−プロパノール及び適当なその医薬と
して許容され得る非毒性の塩は、β−レセプター遮断作
用と共に、別の特性としてβ−レセプター遮断作用を誘
起しない用量においてさえ効果をもたらす優れた抗欝作
用を有する。かくして１−イソプロピルアミノ−３−｛
ｏ−（ピロール１−イル）フェノキシ）−２−プロパノ
ールは、不安誘発機能亢進を正常化する別の性質及び不
安状態から生じた抑制挙動を増加した挙動の発現に変化
せしめる別の特性を有し、その結果核化合物は又抗不安
作用を有する。

１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１
−イル）フェノキシ）−２−プロパノールの特性的抗不
安特性は、例えば隔離されたラットにおいて機能亢進を
抑制することによって示され更にそれ等の運動及び診査
上の挙動から測定でき、最もよい結果は０．０１〜０．
１　ｍｇ／　ｋｇ（ｐ、ｏ、）の用量で得られる　（Ｒ
，ウニインストック等（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ−ｃ
ｏｌｏｇｉａ　３０，２４１　ｅｔ　ｓｅｑ、（１９７
３））によって記載された方法に従う）。しかしプロプ
ラノールオールを投与した場合、隔離されたラットの機
能亢進の最大抑制は、０．３　ｍｇ／　ｋｇ　（ｐ、ｏ
、）の用量でのみ達成された。１−イソプロピルアミノ
−３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２
−プロパノールは又上記ゲラ−テストにおいて強力なア
ンキシオリイティック剤であることが見い出された。ｌ
−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール−１−イ
ル）フェノキシ）−２−プロパノールの２０ｍｇ／ｋｇ
の用量で投与した（ｐ、ｏ、）　２９匹のラットの群に
おいて、試験動物の５０％がショック状態中レバーが活
動化された頻度において著しい増加がみられ、増加は個
々の動物において３００％に達した。この足ショックテ
ストにおいて、ラットに投与したプロプラノールオール
２０ｍｇ／ｋｇ（ｐ、ｏ、）用量では、挙動において著
しい変化には到らなかった。

特に、著しい抗不安作用がシャツケルに従った先に記載
した社交上の闘争試験において有効成分を社交上の闘争
状態にあるリーサス猿に投与することによって観察され
た。７匹の猿から戒名複数の群に０．１〜０．３　ｍｇ
／　ｋｇ　（ｐ、ｏ、）の用量で有効成分を繰り返し投
与すると、社交上の梯子の最も下の段にいる猿の不安状
態のパターンの著しい減少をもたらし更に社交上の接触
状態の増加をもたらした。猿は又活動的に接触し更にブ
ルーミングに参加したが、彼等は以前には決してブルー
ミングにおいてパートナ−ではなかった。これ等の効果
は高レベルの社交的接触を示すグループにおいて並びに
少数のブルーミングの参加を伴うグループにおいて観察
された。劣等状態にあ４猿の社交的接触の増加は、オキ
シプレノールオール０．３〜３．０ｍｇ／　ｋｇ　（ｐ
、ｏ、）の投与後リーサス猿の挙動パターンにおいて認
められなかった。プロプラノールオール０．５〜１０．
０ｍｇ／　ｋｇ（ｐ、ｏ、）の用量では劣等状態のり−
サス猿の社交上の接触に殆ど影響を与えなかった。予期
されている如く、標準のβ−レセプター遮断薬、オキシ
プレノールオール及びプロプラノールオールを投与した
場合、この発現された抗不安特性はオキシプレノールオ
ールの場合には認められず更にプロプラノールオールの
場合に更にβ−レセプター遮断を奏する用量でのみ極め
て少ない程度に観察された。比較すると、β−レセプタ
ー遮断を奏しない用量で投与した場合この効果をラセミ
体は発現する。

本発明の実施において使用に適した化合物は又、プレシ
ナブチイックセロトニン−ＩＢレセプター（５−ＨＴｌ
ｌ）の強力な選択的拮抗質であり、−方プロプラノール
オール及びオキシプレノールオールは選択的活性が少な
い。何故ならそれ等は又ポストーシナプティソク５−Ｈ
Ｔ、Ａレセプターと反応するからである。

先に説明した薬学的研究は以下の内容を証明している。

即ち１−イソプロピルアミノ−３−（〇−（ピロール−
１−イル）フェノキシ）−２−プロパノールは、著しい
抗不安作用を示し更に又この活性は明らかに低用量で認
められ更に従って抗不安作用及びβ−レセプター遮断間
の著しい区別が存する。

従って以下の内容は驚くべき事実である。即ち本発明の
化合物の抗不安作用は、β−レセプター遮断を奏しない
用量において動物並びにヒトに投与した場合においてさ
え顕著である。患者について行われた試験はこの知見を
確認している。

三箇所のセンターにおいて１００Å以上の患者について
行った二重盲検試験は次の驚くべき結果を示した。即ち
本発明の実施において使用に適した化合物を日用Ｗｋ　
２　ｍｇ（ｐ、ｏ、）で投与すると、同じ化合物を日用
量４　ｍｇ（ｐ、ｏ、）で投与することによって得られ
たと少なくとも同程度の著しい抗不安作用が得られた。

更に以下の内容が観察された。２ｍｇ及び４１１Ｉｇの
如き低い日用量（ｐ、ｏ、）では心臓血管作用は誘起さ
れない、即ちβ−レセプター遮断は認められなかった。

（＋）一対字体を用いた場合相当する結果が期待できる
。

かくしてヒトの不安状態の治療は、好ましくはβ−レセ
プター遮断をもたらさない用量で行うことができる。こ
れは一方では治療においてより高い選択性を有し、他方
では高用量で引き起こされる副作用の実質的減少が期待
できる。

従って、１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロー
ル−１−イル）フェノキシ）−２−プロパノール、又は
その医薬として許容され得る非毒性の塩は、不安状態の
治療に対し、特に全身化した（慢性の）不安状態、パニ
ック状態の疾患、強迫の挙動及び恐怖症例えば社交的恐
怖、新奇恐怖（新しいものに対する恐れ）及び広場恐怖
（広い場所に対する恐れ）の治療に対し使用することが
できる。

１１、Ｆ、ハロウ等及びＪ、Ｂ、ワトソンに従った手順
による上述の試験において、投与された用量で、ラセミ
体の１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール−
１−イル）フェノキシ）−２−プロパノールの１−オト
ロピック及び抗欝作用に関し十分解明された観察を行う
ことはできなかった。

従って、本発明は又不安状態の治療に対し更に不安状態
の治療に対する医薬組成物の製造に対し、１−イソプロ
ピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェ
ノキシ）−２−プロパノール、又はその医薬として許容
され得る非毒性塩の使用にも関する。

本発明は又有効成分として、（＋）−１−イソプロピル
アミノ−３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）−フェノキ
シ）−２−プロパノール（これは純粋な又は実質的に純
粋な形である）、又はその医薬として許容され得る非毒
性塩を含有する医薬組成物並びに不安状態の治療に対す
る特定の医薬組成物に関し、この組成物はラセミ体の１
−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−
イル）−フェノキシ）−２−プロパノール又はその医薬
として許容され得る非毒性塩を含有し、更に又本発明は
これ等の組成物の調製方法にも関する。

本発明の実施において使用に適した化合物、又はその医
薬として許容され得る非毒性塩を含有する医薬組成物は
、温血動物に対し経口、直腸及び非経口投与に適したも
のであり、有効成分は単独で又は製薬的に適当な担体と
共に存在する。

新規な医薬組成物は、例えば治療量、例えばアンキシオ
リイティック、１−オトロピック及び抗不安作用をもた
らす量、例えば約０．５％から、好ましくは１．０％か
らの有効成分を含有する。直腸及び非経口投与に対して
の医薬組成物は、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤又は坐
剤並びにアンプル剤の如き用量単位形態にある医薬組成
物である。

これ等の医薬組成物は自体公知の方法により、例えば通
常の混合、粒状化、糖度がけ、溶解又は凍結乾燥方法に
よって製造できる。例えば経口投与用の医薬組成物は、
有効成分を固体担体と一緒にし所望により得られた混合
物を製粒し更に所望により又は必要な場合適当な賦形剤
を錠剤又は糖剤コアーに添加した後混合物又は顆粒物を
処理することによって得ることができる。

適当な担体は、特に充填剤例えば糖、例えばラクトース
、サカロース、マニトール又はソルビトール、セルロー
ス調製品及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸トリカ
ルシウム又は燐酸水素カルシウム、更に又結合剤例えば
澱粉ペースト例えばとうもろこし、コーン、ライス又は
じゃがいも澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセル
ロール及び／又はポリビニルピロリドン及び／又は所望
により崩壊剤、例えば上記澱粉、更に又カルボキシメチ
ルスターチ、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、
アルギン酸又はそれ等の塩例えばアルギン酸ナトリウム
である。賦形剤は、特に滑剤及び潤滑剤、例えばシリカ
、タルク、ステアリン酸又はその塩例えばステアリン酸
マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／
又はポリエチレングリコールである。糖剤コアーには、
特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含有す
る濃厚糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物中のシ
ュラツク溶液を用い、あるいは又胃酸に抵抗するコーチ
ングの調製に対し、適当なセルロース調製品例えばアセ
チルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートの溶液を用いて、胃酸に対
抗できる適当なコーチングが設けられる。染料又は顔料
が、例えば有効成分の異った用量を同程もしくは指示す
る為に、錠剤もしくは糖剤コーチングに添加できる。

更に経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンから作られた
乾燥充填カプセル剤あるいは又ゼラチン並びに可塑剤例
えばグリセロール又はソルビトールから成る軟封止カプ
セル剤である。乾燥充填カプセル剤は、有効成分を顆粒
物の形で、例えば充填剤例えばラクトース、結合剤例え
ば澱粉、及び／又は滑剤例えばタルク、ステアリン酸マ
グネシウム、及び所望により安定剤と混合して含有でき
る。軟カプセル剤において、有効成分は好ましくは適当
な液体、例えば安定剤も又添加することのできる脂肪油
、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール中
に溶解もしくは懸濁される。

直腸投与用の適当な医薬組成物は、例えば坐剤であり、
これは有効成分と基剤との組み合わせか、ら成る。適当
な基剤の例は、天然のもしくは合成のトリグリセリド、
パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール及び高
級アルカノールである。

又有効成分と基剤物質の組み合わせを含有するゼラチン
直腸カプセル剤を使用することもできる。

適当な基剤は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレ
ングリコール及びパラフィン系炭化水素である。

非経口投与用の特に適当な用量形態は、水溶性の形態、
例えば水溶性塩の有効成分の水溶液あるいは又有効成分
の懸濁液、例えば対応する油状注入懸濁液であり、懸濁
液に対して、適当な親油性溶剤もしくはビヒクル例えば
脂肪油、例えばごま油、又は合成脂肪酸エステル、例え
ばオレイン酸エチル又はトリグリセリド、もしくは粘度
を増加する物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、ソルビトール及び／又はデキシトランを含有
し、所望により更に安定剤を含有する水性注入懸濁液で
ある。

本発明は更に不安状態の治療に対する医薬組成物の製造
方法に関し、この方法は自体公知の方法により１−イソ
プロピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）
フェノキシ）−２−プロパノール、又はその医薬として
許容され得る非毒性塩を、所望の通常の賦形剤及び担体
と共に適当な用量形態に加工することを含んで成る。

有効成分の用量は、溢血動物の種、患者の年令及び個体
条件並びに投与形態に依存する。適当な医薬組成物は好
ましくは１日に１回投与されるであろう。

かくして例えば、４０ｍｇ未満の日用量がヒトに対し投
与できる（ｐ、ｏ、）。日用量約１０〜０．５ｍｇ、例
えば約１０〜４ｍｇを投与するのが好ましい。しかし、
β−レセプター遮断をもたらす心臓血管症状を避ける為
、日用量３．５〜０．５ｍｇ、最も好ましくは２　ｔａ
ｇ　、　（ｐ、ｏ、）で投与するのが望ましい。

次の実施例は本発明を説明する為のものであり更に又典
型的な用量形態の製剤を説明するが本発明は用いられた
個々の方法及び得られた用量形態に制限するものではな
い。又本発明の実施例は本発明の範囲を何等制限するも
のでもない。

温度は℃で与えられる。

〔実施例〕

調製例 例　　１ ２７．４　ｇ　（１００ミリモル）のラセミ体１−イソ
プロピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）
−フェノキシ）−２−プロパノール及び１６．７　ｇ（
１１０ミリモル）のＬ−（＋）−マンデル酸を約１４３
ｍの水に溶解し、溶液を一夜放置して結晶化させる。結
晶を吸引濾過して集め次いで最小可能量の水から融点が
１２２〜１２３℃になるまで繰り返し再結晶する。得ら
れた塩基のサンプルは〔α〕−〇の旋光度：＋１２±１
°　（Ｃ−メタノール中５％）を有する。１−イソプロ
ピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）−フ
ェノキシ）−２−プロパノールの（＋）−エナンチオマ
ーハ、（＋）−マンデル酸の塩の形態で得られ、”Ｃ−
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１２）によって決定さ
れた純度９９％を有する。

引き続き塩基を水性水酸化ナトリウムで単離し更に酢酸
エチルで抽出する。

例　２　中性フマレートの調製 ６．４ｇ（２３ミリモル）の粗製（＋）−１−イソプロ
ピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）−フ
ェノキシ）−２−プロパノール及び１．４５ｇ　（１２
，５ミリモル）のフマル酸を４５−のイソプロパツール
に加熱しながら溶解する。中性の（＋）−１−イソプロ
ピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）−フ
ェノキシ）−２−プロパノールフマレートが冷却溶液か
ら結晶化する。

融点：１６５°〜１６６℃；　〔α〕ＳＤ：＋１９．４
±０．２゜（ｃ＝水中５．４％）。

例３ 対掌体を分離する為、一方の対掌体例えば（＋）一対掌
体が既に豊富にある生成物から始めるのが好都合である
。かくして、例えば（−）一対掌体が好ましく例えばラ
セミ体の１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロ
ール−１−イル）−フェノキシ）−２−プロパノールか
ら（−）−マンデル酸を用いて結晶化する。（＋）一対
掌体が豊富な塩基は、水性水酸化ナトリウムを用いてア
ルカリ性にした後母液から分離することができ更に（＋
）−マンデル酸（例１の如く）を用いて純粋な（＋）一
対掌体に変換できる。

例　　４ ９．８　ｇ　｛ｏ，０４５モル）の（Ｒ）−１，２−エ
ポキシ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）−フェノ
キシ）プロパン及び２６．９　ｇ　｛ｏ，４５５モル）
のイソプロピルアミン溶液を、室温で１５時間放置する
。

揮発性成分が蒸発した後、粗製（Ｒ）−１−イソプロピ
ルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）−フェノ
キシ）−２−プロパノールを、旋光度〔α）　：’　：
　＋１１．８±０．２°　（ｃ＝メタノール中５％）を
有する帯黄色オイルとして得る。

融点１６５℃を有する中性のフマレートを得る（イソプ
ロパツールから再結晶）；〔α）　占０．＋１９．０±
０．２’（ｃ＝水中５％）。

出発エポキシドは文献記載の方法に従って調製できる。

ａ）融点５７〜５８℃を有する（Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−４（｛ｏ−（ピロール−１−イル）−フェノキシ）
メチル）−１，３−ジオキソラン（石油エーテルから再
結晶；　〔α）　”　：　＋２４．０±０．２６（Ｃ＝
メタノール中５％）を、ジメチルホルムア゛　ミド中水
素化ナトリウムの存在下ｏ−（ピロール−１−イル）フ
ェノール及び（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−メタノール−ｐ−）ルエンスルホネート
から得る。

ｂ）ａ）で得られた化合物を８０％酢酸中３０分間８０
℃で加水分解することにより、（Ｒ）−３−｛ｏ　−（
ピロール−１−イル）フェノキシ）−プロパンー１．２
−ジオール（融点９５〜９６℃（エーテルから再結晶）
；〔α）　：’：　”１−６　（ｃ＝メタノール中５．
５％））を得る。

ｃ）ｂ）で得られたジオールを、触媒として三フッ化酢
酸を用いてトリメチルオルトアセテートと反応させ、（
２Ｒ／Ｓ　、　４　Ｓ）　−２−メトーＪｒシー２−メ
チル−４−（｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ
）メチル）−１，３−ジオキソランを得、これは更に粗
製形態のま＼使用できる。

ｄ）ｃ）で得られた粗製オルトエステルを、Ｍ、　Ｓ、
　ニーニーマン等（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋＋＋、１９７
８．３８　。

４２０３）の方法によりキ、トリメチルクロロシランを
用いてクロロヒドリン誘導体に変換する、これは２Ｎ水
性水酸化ナトリウムで（Ｒ）−１，２−エポキシ−３−
｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェノキシ）プロパン
を与える。粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー法（トルエンで溶出）により精製
する。精製した無色のオイルは旋光度〔α）　”　ニー
２５．８°±０．２゜〔α〕聞：　−８１，６°　（ｃ
＝メタノール中５．３％）を有する。

製剤例 例　　１ 有効成分として中性の（＋）−１−イソプロピルアミノ
−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−
２−プロパノールフマレート又はラセミ体の１−イソプ
ロピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フ
ェノキシ）−２−プロパノール塩酸塩を含有するフィル
ムコート糖剤。

α下余白 皿−ＪＬＬ コアー： 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
シリカエアロゲル（エアロシル２００）　　　　２．５
ｍｇセルロース（アビセルＰＨ１０２）　　　　　　３
６゜０■ラクトース、結晶　　　　　　　　　　　１８
０．０■マグネシウムスターチ　　　　　　　　　１．
５ｍｇナトリウムカルボキシメチルスターチ　　１９．
５ｍｇ２４０．０■ 酸化鉄、赤色　　　　　　　　　　　　　０．１９■タ
ルク　（ＰＩ（）２．９３■ 二酸化チタン（ＰＨ）　　　　　　　　　　　　０．４
３■７．０■ 全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２４７．０■例　　２ 有効成分として中性（＋）−１−イソプロピルアミノ−
３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２
−プロパノールフマレート又はラセミ体の１−イソプロ
ピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノ
キシ）−２−プロパノール塩酸塩を含有するフィルムコ
ート糖剤。

肌−底上 コアー： 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｒＮ
Ｉシリカエアロゲル（エアロシル２００）　　　　２．
５ｍｇセルロース（アビセルＰＨ１０２）　　　　　　
３６．０■ラクトース、結晶　　　　　　　　　　１８
０．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１
．５ｍｇナトリウムカルボキシメチルスターチ　　１８
．０ｍｇ２４０．０■ 且二土ｌ久： 酸化鉄、赤色　　　　　　　　　　　　　０．２■タル
ク　（円１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
．９■二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　０．
４■７．０■ 全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２４７．０■例３ 有効成分として中性（＋）−１−イソプロピルアミノ−
３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２
−プロパノールフマレート又はラセミ体の１−イソプロ
ピルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェ
ノキシ）−２−プロパノール塩酸塩を含有するフィルム
コート糖剤。

皿−威エ コアー− 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　４．０■シリ
カエアロゲル（エアロシル２００）　　　　２．５ｍｇ
セルロース（アビセルＰＨ１０２）　　　　　　３６．
０■ラクトース、結晶　　　　　　　　　　１８０．０
ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１．５
ｍｇナトリウムカルボキシメチルスターチ　　１６．０
■２４０．０■ コーチング： ヒドロキシプロビルメチルセルロース （セルロース−１１Ｐ−Ｍ−６０３）　　　　　　　　
　　３．３■酸化鉄、赤色　　　　　　　　　　　　　
０．２■タルク　（ｐＨ）　　　　　　　　　　　　　
　　２．９■二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　
　０．４■−二副工 全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２４７．０■例　　４ 有効成分として中性（＋）−１−イソプロピルアミノ−
３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ）−２〜
プロパツールフマレート又はラセミ体の１−イソプロピ
ルアミノ−３−｛ｏ　−（ピロール−１−イル）フェノ
キシ）−２−プロパノール塩酸塩を含有するフィルムコ
ート糖剤。

皿−」［二 コアー： 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　１０．Ｏｎ＋
ｇシリカエアロゲル（エアロシル２００）　　　　２．
５ｍｇセルロース（アビセルｐＨ１０２）　　　　　　
３４．０■ラクトース、結晶　　　　　　　　　　１７
４．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１
．５ｍｇナトリウムカルボキシメチルスターチ　　１８
．０ｍｇ２４０．０■ コーチング： 酸化鉄、赤色　　　　　　　　　　　　　０．２■タル
ク　（ＰＨ）　　　　　　　　　　　　　　　２．９■
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　−」」１７．０
■ 全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
４７．０■調製： コアー成分を混合し次いで均質混合物を錠剤に圧縮する
。

錠剤を、一方では例えば水に溶解もしくは懸濁している
、指示された成分から調製されたラッカーでコートする
。

有効成分の異った含量を有する組成物は、製剤例に記載
したものに対応する方法で調製でき、この組成物は遊離
の形態で又は他の医薬として許容し得る非毒性の塩の形
態で（＋）一対掌体又はラセミ体を含有できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピ
   ロール−１−イル）フェノキシ｝−２−プロパノール又
   はその塩、好ましくはその医薬として許容し得る非毒性
   の塩。 ２、ヒト又は動物の治療方法に用いるために使用される
   、（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロ
   ール−１−イル）フェノキシ｝−２−プロパノール又は
   その塩、好ましくはその医薬として許容し得る非毒性の
   塩。 ３、（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピ
   ロール−１−イル）フェノキシ｝−２−プロパノール又
   はその塩の調製方法であって、ａ）ラセミ体の１−イソ
   プロピルアミノ−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノ
   キシ｝−２−プロパノール又はその塩を（＋）対掌体に
   分割し、又はｂ）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は、一方では共に一緒にな
   って−Ｏ−を形成し、他方ではＸ＿１はヒドロキシであ
   り、Ｘ＿２は反応性エステル化ヒドロキシであり、好ま
   しくはハロゲン又はスルホニルオキシである） の対掌体とイソプロピルアミンと反応させるか、又は ｃ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の（Ｒ）−対掌体を加水分解するか、又は ｄ）次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｓｃｈはアミノ基を保護するために通常用いら
   れる基である） の（Ｒ）−対掌体から保護基を除去するか、又は（ｅ）
   次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の（Ｒ）−対掌体から出発し、ピロール−１イル環を形
   成し、および／又は（＋）−１−イソプロピルアミノ−
   ３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ｝−２−
   プロパノールを塩に変換するか又は（＋）−１−イソプ
   ロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェ
   ノキシ｝−２−プロパノールの塩を遊離対掌体に変換す
   ることを含んで成る、前記方法。 ４、有効成分として（＋）−１−イソプロピルアミノ−
   ３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ｝−２−
   プロパノール又はその医薬として許容され得る非毒性塩
   を含んで成る医薬組成物。 ５、有効成分として、（＋）−１−イソプロピルアミノ
   −３−｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ｝−２
   −プロパノール又はその医薬として許容され得る非毒性
   塩を含んでなる、不安状態の治療用の、特許請求の範囲
   第４項記載の医薬組成物。 ６、有効成分が（＋）−１−イソプロピルアミノ−３−
   ｛ｏ−（ピロール−１−イル）フェノキシ｝−２−プロ
   パノールのフマル酸塩である、特許請求の範囲第４項又
   は第５項記載の医薬組成物。 ７、４０ｍｇ未満、好ましくは約１０〜０．５ｍｇ、最
   も好ましくは３．５〜０．５ｍｇの日用量で有効成分を
   経口投与する為の特許請求の範囲第４項〜第６項の何れ
   か１項に記載の医薬組成物。 ８、不安状態の治療の為の医薬組成物を製造する為の（
   ＋）−１−イソプロピルアミノ−３−｛ｏ−（ピロール
   −１−イル）フェノキシ｝−２−プロパノール又はその
   医薬として許容され得る非毒性塩の使用。 ９、有効成分として、１−イソプロピルアミノ−３−｛
   ｏ−ピロール−１−イル）フェノキシ｝−２−プロパノ
   ール又はその医薬として許容され得る非毒性塩を含有す
   る、不安状態の治療用の医薬組成物。 １０、有効成分として１−イソプロピルアミノ−３−｛
   ｏ−ピロール−１−イル）フェノキシ｝−２−プロパノ
   ールの塩酸塩を含有する、特許請求の範囲第９項記載の
   医薬組成物。 １１、４０ｍｇ未満、好ましくは３．５〜０．５ｍｇの
   日用量で有効成分を投与する為の、特許請求の範囲第９
   項又は第１０項記載の医薬組成物。 １２、特許請求の範囲第９項〜第１１項の何れか１項に
   記載の医薬組成物を製造する為の、１−イソプロピルア
   ミノ−３−｛ｏ−ピロール−１−イル）フェノキシ｝−
   ２−プロパノール又はその医薬として許容され得る非毒
   性塩の使用。