TW201310B - - Google Patents

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附件： ,01310 第80104^_^專利φ請案午文説明書修正頁 民固81年12月修正.

五、發明説明（1) 本發明是有關具有胺基瞜唑（亞胺連氧基乙酸）乙酸 側鏈的；内酵胺的製造方法，以及其新穎的中間物。此 種化合物尤其可充作抗菌劑，或充做其製法中的中間物。 /3 —内醒胺 cr 丄 (請先閱讀背面之注意事項再-«寫/ 在19世紀末即已知。自此，無數的青徽素，頭孢菌素， 及單内醯胺（monobactam)被發現（分別見美國專利第 4，775, 670 及4, 533, 670 (公告於 1988年10月4日及1985年8月6日之先前技蓊 )。一個最近發現的抗生素是阿瑞南（aztreonam )( '' Azactam 〃 ® )，其具有以下結構

〇 θ CH- —裝. 訂. •線. 經濟部中央標準局R工消费合作社印製

N

S0- Η (見美國專利第4，775，67 ◦號）。另一最近發現 的抗生素是提吉南（tigemonam),其具以下結構 膽齡 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公定）一 4 一 81.9.25,000 δΐ·ΐ5.- '： t 3

6 6 A B 013 Ιίδ 五、發明説明（2) (見美國專利第4, 533, 670號）。 再一種召一内醯胺抗生素為西法它茲汀（ceftazidime) ， 其具以 下結構

(尤其見美國專利第4， 258, 041及 4，6 0 0，7 7 2 號）；西粉斯星（cefixime),其具 以下結構 (請先閲讀背面之注意事項再填.寫k .裝.

訂. 丨線‘ 經濟部中央揉準局R工消费合作社印製 (尤其見美國專利第4, 409，214號）；及庫莫南 鈉（carumonam Sodium)，其具以下結構

(尤其見歐洲專利案第93, 376 A2)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚）~ 5 ~ 81.9.25,000 L01310 Λ 6 Β6 五、發明説明（3) 此種抗生素具有胺基睡唑（亞胺連氧基乙酸）乙酸側 鏈。已有許多此種化合物述於文獻中；如見美國專利案第 2，071, 650號（公告於1981年9月23日） 。因此，由可有效産製具胺基睡唑（亞胺連氧基乙酸）乙 酸側鏈之/3 —内醯胺之方法，將是有益的。 依據本發明，提出製備下式化合物之方法

其中式E化合物 II

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 或其酸或胺塩與式m的/S内醯胺反應

並有鹼之存在，之後自其中應用習知的分離步驟回收産物 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公赀） 一 6 _ 013 二 ϋ A 6 Β6 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 於化合物I、 I及I及全案中，上述符號定義如下： R1是簠，烷氣基； R 2是氫或烷基； 0II R3是氫、烷基或CHa — 0 - C-NH；» ,且R4 是氫，-〒H2——OH ，- S Ο 3 Θ M ®，或 COOH 一 OS〇3 ®M®，或R3 及R4 合成，/""I ch=ch2 * co2h R5及1^6可相同或不同，且各自為氫，或烷基，或 R5及尺5加上與其相接的硕原子為環烷基； R 7 是或-〇-〇)其中-〇 是 4 , 5， 6或7成員的雜琛，環上具至少一値氮原子，或此種基囿 稠合至苯基或經取代的苯琛； Μ / 0及1^1®任一或二者為氫或陽離子；且 X1 是一 OH, - OAc, — Br, —Ci 或-^> 同時依據本發明提出製備式I之方法，其中R7是 -o-iQ ,其中下式的酸，

本紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -7 - (請先閲讀背面之注意事項再褀窝本頁) 裝. •訂_ 線. L01310 B6

五、發明説明（5) IV

與烷基鹵矽烷反應，形成下式經保護化合物

V h2n 豳 Θ

Rs^-p-C02Pro】 一 其中Pro7是烷基矽烷基，其於原位與下式的羥基化合 物反應

VI

HO ·〇 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} 裝. 訂· .rc, -· 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製

及偶合試劑（如硪化二亞胺，如二琛己基硝化二亞胺）， 之後以低硪醇脱保護作用，形成化合物I。化合物Ϊ可呈 酸塩（如氫鹵酸堉、磺酸）或胺塩（如三乙銨）型式被分 離。化合物I再與化合物Μ如上述地反應以形成化合物I 再者，依據本發明提出製備化合物I之方法，其中 R7是 -ι〇 ，其中式VB化合物 本紙張&度逍用中國Η家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公*) 一 8 一

L01310 五、發明説明（6) VII

下式化合物反應 VIII

Rs-0- -〇 其中Re足烷基磺醯基，係以鹼處理以形成下式K之經保 護的,

IX

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其以強酸處理以脱保護化，如三氟醋酸，任意有試劑之存 在，如菌香醚，形成化合物I。化合物I可如前所述地分 離，再與化合物I如上述地反應以形成化合物I。 同時依據本發明，化合物I是新穎的且為本發明構成 的部份，且通常可用於製備如此處所述的，具有胺基睡唑 (亞胺連氧基乙酸）乙酸側鏈之/3 -内醯胺。於化合物E ，R5及R6較好是甲基或氫，且R7是 本紙張尺度边用中困國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公没) —9 _ 01310 A6 B6 五、發明説明（7)

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 於化合物I及本發明方法中，最好R2 · R2等相當 於在欲求産物一阿瑞南（azt reonam )，提吉南（t i sem-onam), 西法它兹汀（ceftazidime)，西粉斯星（Cefix ime )及寧其南納（Carumonam Sodium)中之相酋的取代 基。然而，此方法可應用至許多其他具胺基睡唑（亞胺連 氣基乙酸）乙酸側鏈的抗生物。 以下所列為用於本案中各種名詞之定義。造些定義應 用至本案全文中（除非於特殊例子中另有所限）呈個別地 或較大基圃中之一部份。 >烷基#及> 烷氣基〃僳指具C』-〃的直及分支的烴 基園。A低硪烷基〃傜指Ci-4的基圃。 經濟部中央標準局BC工消費合作社印製 A環院基〃俱指於琛中具3，4，5, 6或7値硪原 子之琛狀烴。 用於全案中的a陽離子〃一詞係指任何正價原子或原 子基圄。、'一 S〇3 "及、'一 OS〇3 ΘΜ® 々取 代基位於本發明/9 一内醛胺氮原子上，包括所有的磺酸塩 。藥學上可接受的埴對Μ®及®而言較佳，然而其他 的塩類也可用於純化本發明産物，或充作製備藥學上可接 -10 - 本紙張尺度边用中B困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) ϋΟ·隊· Β6 五、發明説明（8) 受塩之中間物。本發明塩類之陽離子部份，可得自有機或 無機齡。此種陽離子部份包括下列，但不限於此：銨；經 取代的銨；如烷基銨（如四一正- 丁基銨，在文後中係四 丁基銨）；鹺金屬，如鋰，鈉及鉀；鹼土金屬，如鈣及鎂 ;耻晚；二環己基较；水巴敏（hydrabaminium );节星 (benzathinium);瞻驗；及N -甲基一D -葡萄糖銨。 低碩醇〃僳指鍵結至羥基的Ci-4烷基。實例有甲 醇，乙醇，丙醇，異丙醇，及丁醇。 ''經取代的苯基〃係指苯基被1, 2或3個胺基，鹵 ，羥基，三氟甲基，（C 2-4 )烷基，或（C )烷氣 基取代。 ” 4, 5, 6或7員雜環"表示經取代及未經取代， 芳族及非芳族環，具有一値以上（較好是1, 2或3)的 氦，氧或硫原子。取代基實例有酮基，鹵，羥基，硝基， 胺基，氰基，三氟甲基，C』-4烷基，C』-4烷氣基，烷 横醯基，苯基，經取代的苯基。'' 4, 5, 6或7負雜環 "中的一型為a雜芳基"。所謂''雜芳基"像指4，5, 缓濟部中央揉準局Β工消費合作社印製 6或7負雜環，其為芳族。雜芳基實例有經取代及未經取 代的吡啶基，1, 2, 3—三唑基，1， 2， 4一三唑基 ,咪唑基，睡唑基，瞜二唑基，三阱基，及四阱基。較佳 的 -〇 為 81.9.25,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公兌）一 11 - L013I0 A6 B6 五、發明説明（9)

及

式X的起始化合物

X

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

是已知的。於化合物X及本案中，R®為烷基。 化合物X與烷化劑（如溴異丁酸），R 〃酯（以乙基 為較佳），溴醋酸，R 〃酯（以乙基為較佳）或其他經取 代的溴醋酸酯反應，於約25°至100*0 (約80 — 9 0*C為較佳）及驗或鹾土金屬鹸（如碩酸鉀或硪酸納） 存在下，及於有機溶液中（如二甲替甲醯肢），以形成式 XI

02R' •co2r 太蚯络κ庶试用中因Κ玄搮mfCNS)甲4規格f 210x297公货） 1 ο —12 - ' ” Λ ^ΟίΙΐ# ,： Α6 一 --—-—^ Β6 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明（ιό 其中R 〃是低碩烷基，苯基（低碩烷基），二苯基（低硝 烷基）或經取代的苯基（低碩烷基）。 化合物XI,於水中或醇性溶劑中，於約25—80 t：下（以45 — 55¾為較佳）以鹼水溶液（如氫氣化鈉 或鉀）皂化以形成化合物IV。化合物IV依序再與烷基鹵矽 烷（以三甲氛矽烷為較佳）於約25 — 8〇t：(約45 — 55Ό為較佳）的有機溶液（以二甲替甲醯胺為較佳）中 反應以形成化合物V。化合物V中的保護基（Pro2 ) 是三烷基矽烷基或苯基二烷基矽烷基（以三甲矽烷基為較 佳）〇 化合物V與羥基化合物VI反應，藉著偶合劑之處理， 如二異丙基碩化二亞胺或二環己基硪化二亞胺（此較佳） ,於約一 20至25*0下（以約_1〇至OC為較佳）之 有機溶液中（如乙酸乙酯，二氣甲烷，二甲替甲醯胺）， 再以低碩醇處理以去保護（以甲醇為較佳），於一 20至 25t：(以0 — 10t：為較佳）之有機溶液中（如乙酸乙 酯，二氣甲烷，二甲替甲醯胺）以形成化合物I,其中 R 7是-〇-ί〇 。當R7包括如上之氧原子，則-〇 較好是

此外，化合物可衍生自已知的化合物VD。於化合物VII 中，Pro2是保護基，如二苯基甲基（此為較佳）或第 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公兌）一 13 - 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫/ 丨裝. 訂. -線.

Π N

L013IO A6 ___B6 f: 路徑中， 化合物VI與烷基磺醸基曲反窿（ 以甲烷雄睡基氰為較佳），於約1 0 — 3 0 t：之有檐溶液 中（如乙臃），並有鐮之存在（以三乙胺為較佳）以生成 化合物VB。化合物VD再與化合物VI反應，其中-〇 是 ,於有機溶液中（如乙臃），並有鐮之存在 ，如三乙胺（在為較佳），三丁胺及二異丙基乙基胺，於 情性大氣下（如氬）於約10—40*C下（約20-30 t：為較佳）_形成化合物K。 化合物K依序以強酸處理以去保護，如三氬醣酸或甲 烷磺酸（此較佳），於惟性大氣（如氬），有機溶液（如 二氱甲烷）及約一 30 — 20*C下（約一 20_0Ό為較 佳），以形成化合物I,其中R7是，且最好是 ......................., (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 線.

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 化合物I及化合物Π (其可如賁例2所述地於原位生 成）於約一10—20¾下，及用以控制pH至約8. 0 一8. 5的鐮存在下反應以形成化合物I。可用於此反應 中之鐮實例為：三乙肢，氫氧化納，氫氧化鉀，硪酸銷， 硪酸鉀，硕酸氫鈉，硪酸氫鉀等。較佳的齡為三乙胺。以 化合物I之塩為較佳（如與甲烷磺酸形成之胺埴或與三乙 胺形成的酸塩。 太蚯《·/?詹功用爭4钼核m〇x297公你) ,01310 五 W As ο

,化合物M最好由化合物XU Η

XII Ζ· v<r -νη2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (其中Ζ是苄氣羰基，且R2**是烷基，芳基，芳烷基或 烷芳基）先與曲磺酸一吡啶後合物（2, 6 —二甲基吡啶 一氯磺酸為較佳）於有檐溶液中反應。所反應的化合物X I再與選阜鹼金屬氳氣化物，碩酸塩，及重硪酸埴（以氫 «化鈉為較佳）之鹹，最好於原位反應，於水溶液中以形 成化合物I,其中Ra及R3之一為氳，且R4是 一 OS〇3-M*。進一步的反應條件如實例2中所述。也 見美國專利第4, 386, 034號。 本發明將以下列之操作進一步說明。逭些實例為本發 明製備阿瑞南（aztreonam )之較佳具髏實例，且僳用於 說明而非予以限制。所有溫度均為攝氏。為速記起見，於 寅例A部份中所製備的化合物稱為$化合物A ",而於B ,C,D等部扮製備的化合物類似。 奮例1 2 -〔〔〔1一（2 —胺基一4 一睡唑基）一 2 —〔 〔（2—甲基一4—氣基一1一磺酸基一3—吖丁啶基） 胺某1 一 —毚菲乙某1胺某1氮甚Ί 一 2 —甲基丙酸 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 訂- 線. 太蚯银R沧iS ffl Φ (0 ®宅搮堆（CNS)甲4捃格f210x297公修Ί -15 -

/rJ 01310 A6 B6 五、y ^ai - r ( - ih 荣祐三邮 羥基苯並三唑（5. 4克）懸浮於乙臃中（50毫升 ),再於氬氣下冷卻至601C。加入三乙胺（6. 1«升 )生成一個模糊，無色的溶液。甲烷磺醯氯（4. 7克） 於乙睛（5«升）中之溶液，於3分鐘内滴加入，以保持 溫度在30 X：以下。生成的溶液，在16*C浴中攪拌1小 時，以乙酸乙酯（150毫升）稀釋，再過濾以除去固態 的三乙胺•塩酸•固鳋之後以乙酸乙酯（100毫升）潤 濕。無色濾液以1 : 1 水：飽和的氣化納（100毫升 ),1 :丨：1 水：飽和的氣化鈉：硪酸氫納（75毫 升），1 : 1 水：飽和的氣化鈉（2X50毫升），及 氣化銷（5 0¾升）分別洗滌，再於硫酸鎂上乾燥。溶液 過濾，濾液於真空下濃縮以生成白色結晶狀化合物A ( 8. 27 克，97%)。以Itoh et al; Bull. Chem. S- oc. Japan 51 (1 1) 3320-329 (1 9 7 8 )所得的産率為9 9 %。 熔點：90-92. 5t：〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 B . (Z) — 2-〔〔〔1_(2 —胺基一 4 一睡唑 基）一2—銅基一2- （3-爾基—1H—苯並三睡一1 一基）亞乙基〕一胺基]氣基〕_2 —甲基丙酸，二苯 甲51』_ C . (Ζ) - 2 —胺基一 α —〔〔α—(二苯甲氣基 )一 1, 1 一二甲基一 2 —酮基乙氣基〕亞胺基〕一4 一 太紙得尺康iA ffl中因K宅搮猓捋格（210x297公货） 一 16 一

omf 件 2A 第 80104597 號專λ·11申請案 中文説明書修正頁 民國82年1月呈 五、發明説明（14) Η —苯並三哇一 1 —基酷 於室溫，氬氣下製備2 —胺基一 4 一睡唑基一 ct 一 （ 二苯甲基一氧羰基一二甲基甲氧基亞胺基）乙酸（ 7. 04克）於乙睛（80毫升）中之懸液，加入三乙胺 (2 . 4 0毫升）以生成模糊而無色的溶液。加入化合物 A ( 3 . 4 1克）生成模糊黃色溶液，其於室溫下攪拌4 小時。由薄層層析（T L C )顯示形成化合物B :化合物 C之7 4 : 2 6混合物。 熔點：化合物B-195-2001C (分解），在經k備 薄層層析法純化後 .$ Λ ·· 化合物Α — 142 — 143¾ (分解），在經製備 薄層層析法純化後 D. (Z) — 2 -〔〔〔1— (2 —胺基一 4 一 瞎唑 基）一2— （3—氣離子基一1H—苯並三唑一1一基） —2 —酮基亞乙基〕胺基〕氣基〕一 2 —甲基丙酸，二苯 甲酯.甲烷磋醅（1 : 1 )掐 (請先閲讀背面之注ΐ事項再填寫本頁) 丨装. 訂· •r 經濟部中央標準房R工消费合作杜印製 B : C混合物過濾，濾液以40毫升乙酸乙酯稀釋f 並於氬氣下冷卻荃一 1 2Ϊ：。以1 一 2分鐘逐滴加入甲烷 磺酸（1· 0毫升）至濾液中，其再攪拌15分鐘。懸液， 以乙酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋，搜拌5分鐘，於氮氣下i 過濾•以乙酸乙酯潤濕（120毫升），於室溫下，真空 中乾燥生成化合物D,呈細白色固體（7. 1克，68% 産率自化合物A)。熔點：151. 5 — 152. 5 *0 E. (Z> - 2-〔〔〔1 一（2 -胺基一4 一睡唑 本纸張尺度適用中困Β家揉準（CNS〉ψ 4规格（210 X 297公« > k,013i〇

^ 86__ .·... 一一·—人 五、發明説明（1$ 基）_2— （3—氣離子基一 1H —苯並三睡一1 一基） —2 —酮基亞乙基〕胺基〕氣基〕一 2 —甲基丙酸，甲烷 猶酸塩（1 : 1 )__ 化合物D (6. 52克）懸浮於二氯甲烷中（60毫 升）。加入茴香醚（2. 0毫升），懸浮液再於氬氣下冷 卻至一1410。以1—2分鐘，逐滴加入甲烷磺酸（ 3. 3毫升），溶液再於一 14至一 6Ϊ：下攪拌2. 5小 時（約一 14t：下0. 5小時，一 1〇°C下1小時及一6 ΐ：下1小時）。溶液以二氣甲烷（5 ◦毫升）稀釋，再缓 慢加入乙酸乙酯（300毫升），其加入速率可使反應溫 度保持在0¾以下（可使用一 1 〇它浴以協助控制放熱反 應）。混合物於一 21C下攪拌1. 5小時（雖然0. 5小 時可能已足夠），於氮氣氛下過濾，以乙酸乙酯洗滌（7 5毫升），經真空下乾燥可得化合物E,呈細白色固證（

4. 457 克，9 1. 6% 産率）。熔點：146-148.5°C F . 〔2S-〔2ct,3yS(Z)〕〕-3-〔〔（ 2 —胺基一4 —瞜唑基）一〔（1 一羧基一 1—甲基乙氧 基）亞胺基〕乙醯基〕胺基〕_2 —甲基一 4—酮基一 1 一吖丁啶磋酸_—_ 實例2之化合物D (◦. 901克）懸浮於30%乙 醇水溶液中（9. 8毫升）再冷卻至一 6 °C。加入三乙胺 (3. 0毫升）以生成澄清無色的溶液。以1小時分次加 入化合物E (2. 44克），溶液再以乙醇水溶液潤濕（ 0. 7毫升）。此溶液於一 6至一 3 °C下再攪拌2小時。 t度適用中國國家榇準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公笼）一 18 — 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫^ -裝. 訂. -線. 經濟部中央揉竿局R工消費合作社印製 經濟部屮央標準局A工消赀合作社印製 ^01310 (81.4.6 Afi __年月a > 06 _ 五、發明説明（16 逐滴加入濃堉酸（1. 75毫升），在2分鐘内産物化合 物F開始沈澱。令混合物於一 3至〇υ下靜置2. 5小時 ，過濾，固體以1 : 1 水：95%乙醇（2X2毫升） 及乙醇（2X2毫升）先後潤濕，於室溫真空中乾燥1 6 小時，可生成化合物F (2. 38克，81莫耳濃度％産 率，未校正）與乙醇水溶液溶.劑化。熔點：170-190¾ (分解） 啻例2 〔2S-〔2a,3/?(Z)〕〕-3-〔〔（2-胺基一 4一1«唑基）_〔 （1—羧基一 1 一甲基乙氧基） 亞胺基〕乙醯基〕胺基〕一 2_甲基一 4 一酮基一 1—吖 丁啶磋酿_ A . (Z) —2 —胺基一α —〔（2 —乙氧基 一1, 1 一二甲基一 2 —酮基乙氣基）亞胺基〕一 4 一睡唑乙酸 .乙醋_ 2— （2—胺基一4一噻唑基）一2_羥亞胺基乙酸 乙酯（100克）在裝置有機械驅動式漿攪拌器，溫度計 ,及冷凝管的三頸圓底燒瓶中，於室溫下溶解於300毫 升二甲替甲醛胺中。加入溴異丁酸乙酯（1〇〇克）及磨 成粉的碩酸鉀（64克），混合物加熱至85*0歴4 一 5 小時，直到薄層層析（TLC)顯示反應傜完全為止。反 應混合物再冷卻至40¾，缓慢加至1000毫升冰水中 ，再於1 5 — 2 ◦ C下攪拌1小時。生成的沈澱物固化， 並以空吸收集。濾塊以水洗（4X300毫升）直到攄液 顯示中性pH,並於30C下乾燥（盤架式或流化床乾燥 (請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 裝- 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公；li) -19 - 告 ϋ143修正 LOftlCi 充 A6B6 經濟邾中央標準屬员工消费合作社印*4 五、發明説明（17) 器）可得化合物A ( 1 4 7克）。焰點：115-117TC。 B. ( Z.) - 2 -胺基一 a〔（ 1 -羧基一1 -甲基 乙氣基）亞胺某Ί 一 4 一睐盹乙酸_；___ 氫氧化鉀圍塊（40克，8 5%含量）溶於裝置有機 械驅動漿攪拌器，pH電極棒，及溫度計（溫度可升至 5 0 1C )的三頸圓底燒瓶中，5 0 0毫升水中。加入化合 物A ( 1 0 0克），且懸浮液保持在5 0它。經1 — 2小 時後，沈澱物消失且Ρ Η降至1 1。由澄清的溶液顯示反 « 應完全，此可由TLC証實。辑度調至20Ό, pH值以 · · 濃塩酸（約60毫升）調pH值至2. 0。化合物B可沈 澱。沈澱物在2 0 t：下搜拌1小時，吸空收集，以水洗（ 4X 2 50毫升）再於40T：下乾燥（盤架式或流化床乾 燥器）至終水含量為7 — 1 〇%。生成的粗製産物懸浮於 異丙醇中（400毫升），加熱迴流3小時，冷卻至2 0 以吸空收集，以異丙醇洗滌（3X50毫升），於 40t：真空下乾燥，可得7 1克化合物B,其最終水含置 少於 0 . 3 %。熔點：184-1881 C . (Z) — 2 —胺基一 a —〔 （1 一较基一 ::.1 一甲；:：i 基乙氣基）亞胺基〕-4-睡唑乙酸，2, 5-二氣基 1一吡胳啶基酯.甲烷磋酚惊 _ 化合物B (109. 2克）加至二甲替甲醛中（ 500毫升），於1升燒瓶内。於旋轉蒸發器上蒸餾除去 -------------------------裝------#------iv - (請先閱讀背面之注龙事項再«寫本頁) 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） -ζα - 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 ^01310 丨μ」」，肩'正丨八6 _ Β6 ：~~" j 五、發明說明（13 300毫升二甲替甲醛胺。於50*0下加入三甲基氛矽烷 (70毫升），再搜動15分鐘。過多的三甲基氣矽烷於 真空下除去，剩下的溶液加至1升，裝置有溫度計，磁性 搜棒及滴液漏斗的三頸燒瓶中。溶液再於冰/氯化鈉浴中 冷卻至一 513。以攪拌方式，加入50克N_羥基琥珀醯 亞胺，再繼續攪動3分鐘。.. 溶於乙酸乙酯（450毫升）中之二環己基碩化二亞 胺（95克），以攪動方式經由滴液漏斗加入，其加入之 速率（45 - 60分）使得溫度不超過5C (須外在的冷 卻）。於ΟΌ下再繼續攪動2小時，由TLC顯示反應之 完全。於Ot：下經滴液漏斗1分鐘加入三乙胺（30克） ，過濾沈澱，濾塊以4 : 1乙酸乙酯/二甲替甲醯胺（ 200毫升）及乙酸乙酯（1 ◦◦毫升）洗滌，且母液冷 卻至5Ί0。加甲醇（20毫升），再於5分鐘内加甲烷磺 酸，係於U Ot：下攪拌1 0分鐘。於5Ό下以攪拌方式 加入乙酸乙酯（300毫升）歴20分鐘。混合物再過濾 ，以乙酸乙酯（200毫升）洗滌再於25t：下真空中乾 燥，可得185. 0克（78. 3%)的化合物C。另一 條路線，利用54. 6克的化合物B,可得95· ◦克（ 8 0. 5%)的化合物C。熔點：155-159 Ό (分解） D. (2S-反式）一2-甲基_4 一酮基一 3 — 〔 〔（苯基甲氧基）羰基〕胺基〕一 1 一吖丁啶磺酸，單鈉 ______ 本紙5艮尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公;li) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· ^Oi3i〇 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ 將2, 6 —二甲基吡啶（8. 4毫升）溶於二氣甲烷 中（252毫升），並冷卻至一 20¾。以約70分鐘， 缓慢加入氣磺酸（22. 4毫升），溫度保持在一 101C 以下。溶液置一1〇υ下30分鐘後，在一10¾下以攪 拌方式加入N-〔（苯基甲氧基）羰基〕—L 一蘇胺醯胺 甲烷磺酸酯（30. 0克）..，直到反應完全為止，可由 HPLC及TLC決定（8 : 2乙酸乙酯一甲醇，Merck 矽膠）。 反應混合物加至2 0 0毫升冰水中，溫度保持在5t； 以下，並可形成黃棕色乳液。pH值以氫氣化鈉（約 1 90 — 20 ◦毫升）調至約8. 3,探冷卻方式以將溫 度限制至4 Ό之增加。分相，水相以二氣甲烷（1 1 2毫 升）再萃取。之後水相加熱，保持在35 — 401C下pH 8. 0中（9. 5毫升的5N氫氣化鈉）直到反應完全為 止（由HPLC, TLC証實，如上述）。經溶解之二氯 甲烷再於40C減壓下（約400毫巴）汽滌約30分鐘 。之後2小時内，溶液冷卻至51C,再攪拌3 ◦分鐘。生 成之沈澱物吸真收集，以冰水洗（2X20毫升），經乾 燥後可得27. 25克的化合物D。熔點：1〇2-105 Ό E . 〔（2S —反式）一3 —胺基一 2 —甲基一4 一 _基一 1 一吖丁啶磋酴内ig _ 來自D部份之150. 0克納塩懸於2升，裝置有機 械搜拌器，氣體入口瓶，及pH電極棒的三頸圓底燒瓶中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） -22 - ,ορ X' 4s-丨 82. 1. 14 ^ 年；1 π .;; A6 B6 五、發明説明（20 ) ,1400 ◦毫升甲醇/水（ {請先面之注意事項再塡寫本頁) :1 )中。燒瓶以氮沖洗 ,加入耙/炭（30. 〇充），並令強氫蒸汽通過混合物 。TLC：顯示ρΗ7· 〇下之反應完全，溶液以Diacel® 吸空過濾，濾塊以1〇〇毫升甲醇/水（1 : 1)洗條。 熔點：206-20810 (分解） F . 〔 2 S - 〔 2 α，3 /3 ( Z ) 〕〕-3τ·〔 （ 2 -胺 基一 4—Ρ塞唑基）一 3 —〔（1一駿基甲基乙氧基 - .... )亞胺基〕乙醯基〕胺基〕一 2 一甲基一 4 一酮基一 α 一 -装 吖丁游碏酴 E部份的濾液鞞移至4升繞杯中，其上裝置有機械攪 拌器，P Η電極棒，溫度計及滴液漏斗。溫度諏至〇 t， 並以三乙胺調至p Η 8 . 0。分次加入化合物C ( 225. 5克），pH以三乙胺保持在8. 0 — 8. 5。 經T L C証實完全後，p Η值以獏塩酸調至4 . 3。加入

Diacel ® (1 〇克）並攪動1 0分鐘。Diacel以過濾除 經濟部中央樣準房工消费合作社印¾ 去，濾塊以1 0 0毫升甲醇/水（1 : 1 )洗滌。濾液以 濃塩酸儘快酸化至Ρ Η 1 . 3 (H 0 1C )。溶液再靜置 且停止攪拌1 0分鐘。之後溶液冷卻至並攪拌3 0分 。沈澱物以過濾收集，濾塊以冷甲酵/水（2 X 1 0 0毫 升）洗滌。産物真空乾燥直到水含量約1 2 %為止。 産率：174. 2 克（90. 0%)。熔點：203-205*0 本紙度適用中國國家標準（CNS)肀4规格（210 X 297公货）

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 六、申請專利範因 附件一（A ):第8 ◦ 1 0 4 5 9 7號專利申請案 中文申諳專利範圍修正本 民國82年1月修正 1 · 一種製備下式産物之方法

   此方法包括： (a )令下式的二酸 "Τ Rss=—C-C02H 與烷基_矽烷反應以形成下式之經保護化合物 鹵®

   (b )令經保護化合物與偶合試劑及下式之羥基化合 物反應， ; ------------Γ1-Γ }------裝------# (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央樣準局R工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210

   穴' 申請專利範園· (C )以低碩醇去保護化經$護的化合物，以形成下 式的箪酸

   (d )令單酸或其酸塩或胺塩與下式之点_内醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) >r· -裝- 訂· 婕濟部中央樣毕局员工消費合作社印製 或其培或内 垴反 應 9 藉 與鹸處 理 以 形 成産 物； 其中 • • R y 是氮.； R 2 是氫或 C i — C 4 烷基 • t R 3 是氣或 C 1 一 C 4 ‘ 院基 • 且 R 4 是氳 •. t —S 〇 3 θ jvl © ，或 一 0 S 〇 , Θ Μ ® • R 3 及R 可相 同 或不 同， 且 各 商 為 氳或 或C i

   本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)〒4规格（210 X 297公踅） 81.9,10,000 2 ,01310 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 ' Proi是烷基甲矽烷基； ©及M®任一或二者為氫或驗金屬離子。 2.根據申請專利範圍第1項之，方法•其中的二酸以下述 方法製備，包括： 皂化下式之二酯 HaN co2r9

   (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) 經濟部中央標準房KCX消費合作社印製 Rse^-C-C02Rlu R6 • . ΐ* · 藉鹼水溶液於水或醇溶劑中處理，其是低职焼基且 是低碩烷基•苯基（低磺烷基），.二苯基（低碩烷塞 )或經取代的苯基（低碩烷基） 3 .根據申_專利應圍第1項之方法，其中： R1為氫； t I , R2及R3之一是氫且另一個為甲基； 1^是一3〇3®!^; R β及R β為甲基；且 ， I Γ _ Μ ®為氫或鹼金颶離子了' 4，根據申請專利範圍第1項之方法，其中用來處理 單酸的鹼是三乙胺。' 5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中的烷基鹵 矽烷是三甲基氯矽烷。 6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中0内醒胺 ；:纸張尺度適用巾國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） -裝- 訂· I 一 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 與受質的甲烷磺酸-胺塩反應 7 .根據申請專利範圍第 與受質的三乙胺一胺埴反應。 8.—種具下式的化合物 項之方法，其中>9内醯胺

   或其酸塩或胺塩，其中·· R5及Rs可相同或不同，且各自是氫或 院基；且

   (請先W讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝· 訂. 經濟部中央標準局WC工消费合作社印製 胺塩 R3及各自獨立為氫或甲基。 1〇.根據申請專利範圍第8項之化合物之甲烷磺酸一 1 .根據申請專利範圍第8項之化合物之三乙胺一 酸塩 本紙張/L度通用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81·9·10,00ί ά