TW318833B - - Google Patents

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318833 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明有關各種新潁之醫療劑，其製備方法，含有其 等之各種製藥組合物以及其等在治療憂鬱症、焦慮、柏金 斯症、肥胖、辨識障礙、猝發、精神紊亂罾如癲癎，以及 在作爲精神保護劑以防止譬如中風之各種狀態等方面之用 途〇 本發明提供各種通式I之化合物及其製藥上可接受之 鹽類 X-Y-S 0 )m-Z-NR1R2

R

(ςκ〇). η (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) -裝. 式中m爲0、1或2 ; η 爲2、3、4 或5 ； X爲羧基或一具通式Π之集囿： 0Η R, •5 Ε - 式中h爲氫或一含有1至4碳原子之烷基團； Υ爲一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之烷基 團之含有1或2碳原子之烯鏈； Ζ爲一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之烷基 圃之含有2至5碳原子之烯鏈； Β爲隨意取代以一或更多之屬相同或不同鹵素取代基 (如氟、氯、溴或碘）之苯基或者R爲察基；而 心及112係相同或不同而爲氫、一含有1至4碳原子之 直鏈或支鏈烷基團、或一芳烷基團而其中烷基團含有1至 3碳原子，但當I爲苯甲基時，R2爲氫或甲基〇 本紙張ΛΑ逍用中國國家樑率（CNS )八4胁（210X297公釐） 線 經1^中央揉準局負工消费合作社印*. i' 318S33 A7 B7 五、發明説明（2) 在較佳之通式I化合物中，m爲0、1或2而η爲3或 4 〇 在較佳之通式I化合物中，X爲羰基或一 R6爲氫之通 式][基團0 在較隹之通式I化合物中，Z爲一隨意取代以一或更 多含有1至3碳原子之烷基團之含有2、3或4碳原子之嫌 鏈〇在更佳之通式I化合物中，Z爲一隨意取代以一或更 多甲基團之含有2、3或4碳原子之烯鏈〇 在較佳之通式I化合物中，R爲隨意取代以一或二個 氣取代基之苯基，或者R爲奈基。在較佳之通式I化合物 中，R爲3_氯苯基、3,4_二氣苯基或2_萘基。 在較隹之通式I化合物中，1^爲一含有1至3碳原子 之烷基團或一苯甲基，而112爲一含有1至3碳原子之烷基 團〇在更佳之通式I化合物中，1^及82均爲甲基或乙基或 者Ri爲苯甲基而Bs爲甲基〇在特佳之通式I化合物中，h 及》2均爲甲基〇 經濟_中央揉率局貞工消费合作社印*. --------------ir-----(線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一較佳之通式I化合物集團及其製藥上可接受之鹽類 係以通式Μ代表：

式中111、11、叉、¥、冗、111及11!1均如以上就通式1所述； 而R3爲鹵素（例如氟、氣、溴或碘），且R4爲氫或鹵素（ 例如氟、氣、溴或硕），或者113及1與附接其上之各碳原 本纸張/〇1逋用中國困家橾率（〇灿）八4胁（210父297公釐） 經濟部中夬樑準局I工消费合作杜印製 如833 A7 _B7_ 五、發明説明（3) 子形成一稠苯環。 在更佳之通式ffl化合物中，Ra爲氣而h爲氫，88及84 均爲氣或h與IU併同附接其上之碳原子形成一稠苯環〇在 特佳之通式化合物中，爲位於苯基環3-取代位置上之 氣而爲氫，》3及L均爲氣且分別位於苯基環3-及4-取代 位置上，或R3與Ιύ併同附接其上之苯基環形成一2-奈基團〇 通式I及通式m之化合物可以各種與製藥上可接受之 酸類形成之鹽類存在0此等鹽類之實例包括氫氯化物、氫 溴化物、硫酸鹽、甲基磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、 乙酸鹽、檸様酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽[例如< + )-酒石酸鹽、（-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物 〕、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、以及與胺基酸譬如麩睃所形成 之鹽類〇通式I及通式Μ之化合物及其鹽類可以溶質（例 如水合物）之形成存在0 有些通式I及通式II之化合物可以多於一種之結晶形 式存在而本發明包括毎一種結晶形式及其混合物〇 業界熟練人士均將認知通式I及通式m之各種化合物 皆可含有一或更多之非對稱中心。當通式I及通式m化合 物含有一非對稱中心時•各化合物即以二種鏡像物形式存 在，故本發明兼包括多種鏡像物以及該等鏡像物之混合物 〇各個鏡像物均可以業界熟練人士習知之各種方法獲得〇 此等方法典型上包括鑑別法，係經由可例如藉結晶化予以 分離之非鏡像立體異構鹽類之形成；經由可藉例如結晶化 、氣液或液體層析術予以分離之非鏡像立體異構衍生物或 本紙張尺度逍用中••家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------f I裝-------訂-----f線 (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局—工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（4 ) 錯合物之形成；經由一鏡像物與一鏡像物專用試劑進行選 擇性反應例如ft酯化、氧化或還原作甩；或者經由在一非 對稱環境中例如於一臀如矽石與一結合非對稱配位體之非 對稱承髏上或在有一非對稱溶劑存在時之氣液或液體層析 術〇—般將認知在所欲鏡像物藉上述分離方法之一予轉化 成另一化學體時，有需一進一步之步驟以釋出所需鏡像物 形式〇另法，可藉不對稱合成法使用各種光活性試劑、基 質、觸媒或溶劑或者藉不對稱轉形法將一鏡像物轉化成另 一形式而合成特定之鏡像物〇 當通式I及通式1B化合物含有多於一之非對稱中心時 ，各化合物可以非銳像立體異構形式存在〇各個鏡像物對 可以業界熟練人士習知之各種方法例如層析術或結晶作用 予以分離，而且在每一對之內之個別銳像物均可如上述予 以分離〇本發明包括通式I及通式in之每一種非鏡像物立 體異構物及其等之混合物〇 特定之通式I及通式IB化合物爲： 1-[ 1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基硫 基]乙酿； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基亞 磺醯基]乙酿； 1-[1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基磺 醯基]乙酮； 1_[1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[2-(二乙基胺基）乙基硫 基]乙醜； 本紙張尺度逋用中國•家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -------------------ir-----(球. (請先聞讀背面之注$項再埃寫本頁) 經濟部中央標準局属工消费合作杜印«. A7 B7 五、發明説明（5 ) 2-[2-(卜苯甲基-5-甲基胺基）乙基硫基]-1-[1-(3,4-二氯 苯基）環丁基]乙_ ; 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基硫 基]乙醇； 1-[ 1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫 基]乙酮； 1-[ 1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基磺 醯基]乙醜； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫 基]乙醇； 1- [1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）-2-甲 基丙基硫基]乙醜； 2- [2-(二甲基胺基）乙基硫基]-l-[l-(2-襄基）環丁基]乙 酮； 1-[1-(3-氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫基] 乙酮； 1_[1_(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[4-(二甲基胺基）丁基硫 基]乙酮； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二丙基胺基）丙基硫 基]乙酮； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）-2-甲 基丙基硫基]乙醇； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環戊基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫 基]乙酮； 本紙張尺度逋用中两國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------—裝------訂-----f線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) i i 經濟部中夬揉準局貞工消费合作杜印«. ^18833 A7 _ B7_ 五、發明説明（6 ) 及其製藥上可接受之各別以鏡像物、消旋物或鏡像物之其 他混合物等形式存在之鹽類0 通式I及通式1Π化合物之特定鏡像物形式爲： (-)-1-[1-(3,4-二氣苯基）環丁基]_2-[3-(二甲基胺基）丙 基硫基]乙醇； (+ )-1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙 基硫基]乙醇； 本發明亦包括各種藥學組合物，含有一醫療有效童之 通式I或通式11化合物以及一製藥上可接受之稀釋劑或載 體。 如下所用，w活性化合物〃一詞意指通式I或通式B 之化合物〇在醫療用法中，活性化合物可口服、直腸投施 、腸外投施或局部投施，而較佳爲口服0因此本發明之醫 療組合物可採取口服、直腸投施、腸外投施或局部投施所 用之任何已知之藥學組合物形式0適合用於此等組合物之 製藥上可接受載體均屬製藥業所詳知者0本發明組合物可 含有0.1-99重量％之活性化合物。本發明各組合物通常以 軍位劑量形式製備〇 口服組合物乃本發明之較佳組合物而有多種已知之製 藥形式供用於此種投施，例如錠劑、膠囊、顆粒、糖漿、 溶液及水或油懸浮液0用於製備此等組合物之賦形劑均爲 製藥業所知之賦形劑0錠劑可由該活性化合物與填充劑如 磷酸鈣、分解劑如玉米澱粉、潤滑劑如硬脂酸鎂、黏合劑 如微晶形纖維素或聚乙烯基比咯_以及其他業界已知允許 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------《.I裝------訂-----^線 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) £ £ 級濟部中央標準局負工消费合作杜印装 A7 B7__ 五、發明説明（7 ) 混合物製錠之任選成份所成混合物藉已知方法予以製備0 若有需要•錠劑可用已知方法及賦形劑予以被覆，此可包 括用例如鄰苯二甲酸羥基丙基甲基維維素加腸衣0錠劑可 以業界熟練人士習知之方式配製以提供本發明化合物之長 時釋出〇此等錠劑在有需要時可藉已知方法例如使用乙酸 鄰苯二甲酸嫌維素加腸衣〇同樣，含有該活性化合物且添 加或不添加賦形劑之膠囊例如硬或軟明膠膠囊可藉已知方 法製備，且在有需要時以一已知方式提供腸衣。膠囊之內 容可以習知之方法配製以提供該活性化合物之長時釋出〇 錠劑及膠囊可方便各含1至500毫克之活性化合物〇 其他口服組合物包括例如在有一無毒性懸浮劑譬如羧 基甲基嫌維素鈉存在時將活性化合物含於一水性介質內之 水性懸浮液，以及將一本發明化合物含於一合宜植物油例 如花生油內之油性懸浮液〇該活性化合物可配製成有或無 額外賦形劑之顆粒。顆粒可直接讓病患攝食或可於攝食前 添加於一合宜之載液（例如水）內。顆粒可含有散解劑例 如一由一酸與一碳酸鹽或重碳酸鹽製成之沸騰偶以便利於 該液體介質內分散〇 逋合直腸投施之本發明組合物均皆爲已知供此種投施 用之製藥形式，例如具有可可脂或聚乙二醇等基之栓劑0 適合腸外投施之本發明組合物均皆爲已知供此種投施 用之製藥形式，例如無菌懸浮液或在一合宜溶劑內之無菌 溶液〇 局部投施之組合物可包含一內部分散有本發明藥學活 本纸張尺度逋用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------HI1裝------訂-----f線 (請先《讀背面之注f項再填寫本霣) Λ濟部中央榣率局身工消费合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（8 ) 性化合物之基質》如此將各化合物維持與皮虜接觸以便經 皮投施各化合物〇另法，可將各活性化合物分散於一製藥 上可接受之乳劑、凝膠或軟膏基內0該活性化合物在一局 部用配方內之量應爲足以在該局部配方所欲停留於皮膺上 之時間內輪送該化合物之一醫療有效份量0 本發明化合物亦可由一外源例如靜脈內注入或由一置 於體內之化合物源連嫌注入而予投施0內源包括植入之貯 存體•內含待注入之化合物，後者藉例如滲透連績釋出； 以及各種植入物》可爲U)液體•譬如待注入化合物之一 油溶液或懸浮液，其形式例如爲一極少溶於水之衍生物臀 如通式I或通式1B之十二酸鹽或（b)形如一供待注入化合 物用之植入承體之固體，例如一合成樹脂或臘狀物質〇該 承體可爲一含有全部待輸送化合物之單一物體或一系列各 自含有該化合物之部份之若干物體〇該活性化合物在一內 源內之董應爲足以在一長時間內输送該化合物之一醫療有 效份量0 在某些配方中，以極小粒徑之粒子例如得自流體能童 磨銑之形式使用本發明化合物可能有利〇 本發明組合物中之活性化合物在有需要時可與其他相 容之藥學活性成份聯合〇 含有一醫療有效量之通式I或通式1»化合物之製藥組 合物可用以治療憂鬱症、焦廉、桕金斯症、肥胖、辨識障 礙、猝發、精神紊亂臀如癲癇，以及用作精神保護劑以防 止譬如人類中風之各種病況0雖然此種治療中所投施活性 本紙張尺度逋用中__家槺率（CNS > A4规格（210X297公釐） --------------IT-----《终 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) Λ Λ 2;η 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

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Α7 _Β7___ 五、發明説明（9 ) 化合物之準確量視各種因素例如病患年齡、病況嚴重性及 過去病歷而定且恆在施藥劑師之審慎考量下，活性化合物 之每日投施量在1至1000毫克範圍內，較佳爲5至500毫 克之日間單一或者同時或多時分次之劑量0 通式I或通式IB化合物可單獨或與一多巴胺譬如左旋 多巴及（或）去羧基廳抑制劑譬如碳多巴或苯絲叠氮化物 組合投施作爲治療柏金斯症之方法〇 在另一情形中*本發明提供通式I或通式ΒΙ化合物在 製作藥品方面之使用，供用於治療憂鬱症、焦慮、柏金斯 症、肥胖、辨識障礙、捽發、精神紊亂譬如癲癇，以及用 作精神保護劑以防止譬如中風之各種病況〇 茲將說明通式I化合物之製備方法〇此等方法構成本 發明之一進一步情形〇 m爲〇、Χ爲羰基而Υ爲亞甲基之通式I化合物之製 法可爲使一具通式IV : . COCH2g

IV 而式中G爲一離基例如鹵素（例如氯、溴或碘）之化合物 與一具通式V:

HS-Z-NR1R2 V 之化合物或其鹽在有一鹼例如乙氧化鈉存在時反應〇 G爲鹵素之通式IV化合物之製法可爲使一具通式VI : C〇CH3 (SH2)n ΥΙ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T -裝· 訂 線 S18S33 at Β7 經濟部t央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（1Q) 之化合物與一鹵化劑例如溴反應0 通式VI化合物之製法可爲使一具通式別： CN 之北合物與一有機金屬試劑如具通SCHsLi之有機鋰或— Gri guard試劑譬如碘化甲鎂反應，繼以水解〇 η爲2、3、4或5之通式W化合物之製法可爲使一具 通式VI : R-CHjCN VI 之化合物與一具通式IX : Y-(CHa )n-Y IX 而式中η爲2、3、4或5且Υ爲一離基例如溴之化合物在 有一鹼例如氫化鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在且隨意有一 相位移轉觸媒例如氣化苯甲基三乙基銨存在時反應0 η= 3之通式ΥΒ化合物可以英國專利說明書2098602號 所揭示方法藉選擇適當之起始物質予以製備0 通式V化合物可藉一具通式X: ΗΝ y—s-z-nr1r2 h2n X 之化合物或其鹽之水解例如鹼水解予以製備ο 通式X化合物之製法可爲使一具通式XI: A-Z-NRiR2 XI 而式中A爲一離基例如氯、溴或碘之化合物與硫踩反應〇 通式XI化合物之製法可爲使一具通式ΧΠ : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

I 318833 五、發明説明（u) HO-Z-NRiR2 XI1 之化合物與一鹵化劑例如亞磺醒氯反應0 X爲一通式II基團之通式I化合物之製法可爲例如用 硼氫化鈉使X爲羰基之通式1化合物還原得Ri爲氫之通式 I化合物，或使一X爲羰基之通式1化合物與一有機金屬 試劑例如具通式Be Li而式中爲烷基之有機鋰化合物反應 得Re爲烷基之化合物〇 01爲1之通式I化合物之製法可爲用一氧化劑例如單 過氧酞酸鎂將m爲0之一通式I化合物氧化0 m爲2之通式I化合物之製法可爲用一氧化劑例如過 錳酸鉀將m爲0或1之一通式I化合物氧化0 m爲0、X爲羰基而Y爲次乙基之通式I化合物之製 法可爲使一具通式V之化合物與一具通式ΧΙΠ : (請先聞讀背面之注意事項再埃寫本頁) -裝· 訂 C0 dH2)n

XIII 線 〇 之化合物行加成反應 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 通式XIII化合物之製法可爲使一具通式XIV : 0H . 1

CHR"^3H2)n 之化合物與一氧化劑例如二氧化猛反應〇 通式XIV化合物之製法可爲使一具通式XV CHO R

XIV SH2>n

XV 本紙張尺度埴用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 刼833 at B7 五、發明説明（12) 之化合物與一有機金屬試劑例如一具有通式CH2 =CHMgC 1之 Grignard試劑反應〇 通式XV化合物之製法可爲用一合宜之還原劑例如氫化 二異丁基鋁使一具通式W之化合物還原，繼以水解〇 通式1B化合物可以類似於就通式I化合物所述之方式 製備〇 通式I或通式Μ化合物之藥療活性已以下述方式藉評 估各化合物防止血壓平所誘生垂瞼（眼閉合）之能力予以 指示〇將介於140與250克重間之査理士河CD系雄性大鼠 隨機分成每籠五隻大鼠並隨意供應以食物及水0在試驗起 始前八小時用筆標記五隻大鼠中之四隻以便每一鼠均可個 別辨勢；然後撤去食物〇翌晨•在試驗前二小時，將各大 鼠稱重並用一半隨機化碼派定對各大鼠之處理〇試驗係始 以口服： a) 體稹爲1〇毫升/千克體重劑量之去離子水受試化合物 溶液，繼而立即靜脈注射含有238 mM檸檬酸、1.02¾ v/v Tween 8 0及0.2 % v/v苯甲醇之血壓平（0.75毫 克/千克）之1毫升/千克體重去離子水溶液（受處 理群）； b) 體積爲1〇毫升/千克體重劑量之去離子水，繼而立即 靜脈注射含有238 mM檸檬酸、1.02% v/v Tween 80及 0.2 % v/v苯甲醇之血壓平（0.75毫克/千克）之1 毫升/千克髏重去離子水溶液（正對照組群）；或 c) 體積爲10毫升/千克體重劑量之去離子水，繼而立即 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)A4规格（210X297公釐） 03 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) -*

T A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（13) 靜胺注射含有238 "^檸樣酸、1.02 % v/v Tween 80及 0.2 % v/v苯甲醇之1毫升/千克體重去離子水（負 對照組群）〇 三小時後，將各大鼠個別置於潔淨之Perspex盒子（ 41 X 22 X 22厘米）內並由一不知各動物所接受處理爲何之 人士加以觀察。垂瞼程度在45秒及秒後用以下観察者分 級系統評分：〇 =眼全開，1=:眼i/4閉，2 =眼1/2閉，3 =眼 3/4閉，4*眼全閉〇然後對通常包含一群爲八隻大鼠之所 有經同樣處理之大鼠計算一平均垂瞼分數0然後將負對照 組群之平均垂瞼分數由正對照組群之平均垂瞼減除以獲得 在缺少受試化合物時由血壓平誘導出之垂瞼分數0每一群 受試大鼠之平均垂瞼分數以多於一受試化合物劑量予以決 定以使一導致血壓平誘生垂瞼50¾防止量能夠獲得之劑量 値（ED8e) 〇表1列示ED5()値爲30毫克/千克或更低之化合 物實例〇業界熟練人士廣泛了解此試驗指示在人體內具有 抗抑制活性之化合物〇 通式I或通式1D化合物與多巴胺再攝食位點交作之能 力已由以下決定各化合物活體外抑制多巴胺攝食能力之試 驗予以證實〇 重150 - 250克之雄査理士河大鼠之腦紋狀組織在冰冷 之0·32 Μ蔗糖（1:10 w/v)使用馬達驅動鐵佛龍杵（臼與鐵 佛龍間直徑差爲〇.δ毫米）予以匀化。核及細胞碎片於4 以1,500 g離心10分鐘予以去除。將丸粒（Ρ1)廢棄並於 4 t!以18,000 g將上澄液離心10分鐘。將粗突觸髓細胞丸 (請先閲讀背面之注項再填寫本買) •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 __B7__五、發明説明（14) 粒（P2)再懸浮於KΓebs-Henseleit緩衝液內（等於4.2毫 克濕重之組織/毫升）〇 於37它在搖盪水浴內培育粗突觸體細胞15分鐘0然後 將多數等分量（150微升；等於0.625毫克濕重之組織/ 試管）添加於盛有275微升Krebs-Henseleit緩衡液及50 微升Krebs-Henseleit緩衝液（總攝食量）或50微升受試 化合物（10-11-10-4 Μ範圍間之10個澳度）或50微升GBR 129 09 (10-5 Μ;非專一性攝食）之各試管內。攝食係以 25微升之新製備[3Η]多巴胺（2.5 ηΜ)之添加起始，繼以渦 旋並於37¾在該搖盪水浴內繼嫌5分鐘〇 用Skatron細胞獲取器在眞空下通過Skatron 11735 逋紙進行過濾使攝食終止〇然後用8毫升冰冷之鹽水沖洗 各濾器。將劃線之濾紙盤打入小玻瓶內，添加閃爍液體並 藉閃爍計數測定放射性〇 對每一種濃度之受試化合物計算m處理配位體之專一 性攝食之百分抑制率〇抑制曲線於是產生〇由該曲線獲得 50¾專一性攝食抑制作用（IC50)之各化合物濃度。然後使 用下式計算抑制常數（Ki): Ki = IC50/ 1 + ( [L ]/ Km) 其中[L ]爲所用氚處理配位體之濃度而Km爲該配位體之攝 食位點親和力〇各通式I及通式《I化合物之Ki値列示於表 1以平均値土三個獨立測定之標準誤差平均値0 (請先閱讀背面之注$項再填寫本買)

T -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（丨5 ) A7 B7 表 1 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 ί捌別 ED50 Ki (nM) 1 8.5 NT 2 7.7 NT 3 5.9 NT 4 9 .Ί NT 5 16.4 NT 6 5.7 NT 7 4.2 5.0±0.5 8 3.4 13.4±0.1 9 4.8 7.3±1.6 10 8.7 7·2±1.0 11 24.1 NT 12 23.4 NT 13 5.9 6.5 + 1.0 14 7.3 13.4+2.1 15 , • 4.0 3.7+0.4 16 2.2 NT 17 2.5 NT 18 • 4.9 4.2±0.4 19 6.9 6.9+0.6 20 3.7 4.4±0.2 NT =未蒯詞 (清先閲绩背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、11. τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 这18833 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印装 五、發明説明（16) 本發明係以下列僅屬例示性之實例予以例示〇各個此 等實例之終產物均以下列程序中之一或多項予以定性：氣 一液或高性能液體層析、元素分析、核磁共振分光、及紅 外線分光0 啻例1 碘化甲鎂之製法爲先以周圍溫度然後當放熱反應開姶 時以迴流溫度將碘烷（93.8克）在乙醚（100毫升）中之 溶液在氮氣下逐滴添加於鎂車屑（15.9克）在乙醚（100 毫升）中之搅盪懸浮液內〇添加完成後將該混合物攪拌30 分鐘，然後於周圍溫度逐滴添加1-(3,4-二氯苯基）環丁 烷碳腈（1〇〇克）在乙醚（80毫升）中之溶液。攪拌所得 懸浮液並在迴流溫度下加熱3小時，然後以周圍溫度於氮 氣下攪拌16小時〇過濾收集所得固質，用乙醚充份沖洗， 然後分量添加至水（ 400毫升）與濃氫氯酸（ 250毫升） 之冰冷混合物。於95’C加熱所得混合物且偶爾攬拌，然後 冷卻至周圍溫度。將生成物萃入乙醚（6X150毫升）中， 各萃取物於硫酸鎂上乾燥並於眞空移除溶劑得一油（105 克），後者予蒸餵得二氯苯基）環丁基]乙酮 (89.6克），沸點 116— 118·〇 / 0.13毫巴 〇 於10 — 15t!以1.5小時將溴（18毫升）在氯仿（80毫 升）中之溶液逐滴添加至以上1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁 基]乙酮（89.6克）在甲醇（120毫升）與氯仿（20毫升 )所成混合物中之攪盪溶液內0當完成添加時，於周圍溫 度攪拌該混合物1小時，然後傾於超量之冰水上〇將水液 (請先聞讀背面之注$項再填寫本I )

T -裝· .ΤΓ 線 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_______ 五、發明説明（17) 層分離並將生成物萃入二氯甲烷（2X150毫升）內0用飽 和碳酸氫鈉水液（2X200毫升）然後用水沖洗結合之各有 機溶液，於氯化鈣上乾燥並於眞空移除溶液獲一油0蒸餾 該油得2-溴-1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]乙酮（88.31 克），沸點 148 — 154 ·〇/0.6 6毫巴。 將乙氧化鈉[由鈉（0.69克）與乙醇（60毫升）製備 〕之溶液添加於2-(二甲基胺基）乙硫醇氫氯化物（2.12克 )在乙醇（30毫升 > 中之攪盪懸浮液，並於周圔溫度攪拌 該混合物1小時〇將2-溴3,4-二氯苯基）環丁基] 乙酮（4·8克，如上述製備者）在乙醇（30毫升）中之溶 液作一次添加，並於周圔溫度進一步攪拌該混合物2小時 〇然後於5(TC攪拌該混合物1小時，並於眞空移除溶劑。 用水（30毫升）稀釋殘留物並將生成物萃入乙醚（2x50毫 升）〇於硫酸鎂上將各萃取物乾燥，並於眞空移除溶劑得 一油（5.1 克）〇 將上述之油溶於乙醚中並用氯化氫使該溶液飽和〇於 眞空移除溶劑得一油（5.1克），後者在矽石上用二氯甲 烷繼以乙酸乙酯與甲醇之1: 1混合物作爲洵洗液藉由急驟 層析術予以純化〇將多數適當之分液結合並於眞空移除溶 劑得1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基） 乙基硫]乙酮氫氣化物油狀物（2.9克）〇 窗例2 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基） 乙基硫]乙_ (1.7克，將以類似實例1中所述方式獲得 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) τ· -裝. 訂 線 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Ο Λ 3iSS33 at B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（18) 之氫氣化物鹽予鹼化而製備者）溶於乙醇（10毫升）中， 並添加單遇氧酞六水合物（1.6克，87¾純度）在水（75 毫升）中之溶液〇添加更多之乙醇（20毫升）並於周圍溫 度攪拌該混合物1小時〇 於眞空移除溶劑，用水稀釋殘留物並將生成物萃入乙 酸乙酯內ο萃取物於硫酸鎂上乾燥並於眞空移除溶劑得一 油（1.8克）〇 將上述之油溶於乙醇中並用氣化氫使該溶液飽和得一 固質，藉過濾予以收集並用乙醇予以晶化得1-[ 1-(3,4-二 氣苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基亞磺醯基]乙 酿氫氣化物之白色固質（〇·5克），熔點I84 — 185TC 〇 窗例3 將過錳酸鉀（1.2克）在水（40毫升）中之溶液添加 於1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[2·(二甲基胺基）乙 基硫]乙酿（1.4克，將以類似實例1中所述方式獲得之 氫氯化物鹽予鹼化而製備者）、四-η- 丁銨溴化物（0.1 克）及乙酸（10毫升）在甲苯（30毫升）中之溶液內，於 周圍溫度攬拌該混合物22小時〇將飽和硫酸氫鈉水液添加 至該混合物直到紫色消失爲止，並藉添加固體碳酸鉀將所 得澄清溶液中和〇將生成物萃入甲苯內，於硫酸鎂上乾燥 各萃取物，並於眞空移除溶劑得一油（1.7克）〇 將上述油溶於乙醇中並添加超量之乙醚式氣化氫。將 所得溶液蒸發得一油，後者用二氯甲烷鬆釋得1-[1-(3,4-二氢苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基磺醯基]乙 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ί -w 丁 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐） 318833 at B7 經濟部中央樣準局員工消费合作社印袋 五、發明説明（19) 酿氫氯化物之白色固質（0.1克），熔酤2 08 —21(TC〇 甯例4 將乙氧化鈉[由鈉（〇.5克）與乙醇（40毫升）製備 〕之溶液添加於2-(二甲基胺基）乙硫醇氫氣化物（1.7克 )在乙醇（30毫升）中之溶液內，並於周圍溫度攪拌該混 合物1小時〇將2-溴-1-[1-(3,4-二氣苯基）環丁基]乙酿 (3.2克，以類似實例1中所述之方式製備者）在乙醇（ 3〇毫升）中之溶液作一次添加，並於周圔溫度攪拌該混合 物1.5小時〇於眞空移除溶劑並用水（25毫升）稀釋殘留 物。將生成物萃入乙醚（2x50毫升）內，於硫酸鎂上將各 萃取物乾燥並於眞空移除溶劑得一油（3.5克）〇 將上述之油在矽石上連績用二氯甲烷與乙酸乙酯之一 1: 1混合物、乙酸乙酯、以及乙酸乙酯與甲醇之一9: 1混 合物作爲洵洗液藉由急驟層析術予以純化〇將多數適當之 分液結合，並於眞空移除各溶劑得一油〇將該油溶於乙醚 (15毫升）中並用氯化氫使該溶液飽和。有一乳霜固質沉 澱出並藉過濂收集，用少量乙醚沖洗，並於眞空乾燥獲得 1-[1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基 硫]乙顏氫氯化物（1.6克），熔點1〇9 — 11〇XJ〇實1A 將乙氧化鈉[由鈉（0.2克）與乙醇（25毫升）製備 〕之溶液添加於2-(卜苯甲基-弘甲基胺基）乙硫醇（1.8 克）在乙醇（2〇毫升）中之溶液內，並於周圔溫度攪拌該 混合物1小時〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ -裝· 訂 ，一線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 318833 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2G) 將2-溴-l-[l-(3,4-二氣苯基）環丁基]乙酮（3.2克 ，以類似實例1中所述之方式製備者）在乙醇（20毫升） 中之溶液加入，並於周圍溫度攙拌該混合物3小時。於眞 空移除溶劑並用水（15毫升）稀釋殘留物〇將生成物萃入 二氣甲烷內，在氣化鈣上乾燥各萃取物並於眞空移除溶劑 得一油〇將該油溶於乙醚中並用氯化氫使該溶液飽和得一 固質•後者藉過濂收集，用少量乙醇沖洗，並於眞空乾燥 獲得2-[2-<弘苯甲基-卜甲基胺基）乙基硫]-l-[l-(3,4-二 氣苯基）環丁基]乙酗氫氣化物（1.2克），熔點爲159-163 Ό 〇 實例6 1-[ 1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基） 乙基硫]乙酮（2.0克，以類似實例1中所述方式獲得之 氫氣化物鹽予鹼化而製備者）及硼氫化鈉（2.2克）在丙 -2-醇（80毫升）中之混合物於周圍溫度攬拌16小時。 用丙醜（15毫升）繼以超童之氯化銨水液謹慎稀釋所 得懸浮液〇於眞空瀨縮所得混合物，用水稀釋殘留物並將 生成物萃入乙醚內。各萃取物於硫酸鎂上乾燥並於眞空移 除溶劑得一油〇 將該油溶於乙酸乙酯並用氯化氫使該溶液飽和。用乙 醚稀釋該溶液。有一膠形成並藉傾析移除上澄液且讓其於 周圍溫度濃縮〇有一油沉積出並傾析液體予以分離。將該 油溶於甲醇中並藉蒸發作甩移除溶劑得一爲無色油之1-[1 -(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基硫] (請先閾讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

T 裝· ,tr 線 本紙張尺度適用中國國家揉半（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（24 乙醇氫氯化物（1.55克）〇 實例7 1-氣_3_(二甲基胺基）丙醇氫氯化物（2〇〇克）、硫 P (98.1克）及乙醇（1毫升）之混合物予攪拌並於迴流 溫度下加熱25小時。將該溶液冷卻至周園溫度並添加乙酸 乙酯直到獲得永久性乳光爲止〇於4 1C儲存該混合物過夜 ，然後過濾得一無色之卜[3-(二甲基胺基）丙基]異硫释 二氫氣化物固質（283克），熔點155-159 TC〇 §-[3-(二甲基胺基）丙基]異硫P二氫氯化物（283 克）予溶於水中（34〇毫升）並用一層之乙醚覆盖該溶液 〇於冰中冷卻該混合物並逐滴添加25 Μ氫氧化鈉水液（97 毫升）〇添加後攪拌該混合物並於迴流溫度下加熱2小時 〇將該溶液冷卻至周圔溫度並將生成物萃入乙醚內〇萃取 物於硫酸鎂上乾燥並於眞空移除溶劑得一澄清之油（70.6 克），其一試樣（35克）予溶於乙醚中。用氯化氫使所得 溶液飽和得一無色之固質，後者藉過濂收集，用乙醚沖洗 ，並於眞空乾燥得3-(二甲基胺基）丙硫醇氫氯化物（21.2 克），熔點 103- 107Π 〇 將乙氧化鈉[由鈉（1.0克）與乙醇（60毫升）製備 〕之溶液添加於3-(二甲基胺基）丙硫醇氫氯化物（3.5克 )在乙醇（50毫升）中之溶液內，並於周圔溫度攪拌該混 合物1小時〇將2-溴-1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]乙_ (9.35克•以類似實例1中所述之方式製備者）在乙醇（ 30毫升）中之溶液作一次添加，並於周圍溫度攪拌該混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（22 ) 物25小時〇 於眞空移除溶劑得一固體殘留物0添加水（30毫升） 〇將生成物萃入乙酸乙酯內，於硫酸鎂上將萃取物乾燥並 於眞空移除溶劑得一油（1〇·5克）0將該油溶於乙酸乙酯 中並用氣化氫使溶液飽和0於眞空移除溶劑得一油（9.1 克），後者在矽石上用乙酸乙酯與甲醇之一 1:1混合物作 爲洵洗液藉由急驟層析術予以純化0將多數適當之分液結 合，並於眞空移除溶劑遺留一油（5克）〇 將上述之油添加至一 5M之超量氫氧化鈉水液予再鹼化 ，並將自由鹼萃入乙醚（2x25毫升）〇用水沖洗各萃取物 ，於硫酸鎂上乾燥並於眞空移除溶劑得一油0將該油溶於 乙醚中並用氣化氫予以飽和得一白色固質，後者藉過濾收 集，用少量乙醚沖洗，並於眞空乾燥獲得1-[ 1-(3,4-二氯 苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙醜氣氯化 物（1.6克），熔點爲115 — 118Π 〇 窗例8 將過錳酸鉀（3.1克）在水（95毫升）中之溶液添加 於1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙 基硫]乙酿（3.4克·將以類似實例7中所述方式獲得之 氫氣化物鹽予鹼化而製備者）、四-η- 丁銨溴化物（0.3 克）、乙酸（2 5毫升）與甲苯（80毫升）之混合物內，於 周圍溫度攪拌該混合物72小時〇將飽和間亞硫酸氫鈉溶液 (〜100毫升）添加至所得棕色溶液內直到顏色改變成橘 色爲止，然後藉添加固體碳酸鉀將所得混合物中和〇 本紙張尺度適用中鬮躅家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------—裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 318833 a? B7 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（23) 將生成物萃入乙酸乙酯（3X300毫升）內，（需過潇 移除接界面之固質），將各萃取物結合，於硫酸鎂上乾燥 並於眞空移除溶劑得一棕色油（3.7克）〇 將該油在矽石上用甲苯與三乙胺之一 4: 1混合物繼以 甲苯與三乙胺之一1: 1混合物作爲淘洗液藉由急驟層析術 予以純化〇將多數適當之分液結合並於眞空移除各溶劑得 一棕色油，後者靜置時晶化（0.7克）〇 將該固質溶於熱二乙醚（50毫升）與乙酸乙酿（8毫 升）之混合物中並將所得溶液過濾，冷卻且用氯化氫飽和 〇所得固質藉過濂收集，於40TC眞空乾燥24小時，然後硏 磨並於4(TC眞空再多乾燥24小時得1-[ 1-(3,4-二氯苯基） 環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基磺醯基]乙醜氫氯化物 之白色固質（0.4克），熔點168 — 176tJ〇 實例9 將1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基 )丙基硫]乙酮（4.6克，將以類似實例7中所述方式獲 得之氫氯化物鹽予鹼化而製備者）在丙-2-醇（75毫升） 中之溶液在周圔溫度之氮氣下逐滴添加至硼氫化鈉（4.8 克）在丙-2-醇（100毫升）中之懸浮液內•並於周圍溫 度攪拌混合物93小時〇 用丙酮（33毫升）繼以飽和氯化銨水液（100毫升） 將所得懸浮液謹慎稀釋〇 於眞空濃縮所得中性混合物，用水（1〇〇毫升）稀釋 殘留物並將生成物萃入乙醚（3X200毫升）內〇將各萃取 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)

T •裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（24 ) A7 B7 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 物結合，於硫酸鎂上乾燥並於眞空移除溶劑得一黃色油（ 4克）〇 將生成物在矽石上用二氣甲烷與工業用加甲醇酒精（ IMS)之一 9: 1混合物繼用二氣甲烷與IMS之4: 1然後1: 1 混合物作爲洵洗液藉由急驟層析術予以純化。將多數適當 之分液結合並於眞空移除各溶劑得一如淺綠色油之1-[1-( 3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙 醇（1.44克）〇 竇例10 在迴流溫度下將1-氣-3-(二甲基胺基）-2-甲基丙烷氫 氯化物（ 200克）、硫择（97.3克）與乙醇（ 950毫升） 之混合物攪拌並加熱72小時〇釀該溶液冷卻並於眞空移除 溶劑〇將殘留物溶於小體積乙醇中並添加乙醚直至觀察到 初次永久性乳光爲止。於4 eC儲存該混合物16小時〇於眞 空移除溶劑提供一锻狀/油狀固質，後者於眞空在氣化鈣 上乾燥48小時，然後用丙-2-醇鬆釋。過濂收集所得固質 ，用丙_2_醇沖洗，並於眞空乾燥得§-[3-(二甲基胺基）-2-甲基丙基]異硫腺二氫氯化物之淺棕色固質（90克）〇 於〇 TC逐滴將氫氧化鈉（19.3克）在水（20毫升）中 之溶液添加至卜[3-(二甲基胺基）-2-甲基丙基]異硫豚二 氫氯化物（60克）在水（100毫升）中之攪盪混合物內。 於95¾加熱該攪盪混合物2小時並讓其冷卻〇將生成物萃 入乙醚（4x70毫升）內，於硫酸鈉上乾燥各結合萃取物並 於眞空移除溶劑。將殘餘之油溶於乙醚中並用氯化氫使該 T" (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -裝. 、?τ Γ 線 本紙張尺度適用中國固家#準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印«. A7 B7五、發明説明（25) 溶液飽和〇過濾收集所得固質，用乙醚沖洗》並於眞空在 五氧化磷上乾燥24小時得3-(二甲基胺基）-2-甲基丙硫醇 氫氯化物之白色固質（30克）〇 將乙氧化鈉[由鈉（3克）在乙醇（ 300毫升）中製 備〕之溶液在周圔溫度之氮氣下添加於3-(二甲基胺基）_ 2-甲基丙硫醇氫氯化物（10.3克）在乙醇（150毫升）中 之溶液內，然後於周圍溫度攪拌該混合物1小時〇添加2-溴-1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]乙酮（2〇.4克，以類似 實例1中所述之方式製備者）在乙醇（130毫升）中之溶 液並於周圍溫度攪拌該混合物24小時。於眞空移除溶劑並 用水（150毫升）稀釋殘留物。將生成物萃入二氯甲烷內 ，於硫酸鈉上將各結合之萃取物乾燥並於眞空移除溶劑〇 將該殘留物溶於乙醚中並用氯化氫使該溶液飽和〇過濂收 集所得固質，用乙醚沖洗，並於眞空乾燥24小時〇用乙酸 乙酯與丙-2-醇之2: 1混合物使該固質結晶得1-[1-(3,4-二氣苯基）-2-[3-(二甲基胺基）-2-甲基丙基硫]乙酿氫氯 化物之白色固質（〇·55克），熔酤136- 137’C。 實例11 碘化甲鎂之製備爲先在周圍溫度然後在放熱反應開始 時以迴流溫度於氮氣下將碘化甲烷（48.3克）在乙醚（72 毫升）中之溶液逐滴添加於鎂車屑（8.2克）在乙醚（60 毫升）中之攪通懸浮液內。添加完成後於周圍溫度將該混 合物攪拌30分鐘，並於周圍溫度逐滴添加1-(2-禁基）環丁 烷碳購（48.2克）在甲苯（100毫升）中之溶液。於周圍 (請先閱讀背而之注$項再填寫本頁) -裝. 訂 Γ 線 本紙張尺度遥用中國國家櫟準（CNS 规格（210X297公嫠） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（26) 溫度攪拌所得混合物16小時〇 過濾收集所得固質，用乙醚沖洗並分量添加至濃氫氯 酸（125毫升）與水（ 200毫升）之混合物。於〜951C加 熱所得混合物10分鐘*冷卻並將生成物萃入甲苯（3X200 毫升）中〇各萃取物用水沖洗，於硫酸鎂上乾燥並於眞空 移除溶劑得一油（45克）〇用石油醚（沸點4〇 — 6(TC)鬆 釋該油得一固質，後者以過濾收集並於眞空乾燥獲 2_察基）環丁基]乙酮（35克）〇 於10-15¾將溴（4.3毫升）在氯仿（2〇毫升）中之 溶液以30分鐘逐滴添加至1-[1-(2-奈基）環丁基]乙酮（ 2〇克）在甲醇（20毫升）與氣仿（30毫升）所成混合物中 之攪盪溶液內。然後於周圍溫度攪拌該混合物1.5小時， 傾於冰水上（ 300毫升）並將生成物萃入二氯甲烷（3X 150毫升）內〇用飽和碳酸氫鈉水液然後用水沖洗結合之 各萃取物，於氯化鈣上乾燥並於眞空移除溶液得一爲2-溴 -l-[l-(2-萘基）環丁基]乙酮之油（24.0克）〇 將乙氧化鈉[由鈉（6.5克）與乙醇（1〇〇毫升）製 備〕之溶液添加於2-(二甲基胺基）乙硫醇氫氯化物（6.4 克）在乙醇（10毫升）中之懸浮液，並於周圔溫度攪拌該 混合物1小時。添加2-溴-l-[l-(2-萘基）環丁基]乙醜 (19.5克，如上述製備者）在乙醇（50毫升）中之溶液， 並於周圍溫度攪拌該混合物18小時。於眞空移除溶劑，並 用水（ 200毫升）稀釋殘留物〇將生成物萃入乙酸乙酯（ 2X 20 0毫升），並於硫酸鎂上將各萃取物乾燥且於眞空移 本紙張JUtit财 S8 家料(CNS ) Α4ίΙ#· ( 21GX297公釐) — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 318833 at _B7_五、發明説明（27) 除溶劑得一油（11.0克）〇將該油溶於乙酸乙酯中並用氣 化氫使該溶液飽和〇於眞空移除溶劑得一油（8.5克）， 後者用丙-2-醇、乙醚及乙酸乙酯之混合物鬆釋得一固質 。過濾收集該固質並於眞空乾燥得2-[ 2-(二甲基胺基）乙 基硫](2-蔡基）環丁基]乙酮氫氣化物之乳狀固質 (1.7 克），熔點 95-102¾ 〇 實例12 將碘化甲鎂（138毫升在乙醚中之3M溶液）於0 氮 氣下逐滴添加至1-(3-氣苯基）環丁烷碳膦（53克）在乙醚 (1〇〇毫升）中之攪盪溶液內。於周圔溫度攪拌該混合物 24小時〇過濾收集所得固質，用乙醚充份沖洗，然後分量 添加至水（ 200毫升）與澳氫氣酸（125毫升）之冰冷混 合物內〇於95¾將所得黃色懸浮液加熱1小時並偶爾攪盪 ，然後冷卻至周圍溫度〇將生成物萃入乙醚（5X100毫升 )內並用水（2X100毫升）沖洗各結合萃取物，於硫酸鎂 上乾燥並於眞空移除溶劑得一油，後者予蒸餾得1-[ 1-(3-氣苯基）環丁基]乙酮（47.5克），沸點108 — 109^/2 毫巴〇 於10 — 15¾將溴（9.9毫升）在氯仿（50毫升）中之 溶液以3小時逐滴添加至1-[1-(3-氯苯基）環丁基]乙南 (38克）在甲醇（75毫升）與二氯甲烷（15毫升）所成混 合物中之攪盪溶液內〇當添加完成時，於周圍溫度攪拌該 混合物2.5小時，然後傾於冰水上〇將水液層分離並將生 成物萃入二氯甲烷（3x90毫升）內〇用飽和碳酸氫鈉水液 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁>

T •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 鯉濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 A7 __B7_五、發明説明（28) (2X100毫升）及水（100毫升）沖洗結合之各有機溶液 ，於氣化鈣上乾燥並於眞空移除溶劑留下一爲2-溴 (3_氣苯基）環丁基]乙酿之油（47克）〇 將乙氧化鈉〔由鈉（5.3克）與乙醇（ 500毫升）製 備〕之溶液在氮氣下添加於3-(二甲基胺基）丙硫醇氫氯化 物（16.2克，以類似實例7中所述之方式製備者）在乙醇 ( 250毫升）中之懸浮液內，並於周圍溫度攪拌該混合物 1小時02-溴-1-[1-(3_氣苯基）環丁基]乙_ (30克）在 乙醇（130毫升）中之溶液作一次添加，並於周圔溫度多 攪拌該混合物24小時。於眞空移除溶劑，並用水（ 200毫 升）稀釋殘留物〇將生成物萃入二氯甲烷（4X100毫升） 〇於硫酸鎂上將結合之各萃取物乾燥並於眞空移除溶劑得 一紅/棕色油（31克）〇 將上述油之一試樣（8克）溶於乙醚中並用氯化氫使 該溶液飽和〇於眞空移除溶劑並用乙醚鬆釋殘留物〇所得 固質街過濾收集並用丙-2-醇/乙醚晶化得1-[1-(3-氯苯 基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙萌氫氣化物 之白色固質（1.7克），熔點66-68 啻例13 於〇 ΐ!以2小時將4-(二甲基胺基）丁醇（S8.5克）逐 滴添加於搅盪之亞硫醯氯（93.4克），然後於周圍溫度攙 拌該混合物1小時並傾於乙醚（5〇〇毫升）上〇於迴流溫 度下加熱該攪盪溶‘液10分鐘，然後於眞空移除溶劑0用乙 醇使該固體殘留物結晶成白色固質，後者藉過濾收集，用 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中困國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 鐘濟部中夬#準為負工消费合作杜.a-*. 3ι^833 at _B7_ 五、發明説明（2 9) 乙醇沖洗，並於周園溫度之眞空乾燥24小時得1-氯-4-(二 甲基胺基）丁烷氫氣化物白色固質（115克），熔點100-105 ·〇 〇 於迴流溫度下將1-氣_4_(二甲基胺基）丁烷氫氯化物 (115克）、硫尿（51.9克）與乙醇（ 500毫升）之攪盪 混合物加熱24小時，然後讓其於4 t；靜置24小時〇過濾收 集所得固質，用乙醚沖洗，並於周圍溫度之眞空乾燥24小 時得卜[4-(二甲基胺基）丁基]異硫赇二氫氣化物之灰白色 固質（140克），熔點179 — 182C 〇 於〇 _0逐滴將氫氧化鈉（16.4克）在水（16.5毫升） 中之溶液在氮氣下添加至二甲基胺基）丁基]異硫p 二氫氯化物（51克）在水（60毫升）中之攪盪溶液內，然 後於95¾加熱該混合物2小時並讓其冷卻至周圍溫度。添 加水（1〇〇毫升），將生成物萃入乙醚（5〇毫升）、二氯 甲烷（33^0毫升）及乙醚（2^50毫升）內。於硫酸鈉上乾 燥各結合之有機溶液》然後於眞空移除各溶劑。將殘留物 溶於乙醚中並用氯化氫使該溶液飽和。過濾收集所得固質 並於周圍溫度之眞空乾燥得4-(二甲基胺基）丁硫醇氫氣化 物之白色固質（21克），此在使用時無需進一步純化。 將乙氧化鈉[由鈉U.6克）與乙醇（175毫升）製 備〕之溶液在周圍溫度之氮氣下添加於4-(二甲基胺基）丁 硫醇氫氣化物（5.5克）在乙醇（75毫升）中之攪盪懸浮 液內，並於周圍溫度攬拌該混合物1小時0添加2_溴-ι-[ 1-(3,4-二氯苯基）環丁基]乙萌（11克，以類似實例1中 本纸張ΛΑ逋用中•國家輾準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） ---------^ A------1T------f # {請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（30) 所述之方式製備者）在乙醇（40毫升）中之溶液，並於周 園溫度攪拌該混合物48小時。於眞空移除溶劑，並用水（ 2〇〇毫升）稀釋殘留物。將生成物萃入二氣甲烷（4x90毫 升）內，然後於硫酸鈉上將各結合之萃取物乾燥，並於眞 空移除溶劑〇將殘餘之油在矽石上用甲苯與三乙胺之4: 1 混合物作爲淘洗液藉由柱層析術予以純化〇將多數適當之 分液結合並於眞空移除各溶劑〇將殘留物溶於乙醚中，並 用氯化氫使該溶液飽和〇過濾收集所得固質，用乙醚沖洗 ，並於眞空在五氧化磷上乾燥24小時•且用乙酸乙酯與乙 醇之一 4: 1混合物予再晶化。過濾收集所得固質，用乙酸 乙酯沖洗，並於周圍溫度之眞空在五氧化磷上乾燥48小時 得1-[1·(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[4-(二甲基胺基）丁 基硫]乙酿氫氯化物之白色固質（5.6克），熔點129-130.C 〇 謇例14 於〇 t!以1.5小時將3-(二丙基胺基）丙醇（32.9克） 逐滴添加於攪盪之亞硫醯氯（15.7毫升）〇添加完成時， 於周圍溫度攪拌該混合物2小時並傾於乙醚（ 250毫升） 上〇於迴流溫度下加熱該攪盪混合物分鐘，然後於眞空 移除溶劑留下1-氣-3-(二丁基胺基）丙烷氫氯化物灰白色 固質（42克），此在使用時無需純化〇 於迴流溫度下將1-氯-3-(二丙基胺基）丙烷氫氯化物 (42克）、硫豚U5·5克）與乙醇（25〇毫升）之攙盪混 合物加熱24小時，然後讓其冷卻至周圍溫度〇添加乙酸乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T. -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 〇 X 29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（31) 酯直至觀察到一暗乳光爲止，然後於4 t!儲存該混合物24 小時〇此後沉積有一油，後者藉傾析大部份溶劑繼而於眞 空移除殘餘溶劑予以分離〇用乙醇鬆釋該油，藉傾析移除 溶劑*並於周圍溫度之眞空將殘留物乾燥24小時得一淺棕 色固質〇於眞空將傾析自該油之乙醇溶液濃縮，並如上述 用乙醇鬆釋殘留物得第二獲之淺棕色固質〇於眞空將分離 該第二穫後餘留之乙醇溶液灌縮，並用丙-2-醇鬆釋殘留 物得第三穫之固質。將此三穫結合得§-[3-(二丙基胺基） 丙基]異硫P二氫氣化物之淺棕色固質（51克），熔黏爲 143 - 145·〇 〇 於〇 Ό逐滴將25 Μ氫氧化鈉水液（11毫升）在氮氣下 添加至§-[3-(二丙基胺基）丙基]異硫豚二氫氯化物（4〇克 )在水（100毫升）中之攪盪溶液內，然後於951C攪拌該 混合物2小時並讓其冷卻至周圍溫度。將生成物萃入乙醚 (4χ70毫升），於硫酸鎂上乾燥各萃取物，並於眞空移除 溶劑〇將殘留物溶於乙醚中，並用氯化氫使該溶液飽和得 少量之白色固質，後者予過濾收集之〇於眞空濃縮濾液， 將殘留物與該白色固質結合並溶於乙醇中〇用氯化氫使該 溶液飽和並於眞空移除溶劑留下粗3-(二丙基胺基）丙硫醇 氫氣化物之無色半固質（18.3克），此在使用時無需純化〇 將乙氧化鈉〔由鈉（1.6克）與乙醇（175毫升）製 備〕之溶液在周圍溫度之氮氣下添加於粗3-(二丙基胺基） 丙硫醇氫氯化物（7克）在乙醇（75毫升）中之攪盪懸浮 液內，然後於周圍溫度攙拌該混合物1小時〇添加2-溴-1 Τ" (請先閾讀背面之注$項再填寫本頁) 裝. 訂 Γ 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐} ^18833 A7 B7 經濟部中央梂準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（32) _[1_(3,4-二氯苯基）環丁基]乙酿（1〇·6克，以類似實例 1中所述之方式製備者）在乙醇（4〇毫升）中之溶液，並 於周園溫度攪拌該混合物24小時〇於眞空移除溶劑，用水 (1〇〇毫升）稀釋殘留物，並將生成物萃入二氣甲烷（4x 75毫升）內〇於硫酸鈉上將各萃取物乾燥，並將殘留物在 矽石上用甲苯與三乙胺之19:1混合物作爲洵洗液藉由柱層 析術予以純化〇將多數適當之分液結合並於眞空移除各溶 劑留下1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二丙基胺基 )丙基硫]乙酮之淺黃色油（5.5克）〇 啻例15 將反丁烯二酸（〇·65克）在熱乙醇（20毫升）中之溶 液添加於1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺 基）丙基硫]乙酿（2.1克，將以類似實例7中所述方式 獲得之氫氯化物鹽予鹼化而製備者）在乙醚毫升）中 之溶液內，並讓其在4 ’C靜置96小時。無固質沉澱出，故 於眞空移除各溶劑留下一棕色油，後者用石油醚（沸點40 一 60TC)鬆釋〇所得固質藉過濂收集，用乙醚沖洗，於周 圍溫度乾燥I8小時，用乙酸乙酯與石油醚（沸點60- 80¾ )之3: 2混合物再晶化〇過濾收集所得固質，用石油醚（ 60 — 801C)沖洗，並於周圔溫度之眞空乾燥18小時得1-[1 -(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙 反丁烯二酸酯之白色固質U.1克），熔點1〇〇 — 1〇31C〇 實例16 於〇 υ氮氣下將硼氫化鈉（3.2克）分量添加至1-[1 (請先Η讀背面之注項再填寫本X ) 裝· 訂 Τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 318833 Α7 Β7 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33) -(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙 酮（16克，將以類似實例7中所述方式獲得之氫氯化物鹽 予鹼化而製備者）在甲醇（ 2 00毫升）中之攪盪溶液內， 然後在周圍溫度攪拌該混合物7日並用水（ 350毫升）稀 釋。生成物萃入二氣甲烷（4X100毫升）內並用水（100 毫升）及飽和氯化氫水液（100毫升）沖洗各萃取物，於 硫酸鈉上乾燥並於眞空移除溶劑留下一油〇經由製備規模 非對稱高性能液嫌層析術將該油溶解得二 氣苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙醇之油（ 3.5 克），[α =-8.615。 （ C = 1 ;乙醇），及（+ )-1-[1 -(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙 醇之油（3.4 克），[α]ν=β.740· (C = l;甲醇）〇 將檸檬酸（1·77克）在熱乙醇（10毫升）中之溶液添 加至（-)-1-[ 1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺 基）丙基硫]乙醇（3.42克）在乙醚（30毫升）中之溶液 內，並於4 /C儲存該混合物18小時〇過濾收集所得固質， 用乙醚沖洗並於周圔溫度之眞空乾燥24小時得（-)-1-[1-( 3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙 醇椁槺酸鹽之白色固質（3.9克），熔點爲109 — 115tJ， [α =-10.17。 （C = l ;甲醇）ο 啻例17 將掸樣酸（1.73克）在熱乙醇（10毫升）中之溶液添 加至（+ )-1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺 基）丙基硫]乙醇（3.29克，如實例16中所製備者）在乙 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Τ .裝. 訂 線 本紙張尺衷適用中國困家標率（CNS ) Α4规格（210Χ2Μ公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明説明（34) 醚（30毫升）中之溶液內•並於4亡儲存該混合物18小時 〇過濾收集所得固質，用乙醚沖洗並於周圍溫度之眞空乾 燥 24小時得（ + )-1-[1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-(二 甲基胺基）丙基硫]乙醇檸様睃鹽之白色固質（3.8克） ，熔點爲 109 — 115Π，[〇(]匕、+ 1〇.88。 （C = l ;甲醇）〇 謇例18 於迴流溫度下將1-氣-3-(二甲基胺基）丙烷氫氯化物 ( 305.7克）、硫辉（150克）與乙醇（ 1530毫升）之攪 盪混合物加熱24小時，然後譲其冷卻至周圔溫度〇添加乙 酸乙酯直至觀察到一暗乳光爲止，然後於4 tl儲存該混合 物72小時。過濂收集所得固質，用乙睃乙酯沖洗•並於40 XJ眞乾燥得卜[3-(二甲基胺基）丙基]異硫P二氫氯化物之 白色固質（ 403克），熔點155 — 157勺〇 於<25它以1〇分鐘將氫氧化鈉（ 250克）在水（250 毫升）中之溶液添加至§-[3-(二甲基胺基）丙基]異硫踩二 氫氯化物（731克，以類似上述方式製備者）在水（880 毫升）中之攪盪溶液內，然後於95 攪拌該混合物3小時 並冷卻至l(TC〇將生成物萃入二氯甲烷（ 4 X 500毫升）內 ，將各萃取物結合，並於眞空移除溶劑〇將殘留物溶於乙 酸（1升）中，將該溶液傾析出白色固體殘留物，並於眞 空移除溶劑留下一無色油（ 362.7克）〇於<15它以20分 鐘逐滴將該油添加至攪盪之5M氫氯酸（ 650毫升）·然後 於7(TC眞空灌縮該混合物得一白色固質。用丙-2-醇（i 升）稀釋該固質並於眞空移除溶劑，然後用甲苯（1升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 一 ~ --------^裝------訂-----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央梯準局員工消费合作社印製 A7 __B7____ 五、發明説明（35) 稀釋殘留物並於眞空移除溶劑〇用乙醚（1升）鬆釋該殘 留物並過濂收集所得固質，用乙醚沖洗，並於401!眞空乾 燥3日且於周圍溫度在五氯化磷上乾燥5日得3-(二甲基 胺基）丙硫醇氫氣化物之白色固質（4〇5.9克），熔點81-84.C 〇 於周圔溫度之氮氣下以小時將1-(3,4-二氣苯基） 環丁烷碳腈（163.6克）在乙醚（13〇毫升）中之溶液逐 滴添加至攪盪之碘化甲鎂（在乙醚中之3M溶液，300毫升 )內•然後於迴流溫度下加熱該混合物1小時，在迴流溫 度下多加熱2.5小時，然後於周圍溫度攪拌18小時。過濾 收集所得固質，用乙醚充份沖洗，並於<2〇tJ分量添加至 濃氫氣酸（410毫升）與水（ 650毫升）之攪盪混合物內 〇於95 ·«〇將該混合物加熱0.5小時並偁爾攪盪，然後冷卻 至周圔溫度〇將生成物萃入二氣甲烷（ 3 X 200毫升）內， 將各結合之萃取物於硫酸鎂上乾燥，並於眞空移除溶劑留 下1-[1-(3-二氣苯基）環丁基]乙酿之暗紅色油（172.7 克），此在使用時無需純化〇 於10-15·〇!將溴（96毫升）在氯仿（ 427毫升）中之 溶液以1.5小時逐滴添加至1-[ 1-(3-二氯苯基）環丁基]乙 詷（ 477.2克；以類似上述方式製備者）在甲醇（ 643毫 升）與氯仿（107毫升）所成混合物中之攪盪溶液內〇在 添加完成後*於周圍溫度攪拌該混合物3小時，然後傾入 冰水（2升）中〇將水液層分離並用二氣甲烷（3X500毫 升）沖洗，然後用飽和之碳酸氫鈉水液（ 2 X 400毫升）及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

T -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） S^SS33 經濟部中央樣準局員工消費合作社印家 A7 B7 五、發明説明（36) 水（ 500毫升）沖洗結合之各有機溶液，於氯化鈣上乾燥 ，並於眞空移除各溶劑留下一爲橘色油之2-溴-l-[ 1-(3-二氯苯基）環丁基]乙酮（593.5克），此在使用時無需 純化0 將3-(二甲基胺基）丙硫醇（ 235.6克；將氫氣化物鹽 鹼化所製備者）在乙醇（1升）中之溶液在周圔溫度添加 於乙氧化鈉〔由鈉（50克）與乙醇（2升）製備〕之攪盪 溶液內，然後於周圍溫度攪拌該混合物1小時〇添加2-溴 -l-[l-(3,4-二氣苯基）環丁基]乙酮（817.4克；以類似 上述方式製備者）在乙醇（1.5升）中之溶液，並於周圍 溫度搛拌該混合物18小時〇於眞空移除溶劑，並用水（2 升）稀釋固髏殘留物〇將生成物萃入二氣甲烷（ 3 X 500毫 升）內，於硫酸鎂上將結合之各萃取物乾燥，並於眞空移 除溶劑〇將殘留物溶於乙醚中，將溶液傾析出不溶性膠， 並於眞空移除溶劑留下橘色油（713克）〇將該油溶於石 油醚（沸點60-8(TC) (3·5升），添加木炭及硫酸鎂， 過逋（赛力特矽藻土或鐵鋁酸四鈣一celite)該混合物， 並於眞空移除溶劑留下淺橘色油（713克）〇於<2(TC將 該油添加至濃氫氣酸（ 255毫升）與水（ 1750毫升）之攪 盪混合物中，然後於50_C眞空灌縮該混合物〇用甲苯重複 稀釋該殘留物並於眞空漉縮直到所有水份均已移除爲止， 然後用乙醚（2.5升）鬆釋該殘留物。藉傾析移除乙醚， 並將該殘留物溶於乙酸乙酯（2.5升）中〇添加乙醚（5 升），並藉過濂收集所得固質，用乙醚沖洗，懸浮於乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再埃寫本頁) i

T ^188S3 a7 B7 五、發明説明（3y 乙酯（2.5升）中，藉過濂收集，用乙酸乙酯沖洗，並於 50Ό眞空乾燥得粗1-[1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-( 二甲基胺基）丙基硫]乙酿氫氯化物之乳霜狀固質（425 克）° 以大約1/2規模重複此實驗得更多之爲乳霜狀固質之 粗生成物（313克）〇 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 將兩穫之不純固質結合》溶於水中（2.5升）·並添 加固體碳酸鈉予鹸化至pH 9〇將自由鐮萃入二氣甲烷（3x 500毫升）內並於眞空移除溶劑。將所得膠分配於水與乙 酸乙酯間；形成一乳液，故過濾（赛力特矽藻土）該混合 物•然後分離有機層，於硫酸鈉上乾燥並於眞空移除溶劑 留下棕色油（ 638克）〇使用二氯甲烷與甲醇之9:1混合 物作爲洵洗液經由矽石過逋將該油分董（50克）純化。將 適當之分液結合並於眞空移除各溶劑得淺橘色油（ 484.3 克）〇於<2(TC將該油添加至澳氫氯酸（173毫升）與水 (415毫升）之攪盪混合物，並於眞空澳縮所得混合物。 用甲苯重複稀釋將殘留物乾燥並於眞空移除溶劑，然後將 所得膠溶於乙酸乙酯（ 500毫升）並用乙醚（2.5升）稀 釋〇藉過濾收集所得固質，用乙醚沖洗並於45Ϊ!眞空乾燥 得1-[1·(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙 基硫]乙酮氫氣化物之乳霜狀固質（507.1克）〇 將1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基 )丙基硫]乙歯氫氣化物（4〇8克）想浮於超量之飽和碳 酸氫鈉水液中，於周圔溫度攪拌該混合物0.5小時》然後 本紙張尺度適用中因國家揉準（CNS ) Α4规^· ( 210Χ297公釐） ' 31 s833 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（38) 將自由鹼萃入二氯甲烷內0於硫酸鈉上乾燥各結合之萃取 物並於眞空移除溶劑留下棕色油（415克）〇將該油溶於 乙醚（ 1700毫升）並添加於檸槺酸（21〇克）在熱乙醇（ 3200毫升）中之溶液內•然後讓該混合物冷卻至周圍溫度 並於4 1C儲存48小時而因此沉積一淺棕色固質〇藉傾析移 除上澄液，用乙醇（ 300毫升）稀釋殘留物，並緩和溫熱 該混合物使結晶物質鬆歆〇過濂收集生成物，用乙醚沖洗 ，於眞空乾燥，並用乙醇再晶化〇過濾收集所得固質，用 乙醇沖洗，並於50Ό眞空乾燥4小時得1-[1-(3,4-二氣苯 基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫]乙醜檸搛酸鹽 之乳霜狀固質（410克），熔點103-105它〇 實例19 於眞空將實例1〇中所述生成物分離後所餘各母液濃縮 ，並用水稀釋殘留物且添加5M氫氧化鈉水液予以鹸化。將 生成物萃入乙醚內並用水沖洗各萃取物，於硫酸鎂上乾燥 並於眞空移除溶劑留下1-[ 1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）-2-甲基丙基硫]乙酿之淺黃色油。此油 之一試樣（4克）予溶於甲醇（40毫升）中並於0 氮氣 下分量添加硼氫化鈉（0.8克）〇於周圍溫度攪拌該混合 物7日，然後用水（120毫升）稀釋。將生成物萃入二氯 甲烷（4x50毫升），然後用水（50毫升）及飽和氯化鈉水 液（50毫升）沖洗結合之各萃取物，於硫酸鈉上乾燥並於 眞空移除溶劑得一無色之油（4.2克）〇 將該油溶於乙醚並用氯化氫使該溶液飽和得一固質， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本篾) -裝· 訂 Γ 線 本紙張尺度逋用中國國家櫺準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 31S833 A7 ___ B7 五、發明説明（39) 後者藉過濾收集，用乙醚沖洗並於眞空在五氧化磷上乾燥 72小時〇所得白色固質具吸濕性，故將其溶於水中並添加 飽和碳酸氫鈉水液予以鹼化〇將生成物萃入二氣甲烷（3ς 毫升）並用水沖洗結合之各萃取物•於硫酸鈉上乾燥並 於眞空移除溶劑留下1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3 -(二甲基胺基）-2-甲基丙基硫]乙醇之淺綠色油（3克）〇 寶例20 於70 — 80_C氮氣下將I,4-二溴丁烷（106毫升）以1 小時逐滴添加至3,“二氯苯基乙膺（150克）、苯甲基三 乙基銨氣化物（2克）與50 %氫氧化鈉水液（300毫升） 之攪盪混合物內〇當添加完成時，於70- 8(TC將該混合物 攪拌2小時，然後冷卻至周圍溫度。添加乙醚（ 400毫升 )及水（ 200毫升）並將各層分離。用乙醚（ 2 X 200毫升 )沖洗各層，然後於硫酸鎂上乾燥結合之各有機溶液並於 眞空移除溶劑〇蒸餾殘留物得一爲1-(3,4-二氯苯基）環 戊烷碳腈之淺黃色油（135克），沸點132-14(TC/0.4 毫巴〇 將碘化甲鎂（在乙醚中之3M溶液；100毫升）於0 氮氣下逐滴添加至1-(3,4-二氯苯基）環戊烷碳贖（48克） 在乙醚（100毫升）中之攪盪溶液內，然後於周圍溫度攬 拌該混合物24小時〇過濾收集所得固質，用乙醚沖洗，並 分童添加至水（ 200毫升）與濃氫氯酸（125毫升）之冰 冷混合物內〇於95¾將所得混合物加熱1小時，然後讓其 冷卻至周圍溫度。將生成物萃入乙醚（5X100毫升）內， 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 線 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（4 0) 並用水（2X1 00毫升）沖洗各結合萃取物，於硫酸鎂上乾 燥，並於眞空移除溶劑〇將殘留物蒸餾得1-[1-(3,4-二氯 苯基）環戊基]乙酮淺黃色油（31.9克），沸點124-128 •C / 〇 · δ 毫巴 〇 於10-15Ό氮氣下將溴（6.1毫升）在二氣甲烷（50 毫升）中之溶液以3小時逐滴添加至1-[1-(3,4-二氣苯基 )環戊基]乙豳（31.9克）在甲醇（60毫升）與二氯甲烷 (1〇毫升）所成混合物中之攪盪溶液內，然後於周圍溫度 攪拌該混合物2.5小時並傾於超量之冰水內〇將水液層分 離並用二氯甲烷（3X100毫升）沖洗，然後用飽和碳酸氫 鈉水液（2X100毫升）及水（100毫升）沖洗結合之各有 機溶液，於氯化鈣上乾燥，並於眞空移除溶劑。於眞空蒸 餾殘留物，並收集且再蒸餾沸點>174 /1.3毫巴之分 液。收集並再蒸餾此第二蒸餾作業中沸點>182 t!/2.6 毫巴之物質得一爲2-溴-l-[l-(3,4-二氣苯基）環戊基] 乙酿之淺黃色油（11.8克），沸點156 — 162·〇/0·4毫巴〇 將乙氧化鈉[由鈉（I.4克）與乙醇（175毫升）製 備〕之溶液在周圍溫度氮氣下添加於3-(二甲基胺基）丙硫 醇氫氣化物（4.5克，以類似實例7中所述之方式製備者 )在乙醇（75毫升）中之攪盪懸浮液內，然後於周圍溫度 攪拌該混合物1小時。添加2-溴-l-[ 1-(3,4-二氯苯基）環 戊基]乙酿（10.5克）在乙醇（4〇毫升）中之溶液，並於 周圍溫度攪拌該混合物24小時。於眞空移除溶劑，並用水 (1〇〇毫升）稀釋殘留物，並將生成物萃入二氯甲烷（4ς 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ~ -------- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -裝· 订 Γ 線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 ___I ___B7__ 五、發明説明（1 ) 75毫升）〇於硫酸鈉上將各萃取物乾燥，並將殘留物在矽 石上用甲苯與三乙胺之19:1混合物作爲洵洗液藉由柱層析 術予以純化。將多數適當之分液結合並於眞空移除各溶劑 留下一淺棕色油（7克）〇將該油溶於乙醚中，用氣化氫 使該溶液飽和，並於眞空移除溶劑〇用乙醚鬆釋殘留物* 並藉過濾收集所得固質，用乙醚沖洗，並於周園溫度之眞 空在五氧化磷上乾燥48小時得1-[1-(3,4-二氯苯基）環戊 基]-2-[3-<二甲基胺基）丙基硫]乙酮氫氯化物之白色固 質（5.6 克），熔點 77 — 80¾ 〇 寅例21 以下說明例示本發明各化合物在製作藥學組合物方面 之用途〇在本說明中，*活性化合物〃一詞意指本發明之 任何化合物，然尤指前述各實例中之一之最終生成物之任 何化合物〇 a) WM 在製備膠囊時，將10份重之活性化合物及240份重之 乳糖打散後攙合〇將該混合物填入硬明膠囊內•每一膠囊 各含有活性化合物之一單位劑量或部份單位劑量0 b) 淀劑 用下列成份製備錠劑〇^_1 (請先和讀背面之注意事項再填寫本頁) 酮 咯 物吡 合粉基鎂 化澱烯酸 性糖米乙脂 活乳玉聚硬 0 9 2 0 112 1 3 鮮 釐 公 97 2 封 8833 A7 B7 五、發明説明（42) 將活性化合物、乳糖及一些澱粉打散、攙合並用聚乙 烯基吡咯酮在乙醇中之溶液將所得混合物製粒0使乾燥顆 粒攙合以硬脂酸鎂及其餘澱粉0然後在一製錠機內將混合 物壓成各自含有活性化合物之一軍位劑量或部份單位劑童 之錠劑〇 c) 加腸衣錠劑 用以上b)所述之方法製備錠劑〇各錠劑係用20¾乙酸 酞酸纖維素及3 %酞酸二乙酯在乙醇：二氯甲烷（1:1)中 之溶液以習用方式加腸衣〇 d) 在製備拴劑時，將100份重之活性化合物併入1300份 重之半合成甘油酯栓劑基內，並將該混合物製成各自含有 一轚療有效量之活性成份之栓劑〇 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 Γ 線 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 本紙張尺度逍用中國國家橾牟（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 修正 補充 本年月 a A8 B8 C8 D8 、售 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1.一種具通式I之化合物及其製藥上可接受之鹽類： X-Y-S D — ! 式中m爲0、1或2 ; η 爲2、3、4 或5; X爲羰基或一具通式Π之集團： 0Η R5-- Π 式中βε爲氫或一含有1至4碳原子之烷基團； Υ爲一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之烷基 團之含有1或2碳原子之伸烷鏈； Ζ爲一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之烷基 團之含有2至5碳原子之伸烷鏈； R爲隨意取代以一或更多鹵素取代基（如氟、氯、溴 或碘）之苯基或者R爲察基；而 Ri及R2係相同或不伺而爲氫、一含有1至4碳原子之 直鏈或支鏈烷基團、或一芳烷基團而其中烷基團含有1至 3碳原子，但當L爲苯甲基時，R2爲氫或甲基； 凡此具有在治療憂鬱症、焦慮、柏金斯症、肥胖、辨識障 礙、猝發、精神紊亂譬如癲癇，以及在作爲精神保護劑以 防止譬如中風之各種病況等方面之用途。 • 2 .如申請專利範圍第1項之通式^化合物，其中m爲 0、1或2而η爲3或4 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） I-------A’本— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T ^18833 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 3 .如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中X爲 羰基或一R6爲氫之通式I[基團。 4.如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中γ爲 亞甲基〇 5 .如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中z爲 一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之烷基團之含有 2、3或4碳原子之伸烷鏈。 6 .如申請專利範園第1項之通式I化合物，其中z爲 一隨意取代以一或更多甲基團之含有2、3或4碳 原子之伸烷鏈〇 . 7 .如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中R爲 隨意取代以一或二個氯取代基之苯基，或者R爲萘基。 8.如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中R爲 3-氯苯基、3,4-二氯苯基或2-察基〇 .9·如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中1爲 一含有1至3碳原子之烷基團或一苯甲基，而。爲一含有 1至3碳原子之烷基團。 ‘ 10 .如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中Rl及 R2二者均爲甲基或乙基。 11.—種具通式《I之化合物及其製藥上可接受之鹽類： R ,-, X-Y- Χ-γ-S (0 )m -z-mr1r2 tH2)n 式中m爲0、1或2 ; 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Λ4规格（210X297公釐） ---------f i — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Π1 經濟部中央揉準局®c工消资合作社印裝 ^18833 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 η 爲2、3、4 或5 ； X爲羰基或一具通式Η之集團： - 0Η r5-- π 式中βδ爲氬或一含有1至4碳原子之繞基團； υ爲一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之烷基 團之含有1或2碳原子之伸烷鏈； ζ爲一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之烷基 圑之含有2军5碳原子之伸烷鏈； Ri及R2係相同或不同而爲氫、一含有1至4碳原子之 直鏈或支鏈烷基團； 而R3爲鹵素，且iU爲氫或鹵素，或者ϋ3及IU與附接其 上之各碳原子形成一稠苯環； 凡此具有在治療憂鬱症、焦慮、柏金斯症、肥胖、辨識障 礙、捽發、精神紊亂譬如癲癇，以及在作爲精神保護劑以 防止譬如中風之各種病況等方面之用途〇 12.如申請專利範圍第11項之通式III化合物，其中R3爲 氯而IU爲氫，R3及均爲氯或與K4併同附接其上之碳原 子形成一稠苯環〇 13 .如申請專利範圍第11項之通式111化合物，其中爲 位於苯基環3-取代位置上之氯而R4爲氫，b及L均爲氯且 分別位於苯基環3-及4-取代位置上，或“與114併同附接其 上之苯基環形成一 2-禁基團。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ---------(.於-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) 、tT 九 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 3ί8物 韶 C8 - -D8_. 六、申請專利範圍 14.如申請專利範圍第1項之通式I化合物，係選自： 1_[1_(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[2-(二甲基胺基）乙基硫 基]乙銅； 二氯苯基）環丁基]_2_[2_(二甲基胺基）乙基亞 磺醯基]乙酿； l_tl-(3,4-二氯苯基）環丁基]_2_[2_(二甲基胺基）乙基磺 醯基]乙酿； 1- [1-(3,4-二氯苯基）環丁基]_2_[2_(二乙基胺基）乙基硫 基]乙酮； 2- [2-(卜苯甲基甲基胺基）乙基硫基]二氯 苯基）環丁基]乙嗣； 1 - tl_(3,4-二氯苯基）環丁基]_2-[2-(二甲基胺基）乙基硫 基]乙醇； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]_2_[3_(二甲基胺基）丙基硫 基]乙酮； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3_(二甲基胺基）丙基磺 醯基]乙酮； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(‘二甲基胺基）丙基硫 基]乙醇； ’ 1- [1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）-2-甲 基丙基硫基]乙酮； 2- [2-(二甲基胺基）乙基硫基]-i-[i-(2_萘基）環丁基]乙 酮； 氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）丙基硫基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 A8 B8 C8 D8 iiX" q 六、申請專利範園 乙_ ; --------Λ衣—— (請先Μ讀背面之注•項再壤寫本筲> l-[l-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[4-(二甲基胺基）丁基硫 基]乙酮； 卜[1-(3,4-二氣苯基）環丁基]-2-[3-(二丙基胺基）丙基硫 基]乙酮； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-[3-(二甲基胺基）-2-甲 基丙基硫基]乙醇； 1-[1-(3,4-二氯苯基）環戊基]-2-[3-(二甲基.胺基）丙基硫 基]乙酮； 及其製藥上可接受之各別以鏡像物、消旋物或鏡像物之其 他备合物等形式存在之鹽類。，

   15 .—種藥，臀細令·物”用於治療憂鬱症、焦慮、te金斯 症、肥胖、辨識IT礙、猝發、精神紊亂譬如癲癇及在 作爲精神保護劑以防止譬如中風之各種病況等方 ，包含一醫療有效量之申請專利範圍第1項之通式I化合 物以及一製藥上可接受之稀釋劑或載體0 16.—種製備通式I化合物及其製藥上可接受鹽類之方 姓濟部中失橾準局只工消费合作社印装 法· X-y_S ©U-Z-NRiRj

   R_ ^H2)n 式中m爲0、1或2 ; η 爲 2、3、4 或5 ; X爲羰基； 本紙张尺度通用中國《家標率（CNS > Μ规格（210X297公釐） 經 濟 夬 標 準 局 Ά 工 消 费 合 作 社 印 裝 318833 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Y爲一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之嫁基 團之含有1或2碳原子之伸烷鏈； z爲一隨意取代以一或更多含有1至3碳原子之院基 團之含有2至5碳原子之伸烷鏈； R爲隨意取代以一或更多鹵素取代基（如氟、氯、溴 或磷）之苯基或者R爲察基；而 Ri及R2係相同或不同而爲氫、一含有1至4碳原子之 直鏈或支鏈烷基團、或一芳烷基團而其中烷基團含有1至 3碳原子，但當Ri爲苯甲基時，R2爲氫或甲基； 所述方法包含使一具通式IV : COCH2G 1 IV η 而式中G爲一離基之化合物與一具通式V : HS-Z-NRiR2 之化合物或其鹽在有一鹼存在時反應。 V <請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 本紙張尺度填用中國國家榡準（CNS )八4规格（210X297公廣）