KR100215551B1 - 2-베타-이민-페남 유도체 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

일반식(Iv)로 표시되는 알데히드와 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아민화합물올 용매존재하에 축합반응시켜 중간체인 일반식(V)의 이민화합물을 제조하고, 일반식(V)로 표시되는 이민화합물의 C-3 위치의 보호기인 R3를 제거하여 신규한 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남유도체를 제조하는 것으로 일반식(I)은 이성체를 포합한다. 일반식(I)의 화합물은 베타락타마제 제해제로서 기존의 항생제와 일정 비율로 병용하면 항균작용을 증진시키는 유용한 화합물이다.
Figure kpo00001
상기 일반식들에 있어서, Q는 수소, 메틸, 시아노메틸, 카르복시메틸, 알콕시카르보닐메틸, 디히드록시 벤질유도체, 알릴, 아세 틸유도체, 아미 도알콕시메틸,2-카르복시에톡시유도체, 플루오르알콕시유도체, 피리듐아세틸유도체를 나타내며, R3는 수소, 카르복실산 염, 카르복시 보호기로는 4-메톡시벤질, 디페닐메틸,4-니트로벤질 그리고 알릴 등의 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내고, n은 0 ∼ 2의 정수이다.

Description

2-베타-이민-페남 유도체 멎 이들의 제조 방법
본 발명은 신규한 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남유도체 및 이들의 제조 방법에 관한 것으로 이는 베타락타마제 저해제로 유용하게 사용할 수 있다. 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남유도체는 또한 일반식(Ia)와 일반식(Ib)의 이성체를 포함한다.
Figure kpo00002
일반식(I)에 있어서, Q는 수소, 메틸, 시아노메틸, 카르복시메틸, 알콕시카르보닐메 틸, 디 히드록시 벤질유도체, 알릴, 아세틸유도체, 아미도알콕시 메 틸,2-카르복시에톡시유도체, 플루오르알콕시유도체 또는 피리듐아세틸유도체를 나타낸다. R3는 수소, 카르복실산 염(여기서 염이란 무기염과 유기염을 들 수 있으며, 대표적인 무기염은 나트륨 염, 칼륨염을, 유기염으로는 알킬아민, 또는 방향족 아민 염을 각각 예로들 수 있다), 카르복시 보호기로는 4-메톡시벤질, 디페닐메틸,4-니트로벤질 또는 알릴 등의 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내고, n은 0 ∼ 2의 정수이다.
베타락탐계 항생제에 저항력을 가지고 있는 내성균들은 베타락타마제라는 효소가 분비되어 항생제를 가수분해시킴으로써 항생제를 무력화시키는·것으로 알려져왔다. 이와같이 베타락타마제를 억제하는 능력을 가진 화합물을 저해제라 하며, 이들 저해제와 종래의 페니실린계 혹은 세팔로스포린계 항생제와 일정 비율로 병용함으로써 기존 항생제를 단독으로 사용하였을 때보다 항균작용을 증진시키기 때문에 저해제는 유용한 화합물이다. 저해제와 병용하는 페니실린계 항생제로는 암피실린,아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아지오실린, 메지오실린, 티카르실린, 또는 암디노실린 등이 있으며, 세파계 항생제로는 세파클로, 세파드록실칠, 세파만돌, 세파졸린, 세프멘옥, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트 리악손 또는 세퓨록심 등이다.
기존의 대표적인 페남계 저해제는 미국 특허 제 4,234,579 호에서와 같이 설박탐이라는 페니실란산-1,1-디옥시드와 미국 특허 제 4,562,073 호에서와 같이 타조박탐이라는 2-베타-[1,2,3-트리아즐-1-일]-페니실란산-1,1-디옥이 알려지고 있다.이들 저해제는 문제를 야기시키고 있는 몇 종의 특성균주(예를 들면 E. coli열 균주)에 적은 활성을 나타내고 있다. 따라서 본 발명은 이러한 문제균주에 보다 높은 활성을 나타내는 저해제를 개발하고자 연구한 결과 높은 활성의 저해제를 개발하게 된 것이다.
본 발명의 제조공정을 살펴보면 다음과 같은 두가지 공정으로 구분할 수 있다.
반응공정I에서는 중간체인 일반식(Iv)로 표시되는 알데히드와 일반식(Ⅲ)로 표시되는 아민화합물을 축합반응시켜 일반식(V)의 이민화합물을 제조하는 것이다. 이때의 반응용매는 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메틸클로리드, 클로로포름 또는 에틸아세테이트 등이 가능하나 바람직하게는 메틸렌클로리드가 좋다. 상온에서 30분 ∼ 1 시간 교반시킨 후 반응용액의 pH를 1∼6 으로 조정하여 30분 ∼ 1 시간 교반시킨다. 바람직한 pH는 2 정도이다. 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아민화합물이 산(예를 들면 염산, 브롬화수소산, 기타무기산 또는 유기산)과 염으로 형성된 경우, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸렌클로리드, 클로로포름 또는 에틸아세테이드 등과 물과의 혼합용매를 사용하며 pH를 1 ∼ 7 정도로 조정하나 바람직하게는 pH 5∼6 이 좋다. 출발물질인 일반식(Ⅳ)의 알데히드에서 n은 0,1 혹은 2의 정수이다.
바람직하게는 n 이 2인 설폰 상태에서 반응을 진행시키는 것이 좋다.
한편, 반응공겅 Ⅱ 에서는 일반식(V)로 표시되는 이민화합물의 C-3 위치의 보호기인 R3를 제거시키는 반응이다. 화합물들을 산 존재하에 반응시키면 R3가 수소원자인 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남유도체가 제조된다. 이때에 사용되는 산은 아세트산, 포름산, 메타크레졸, 트리플루오르아세트산 또는 염화알루미늄 등의 루이스산이 적합하며, 바람직하게는 메타크레졸을 -20℃ ∼ 100℃ 까지 가능하나 50℃ 에서 1 ∼ 20시간 반응시키는 것이 좋다.
아래 표 1 은 효소억제효과(Enzyme Assay), 표 2 와 표 3 은 본 발명으로 제조한 일부 화합물의 항균활성시험(MIC) 값을 각각 나타내었다.
표 1. 효소억제효과(Enzyme·Assy)측정 결과(IC50, ㎍/ ㎖)
Figure kpo00003
표 2. 세프트리악손과 병용 투여시 MIC 값
Figure kpo00004
표 3. 피페라실린과 병용 투여시 MIC값(㎍/ ㎖, 피페라실린:저해제=1:4)
Figure kpo00005
다음 화합물들은 본 발명에 의해 제조된 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남유도체의 대표적인 화합물을 나타낸 것이다.
화합물 1:파라-메톡시벤질2-베타-시아노메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레 이트.
화합물 2 : 파라-메톡시벤질2-베타-디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노-6,6-디 히 드로페니실린-1,1-디 옥시 드-3-카르복실레이트.
화합물 3: 파라-메톡시벤질2-베타-(3,4-디히드록시벤질)옥시이미노-6,6-디히드로페 니실린-1,1-디 옥시 드-3-카르복실레이트.
화합물 4: 파라-메톡시벤질2-베타-알릴메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시 드-3-카르복실레이트.
화합물 5: 파라-메톡시벤질2-베타-프로파질메톡시이미노-6,6-디히드로페니실 린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트.
화합물 6 : 파라-메톡시벤질2-베타-메톡시카르보메톡시이미노-6,6-디히드로페니실 린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트.
화합물 7: 파라-메특시 벤질2-베타-아미도메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트.
화합물 8: 파라-메톡시벤질2-베타-(2-디페닐메톡시카르보닐에톡시)이미노-6,6-디 히 드로페니실 린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트.
화합물 9:파라-메톡시벤질2-베타-플루오르에톡시이미노-6,6-디히드로페니실 린-1,1-디옥시드-3-카르복실 레 이 트.
화합물 10 : 2-베타-시아노메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
화합물 11:2-베타-카르복시메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
화합물 12 : 2-베타-(3,4-디히드록시 벤질옥시)이 미노-6,6-디히드로페니실 린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
화합물 13 : 2-베타-알릴메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
화합물 14:2-베타-프로파질메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
화합물 15:2-베타-메톡시카르보메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
화합물 16 : 2-베타-아미도메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
화합물 17:2-베타-(2-카르복시에톡시)이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
화합물 18 : 2-베타-플루오르에톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
다음 실시 예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-베타-시아노메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
1-1) 시아노메특시 프탈이미드의 제조
N-히드록시프탈이미드(5.98g,0.037mo1)를 N, N-디메틸포름아미드 50m1에 녹인 후 0℃로 온도를 내렸다. 트리에틸아민(3.71g,0.037mo1)을 첨가하고 교반시키는 도중 브로모아세토니트릴(4g,0.033mo1)을 테트라히드로퓨란 15ml에 녹여 적가시킨 다음 상온(20 ∼ 25℃)으로 온도를 올려주었다. 2 시간 교반 시킨 후 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 물, 탄산수소나트륨 수용액, 소금물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 증류(이하:아스피레이터 사용)하여 회색의 고체를 얻고 에틸에테르로 세척하여 목적화합물(5.59g,73%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, DMSO) (δ):7.91 (s,4H), 5.23 (s,2H).
1-2) 시아노메톡시아민 제조
시아노메톡시프탈이미드(1g,4.9mmo1)를 디클로로메탄 42m1에 녹인 후, 히드라진일 수화물(0.24g,14.7mmo1)을 메탄올 3.3m1에 녹여 적가시켰다. 상온에서30분가량 교반시킨 다음 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류하여 시아노메톡시아민(235mg,47%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) (δ):5.86 (broad s,2H), 4.36 (s,2H. 1-3) 파라-메톡시벤질2-베타-시아노메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트의 제조
파라-메톡시벤질2-베타-포밀페남설폰에스테르(250mg,0.68mmo1)를 디클로로메탄 5m1에 녹인 후 시아노메톡시아민(49mg,0.68mmo1)을 디클로로메탄 3m1에 녹여 적가시켰다. 30분 상온에서 교반시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸아세테이트와 묽은 염산(10 ml)을 가하여 30분 동안 교반시켰다. 물과 소금물로세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 용매를 감압증류하여 제거한 후 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(100mg,35%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, CDCl3) (δ):1. 44 (s,3H),3.50 (dd,2H, J = 4.3Hz),3.82 (s,3H), 4.68 (dd,lH), 4.71 (s,2H), 4.97 (s,1H), 5.17 (dd,2H, J =11.7Hz), 6.91(d,2H, J = 8.7 Hz),7.31 (d,2H, J = 8.7Hz), 7. 58 (s,lH).
1-4) 2-베타-시아노메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
2-베타-시아노메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트(100mg,0.247mmo1)를 메타크레졸 3ml에 녹인 후 50℃ 로 가열하였다. 2 시간 교반시킨 후 에틸아세테이트 30m1와 물 30m1를 첨가하고 교반시키면서 탄산 수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거하고 6N 염산을 가하여 다시 pH 를 2 겅도로 맞춘다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 제거한 다음 잔사의 1 당량에 해당하는 탄산 수소나트륨(12.6mg)을 물에 녹여 가하여 동결 건조시켜서 목적화합물(40mg,51%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) (δ) :7.81 (s,1H), 5.04 (s,lH), 4.99 (dd,1HD, 4.94 (s,2HD,3.63(dd,1HD,3.35 (dd,1H[, J = 16.8,4.5Hz), 1.67 (s,3H).
[실시예 2]
2-베타-카르복시메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
2-1) 디페닐메톡시카르보닐메톡시 프탈이미드의 제조
N-히드록시프탈이미드(1.18g,7.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 5아ml에 녹인 후,0℃로 온도를 내렸다. 트리에틸아민(0.73g,7.2mmo1)을 첨가하고 교반시키면서 디페닐메틸브로모아세테이트(2.0g,6.56mmo1)를 테트라히드로퓨란 150m1에 녹여 적가시킨 다음 상온으로 온도를 올려 주었다. 2시간 가량 교반 시킨 후, 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 물, 탄산수소나트륨수용액, 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 흰색 고체를 얻었으며 에틸에테르로 세척하여 목적화합물(2.0g,79%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, DMSO) (δ) :7.86 (s,5H), 7.36 Cn,10H, 6.91 (s,1H), 5.05 (s,2H).
2-2) 디페닐메톡시카르보닐메톡시아민의 제조
디페닐메틸카르복시메톡시프탈이미드(1.4g,3.6mmo1)를 디클로로메탄 50m1에 녹인 후, 히드라진 일수화물(540mg,10.8mmo1)을 메틸알클(5 ml)에 녹여 적가시켰다. 상온에서 30분가량 교반시킨 다음 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 디페닐메 틸카르복시 메톡시 아민(700mg,77%)을 얻었다.
lH NMR{(300MHz, CDCl3) (δ):7.31 (m,10H), 7.00 (s,1H), 5.2 (broads,2HD, 4.37 (s,2Hl).2-3) 파라-메톡시벤질2-베타-디페닐메톡시카르보닐카르복시메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트
파라-메톡시벤질2-베타-포밀페남설폰에스테르(160mg,0.455mmo1)를 디클로로메탄(10ml)에 녹인 후 디페닐메톡시카르보닐메톡시아민(116mg,0.46mmo1)을 디클로로메탄(5ml)에 녹여 적가시켰다. 30분 동안 상온에서 교반시킨 다음 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸아세테이트(l0ml)와 6N 염산(10ml)을 첨가하여 pH를 1 ∼ 2로 조절하고 30분 가량 교반시켰다. 물과 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(130mg,49%)을 얻었다.
lH NMR{(300MHz, CDCl3) (δ):7.60 Mn,10H), 7.26(d,2H, J = 8.6 Hz),6. 84 (d,2H, J = 8.6IHz), 6. 98 (s,1H), 5.06 (dd,2H, J = 11. 7Hz), 4.97 (s,1H), 4.75 (s,2H), 4.63 (dd,1H), 3.77 (s,3H), 3.47 (dd,2H), 1.39 (s,3H).
2-4)2-베타-카르복시메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
파라-메톡시벤질2-베타-디 페 slf메톡시카르보닐메톡시이미노-6, 6-디 히드로페니실란-1,1-디옥시드-3-카르복실레 이트 (230mg,0.391mmo1)를 메타크레졸 7m1 에녹인 후, 50℃로 가열하였다. 10시간 가량 교반시킨 후 에틸아세테이트(15 ml)와 물(15 ml)을 첨가하고 교반시키면서 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10정도로맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거한 후 6N염산을 가하여 다시 pH를 2 정도로 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 잔사의 2 당량에 해당하는 탄산수소나트륨(30mg)을 물에 녹여 가하여 동결건조시켜서 목적화합물(52mg,42%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, CD3OD) (δ) :7.87 (s,lH), 5.15 (s,lH), 5.10 (m,1H), 4. 84 (s,2H), 3.80(dd,1H),3.50 (dd,2H),1.78 (s,3H).
[실시예 3]
2-베타-(3,4-디히드록시벤질)옥시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
3-1) 3,4-디파라메톡시 벤질옥시프탈이 미드의 제조
N-히드록시프탈이미드(154mg,0.94mmol)를 N, N-디메틸포름아미드 50ml에 녹인 후 0℃로 온도를 내렸다. 트리에틸아민(95.4mg,0.94mmo1)을 첨가하고 교반시키다가 3,4-디파라-메톡시벤질브로마이드(380mg,0.86mmol)를 테트라히드로퓨란 50m1에 녹여 적가시킨 후 상온으로 온도를 올려주었다. 2시간가량 교반시킨 다음 여과하고 에틸아세테이트로 추츨하였다. 물, 탄산수소나트륨수용액, 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 횐색 고체를 얻었으며 이를 에틸에테르로 세척하여 목적화합물(350mg,77%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) (δ) :7. 85 ∼ 7. 65 (m, 4H, 7.45,6.8 (m,11H)D, 5.15 (s,2H)D, 5.05 (s,HF)D, 5.10 (s,2H)D, 3.85 (s,6H)D.
3-2) 3,4-디파라메톡시벤질옥시아민의 제조
3,4-디파라-메톡시벤질옥시프탈이미드(2.0g,3.8mmo1)를 디클로로메탄50ml에 녹인 후 히드라진일수화물(570mg,11.4mmo1)을 소량의 메틸알콜(5 ml)에녹여 적가시켰다. 상온에서 30분가량 교반시키고 여과하여 디클로로메탄으로 추출하였다.물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 목적화합물(800mg,53%)을 얻었다.
3-3) 파라-메톡시벤질-2-베타-(3,4-파라-디메톡시벤질)옥시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트
파라-메톡시벤질-2-베타-포밀페남설폰에스테르(180mg,0.51mmo1)를 디클로로메탄에 녹인 후 3,4-디파라-메톡시벤질옥시아민(203mg,0.51mmo1)을 디클로로메탄에 녹여 적가시켰다.30분가량 상온에서 교반시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트(10 ml)와 6N 염산을 첨가하여 pH 1 ∼ 2로 조절하고 30분가량 교반시켰다. 물과 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 제거한 다음 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(260mg,70%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, CDCl3) (δ):7.47 (s,1H), 7.39 ∼ 6.83 (m,15H), 5.17 ∼ 5.01 (m, 7H), 5.06 (d,2H), 4.63 (m,1H), 3.81 (s,3H), 3.80 (s,3H)D, 3.77 (s,9H)D, 3.48 (dd,2H)D, 1.42 (s,3H)D.
3-4) 2-베타-(3,4-디히드록시벤질옥시)이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
파라-메톡시벤질-2-베 타-(3,4-디 파라-디메톡시벤질옥시 )이미노-6,6-디히드로페니실란-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트(260mg,0.357mmol)를 메타크레졸 7ml에 녹인 후 50℃ 로 가열하였다. 18시간 가량 교반시킨 후 에틸아세테이트(15 ml)와물(15ml)을 첨가하고 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10 정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거하고 6N 염산을 가하여다시 pH를 2 정도로 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압증류하여 제거한 후 잔사의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨을 물에 녹여 가하여 동결 건조시켜서 목적화합물(29mg,21%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, CD3OD) (δ):7.64 (s,1H), 6.89 ∼ 6.79 (m,3H),5.
05 (m,1H), 5.01 (s,1H), 4.99 (d,2H), 3.64(dd,1H),3.42 (dd,1H), 1.70(s,3H).
[실시예 4]
2-베타-알릴메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
4-1) 알릴메톡시프탈이미드의 제조
N-히드록시셉탈이미드(7.36g,45mmol)를 N, N-디메틸포름아미드 30ml에 녹이고 0℃로 온도를 내렸다. 트리에틸아민(6.29ml,45mmo1)을 첨가하고 교반시키다가 알릴브로마이드(5.0g,41mmo1)를 테트라히드로퓨란 100m1에 녹여 적가시킨후 상온으로 온도를 을려주었다.2시간가량 교반 시킨 다음 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 물, 탄산수소나트륨수용액, 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류하여 횐색 고체를 얻었으며 이를 에틸에테르로 세척하여 목적화합물(6.22g,78%)을 얻었다.
lH NMR{(300MHz, CDCl3) (δ) :7.8 Cn,4H), 6.1 (m,1H), 5.35 Cn,2H), 4 65 (d,2H).
4-2) 알릴메톡시아민 염산염의 제조
알릴메톡시프탈이미드(2.0g,9.8mmo1)를 디클로로메탄 5ml에 녹인 후 히드라진일 수화물(1.47g,29. 4mmo1)을 메틸알콜(5 ml)에 녹여 적가시켰다. 상온에서30분가량 교반시킨 다음 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 물로 세척하여 히드라진을 제거하고 묽은 염산을 가하여 아민 염산염(350mg,36%)으로 만들었다.
4-3) 파라-메톡시벤질2-베타-알릴메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트의 제조
0℃에서 알릴메톡시아민 염산염(274mg,2.4mmo1)을 아세토니트릴 2ml, 물0·5m1 혼합용액에 녹이고 트리에틸아민을 가하여 pH를 6 정도로 맞춘 후 파라-메톡시벤질-2-베타-포밀페남설폰에스테르(230mg,0.62mmol)를 적가시켰다.30분가량실온에서 교반시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 묽은 염산을 첨가하여 pH를1 ∼ 2로 조절하고 30분가량 교반시켰다.에틸아세테이트(10ml)를 가하고 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(120mg,46%)을 얻었다.
lH NMR{(300MHz, CDC13) (δ) :7.5O (s,1H)D, 7.3(d,2H),6.9 (d,2H)D,5.96 (n,1H), 5.25 m,2H), 5.15 (dd,2H), 5.00 (s,lH), 4.65 (s,1H), 4.60 (d,2H), 3.80 (s,3H), 3.50 (n,2H), 1.45 (s,3H).
4-4) 2-베타-알릴메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
파라-메톡시벤질2-베타-알릴메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트(100mg,0.24mmol)를 메타크레졸 5ml에 녹이고 50℃로 가열하였다. 2시간 가량 교반시킨 후 에틸아세테이트(5 ml)와 물(5 ml)을 첨가하고 교반시키다가 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10 정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거한 후 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2 정도로 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고 잔사의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨을 물에 녹여 가하여 동결 건조시켜서 목적화합물(42.3mg,56%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) (δ) :7. 64 (s,1H), 6.89 ∼ 6.79 (m,3H), 5.05 (m,1H), 5.01 (s,lH), 4.99 (d,2H), 3.64 ∼ 3.42 (dd,2H), 1.70 (s,3H).
[실시예 5]
2-베 타-프로파질메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실 린-1,1-디옥시 드-3-카르복실산 및 나트륨염
5-1) 프로파질메톡시프탈이미드의 제조
N-히드록시프탈이미드(7.54g,46mmo1)를 N, N-디메틸포름아미드 300m1에 녹이고 0℃로 온도를 내렸다. 트리에틸아민 (4.67mg,46mmo1)을 첨가하고 교반시키다가 프로파보브로마이드(5.0g,40mmo1)를 테트라히드로퓨란 100ml에 녹여 적가시킨 후 상온으로 온도를 을려주었다. 2시간가량 교반 시킨 다음 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 물, 탄산수소나트륨수용액, 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 흰색의 교체를 얻었으며 에틸에테르로 세척하고 목적화합물(4.3g,54%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) (δ):7.82 (m,4H), 4.90 (d,2H), 2.60 (m,1H).
5-2) 프로파질메톡시아민 염산염의 제조
프로파질메특시프탈이미드(2.0g,9.9mmo1)를 디클로로메탄 5ml에 녹이고히드라진일수화물(1.49g,29.8mmo1)을 메틸알클(5 ml)에 녹여 적가시켰다.상온에서 30분가량 교반시킨 후 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 블로 세척하여 히드라진을 제거하고 묽은 염산을 가하여 아민 염산염(184mg,18%)으로 만들었다.
lH NMR(300MHz, D2O) (δ):4.70 (s,2H), 3.12 (m,1H).
5-3) 파라-메톡시벤질2-베타-프로파질메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트의 제조
0℃에서 프로파질메톡시아민 염산염(176mg,1·63mmo1)을 아세토니트릴 2ml물 0·5m1 혼합용액에 녹인 후 트리에틸아민을 가하여 pH를 6 정도로 맞추고 파라-메톡시벤질-2-베타-포밀페남설폰에스테르(200mg,0. 54mmo1)를 적가시켰다. 1시간가량 상온에서 교반시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 묽은 염산을 첨가하여 pH를 1 ∼ 2로 조절한 후, 에틸아세테이트(10ml)를 넣고 30분가량 교반시켰다. 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여제거한 후 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(180mg,79%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) (δ) :7.51 (s,1H), 7.28(d,2H),6.89 (d,2H),5·14 (dd,2H, J = 11.7Hz), 5.08 (s,1H), 4.69 (s,2H), 4.65 (n,1H), 3.45(dd,2H), 1.44 (s,3H).5-4) 2-베타-프로파질메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
파라-메톡시벤질2-베타-프로파질메톡시이미노-6,6-디히드로페니실란-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트(180mg,0.43mmo1)를 메타크레졸 5m1에 녹이고 50t로가열하였다.2시간 가량 교반시킨 후 에틸아세테이트(10ml)와 물(10ml)을 첨가하고 교반시키다가 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거한 후 6N 염산을 가하여 다시pH를 2정도로 맞춘다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압증류하여 제거하고 잔사의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨(27.9mg)을 물에 녹여 가하고 동결 건조시켜서 목적화합물(100m9,73%)을 얻었다.
lH NMR{(300MHz,]D2O) (δ):7.80 (s,1H), 5.16 (d,H), 4.8O (s,2H),3.75,3.50 (dd,2H, J = 16. 7Hz = 4.3Hz), 1.71 (s,3H).
[실시예 6]
2-베타-메톡시카르보메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
6-1) 메톡시카보메톡시프탈이미드의 제조
N-히드록시프탈이미드(9.0g,55.2mmo1)를 N, N-디메틸포름아미드 30m1에 녹이고 0℃로 온도를 내렸다. 트리에틸아민(5.6g,55.2mmo1)을 첨가하고 교반시키다가 메틸클로로아세테이트(5.0g,46mmo1)를 테트라히드로퓨란 100m1에 녹여 적가시킨 후 상온으로 온도를 올려주었다. 2시간 가량 교반 시켜 여과하고 에틸아세테이트로 추출한다. 물, 탄산수소나트륨수용액, 소금물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 횐색 고체를 얻었으며 에틸에테르로 세척하여 목적화합물(8.3g,77%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, COCl3) (δ) :7.81 (m, 4H), 4.83 (s,2H), 3.81 (s,3H).
6-2) 메톡시카르보메톡시아민의 제조
메톡시카르보메톡시프탈이미드(1.0g,4.2mmo1)를 디클로로메탄 50m1에 녹인 후 히드라진일 수화물(638mg,12.8mmo1)을 메틸알콜(5 ml)에 녹여 적가시켰다.
상온에서 30분가량 교반시키고 여과하여 디클로로메탄으로 추출하였다.물로 세척하여 히드라진을 제거한 후 묽은 염산을 가하여 아민 염산염(170mg,30%)으로 만들었다.
lH NMR{(300MHz, CDCl3) (δ):5.89 (broad s,2H), 4.25 (s,2H) 3.76(s,3H).
6-3) 파라-메톡시벤질2-베타-메톡시카르보메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트의 제조
파라-메톡시벤질2-베타-포밀페남설폰에스테르(200mg,0.54mmo1)를 디클로로메탄에 녹이고 메톡시카르보메톡시아민(63mg,0.598mmo1)을 디클로로 메탄(10m1)에 녹여 적가시켰다. 30분가량 상온에서 교반시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트와 묽은 염산을 첨가하여 pH를 1 ∼ 2로 조절하고 30분가량 교반시컸다. 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(90mg,38%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, CDCl3) (δ) :7. 58 (s,1H), 7.30(d,2H),6.88 (d,2H),5.15 (dd,2H), 5.06 (s,1H), 5.02 (s,1H), 4.66 (s,2H), 3.81 (s,3H), 3.77 (s,3H), 3.48 (dd,2H), 1.41 (s,3H).6-4) 2-베타-메톡시카르보메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨의 제조
파라-메톡시벤질2-베타-메톡시카르보메톡시이미노-6,6-디히드로페니실란-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트(90mg,0.2mmo1)를 메타크레졸 5m1에 녹이고 50℃로 가열하였다. 2시간 가량 교반시킨 후 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 교반시키다가 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거한 후 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2정도로 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압증류하여 제거한 후 잔사의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨(12.2mg)을 물에 녹여 가하고 동결 건조시켜서 목적화합물(46mg,68%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz D2O) (δ) :7.86 (s,1FD, 5.14 (d,lH), 4.86 (s,lH),4.80 (s,2H), 3. 84 (s,3H), 3.74(dd,1H),3.49 (dd,1H), 1.68 (s,3H).
[실시예 7]
2-베타-아미도메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
7-1) 메톡시카르보메톡시아민의 제조
메톡시카르보메톡시프탈이미드(1.0g,4.2mmol)를 디클로로메탄 5ml에 녹인 후 히드라진일 수화물(638mg,12.8mmo1)을 메틸알콜(5 ml)에 녹여 적가시켰다.
상온에서 30분가량 교반시키고 여과하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 물로 세척하여 히드라진을 제거한 후 묽은 염산을 가하여 아민 염산염(170mg,30%)으로 만들었다.
7-2) 메톡시카르보메톡시-3차-부톡시카르보사아미드의 제조
메톡시카르보메톡시아민(150mg,1.1mmo1)을 테트라히드로퓨란 5ml에 녹인후 t-부틸-디카르보네이트(267mg,1.2mmo1)를 테트라히드로퓨란 4ml에 녹여서 적가시켰다. 트리에틸아민(111mg,1.2mmo1)을 첨가하고 40℃로 온도를 올린 다음 디메틸아미노피리딘을 촉매량(10mg)으로 가하였다. 1 시간 가량 교반시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 물, 소금물로 세척하고 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(100mg,38%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, CDC13) (δ) : 4.66 (s,2H), 3.74 (s,3H), 1.50 (s,9H).
7-3) 아미도메톡시-3급-부톡시카르복사아미드의 제조
메톡시카르보메톡시-3급-부톡시카르복사아미드(700mg,2.98mmo1)를 암모니아수(157mg,4.47mmol)에 녹인 후 염화암모늄(32.5mg,0.596mmol)을 첨가하고 상온에서 교반시켰다. 15분 후 반응이 완결되었고 생성된 고체는 에틸에테르를 첨가하여 여과하여 목적화합물(400mg,72%)을 얻었다.
lH NMR{(300MHz, DMSO) (δ):7.45 (2H, broad), 4.O8 (2H), 1.41 (s,9H).
7-4) 아미도메톡시아민 트리플루오로아세트산염의 제조
아미도메톡시-3급-부톡시카르복사아미드(400mg,2.1mmo1)를 0℃에서 디클로로메탄에 녹인 후 트리플루오로아세트산(23.9mg,210mmo1)을 가하였다. 10분 후 반응이 완결되었고 트리플루오로아세트산을 감압증류하고 제거하여 순수한 아미도메톡시아민 트리플루오로아세트산염(320mg,74%)을 얻었다.
1H NMR(300M4Hz, DMSO) (δ):7.7 ∼ 7.5 (broad d,2H), 4.2(s,2H).
7-5) 파라-메톡시벤질-2-베타-아미도메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디톡시드-3-카르복실레이트의 제조
0℃에서 아미도메톡시아민 트리플루오로아세트산염(320mg,1.57mmo1)을 아세토니트릴 2ml, 물 0.5m1 혼합용액에 녹이고 트리에틸아민을 가하여 pH를 6 정도로 맞춘 후 파라-메톡시벤질-2-베타-포밀페남설폰에스테르(300mg,0.82mmo1)를 적가시겼다. 30분 상온에서 교반시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고 묽은 염산을 첨가하여 pH를 1 ∼ 2로 조절하고 30분가량 교반시켰다. 에틸아세테이트(10 ml)를 가하고 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(240mg, 67%)을 얻었다.
1H NM4R(300MHz, CDCl3) (δ):7.6 (s,1H), 7.35,6.90 (d, 4H), 6.2 ∼6.9 (broad d,2H), 5.15 (dd,2H), 5.0 (s,1H), 4.68 Gn,1H), 4.65 (s,2H),3.8 (s,3H), 3.5 (dd,2H), 1.45 (s,3H).
7-6)2-베타-아미도메톡시이미노-6,6-디히드로vp니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
파라-메톡시벤질2-베타-아미노메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실란-1,1-디옥시드3-카르복실레이트(240mg,0.55mmo1)를 메타크레졸 7ml에 녹이고 50℃로가열하였다. 2시간 교반시킨 후 에틸아세테이트(20 ml)와 물(20 m1)을 첨가하고 교반시키다가 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH 를 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 흥분히 세척하여 메타크레졸을 제거하고 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2정도로 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하여 잔사의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨(11.1mg)을 물에 녹여 가하고 동결 건조시켜서 목적화합물(ㅝ.7mg,24%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz D2O) (δ):7. 87 (s,lH), 5.14 (m,1H), 4.71 (s,2H),
4.80 (s,1H), 3.75(dd,1H),3.69 (dd,1H), 1.67 (s,3H).
[실시예 8]
2-베타-(2-카르복시에톡시이미노)-6, 6-디히드로페니실란-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
8-1) (S)-(-)-디페닐메틸브로모-2-프로피오네이트의 제조
(S)-(-)-2-브로모프로피온산 {[αb = -30℃ (c = 1.0, CHCl3),5.0g,32.7mmol 을 에틸아세테이트에 녹이고 디페닐메틸디아조메탄을 과량 가하였다. 상온에서 24시간 교반시킨 후 용매는 감압증류하여 제거하고 잔사는 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적 화합물(4.0g,40%)을 얻었다.
[α]D=-7·8o (c=1.0,CHC13)
lH NMR(300MHz, CDCl3) (δ) :7.41 ∼: 7.31 (m,10H, dipheny1), 6.94(s,1H, CH), 4.50 (q,1H, CH), 1.89 (d,3H, CH3).
8-2) 2-디페닐메톡시카르보닐에톡시프탈이미드의 제조
N-히드록시프탈이미드(1.23g,7.5mmo1)를 N, N-디메틸포름아미드 150m1에 녹인 후 0℃로 온도를 내렸다. 트리에틸아민(0.76g,7.5mmo1)을 첨가하고 교반시키다가 (S)-(-)-디페닐메틸-2-브로모프로피오네이트(2.0g,6.3mmo1)를 테트라히드로퓨란 40m1에 녹여 적가시키고 상온으로 온도를 올려주었다. 2시간가량 교반시킨 후 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 물, 탄산수소나트륨수용액, 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 얻어진 흰색 고체를 에틸에테르로 세척하여 목적화합물(1.75g,69%)을 얻었다.
[α]D=-49·8° (c=1.0,CHCl3)∼1H NMR(300MHz, CDCl3) (δ) : 7.78 ∼ 7.71 (m,4H Phthalimide),7.32~7.23 (m,10H, Ph2), 6.93 (s,1H, CH-DPM), 5.05 (q,1H, CH),1.67 (d,3H,CH3).
8-3) 2-디페닐메톡시카르보닐에톡시아민의 제조
2-디페닐메톡시카르보닐에톡시프탈이미드(1.75g,4.4mmol)를 디클로로메탄150m1에 녹이고 히드라진 일수화물(660mg,13mmo1)을 메탄올 6m1에 녹여 적가시켰다. 상온에서 30분가량 교반시킨 후 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 2-디페닐메톡시카르보닐에톡시아민(1.12g,94%)을 얻었다.
[α]D = + 33·8。 (c = 1.0, CHCL)
lH NMR(300MHz, CDCl3) (δ) :7.38 ∼ 7.34 (n,10H, diphenyl), 7.00(s,1H, CH), 5.63 (broad s,2H, NH2), 4.41 (q,1H, CH), 1.41 (d,3H, CH3).
8-4) 2-베타-(2-디페닐메톡시카르보닐에톡시)이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디 옥시 드-3-카르복실레이트
파라-메톡시벤질2-베타-포밀페남설폰에스테르(300m1g,0.82mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 녹인 후 2-디페닐메톡시카르보닐에톡시아민(221mg,0.82mmo1)을 디클로로메탄(5ml)에 녹여 적가시켰다. 30분가량 상온에서 교반시키고 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트(10m1)와 묽은 염산을 첨가하어 pH를 1 ∼ 2로조절하고 30분가량 교반시켰다. 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 칼럼 크로마토그래피에 통과시커 순수한 목적화합물(279mg,55%)을 얻었다.
[α]D=+60° (C=1.0,CHC13)
1H NMR(300MHz, CDCl3) (δ):7.53 (s,1H, CH=N), 7.33 ∼ 7.24 (m,12H, dipheny1, PMB), 6.91 (s,1H, CH-DPM),6.87 (d,2H, PMB), 5.06 ∼ 4.90 (dd,2H, CH2PMB), 4.99 (s,1H, C-3), 4.62 (m,1H, C-5), 3.79 (s,3H,OCH3), 3.49 ∼ 3.41 (m,2H, C-6), 1.48 (d,3H, CH3), 1.34 (s,3H, CH3).
8-5) 2-베타-(2-카르복시에톡시)이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
파라-메톡시벤질2-베타-(2-디페닐메톡시카르보닐에톡시 ) 이미노-6, 6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트(230mg,0.37mmo1)를 메타크레졸 7m1에 녹인 후 50℃ 로 가열하였다. 18시간 교반시키고 에틸아세테이트(20 m1)와 물(20ml)을 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10 정도로 맞추었다. 물층은 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거한 후 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2 정도로 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 잔사의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨(30mg)을 물에 녹여 가하여 동결 전조시켜 목적화합물(66.7mg,85%)을 얻었다.
[α]D=+3O° (C=O·1,IH2OCO
1H NM[R(300MHz, CD3OD) (δ) :7.66 (s,1H, CH = N), 4.99 (s,1H,C-5), 4.94 (s,lH), C-3), 4.76 (q,1H), (H), 3.60 (dd,1IH, C-6), 3.29 (dd,1H, C-6), 1.61 (s,3H, CH3).
[실시예 9]
2-베타-플루오르에톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
9-1) 플루오르에톡시프탈이미드의 제조
N-히드록시프탈이미드(3.08g,18.9mmo1)를 N, N-디메틸포름아미드 150m1; 에 녹인 후 0℃로 온도를 내렸다. 트리에틸아민(1.9g,18.9mmo1)과 n-테트라암모늄황산수소염(1.0g,3.16mmo1)을 첨가하고 교반시키다가 브로모플루오르에탄(2·0g,15.8mmo1)을 테트라히드로퓨란 80ml에 녹여 적가시킨 후에 80℃ 로 온도를 을려주었다.2시간가량 교반 시킨 다음 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 물, 탄산수소나트륨수용액, 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압증류하여 생성된 횐색 고체를 에틸에테르로 세척하여 목적화합물(1.77g,54%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, CDCl3) (δ) : 7. 또 ∼ 7.74 (m, 솬l, ph巾北mide), 4.80 ∼ 4.69 (m,2H, CH2F), 4.51 ∼ 4.42 (m,2H,OCH2).9-2) 플루오르에톡시아민염산염의 제조
플루오르에톡시셉탈이미드(2.0g,9.6mmo1)를 디클로로메탄 50m1에 녹이고 히드라진 일수화물(1.441g,28.7mmo1)을 메틸알콜(5 ml)에 녹여 적가시켰다. 상온에서 30분가량 교반시킨 후 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다.물로 세척하여 히드라진을 제거하고 묽은 염산을 가하여 아민 염산염(700mg,64%)으로 만들었다.
1H NN4R(300MHz, CDCL) (6):4.91 ∼ 4.76 (m,2H, CH2F), 4.66 ∼ 4.56 (m,2H,OCH2).
9-3) 파라-메톡시벤질2-베타-플루오르에톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트의 제조
0℃에서 플루오르에톡시아민염산염(400mg)을 아세토니트릴 2m1, 물 0.5ml 혼합용액에 녹이고 트리에틸아민을 가하여 pH를 6정도로 맞춘 후 파라-메톡시벤질-2-베타-포밀페남설폰에스테르(300mg,0.82mmo1)를 적가시켰다. 1시간 동안 상온에서 교반시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트와 묽은 염산을 첨가하여 pH를 1 ∼ 2로 조절하고 30분가량 교반시켰다. 물과 소금물으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 제거한 다음 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜 순수한 목적화합물(120mg,34%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, CDC13) (δ): 7.50 (s,1H, CH=N), 7.27(d,2H, PMB),6.89 (d,4H, PMB), 5.21 ∼ 5.06,(dd,2H, CH2PMB), 5. 03 (s,1H, C-3), 4.66 (m,1H, C-5), 4. 64,4.51 (m,2H, CH2F), 4.38 ∼ 4.28 (m,2H,OCH2), 3.81 (s,3H,OCH3), 3.51 ∼ 3.47 (m,2H, C-6), 1.43 (s,3H, CH3).
9-4) 2-베타-플루오르에톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염의 제조
파라-메톡시 벤질2-베타-플루오르에폭시이미노-6, 6-디히드로페 니 실란-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트(120mg,0.28mmo1)를 메타크레졸 5m1에 녹인 후 50℃로 가열하였다. 3시간 가량 교반시킨 후 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 교반시키다가 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거하고 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2정도로 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매는 감압증류하여 제거한 후 잔사의 1 당량에 해당하는 탄산수소나트륨(17.9mg)을 물에 녹여 가하여 동결 건조시켜 목적화합물(59mg,85%)을 얻었다.
lH NMR(300MHz, D2O) (δ): 7.80 (s,1H, CH = N), 5.15 (s,1H, C-3),4.86 (m,1H, C-5), 4.80 ∼ 4.70 (m,2H, CH2F), 4. 55 ∼ 4.45 (m,2H, OCH2), 3.79 ∼ 3.71 (dd,1H, C-6), 3.50 (d,1H, C-6), 1.71 (s,3H, CH3).

Claims (7)

  1. 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00006
    일반식(I)에 있어서, Q는 수소, 메틸, 시아노메틸, 카르복시메딜, 알콕시카르보닐메틸, 디 히 드록시 벤질유도체, 알릴, 아세 틸유도체, 아미 도알콕시 메 틸,2-카르복시 에 톡시 유도체 또는 플루오르알콕시유도체를 나타내며, R3는 수소, 카르복실산염(나트륨, 칼륨, 알킬아민 또는 방향속 아민), 카르복시 보호기로서 4-메톡시벤질, 디페닐메틸,4-니트로벤질 또는 알릴의 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내며, n은 0,1·또는 2의 정수이며, 일반식(Ia)와 일반식(Ib)의 이성체를 포함한다.
  2. 일반식(IV)의 알데히드와 일반식(III)의 아민 유도체를 용매 존재하에 축합반응시켜 중간체인 일반식(V)의 이민화합물을 제조한 다음 카르복시 보호기를 제거하는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00007
    일반식(I)에 있어서, Q는 수소, 메틸, 시아노메틸, 카르복시메틸, 알콕시카르보닐메틸, 디히드록시 벤질유도체, 알릴, 아세틸유도체, 아미도알콕시 메틸,2-카르복시 에톡시유도체 또는 플루오르알콕시유도체를 나타내며, R3는 수소, 카르복실산염(나트륨, 칼륨, 알킬아민 또는 방향족 아민), 카르복시 보호기로서 4-메톡시벤질, 디페닐메틸,4-니트로벤질 또는 알릴의 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내고, n은 0,1 또는 2의 정수이며, 일반식(III)에 있어서, Q는 수소, 메딜, 시아노메틸, 카르복시메틸, 알콕시카르보닐메틸, 디히드록시벤질유도체, 알릴, 아세틸유도체, 아미도알콕시메틸,2-카르복시에톡시유도체 또는 플루오르알콕시유도체룰 나타내고, 일반식(IV)에 있어서, R3는 수소, 카르복실산염(나트륨,칼륨, 알킬아민 또는 방향족 아민), 카르복시 보호기로서 4-몌톡시벤질, 디페닐메틸,4-니트로벤질 또는 알릴의 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내며, n은 0,1 또는 2의 정수이고, 일반식(V)에 있어서, Q 수소, 메 틸, 시 아노메틸, 카르복시 메틸, 알콕시카르보닐메틸, 디히드록시벤질유도체, 알릴, 아세틸유도체, 아미도알콕시메틸,2-카루복시에톡시유도체 또는 플루오르알콜시유도체를 나타내며, R3는 수소, 카르복실산염(나트륨, 칼륨, 알킬아민 또는 방향족 아민), 카르복시 보호기로서 4-메톡시벤질, 디페닐메틸,4-니트로벤질 또는 알릴의 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내며, n은 0,1 또는 2의 정수이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 축합반응에 사용되는 용매가 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메틸클로리드, 클로로포룸 또는 에틸아세테이트 중에서 난독으로 또는 그 이상의 혼합용매를 사용하는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되 2-베타-이민-페남 유도체의 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 축합반응이 20 ∼ 25℃에서 30분 ∼ 2시간 반응시키는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남 유도체의 제조방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 축합반응의 pH가 1 ∼ 7로 유지하는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남 유도체의 제조방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남 유도체의 C-3 위치의 R3가 수소인 경우, 아세트산, 포름산, 메타크레졸, 트리플루오르아세트산 또는 염화 알루미늄 중에서 선택하여 사용하는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남 유도체의 제조방법.
  7. 제 2 항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남 유도체의 C-3 위치의 다가 수소인 경우, -20 ∼ l00℃에서 1 ∼ 20시간 반응시키는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 2-베타-이민-페남 유도체의 제조방법.
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