PL165404B1

PL165404B1 - Sposób wytwarzania ß-laktamów PL PL PL

Info

Publication number: PL165404B1
Application number: PL91290856A
Authority: PL
Inventors: Theodor Denzel; Christopher M Cimarusti; Janak Singh; Richard H Mueller
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1994-12-30
Also published as: KR920000757A; CN1058593A; HU211083B; RU2021270C1; JPH04261175A; NO912560D0; FI913138A0; AU645810B2; PT98139A; US5194604A; CN1029965C; MY107234A; NZ238631A; TW201310B; EP0464705A1; HU912202D0; IE912174A1; FI913138A; PL290856A1; CA2043817A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania ß-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub alko- ksyl o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub alkil, R3 oznacza atom wodoru, alkil lub grupe CH 2-O- C(= O )-NH2, R4 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 2, grupe -SO 3- M+ lub grupe -OSO 3- M+, wzglednie R3 i R4 razem tworza ugrupowanie o wzorze 3 lub 4, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub alkil, wzglednie R5 i R6 razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane, stanowia cykloalkil, M'+ i M+ niezaleznie ozna- czaja atom wodoru lub kation, a X1 oznacza hydroksyl, acetoksyl, atom bromu, atom chloru lub grupe o wzorze 5, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 12, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R7 ozna- cza grupe o wzorze 13 lub 14, przy czym grupa o wzorze 13 stanowi 4, 5, 6 lub 7-czlonowy pierscien heterocykli- czny zawierajacy co najmniej jeden atom azotu, wzgled- nie taki pierscien skondensowany z ewentualnie podsta- wionym pierscieniem fenylowym, albo sól tego zwiazku z kwasem lub amina poddaje sie reakcji z ß-laktamem o ogólnym wzorze 15, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, albo jego sola lub sola wewnetrzna, dzialajac zasada i wyodrebnia sie produkt. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania β-laktamów, użytecznych zwłaszcza jako środki przeciwbakteryjne.

Pierścień β-laktamowy o wzorze 6 jest znany od końca dziewiętnastego wieku. Od tego czasu odkryto ogromną liczbę penicylin, cefalosporyn i monobaktamów (patrz omówienie stanu techniki w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 4 775 670 i 4 533 670). Jednym z ostatnio odkrytych antybiotyków jest aztreonam („Azactam) o wzorze 7 (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 775 760). Innym ostatnio odkrytym antybiotykiem jest tigemonam o wzorze 8 (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 533 660). Jeszcze innymi antybiotykami β-laktamowymi są ceftazidime o wzorze 9 (np. opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 4 258 041 i 4 600 772), cefixime o wzorze 10 (np. opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4409214) i sól sodowa karumonamu o wzorze 11 (patrz np. europejskie zgłoszenie patentowe nr 93 376 A2). Takie środki przeciwbakteryjne mają boczne łańcuchy aminotiazolil/kwas iminooksyoctowy/kwas octowy. Wiele takich związków opisano w literaturze (patrz np. opublikowane brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 2071 650). Istnieje więc potrzeba opracowania wydajnych procesów wytwarzania takich β-laktamów.

Sposobem według wynalazku wytwarza się β-laktamy o ogólnym wzorze 1, w którym R¹oznacza atom wodoru lub alkoksyl o 1-4 atomach węgla, R² oznacza atom wodoru lub alkil, R³oznacza atom wodoru, alkil lub grupę CH2-O-C( = 0}-NH2, R⁴ oznacza atom wodonr, grupę o wzorze 2, grupę -SO3^_M⁺ lub grupę -OSO3^_M⁺, względnie R³ i R⁴ razem tworzą ugrupowanie o wzorze 3 lub 4, R⁵ i R⁶ są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub alkil, względnie R^s i R^erazem z atomem węgla, z którym są związane, stanowią cykloalkil, M'+ i M+ niezależnie oznaczają atom wodoru lub kation, a X¹ oznacza hydroksyl, acetoksyl, atom bromu, atom chloru lub grupę o wzorze 5.

Sposób wytwarzania tych β-laktamów polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 12, w którym R5 i R^e mają wyżej podane znaczenie, a R⁷ oznacza grupę o wzorze 13 lub 14, przy czym grupa o wzorze 13 stanowi 4,5,6 lub 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający co najmniej jeden atom azotu, względnie taki pierścień skondensowany z ewentualnie podstawionym pierścieniem fenylowym, albo sól tego związku z kwasem lub aminą poddaje się reakcji z β-laktamem o ogólnym wzorze 15, w którym R¹, r2, R³ i R⁴ mają wyżej podane znaczenie, albo jego solą lub solą wewnętrzną, w obecności zasady, po czym wyodrębnia się produkt o wzorze 1 znanymi metodami.

Związki wyjściowe o ogólnym wzorze 12 można wytwarzać sposobami opisanymi poniżej.

Tak więc związki o ogólnym wzorze 12a, w którym R⁷ oznacza grupę o wzorze 14, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że dwukwas o ogólnym wzorze 16, w którym R5 i R^e mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkilochlorowcosilanem i powstały zabezpieczony związek o ogólnym wzorze 17, w którym Pro¹ oznacza alkilosilyl, Ha 1 oznacza atom chlorowca, a R5 i R^emają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji in situ ze związkiem o wzorze 18 i reagentem sprzęgającym (np. karbodwuimidem, takim jak dwucykloheksylokarbodwuimid), po czym odszczepia się grupę zabezpieczającą działając niższym alkoholem, z wytworzeniem związku o wzorze 19, to jest związku o wzorze 12a, w którym R⁷ oznacza grupę o wzorze 14. Powstały związek można wyodrębnić jako sól z kwasem (np. chlorowodorek, sulfonian) lub sól z aminą (np. sól trójetyloamoniową).

Związki o ogólnym wzorze 12a, w którym R7 oznacza grupę o wzorze 13, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o ogólnym wzorze 20, w którym Pro2 oznacza grupę zabezpieczającą (np. benzhydrylową lub t-butylową), a R5 i R^e mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 21, w którym R8 oznacza alkilosulfonyl, a grupa o wzorze 13 ma wyżej podane znaczenie, działając zasadą. Z powstałego zabezpieczonego estru o wzorze 22 odszczepia się grupę zabezpieczającą, działając mocnym kwasem, takim jak kwas trójfluoroctowy, ewentualnie w obecności takiego reagentu jak anizol z wytworzeniem związku o wzorze 23, to jest związku o wzorze 12a, w którym r7 oznacza grupę o wzorze 13, który można wyodrębnić tak jak to opisano powyżej.

Związki o wzorze 12a są nowe. Są one użyteczne w porcesach wytwarzania antybiotyków β-laktamowych mających boczne łańcuchy aminotiazoL/kwas iminooksyoctowy/kwas octowy, opisanych powyżej. W związkach o wzorze 12a korzystnie R5 i R^e oznaczają metyl lub atom wodoru, a R7 oznacza grupę o wzorze 24, 25 lub 26.

165 404

Korzystne jest również, gdy podstawniki R¹, R² itd. odpowiadają podstawnikom w żądanych produktach astreonam, tigemonam, ceftazidime, cefixime i sól sodowa karumonamu. Metodę tę można jednak stosować do wytwarzania wielu innych antybiotyków mających boczne łańcuchy aminotiazol/kwas iminooksyoctowy/kwas octowy.

Poniżej podano definicje różnych określeń stosowanych w niniejszym opisie. Definicje te dotyczą określeń (o ile nie ograniczono ich w określonych przypadkach) pojedynczych albo odnoszących się do części większej grupy.

Określenia „alkil“ i „alkoksyl“ dotyczą prostołańcuchowych i rozgałęzionych grup węglowodorowych o 1-10 atomach węgla. Określenie „niższy alkil“ dotyczy grup o 1-4 atomach węgla.

Określenie „cykloalkil“ dotyczy cyklicznych grup węglowodorowych o 3,4,5,6, lub 7 atomach węgla w pierścieniu.

Określenie „kation**, stosowane w niniejszym opisie, dotyczy dowolnego dodatnio naładowanego atomu lub grupy atomów. Podstawniki „-SO3^_M⁺“ i „-OSO3^_M⁺“ przy atomie azotu βlaktamów obejmują wszystkie sole kwasu sulfonowego. Farmakologicznie dopuszczalne sole są korzystne dla M+ i M'+, chociaż inne sole są również przydatne do oczyszczania produktów lub jako związki pośrednie do otrzymywania soli farmakologicznie dopuszczalnych. Część kationową soli można otrzymać z zasad organicznych lub nieorganicznych. Taka kationowa część obejmuje, ale nie tylko, następujące jony: amonowy, podstawiony amonowy, taki jak alkiloamoniowy (np. cztero-n-butyloamonowy, określany tu dalej jako czterobutyloamoniowy), metalu alkalicznego, takiego jak lit, sód i potas, metalu ziem alkalicznych, takiego jak wapń i magnez, pirydyniowy, dwucykloheksyloamoniowy, hydrabaminowy, benzatyniowy, choliniowy i N-metylo-Dglukaminiowy. '

Określenie „niższy alkohol** dotyczy grup alkilowych o 1-4 atomach węgla połączonych z grupą hydroksylową. Przykładowymi niższymi alkoholami są metanol, etanol, propanol, izopropanol i butanol.

Określenie „podstawiony fenyl“ dotyczy grupy fenylowej podstawionej 12 lub 3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami, takimi jak grupa aminowa, atom chlorowca, hydroksyl, trójfluorometyl, alkil (o 1-4 atomach węgla) lub alkoksyl (o 1-4 atomach węgla).

Określenie „4, 5, 6 lub 7-czlonowy pierścień heterocykliczny** dotyczy podstawionych i niepodstawionych, aromatycznych i niearomatycznych cyklicznych pierścieni mających jeden lub większą liczbę (korzystnie 12 lub 3) atomy azotu, tlenu lub siarki. Przykłado wymi podstawnikami są keto (= 0), atom chlorowca, hydroksyl, grupa nitrowa, aminowa, cyjanowa, trójfluorometyl, alkil o 1-4 atomach węgla, alkoksyl o 1-4 atomach węgla, alkilosulfonyl, fenyl, podstawiony fenyl. Jednym rodzajem „4, 5, 6 lub 7-członowego pierścienia heterocyklicznego“ jest „heteroaryl“. Określenie „heteroaryl“ dotyczy tych 4, 5,6 lub 7-czlonowych pierścieni heterocyklicznych, które są aromatyczne. Przykładowymi grupami heteroarylowymi są podstawiony i niepodstawiony pirydynyl, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, imidazolil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil i tetrazolil. Korzystnymi grupami o wzorze 13 są grupy o wzorze 27, 28 lub 26.

Znany jest związek wyjściowy o wzorze 29, w którym (jak i w całym opisie) R⁹ oznacza alkil o 1-4 atomach węgla.

Związek o wzorze 29 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym, takim jak kwas bromoizomasłowy, jego R¹⁰-ester (korzystnie etylowy), kwas bromooctowy, jego R^w-ester (korzystnie etylowy) lub inne podstawione estry kwasu bromooctowego, w około 25-100°C (korzystnie około 80-90°C) w obecności zasady metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (np. węglanu potasowego lub węglanu sodowego) w rozpuszczalniku organicznym (np. dwumetyloformamidzie), z wytworzeniem związku o wzorze 30, w którym R^w oznacza niższy alkil, niższy fenyloalkil, niższy dwumetyloalkil lub niższy podstawiony fenyloalkil.

Związek o wzorze 30 zmydla się w wodzie lub rozpuszczalniku alkoholowym za pomocą zasady (np. wodorotlenku sodowego lub potasowego) w około 25-80°C (korzystnie 45-55°C). Uzyskany związek o wzorze 16 poddaje się reakcji z alkilochlorowcosilanem (korzystnie trójmetylochlorosilanem) w około 25-80°C (korzystnie około 45-55°C) w rozpuszczalniku organicznym (korzystnie dwumetyloformamidzie), z wytworzeniem związku o wzorze 17, w którym grupą zabezpieczającą (Pro1) jest trójalkilosilyl lub fenylodwualkilosilyl (korzystnie trójmetylosilyl).

165 404

Związek o wzorze 17 poddaje się reakcji z hydroksyzwiązkiem o wzorze 18, działając środkiem sprzęgającym, takim jak dwuizopropylokarbodwuimid lub dwucykloheksylokarbodwuimid (który jest korzystny) w około -20 do 25°C (korzystnie -10 do 0°C) w rozpuszczalniku organicznym (np. octanie etylu, dwuehlorometanie, dwumetyloformamidzie), a następnie odszczepia się grupę zabezpieczającą, działając niższym alkoholem (korzystnie metanolem) w rozpuszczalniku organicznym (np. octanie etylu, dwuchlorometanie, dwumetyloformamidzie) w około -20 do 25°C (korzystnie około 0-10°C), z wytworzeniem związku o wzorze 12a, w którym R7 oznacza grupę o wzorze 14. Gdy R7 zawiera atom tlenu, to grupa o wzorze 13 korzystnie stanowi grupę o wzorze 27 lub 28.

Alternatywnie związek o wzorze 12a może pochodzić ze znanego związku o wzorze 20. W związku z tym Pro² jest grupą zabezpieczającą, taką jak dwufenylometyl (który jest korzystny) lub t-butyl. W tym przypadku związek o wzorze 18 poddaje się reakcji z halogenkiem alkilosulfonylu (korzystnie chlorkiem metanosulfonylu) w około 10-30°C w rozpuszczalniku organicznym (np. acetonitrylu) w obecności zasady (korzystnie trójetyloaminy), z wytworzeniem związku o wzorze 21. Związek o wzorze 20 poddaje się następnie reakcji ze związkiem o wzorze 21, w którym grupa o wzorze 13 stanowi grupę o wzorze 26, w rozpuszczalniku organicznym (np. acetonitrylu) w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina (która jest korzystna), trójbutyloamina i dwuizopropyloetyioamina, w obojętnej atmosferze (np. argonu) w około 10-40°C (korzystnie około 20-30°C) z wytworzeniem związku o wzorze 22.

Ze związku o wzorze 22 odszczepia się grupę zabezpieczającą, działając mocnym kwasem, takim jak kwas trójfluorooctowy lub kwas metanosulfonowy (który jest korzystny) w obojętnej atmosferze (np. argonu) w rozpuszczalniku organicznym (np. chlorku metylenu) w około -30 do 20°C (korzystnie około -20 do 0°C), z wytworzeniem związku o wzorze 12a, w którym R7 oznacza grupę o wzorze 13, a korzystnie grupę o wzorze 26.

Związek o wzorze 12a i związek o wzorze 15 (który można wytworzyć in situ jak opisano w przykładzie II) reaguje optymalne w około -10 do 20°C w obecności zasady dla utrzymania pH około 8,0-8,5, tworząc związek o wzorze 1. Przykładowymi zasadami do stosowania w tej reakcji są trójetyloamina, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy itp. Korzystną zasadą jest trójetyloamina. Korzystna jest sól związku o wzorze 12a, taka jak sól aminy z kwasem metanosulfonowym lub sól kwasu z trójetyloaminą.

Gdy R ⁴ oznacza -SO3^_M⁺, korzystne jest otrzymywanie związku o wzorze 15 w reakcji związku o wzorze 31, w którym Z oznacza benzyloksykarbonyl, a R2' oznacza alkil, aryl, aralkil lub alkiloaryl, z kompleksem kwas chlorowcosulfonowy-pirydyna (korzystnie 2,6-lutydyna - kwas chlorosulfonowy) w rozpuszczalniku organicznym. Następnie prowadzi się reakcję, korzystnie in situ, z zasadą wybraną z wodorotlenków, węglanów i wodorowęglanów metali alkalicznych (korzystnie wodorotlenkiem sodowym ) w roztworze wodnym, z wytworzeniem związku o wzorze 15, w którym jeden z podstawników R2 i R³ oznacza atom wodoru, a R⁴ oznacza -OSO3~M⁺. Inne warunki reakcji podano w przykładzie II. Pati z także opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 386 034.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Dla uproszczenia związek otrzymany w części A przykładu będzie określany jako „związek A“ i podobnie związki otrzymane w częściach B, C, D itd.

Przykład I. Kwas 2-{1-(2-aminotiazolilo-4)-2-[(2-metylo-4-keto-1-sulfoazetydynylo-3)~ amino^-keto-etyndenoaminoksyj^-metylopropioniowy.

A. 1-Metylosulfonylo.ksy-1 H-benzotriazol.

Hydroksybenzotriazol (5,4 g) zdyspergowano w acetonitrylu (50 ml) i ochłodzono do 16°C pod argonem, po czym dodano trójetyloaminę (6,1 ml). Do uzyskanego mętnego, bezbarwnego roztworu wkroplono przez 3 minuty roztwór chlorku metanosulfonylu (4,7 g) w acetonitrylu (5 ml), utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Powstały roztwór mieszano przez 1 godzinę na łaźni o 16°C, rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i przesączono, usuwając stały chlorowodorek trójetyloaminy. Substancję stałą przemyto octanem etylu (100 ml). Bezbarwny przesącz przemyto roztworem 1:1 woda/nasycony chlorek sodowy (100 ml), 1:1:1 woda/nasycony chlorek sodowy/wodorwęglan sodowy (75 ml), 1:1 woda/nasycny chlorek sodowy (2X50 ml) i roztworem chlorku sodowego (50 ml), po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, a przesącz

165 404 zatężono pod próżnią i otrzymano biały krystaliczny związek A (8,27 g, 97%). Itoh i inni uzyskali wydajność 99%, Bull, Chem. Soc. Japan 51 (11), 3320-3329 (1978). Temperatura topnienia: 90-92,5°C.

B. (Z)-2-{[1-(2-Aminotiazolilo-4)-2-keto-2-(3-keto-1H-benzotriazolilo-1)etylideno]aminoksyj-2-metylopropionian dwufenylometylu i

C. (Z)-2-Amino-a-[(2-dwufenylometoksy-1,1-dwumetylo-2-ketoetoksy)iimino]-tiazolilo-4octan-1 H-benzotriazolilu-1.

Sporządzono zawiesinę kwasu 2-aminotiazolilo-4-a-(benzhydryloksykarbonsylodwumetylometoksyimino)octowego (7,04 g) w acetonitrylu (80 ml) w temperaturze pokojowej pod argonem i dodano do niej trójetyloaminę (2,40 ml). Do uzyskanego mętnego bezbarwnego roztworu dodano związek A (3,41 g) i uzyskany mętny żółty roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Chromatogram cienkowarstwowy (TLC) wykazał, że otrzymano mieszaninę 74:26 związku B i związku C.

D. Metanosulfonian (Z)-2-{[1-(2-aminotiazolilo-4)-2-(3-oksydo-1H-benzotriazolilo-1)-2-ketoetylodeno]aminoksyj-2-metylopropionianu dwufenylometylo.

Przesączono mieszaninę B i C, a przesącz rozcieńczono 40 ml octanu etylu i oziębiono do -12°C pod argonem. Do przesączu wkroplono przez 1-2 minuty kwas metanosulfonowy (1,0 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Zawiesinę rozcieńczono octanem etylu (150 ml), mieszano przez 5 minut, przesączono pod azotem, przemyto octanem etylu (120 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymano związek D w postaci drobnokiystalicznej substancji stałej (7,1 g, wydajność 68% ze związku A).

E. Metanosulfonian kwasu (Z)-2-{[1-(2-aminotiazolilo-4)-2-(3-oksydo-1H-benzotriazoIilo-1)2-ketoetylideno]aminoksy }-2-metylopropioniowego (1:1).

Związek D (6,52 g) zdyspergowano w chlorku metylenu (60 ml) i po dodaniu anizolu (2,0 ml) zawiesinę oziębiono do -14°C pod argonem. Do zawiesiny wkroplono przez 1-2 minuty kwas metanosulfonowy (3,3 ml) i roztwór mieszano przez 2,5 godziny w -14 do -6°C (około 0,5 godziny w -14°C, 1 godzinę w -10°C i 1 godzinę w -6°C). Roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 ml) i wolno dodano octanu etylu (300 ml) z taką szybkością, by utrzymać temperaturę reakcji poniżej 0°C. (W celu lepszej kontroli reakcji egzotermicznej można użyć łaźnię o -10°C). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w -2°C (chociaż 0,5 godziny może wystarczyć), przesączono pod azotem, przemyto octanem etylu (75 ml) i wysuszono pod próżnią. Otrzymano związek E w postaci drobnokrystalicznej substancji stałej (4,457 g, wydajność 91,6%).

F. Kwas [2S-[2a,3e(Z)]]-3-[(2-aminotiazolilo-4)-(1-karboksy-1-metyloetoksy)iminoacetyloamino]-2-metylo-4-ketoazetydynylo-1-sulfonowy.

Związek D z przykładu II (0,901 g) zdyspergowano w 30% wodnym roztworze etanolu (9,8 ml) i zawiesinę oziębiono do -6°C, po czym dodano trójetyloaminę (3,0 ml). Do uzyskanego klarownego bezbarwnego roztworu dodano porcjami przez 1 godzinę związek E (2,44 g) i roztwór przemyto wodnym roztworem etanolu (0,7 ml), po czym mieszano przez 2 godziny w -6° do -3°C. Do roztworu wkroplono stężony kwas solny (1,75 ml) i w ciągu 2 minut zaczął się wytrącać produkt, to jest związek F. Mieszaninę pozostawiono na 2,5 godziny w -3 do 0°C, przesączono, substancję stałą przemyto mieszaniną 1:1 woda 95% etanol (2X2 ml) i wysuszono przez 16 godzin w temperaturze pokojowej pod próżnią. Otrzymano związek F (2,38 g, wydajność molowa 81%, nieskorygowana) solwatowany wodnym roztworem etanolu.

Przykład II. Kwas [2S-[2a,3e(Z)]]-3-[(2-aminotiazolilo-4}-( 1-karboksy-1 -metyloetoksy)iminoacetyloamino]-2-metylo-4-keto-azetydynylo-1 -sulfonowy.

A. (Z)-2-Amino-a-[(2-etoksy-l ,l-dwumetylo-2-ketoetoksy)-imino]tiazolilo-4-octan etylu,

2-(2-Aminotiazolilo-4)-2-hydroksyiminooctan etylu (100 g) rozpuszczono w 300 ml dwumetyloformamidu w temperaturze pokojowej w trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w napędzane mechanicznie mieszadło łopatkowe, termometr i chłodnicę. Do roztworu dodano kwas, bromoizomaślan etylu (100 g) i zmielony węglan potasowy (64 g) i mieszaninę ogrzewano do 85°C przez 4-5 godzin aż chromatogram cienkowarstwowy (TLC) wykazał zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 40°C, dodano wolno do 1000 ml wody z lodem i całość mieszano przez 1 godzinę w 15-20°C. Powstały osad zestalił się i został odsączony z użyciem pompki wodnej. Placek filtracyjny przemyto wodą (4X300 ml) aż przesącz wykazał obojętne pH i wysuszono (suszarka tacowa lub ze złożem fluidalnym) w 30°C, otrzymując związek A (147 g).

165 404

B. Kwas (Z)-2-amino-ff-( 1 -karbo ksy-1 -metyloetoksy)iminotiazoillo-4-octowy.

Pastylki wodorotlenku potasu (40 g, 85%) rozpuszczono w 500 ml wody w trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w napędzane mechanicznie mieszadło łopatkowe, elektrodę pH i termometr (temperatura może wzrosnąć do 50°C). Do roztworu dodano związek A (100 g) i zawiesinę utrzymywano w 50°C. Po 1-2 godzinach osad zniknął, a pH spadło do 11. Klarowny roztwór wskazywał zakończenie reakcji, co potwierdził chromatogram TLC. Temperaturę doprowadzono do 20°C, a pH do 2,0 za pomocą stężonego kwasu solnego (około 60 ml). Wytrącił się związek B. Osad mieszano przez 1 godzinę w 20°C, odsączono z użyciem pompki wodnej, przemyto wodą (4 X 250 ml) i wysuszono w 40°C (tace lub złoże fluidalne) do końcowej zawartości wody 7-10%. Powstały surowy produkt ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, ochłodzono do 20°C, osad odsączono z użyciem pompki wodnej, przemyto izoprpanolem (3 X 50 ml) i wysuszono w 40°C pod próżnią. Otrzymano 71 g związku B o końcowej zawartości wody poniżej 0,3%.

C. Metanosulfonian (Zj^-amino-a-C 1 -karboksy- - -metyloetoksy-)imino)iazoillo-4-ocian 2,5-dwuketopirolidynyIu-1.

Związek B (109,2 g) dodano do dwumetyloformamidu (500 ml) w 1 - litrowej kolbie. W wyparce obrotowej oddestylowano 300 ml formamidu. Po dodaniu w 50°C trójmetylochlorosilanu (70 ml) mieszaninę mieszano przez 15 minut. Nadmiar trójmetylochlorosilanu usunięto pod próżnią, a pozostały roztwór wprowadzono do 1 - litrowej trójszyjnej kolby wyposażonej w termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz. Następnie roztwór oziębiono do -5°C na łaźni lód/chlorek sodu i mieszając dodano doń 50 g N-hydroksysukcynimidu, po czym kontynuuowano mieszanie przez 3 minuty.

Do tej mieszaniny dodano roztwór dwucykloheksylokarbodwuimidu (95 g) w octanie etylu (450 ml) poprzez wkraplacz z taką szybkością (45-60 minut), aby temperatura nie przekroczyła 5°C (potrzebne jest zewnętrzne chłodzenie). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 2 godziny i chromatogram TLC wykazał zakończenie reakcji. Do mieszaniny dodano w 0°C trójetyloaminę (30 g) poprzez wkraplacz przez 1 minutę, osad odsączono, placek filtracyjny przemyto mieszaniną 4:1 octan etslu/dwumetsloformamid (200 ml) i octanem etylu (100 ml), a ciecz macierzystą oziębiono do 0°C. Dodano do niej metanol (20 ml) i następnie kwas metanosulfonowy (36 ml) w ciągu 5 minut, mieszając przez 10 minut w 10°C, po czym dodano octan etylu (300 ml), mieszając w 5°C przez 20 minut. Mieszaninę przesączono, przemyto octanem etylu (200 ml) i wysuszono pod próżnią w 25°C. Otrzymano 185,0 g (78,3%) związku C. Inna próba z użyciem 54,6 g związku B dała 95,0 g (80,5%) związku C.

D. (2S--rans)-2-Metyto-4-keto-3-1ffnytometoksykarbonytoamino)azetydynylo-1lSulfonian jednosodowy.

2,6-Lutydynę (8,4 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (252 ml) i roztwór oziębiono do -20°C, po czym przez około 70 minut wolno dodano doń kwas chlorosulfonowy (22,4 ml), utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Roztwór utrzymywano w -10°C przez 30 minut i następnie dodano doń w trakcie mieszania w -10°C ester N-(fenslometoksykaΓbonylo)-L-treoninamidu i kwasu metanosulfonowego (30,0 g) aż do zakończenia reakcji, co stwierdzono metodą HPLC i TLC (8:2 octan etylu/metanol, żel krzemionkowy Merck).

Mieszaninę reakcyjną dodano do wody z lodem o temperaturze utrzymywanej poniżej 5°C i powstała żółto-brązowa emulsja. Doprowadzono pH do około 8,3 za pomocą wodorotlenku sodowego (około 190-200 ml) oziębiając, aby ograniczyć wzrost do około 4°C. Fazy rozdzieliły się i fazę wodną ponownie wyekstrahowano chlorkiem metylenu (112 ml). Następnie fazę wodną ogrzano i utrzymywano w 35 do 40°C i pH 8,0 (9,5 ml 5n wodorotlenku sodowego) aż do zakończenia reakcji (HPLC, TLC jak opisano powyżej). Rozpuszczony chlorek metylenu odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem (około 40 kPa) przez około 30 minut. Następnie w ciągu 2 godzin roztwór oziębiono do 5°C i mieszano przez 30 minut. Powstały osad odsączono z użyciem pompki wodnej, przemyto wodą z lodem (2 X 20 ml) i wysuszono. Otrzymano 27,25 g związku D.

E. Kwas (2S-trans)-3-aminOl2-metslo-4-ketoazetydynylo-llSulfonowy w postaci soli wewnętrznej.

150 g soli sodowej z części D zdyspergowano w 1400 ml mieszaniny metanol/woda (1:1) w 2-litrowej trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, rurkę wlotu

165 404 gazu i elektrodę pH. Kolbę przemyto azotem, dodano pallad na węglu (30,0 g) i przez mieszaninę przesączono silny strumień wodoru. Chromatogram TLC wykazał zakończenie reakcji przy pH 7,0. Roztwór przesączono poprzez Diacel i placek filtracyjny przemyto 100 ml mieszaniny metanol/woda (1:1).

F. Kwas [2S-2€r,3-3(Z3]-3Z)2-aminatiazolilo4}-( 1 -karbkksb-l-ctyioetokey)immoacetyloamirio]-2metylo-4-ketoazetydynylo-1 -sulfonowy.

Przesącz z części E przeniesiono do 4-litrkwej zlewki wyposażonej w mieszadło mechaniczne, elektrodę pH, termometr i wkraplacz. Temperaturę dkprkwkdzkno do 0°C, a pH do 8,0 za pomocą trójetyloamiey. Związek C (225,5 g) dodano porcjami i utrzymywano pH 8,0-8,5 za pomocą trójetylkaminy. Po stwierdzeniu zakończenia reakcji (TLC), pH doprowadzono do 4,3 za pomocą stężonego kwasu solnego. Dodano Diacel (10 g) i mieszano przez 10 minut. Diacel odsączono, a placek filtracyjny przemyto 100 ml mieszaniny metanol/woda (1:1). Przesącz zakwaszono stężonym kwasem solnym tak szybko jak to możliwe do pH 1,3 przy ^10°C. Następnie roztwór zaszczepiono i zatrzymano na 10 minut mieszanie, oziębiono do 0°C i mieszano przez 30 minut. Osad odsączono, a placek filtracyjny przemyto zimną mieszaniną metanol/woda (2X 100 ml). Produkt wysuszono pod próżnią aż do osiągnięcia zawartości wody około 12%. Wydajność: 17-4,2 g (90,0%).

Wzór 1

CHr-<o)-OH	^Λοη₂-χ'
COOH	COjH
Wzór 2	Wzór 3
A -^Λοη=οη₂	-Ng>
co₂h Wzór 4	Wzór 5

I 1

C—C —ŃH Wzór 6

ch₃

Wzór 7

S—π O _u CH₃ h₂n ΑτγΜΙ —,—f⁰^

-o θη h₃c-*c-cooh

H ·“- Ć-COO -cholina

OSO3 cholina

Wzór 9 ćh₃

A

Wzór 11

R⁵— i-COOH RS-ę-COOH

R⁶ A⁶

Wzór 12

Wzór 12a

-Ό -°-Ό

Wzór 13 Wzór U s

Η₂Ν^ΛΝ^γ°°^2Η H_2NęV0H < Η N.

η,ν.?' e²

N-R⁴Wzór 15 S-π O H⁰¹®

R⁵—Ó-CO₂H

R⁶

Wzór 16 r⁵— ę-co₂p_ro’ R⁶

Wzór 17

HO- (θ h₂n'S?y^CO2H s—π o o

ΗζΝ-νγ-Ο-ΐΓ) tf-C-CO₂P, rt⁵—C-COOH rt⁶

Wzór 18

R⁶

Wzór 20

Wzór 19 ί^-ο-ίθ

-0-N(

O

Wzór 25

O

Wzór 24

Wzór 26 Wzór 27

o Wzór 29

Wzór 28 h₂i<S?v^CO2r9 h₂nS?y^CO2r9n, ⁰ 9 r⁶-c-co2r'° r⁵— c-co2r'⁰ r5 A⁶

Wzór 30 Wzór 30 a

Z-N^J³⁵⁰²”²' 'R² ₀^νπ₂

Wzór 31

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania β-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub alkoksyl o 1-4 atomach węgla, R² oznacza atom wodoru lub alkil, R³ oznacza atom wodoru, alkil lub grupę CH2-O-C( = O)-NH2,R⁴ oznacza atom wodoru, grapę owzorze 2, goipę -SC^M* lub grupę -OSO3^_M+, względnie R3 i R⁴ razem tworzą ugrupowanie o wzorze 3 lub 4, R⁵ i R^e są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub alkil, względnie R5 i R^e razem z atomem węgla, z którym są związane, stanowią cykloalkil, M'⁺ i M⁺ niezależnie oznaczają atom wodoru lub kation, a χΐ oznacza hydroksyl, acetoksyl, atom bromu, atom chloru lub grupę o wzorze 5, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 12, w którym R5 i R^e mają wyżej podane znaczenie, a R⁷ oznacza grupę o wzorze 13 lub 14, przy czym grupa o wzorze 13 stanowi 4, 5, 6 lub 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający co najmniej jeden atom azotu, względnie taki pierścień skondensowany z ewentualnie podsta wionym pierścieniem fenylowym, albo sól tego związku z kwasem lub aminą poddaje się reakcji z β-laktamem o ogólnym wzorze 15, w którym R¹, R2, R³i R4 mają wyżej podane znaczenie, albo jego solą lub solą wewnętrzną, działając zasadą i wyodrębnia się produkt.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 15, w którym R1 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R2 i R³ oznacza atom wodoru a drugi oznacza metyl, R4 oznacza -SO3^_M+, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym R⁵ i R6 oznaczają metyl, a M⁺ oznacza atom wodoru lub kation.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 15, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R³ oznaczają metyl, R4 oznacza -OSO3^_M+, a M+ oznacza atom wodoru lub kation.

1 2
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 15, w którym R i R oznacza atom wodoru, R³ i r4 razem oznaczają ugrupowanie o wzorze 3, w którym X¹ oznacza -OH, -OAcetyl, -Br, -Cl grupę o wzorze 5, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym R⁵ i R6 oznaczają metyle.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 15, w którym R¹, R2 oznaczają atom wodoru, a R³ i R4 razem oznaczają ugrupowanie o wzorze 4, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym R⁵ i R6 oznaczają atomy wodoru.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 15, w którym R¹ i R2 oznaczają atom wodoru, R³ oznacza CH2-O-C(== O^NFh, R4 oznacza -SO3M+, a M⁺ oznacza atom wodoru lub sodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym R⁵ i R6 oznaczają atomy wodoru.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R7 oznacza grupę o wzorze 24, 25 lub 26.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się trójetyloaminę.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że β-laktam poddaje się reakcji z solą substratu typu kwas metanosulfonowy - amina.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że beta laktam poddaje się reakcji z solą substratu typu trójetyloamina - kwas.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się β-laktam wytwarzany w reakcji substratu o ogólnym wzorze 31, w którym Z oznacza benzyloksykarbonyl, a R2' oznacza alkil, aryl, aralkil lub aryloalkil, z kompleksem kwas chlorowcosulfonowy - pirydyna w rozpuszczalniku organicznym, a następnie w reakcji uzyskanego związku pośredniego z zasadą wybraną z wodorotlenków, węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych w roztworze wodnym z wytworzeniem β-laktamu, w którym jeden z podstawników R2 i r3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza SOa'M+.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako kompleks kwas chlorowcosulfonowy -pirydyna stosuje się kompleks 2,6 litydyny i kwasu chlorosulfonowego.
13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodowy.

165 404 3