TW201310B - - Google Patents
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附件: ,01310 第80104^_^專利φ請案午文説明書修正頁 民固81年12月修正.
五、發明説明(1) 本發明是有關具有胺基瞜唑(亞胺連氧基乙酸)乙酸 側鏈的;内酵胺的製造方法,以及其新穎的中間物。此 種化合物尤其可充作抗菌劑,或充做其製法中的中間物。 /3 —内醒胺 cr 丄 (請先閱讀背面之注意事項再-«寫/ 在19世紀末即已知。自此,無數的青徽素,頭孢菌素, 及單内醯胺(monobactam)被發現(分別見美國專利第 4,775, 670 及4, 533, 670 (公告於 1988年10月4日及1985年8月6日之先前技蓊 )。一個最近發現的抗生素是阿瑞南(aztreonam )( '' Azactam 〃 ® ),其具有以下結構
〇 θ CH- —裝. 訂. •線. 經濟部中央標準局R工消费合作社印製
N
S0- Η (見美國專利第4,775,67 ◦號)。另一最近發現 的抗生素是提吉南(tigemonam),其具以下結構 膽齡 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公定)一 4 一 81.9.25,000 δΐ·ΐ5.- ': t 3
6 6 A B 013 Ιίδ 五、發明説明(2) (見美國專利第4, 533, 670號)。 再一種召一内醯胺抗生素為西法它茲汀(ceftazidime) , 其具以 下結構
(尤其見美國專利第4, 258, 041及 4,6 0 0,7 7 2 號);西粉斯星(cefixime),其具 以下結構 (請先閲讀背面之注意事項再填.寫k .裝.
訂. 丨線‘ 經濟部中央揉準局R工消费合作社印製 (尤其見美國專利第4, 409,214號);及庫莫南 鈉(carumonam Sodium),其具以下結構
(尤其見歐洲專利案第93, 376 A2)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公楚)~ 5 ~ 81.9.25,000 L01310 Λ 6 Β6 五、發明説明(3) 此種抗生素具有胺基睡唑(亞胺連氧基乙酸)乙酸側 鏈。已有許多此種化合物述於文獻中;如見美國專利案第 2,071, 650號(公告於1981年9月23日) 。因此,由可有效産製具胺基睡唑(亞胺連氧基乙酸)乙 酸側鏈之/3 —内醯胺之方法,將是有益的。 依據本發明,提出製備下式化合物之方法
其中式E化合物 II
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 或其酸或胺塩與式m的/S内醯胺反應
並有鹼之存在,之後自其中應用習知的分離步驟回收産物 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公赀) 一 6 _ 013 二 ϋ A 6 Β6 五、發明説明(4) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 於化合物I、 I及I及全案中,上述符號定義如下: R1是簠,烷氣基; R 2是氫或烷基; 0II R3是氫、烷基或CHa — 0 - C-NH;» ,且R4 是氫,-〒H2——OH ,- S Ο 3 Θ M ®,或 COOH 一 OS〇3 ®M®,或R3 及R4 合成,/""I ch=ch2 * co2h R5及1^6可相同或不同,且各自為氫,或烷基,或 R5及尺5加上與其相接的硕原子為環烷基; R 7 是或-〇-〇)其中-〇 是 4 , 5, 6或7成員的雜琛,環上具至少一値氮原子,或此種基囿 稠合至苯基或經取代的苯琛; Μ / 0及1^1®任一或二者為氫或陽離子;且 X1 是一 OH, - OAc, — Br, —Ci 或-^> 同時依據本發明提出製備式I之方法,其中R7是 -o-iQ ,其中下式的酸,
本紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -7 - (請先閲讀背面之注意事項再褀窝本頁) 裝. •訂_ 線. L01310 B6
五、發明説明(5) IV
與烷基鹵矽烷反應,形成下式經保護化合物
V h2n 豳 Θ
Rs^-p-C02Pro】 一 其中Pro7是烷基矽烷基,其於原位與下式的羥基化合 物反應
VI
HO ·〇 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} 裝. 訂· .rc, -· 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製
及偶合試劑(如硪化二亞胺,如二琛己基硝化二亞胺), 之後以低硪醇脱保護作用,形成化合物I。化合物Ϊ可呈 酸塩(如氫鹵酸堉、磺酸)或胺塩(如三乙銨)型式被分 離。化合物I再與化合物Μ如上述地反應以形成化合物I 再者,依據本發明提出製備化合物I之方法,其中 R7是 -ι〇 ,其中式VB化合物 本紙張&度逍用中國Η家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公*) 一 8 一
L01310 五、發明説明(6) VII
下式化合物反應 VIII
Rs-0- -〇 其中Re足烷基磺醯基,係以鹼處理以形成下式K之經保 護的,
IX
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其以強酸處理以脱保護化,如三氟醋酸,任意有試劑之存 在,如菌香醚,形成化合物I。化合物I可如前所述地分 離,再與化合物I如上述地反應以形成化合物I。 同時依據本發明,化合物I是新穎的且為本發明構成 的部份,且通常可用於製備如此處所述的,具有胺基睡唑 (亞胺連氧基乙酸)乙酸側鏈之/3 -内醯胺。於化合物E ,R5及R6較好是甲基或氫,且R7是 本紙張尺度边用中困國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公没) —9 _ 01310 A6 B6 五、發明説明(7)
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 於化合物I及本發明方法中,最好R2 · R2等相當 於在欲求産物一阿瑞南(azt reonam ),提吉南(t i sem-onam), 西法它兹汀(ceftazidime),西粉斯星(Cefix ime )及寧其南納(Carumonam Sodium)中之相酋的取代 基。然而,此方法可應用至許多其他具胺基睡唑(亞胺連 氣基乙酸)乙酸側鏈的抗生物。 以下所列為用於本案中各種名詞之定義。造些定義應 用至本案全文中(除非於特殊例子中另有所限)呈個別地 或較大基圃中之一部份。 >烷基#及> 烷氣基〃僳指具C』-〃的直及分支的烴 基園。A低硪烷基〃傜指Ci-4的基圃。 經濟部中央標準局BC工消費合作社印製 A環院基〃俱指於琛中具3,4,5, 6或7値硪原 子之琛狀烴。 用於全案中的a陽離子〃一詞係指任何正價原子或原 子基圄。、'一 S〇3 "及、'一 OS〇3 ΘΜ® 々取 代基位於本發明/9 一内醛胺氮原子上,包括所有的磺酸塩 。藥學上可接受的埴對Μ®及®而言較佳,然而其他 的塩類也可用於純化本發明産物,或充作製備藥學上可接 -10 - 本紙張尺度边用中B困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) ϋΟ·隊· Β6 五、發明説明(8) 受塩之中間物。本發明塩類之陽離子部份,可得自有機或 無機齡。此種陽離子部份包括下列,但不限於此:銨;經 取代的銨;如烷基銨(如四一正- 丁基銨,在文後中係四 丁基銨);鹺金屬,如鋰,鈉及鉀;鹼土金屬,如鈣及鎂 ;耻晚;二環己基较;水巴敏(hydrabaminium );节星 (benzathinium);瞻驗;及N -甲基一D -葡萄糖銨。 低碩醇〃僳指鍵結至羥基的Ci-4烷基。實例有甲 醇,乙醇,丙醇,異丙醇,及丁醇。 ''經取代的苯基〃係指苯基被1, 2或3個胺基,鹵 ,羥基,三氟甲基,(C 2-4 )烷基,或(C )烷氣 基取代。 ” 4, 5, 6或7員雜環"表示經取代及未經取代, 芳族及非芳族環,具有一値以上(較好是1, 2或3)的 氦,氧或硫原子。取代基實例有酮基,鹵,羥基,硝基, 胺基,氰基,三氟甲基,C』-4烷基,C』-4烷氣基,烷 横醯基,苯基,經取代的苯基。'' 4, 5, 6或7負雜環 "中的一型為a雜芳基"。所謂''雜芳基"像指4,5, 缓濟部中央揉準局Β工消費合作社印製 6或7負雜環,其為芳族。雜芳基實例有經取代及未經取 代的吡啶基,1, 2, 3—三唑基,1, 2, 4一三唑基 ,咪唑基,睡唑基,瞜二唑基,三阱基,及四阱基。較佳 的 -〇 為 81.9.25,000 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公兌)一 11 - L013I0 A6 B6 五、發明説明(9)
及
式X的起始化合物
X
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
是已知的。於化合物X及本案中,R®為烷基。 化合物X與烷化劑(如溴異丁酸),R 〃酯(以乙基 為較佳),溴醋酸,R 〃酯(以乙基為較佳)或其他經取 代的溴醋酸酯反應,於約25°至100*0 (約80 — 9 0*C為較佳)及驗或鹾土金屬鹸(如碩酸鉀或硪酸納) 存在下,及於有機溶液中(如二甲替甲醯肢),以形成式 XI
02R' •co2r 太蚯络κ庶试用中因Κ玄搮mfCNS)甲4規格f 210x297公货) 1 ο —12 - ' ” Λ ^ΟίΙΐ# ,: Α6 一 --—-—^ Β6 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明(ιό 其中R 〃是低碩烷基,苯基(低碩烷基),二苯基(低硝 烷基)或經取代的苯基(低碩烷基)。 化合物XI,於水中或醇性溶劑中,於約25—80 t:下(以45 — 55¾為較佳)以鹼水溶液(如氫氣化鈉 或鉀)皂化以形成化合物IV。化合物IV依序再與烷基鹵矽 烷(以三甲氛矽烷為較佳)於約25 — 8〇t:(約45 — 55Ό為較佳)的有機溶液(以二甲替甲醯胺為較佳)中 反應以形成化合物V。化合物V中的保護基(Pro2 ) 是三烷基矽烷基或苯基二烷基矽烷基(以三甲矽烷基為較 佳)〇 化合物V與羥基化合物VI反應,藉著偶合劑之處理, 如二異丙基碩化二亞胺或二環己基硪化二亞胺(此較佳) ,於約一 20至25*0下(以約_1〇至OC為較佳)之 有機溶液中(如乙酸乙酯,二氣甲烷,二甲替甲醯胺), 再以低碩醇處理以去保護(以甲醇為較佳),於一 20至 25t:(以0 — 10t:為較佳)之有機溶液中(如乙酸乙 酯,二氣甲烷,二甲替甲醯胺)以形成化合物I,其中 R 7是-〇-ί〇 。當R7包括如上之氧原子,則-〇 較好是
此外,化合物可衍生自已知的化合物VD。於化合物VII 中,Pro2是保護基,如二苯基甲基(此為較佳)或第 本紙張又度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公兌)一 13 - 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫/ 丨裝. 訂. -線.
Π N
L013IO A6 ___B6 f: 路徑中, 化合物VI與烷基磺醸基曲反窿( 以甲烷雄睡基氰為較佳),於約1 0 — 3 0 t:之有檐溶液 中(如乙臃),並有鐮之存在(以三乙胺為較佳)以生成 化合物VB。化合物VD再與化合物VI反應,其中-〇 是 ,於有機溶液中(如乙臃),並有鐮之存在 ,如三乙胺(在為較佳),三丁胺及二異丙基乙基胺,於 情性大氣下(如氬)於約10—40*C下(約20-30 t:為較佳)_形成化合物K。 化合物K依序以強酸處理以去保護,如三氬醣酸或甲 烷磺酸(此較佳),於惟性大氣(如氬),有機溶液(如 二氱甲烷)及約一 30 — 20*C下(約一 20_0Ό為較 佳),以形成化合物I,其中R7是,且最好是 ......................., (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 線.
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 化合物I及化合物Π (其可如賁例2所述地於原位生 成)於約一10—20¾下,及用以控制pH至約8. 0 一8. 5的鐮存在下反應以形成化合物I。可用於此反應 中之鐮實例為:三乙肢,氫氧化納,氫氧化鉀,硪酸銷, 硪酸鉀,硕酸氫鈉,硪酸氫鉀等。較佳的齡為三乙胺。以 化合物I之塩為較佳(如與甲烷磺酸形成之胺埴或與三乙 胺形成的酸塩。 太蚯《·/?詹功用爭4钼核m〇x297公你) ,01310 五 W As ο
,化合物M最好由化合物XU Η
XII Ζ· v<r -νη2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (其中Ζ是苄氣羰基,且R2**是烷基,芳基,芳烷基或 烷芳基)先與曲磺酸一吡啶後合物(2, 6 —二甲基吡啶 一氯磺酸為較佳)於有檐溶液中反應。所反應的化合物X I再與選阜鹼金屬氳氣化物,碩酸塩,及重硪酸埴(以氫 «化鈉為較佳)之鹹,最好於原位反應,於水溶液中以形 成化合物I,其中Ra及R3之一為氳,且R4是 一 OS〇3-M*。進一步的反應條件如實例2中所述。也 見美國專利第4, 386, 034號。 本發明將以下列之操作進一步說明。逭些實例為本發 明製備阿瑞南(aztreonam )之較佳具髏實例,且僳用於 說明而非予以限制。所有溫度均為攝氏。為速記起見,於 寅例A部份中所製備的化合物稱為$化合物A ",而於B ,C,D等部扮製備的化合物類似。 奮例1 2 -〔〔〔1一(2 —胺基一4 一睡唑基)一 2 —〔 〔(2—甲基一4—氣基一1一磺酸基一3—吖丁啶基) 胺某1 一 —毚菲乙某1胺某1氮甚Ί 一 2 —甲基丙酸 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 訂- 線. 太蚯银R沧iS ffl Φ (0 ®宅搮堆(CNS)甲4捃格f210x297公修Ί -15 -
/rJ 01310 A6 B6 五、y ^ai - r ( - ih 荣祐三邮 羥基苯並三唑(5. 4克)懸浮於乙臃中(50毫升 ),再於氬氣下冷卻至601C。加入三乙胺(6. 1«升 )生成一個模糊,無色的溶液。甲烷磺醯氯(4. 7克) 於乙睛(5«升)中之溶液,於3分鐘内滴加入,以保持 溫度在30 X:以下。生成的溶液,在16*C浴中攪拌1小 時,以乙酸乙酯(150毫升)稀釋,再過濾以除去固態 的三乙胺•塩酸•固鳋之後以乙酸乙酯(100毫升)潤 濕。無色濾液以1 : 1 水:飽和的氣化納(100毫升 ),1 :丨:1 水:飽和的氣化鈉:硪酸氫納(75毫 升),1 : 1 水:飽和的氣化鈉(2X50毫升),及 氣化銷(5 0¾升)分別洗滌,再於硫酸鎂上乾燥。溶液 過濾,濾液於真空下濃縮以生成白色結晶狀化合物A ( 8. 27 克,97%)。以Itoh et al; Bull. Chem. S- oc. Japan 51 (1 1) 3320-329 (1 9 7 8 )所得的産率為9 9 %。 熔點:90-92. 5t:〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 B . (Z) — 2-〔〔〔1_(2 —胺基一 4 一睡唑 基)一2—銅基一2- (3-爾基—1H—苯並三睡一1 一基)亞乙基〕一胺基]氣基〕_2 —甲基丙酸,二苯 甲51』_ C . (Ζ) - 2 —胺基一 α —〔〔α—(二苯甲氣基 )一 1, 1 一二甲基一 2 —酮基乙氣基〕亞胺基〕一4 一 太紙得尺康iA ffl中因K宅搮猓捋格(210x297公货) 一 16 一
omf 件 2A 第 80104597 號專λ·11申請案 中文説明書修正頁 民國82年1月呈 五、發明説明(14) Η —苯並三哇一 1 —基酷 於室溫,氬氣下製備2 —胺基一 4 一睡唑基一 ct 一 ( 二苯甲基一氧羰基一二甲基甲氧基亞胺基)乙酸( 7. 04克)於乙睛(80毫升)中之懸液,加入三乙胺 (2 . 4 0毫升)以生成模糊而無色的溶液。加入化合物 A ( 3 . 4 1克)生成模糊黃色溶液,其於室溫下攪拌4 小時。由薄層層析(T L C )顯示形成化合物B :化合物 C之7 4 : 2 6混合物。 熔點:化合物B-195-2001C (分解),在經k備 薄層層析法純化後 .$ Λ ·· 化合物Α — 142 — 143¾ (分解),在經製備 薄層層析法純化後 D. (Z) — 2 -〔〔〔1— (2 —胺基一 4 一 瞎唑 基)一2— (3—氣離子基一1H—苯並三唑一1一基) —2 —酮基亞乙基〕胺基〕氣基〕一 2 —甲基丙酸,二苯 甲酯.甲烷磋醅(1 : 1 )掐 (請先閲讀背面之注ΐ事項再填寫本頁) 丨装. 訂· •r 經濟部中央標準房R工消费合作杜印製 B : C混合物過濾,濾液以40毫升乙酸乙酯稀釋f 並於氬氣下冷卻荃一 1 2Ϊ:。以1 一 2分鐘逐滴加入甲烷 磺酸(1· 0毫升)至濾液中,其再攪拌15分鐘。懸液, 以乙酸乙酯(1 5 0毫升)稀釋,搜拌5分鐘,於氮氣下i 過濾•以乙酸乙酯潤濕(120毫升),於室溫下,真空 中乾燥生成化合物D,呈細白色固體(7. 1克,68% 産率自化合物A)。熔點:151. 5 — 152. 5 *0 E. (Z> - 2-〔〔〔1 一(2 -胺基一4 一睡唑 本纸張尺度適用中困Β家揉準(CNS〉ψ 4规格(210 X 297公« > k,013i〇
^ 86__ .·... 一一·—人 五、發明説明(1$ 基)_2— (3—氣離子基一 1H —苯並三睡一1 一基) —2 —酮基亞乙基〕胺基〕氣基〕一 2 —甲基丙酸,甲烷 猶酸塩(1 : 1 )__ 化合物D (6. 52克)懸浮於二氯甲烷中(60毫 升)。加入茴香醚(2. 0毫升),懸浮液再於氬氣下冷 卻至一1410。以1—2分鐘,逐滴加入甲烷磺酸( 3. 3毫升),溶液再於一 14至一 6Ϊ:下攪拌2. 5小 時(約一 14t:下0. 5小時,一 1〇°C下1小時及一6 ΐ:下1小時)。溶液以二氣甲烷(5 ◦毫升)稀釋,再缓 慢加入乙酸乙酯(300毫升),其加入速率可使反應溫 度保持在0¾以下(可使用一 1 〇它浴以協助控制放熱反 應)。混合物於一 21C下攪拌1. 5小時(雖然0. 5小 時可能已足夠),於氮氣氛下過濾,以乙酸乙酯洗滌(7 5毫升),經真空下乾燥可得化合物E,呈細白色固證(
4. 457 克,9 1. 6% 産率)。熔點:146-148.5°C F . 〔2S-〔2ct,3yS(Z)〕〕-3-〔〔( 2 —胺基一4 —瞜唑基)一〔(1 一羧基一 1—甲基乙氧 基)亞胺基〕乙醯基〕胺基〕_2 —甲基一 4—酮基一 1 一吖丁啶磋酸_—_ 實例2之化合物D (◦. 901克)懸浮於30%乙 醇水溶液中(9. 8毫升)再冷卻至一 6 °C。加入三乙胺 (3. 0毫升)以生成澄清無色的溶液。以1小時分次加 入化合物E (2. 44克),溶液再以乙醇水溶液潤濕( 0. 7毫升)。此溶液於一 6至一 3 °C下再攪拌2小時。 t度適用中國國家榇準(CNS)甲4規格(21〇 X 297公笼)一 18 — 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫^ -裝. 訂. -線. 經濟部中央揉竿局R工消費合作社印製 經濟部屮央標準局A工消赀合作社印製 ^01310 (81.4.6 Afi __年月a > 06 _ 五、發明説明(16 逐滴加入濃堉酸(1. 75毫升),在2分鐘内産物化合 物F開始沈澱。令混合物於一 3至〇υ下靜置2. 5小時 ,過濾,固體以1 : 1 水:95%乙醇(2X2毫升) 及乙醇(2X2毫升)先後潤濕,於室溫真空中乾燥1 6 小時,可生成化合物F (2. 38克,81莫耳濃度%産 率,未校正)與乙醇水溶液溶.劑化。熔點:170-190¾ (分解) 啻例2 〔2S-〔2a,3/?(Z)〕〕-3-〔〔(2-胺基一 4一1«唑基)_〔 (1—羧基一 1 一甲基乙氧基) 亞胺基〕乙醯基〕胺基〕一 2_甲基一 4 一酮基一 1—吖 丁啶磋酿_ A . (Z) —2 —胺基一α —〔(2 —乙氧基 一1, 1 一二甲基一 2 —酮基乙氣基)亞胺基〕一 4 一睡唑乙酸 .乙醋_ 2— (2—胺基一4一噻唑基)一2_羥亞胺基乙酸 乙酯(100克)在裝置有機械驅動式漿攪拌器,溫度計 ,及冷凝管的三頸圓底燒瓶中,於室溫下溶解於300毫 升二甲替甲醛胺中。加入溴異丁酸乙酯(1〇〇克)及磨 成粉的碩酸鉀(64克),混合物加熱至85*0歴4 一 5 小時,直到薄層層析(TLC)顯示反應傜完全為止。反 應混合物再冷卻至40¾,缓慢加至1000毫升冰水中 ,再於1 5 — 2 ◦ C下攪拌1小時。生成的沈澱物固化, 並以空吸收集。濾塊以水洗(4X300毫升)直到攄液 顯示中性pH,並於30C下乾燥(盤架式或流化床乾燥 (請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 裝- 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;li) -19 - 告 ϋ143修正 LOftlCi 充 A6B6 經濟邾中央標準屬员工消费合作社印*4 五、發明説明(17) 器)可得化合物A ( 1 4 7克)。焰點:115-117TC。 B. ( Z.) - 2 -胺基一 a〔( 1 -羧基一1 -甲基 乙氣基)亞胺某Ί 一 4 一睐盹乙酸_;___ 氫氧化鉀圍塊(40克,8 5%含量)溶於裝置有機 械驅動漿攪拌器,pH電極棒,及溫度計(溫度可升至 5 0 1C )的三頸圓底燒瓶中,5 0 0毫升水中。加入化合 物A ( 1 0 0克),且懸浮液保持在5 0它。經1 — 2小 時後,沈澱物消失且Ρ Η降至1 1。由澄清的溶液顯示反 « 應完全,此可由TLC証實。辑度調至20Ό, pH值以 · · 濃塩酸(約60毫升)調pH值至2. 0。化合物B可沈 澱。沈澱物在2 0 t:下搜拌1小時,吸空收集,以水洗( 4X 2 50毫升)再於40T:下乾燥(盤架式或流化床乾 燥器)至終水含量為7 — 1 〇%。生成的粗製産物懸浮於 異丙醇中(400毫升),加熱迴流3小時,冷卻至2 0 以吸空收集,以異丙醇洗滌(3X50毫升),於 40t:真空下乾燥,可得7 1克化合物B,其最終水含置 少於 0 . 3 %。熔點:184-1881 C . (Z) — 2 —胺基一 a —〔 (1 一较基一 ::.1 一甲;::i 基乙氣基)亞胺基〕-4-睡唑乙酸,2, 5-二氣基 1一吡胳啶基酯.甲烷磋酚惊 _ 化合物B (109. 2克)加至二甲替甲醛中( 500毫升),於1升燒瓶内。於旋轉蒸發器上蒸餾除去 -------------------------裝------#------iv - (請先閱讀背面之注龙事項再«寫本頁) 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS〉甲4规格(210 X 297公釐) -ζα - 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 ^01310 丨μ」」,肩'正丨八6 _ Β6 :~~" j 五、發明說明(13 300毫升二甲替甲醛胺。於50*0下加入三甲基氛矽烷 (70毫升),再搜動15分鐘。過多的三甲基氣矽烷於 真空下除去,剩下的溶液加至1升,裝置有溫度計,磁性 搜棒及滴液漏斗的三頸燒瓶中。溶液再於冰/氯化鈉浴中 冷卻至一 513。以攪拌方式,加入50克N_羥基琥珀醯 亞胺,再繼續攪動3分鐘。.. 溶於乙酸乙酯(450毫升)中之二環己基碩化二亞 胺(95克),以攪動方式經由滴液漏斗加入,其加入之 速率(45 - 60分)使得溫度不超過5C (須外在的冷 卻)。於ΟΌ下再繼續攪動2小時,由TLC顯示反應之 完全。於Ot:下經滴液漏斗1分鐘加入三乙胺(30克) ,過濾沈澱,濾塊以4 : 1乙酸乙酯/二甲替甲醯胺( 200毫升)及乙酸乙酯(1 ◦◦毫升)洗滌,且母液冷 卻至5Ί0。加甲醇(20毫升),再於5分鐘内加甲烷磺 酸,係於U Ot:下攪拌1 0分鐘。於5Ό下以攪拌方式 加入乙酸乙酯(300毫升)歴20分鐘。混合物再過濾 ,以乙酸乙酯(200毫升)洗滌再於25t:下真空中乾 燥,可得185. 0克(78. 3%)的化合物C。另一 條路線,利用54. 6克的化合物B,可得95· ◦克( 8 0. 5%)的化合物C。熔點:155-159 Ό (分解) D. (2S-反式)一2-甲基_4 一酮基一 3 — 〔 〔(苯基甲氧基)羰基〕胺基〕一 1 一吖丁啶磺酸,單鈉 ______ 本紙5艮尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公;li) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· ^Oi3i〇 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明( 將2, 6 —二甲基吡啶(8. 4毫升)溶於二氣甲烷 中(252毫升),並冷卻至一 20¾。以約70分鐘, 缓慢加入氣磺酸(22. 4毫升),溫度保持在一 101C 以下。溶液置一1〇υ下30分鐘後,在一10¾下以攪 拌方式加入N-〔(苯基甲氧基)羰基〕—L 一蘇胺醯胺 甲烷磺酸酯(30. 0克)..,直到反應完全為止,可由 HPLC及TLC決定(8 : 2乙酸乙酯一甲醇,Merck 矽膠)。 反應混合物加至2 0 0毫升冰水中,溫度保持在5t; 以下,並可形成黃棕色乳液。pH值以氫氣化鈉(約 1 90 — 20 ◦毫升)調至約8. 3,探冷卻方式以將溫 度限制至4 Ό之增加。分相,水相以二氣甲烷(1 1 2毫 升)再萃取。之後水相加熱,保持在35 — 401C下pH 8. 0中(9. 5毫升的5N氫氣化鈉)直到反應完全為 止(由HPLC, TLC証實,如上述)。經溶解之二氯 甲烷再於40C減壓下(約400毫巴)汽滌約30分鐘 。之後2小時内,溶液冷卻至51C,再攪拌3 ◦分鐘。生 成之沈澱物吸真收集,以冰水洗(2X20毫升),經乾 燥後可得27. 25克的化合物D。熔點:1〇2-105 Ό E . 〔(2S —反式)一3 —胺基一 2 —甲基一4 一 _基一 1 一吖丁啶磋酴内ig _ 來自D部份之150. 0克納塩懸於2升,裝置有機 械搜拌器,氣體入口瓶,及pH電極棒的三頸圓底燒瓶中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) -22 - ,ορ X' 4s-丨 82. 1. 14 ^ 年;1 π .;; A6 B6 五、發明説明(20 ) ,1400 ◦毫升甲醇/水( {請先面之注意事項再塡寫本頁) :1 )中。燒瓶以氮沖洗 ,加入耙/炭(30. 〇充),並令強氫蒸汽通過混合物 。TLC:顯示ρΗ7· 〇下之反應完全,溶液以Diacel® 吸空過濾,濾塊以1〇〇毫升甲醇/水(1 : 1)洗條。 熔點:206-20810 (分解) F . 〔 2 S - 〔 2 α,3 /3 ( Z ) 〕〕-3τ·〔 ( 2 -胺 基一 4—Ρ塞唑基)一 3 —〔(1一駿基甲基乙氧基 - .... )亞胺基〕乙醯基〕胺基〕一 2 一甲基一 4 一酮基一 α 一 -装 吖丁游碏酴 E部份的濾液鞞移至4升繞杯中,其上裝置有機械攪 拌器,P Η電極棒,溫度計及滴液漏斗。溫度諏至〇 t, 並以三乙胺調至p Η 8 . 0。分次加入化合物C ( 225. 5克),pH以三乙胺保持在8. 0 — 8. 5。 經T L C証實完全後,p Η值以獏塩酸調至4 . 3。加入
Diacel ® (1 〇克)並攪動1 0分鐘。Diacel以過濾除 經濟部中央樣準房工消费合作社印¾ 去,濾塊以1 0 0毫升甲醇/水(1 : 1 )洗滌。濾液以 濃塩酸儘快酸化至Ρ Η 1 . 3 (H 0 1C )。溶液再靜置 且停止攪拌1 0分鐘。之後溶液冷卻至並攪拌3 0分 。沈澱物以過濾收集,濾塊以冷甲酵/水(2 X 1 0 0毫 升)洗滌。産物真空乾燥直到水含量約1 2 %為止。 産率:174. 2 克(90. 0%)。熔點:203-205*0 本紙度適用中國國家標準(CNS)肀4规格(210 X 297公货)
Claims (1)
- A7 B7 C7 D7 六、申請專利範因 附件一(A ):第8 ◦ 1 0 4 5 9 7號專利申請案 中文申諳專利範圍修正本 民國82年1月修正 1 · 一種製備下式産物之方法此方法包括: (a )令下式的二酸 "Τ Rss=—C-C02H 與烷基_矽烷反應以形成下式之經保護化合物 鹵®(b )令經保護化合物與偶合試劑及下式之羥基化合 物反應, ; ------------Γ1-Γ }------裝------# (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央樣準局R工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210穴' 申請專利範園· (C )以低碩醇去保護化經$護的化合物,以形成下 式的箪酸(d )令單酸或其酸塩或胺塩與下式之点_内醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) >r· -裝- 訂· 婕濟部中央樣毕局员工消費合作社印製 或其培或内 垴反 應 9 藉 與鹸處 理 以 形 成産 物; 其中 • • R y 是氮.; R 2 是氫或 C i — C 4 烷基 • t R 3 是氣或 C 1 一 C 4 ‘ 院基 • 且 R 4 是氳 •. t —S 〇 3 θ jvl © ,或 一 0 S 〇 , Θ Μ ® • R 3 及R 可相 同 或不 同, 且 各 商 為 氳或 或C i本紙張尺度適用中固國家標準(CNS)〒4规格(210 X 297公踅) 81.9,10,000 2 ,01310 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 ' Proi是烷基甲矽烷基; ©及M®任一或二者為氫或驗金屬離子。 2.根據申請專利範圍第1項之,方法•其中的二酸以下述 方法製備,包括: 皂化下式之二酯 HaN co2r9(請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) 經濟部中央標準房KCX消費合作社印製 Rse^-C-C02Rlu R6 • . ΐ* · 藉鹼水溶液於水或醇溶劑中處理,其是低职焼基且 是低碩烷基•苯基(低磺烷基),.二苯基(低碩烷塞 )或經取代的苯基(低碩烷基) 3 .根據申_專利應圍第1項之方法,其中: R1為氫; t I , R2及R3之一是氫且另一個為甲基; 1^是一3〇3®!^; R β及R β為甲基;且 , I Γ _ Μ ®為氫或鹼金颶離子了' 4,根據申請專利範圍第1項之方法,其中用來處理 單酸的鹼是三乙胺。' 5. 根據申請專利範圍第1項之方法,其中的烷基鹵 矽烷是三甲基氯矽烷。 6. 根據申請專利範圍第1項之方法,其中0内醒胺 ;:纸張尺度適用巾國國家櫺準(CNS)甲4规格(210 X 297公楚) -裝- 訂· I 一 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 與受質的甲烷磺酸-胺塩反應 7 .根據申請專利範圍第 與受質的三乙胺一胺埴反應。 8.—種具下式的化合物 項之方法,其中>9内醯胺或其酸塩或胺塩,其中·· R5及Rs可相同或不同,且各自是氫或 院基;且(請先W讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝· 訂. 經濟部中央標準局WC工消费合作社印製 胺塩 R3及各自獨立為氫或甲基。 1〇.根據申請專利範圍第8項之化合物之甲烷磺酸一 1 .根據申請專利範圍第8項之化合物之三乙胺一 酸塩 本紙張/L度通用中國國家樣準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 81·9·10,00ί ά
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