KR100234013B1 - 페남 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

페남 유도체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식( III )의 알데히드와 일반식( II )의 아민 유도체를 용매 존재하에 축합반응시켜 중간체인 일반식( IV )의 이민화합물을 제조하고 카르복시 보호기를 제거하여 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체를 제조하는 것으로 일반식(I)은 이성체를 포함한다. 일반식(I)의 화합물은 베타락타마제 저해제로서 기존의 항생제와 일정 비율로 병용하면 항균작용을 증진시키는 유용한 화합물이다.

Description

페남 유도체 및 이의 제조 방법{NEW PENAM SULFONE DERIVATIVES AND SYNTHESIS THEREOF}
본 발명은 베타락타마제 저해제로 유용하게 사용할 수 있는 일반식(I)로 표시되는 신규한 페남 유도체 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
최근 항생제 남용으로 인한 많은 내성균들의 출현으로 기존 항생제들이 무력화되고 있다. 이같은 이유는 내성균들이 베타락타마제라는 효소를 분비하여 항생제를 가수분해시킴으로써 항생제를 무력화시키는 것으로 알려지고 있다. 이같은 베타락타마제를 억제하는 능력을 가진 화합물을 저해제라고 하며, 이들 저해제와 종래의 페니실린계(예를 들면 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아지오실린, 메지오실린, 타카르실린, 암디노실린 등) 혹은 세팔로스포린계(예를 들면 세파클로, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세프멘옥심, 세포지딤, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 세퓨록심 등) 항생제와 일정 비율로 병용함으로써 기존의 항생제를 단독으로 사용할 때 보다 항균작용을 증진시키는 것이 저해제 개발의 목적이다.
기존의 대표적인 페남계 저해제로는 미국 특허 제 4,234,579 호에서와 같이 설박탐이라는 페니실란산-1, 1-디옥시드와, 미국 특허 제 4, 562, 073 호에서와 같이 타조박탐이라는 2-베타-[1, 2, 3-트리아졸-1일]메틸-페니실란산-1, 1-디옥시드 등이 알려지고 있다. 이들 저해제들은 대부분의 내성균주에 대해 좋은 활성을 보이고 있으나 몇몇 특정균주(예를 들면 E. coli)에 대해서는 다소 효능이 떨어지는 성질을 보인다.
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 신규한 페남 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식(III)으로 표시되는 알데히드 화합물과 일반식(II)로 표시되는 아민 유도체를 용매 존재하에 축합반응시켜 중간체인 일반식(IV)의 이민화합물을 제조하고 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하여 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체를 제조하는 것이다.
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체에 관한 것이다. 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체는 또한 일반식(Ia)와 일반식(Ib)의 이성체를 포함한다.
Figure pat00002
일반식( I )에 있어서, Q는 수소, 메틸, 할로겐 화합물, 시아노기, 또는 알콕시기, 히드록시기이며, R은 수소, 카르복실산 염(여기서 염이란 무기염과 유기염을 들 수 있으며, 대표적인 무기염은 나트륨 염, 칼륨염을, 유기염으로는 알킬아민, 또는 방향족 아민 염을 각각 예로 들 수 있다), 또는 카르복시 보호기로서 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 4-니트로벤질 또는 알릴 등의 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내며, n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
또한, 본 발명은 일반식( I )로 표시되는 페남 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로 일반식( III )의 알데히드와 일반식( II )의 아민 유도체를 축합반응시켜 중간체인 일반식( IV )의 이민화합물을 제조하고 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하여 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체를 제조하는 것이다.
Figure pat00003
일반식(II) 또는 일반식(IV)에 있어서, Q는 수소, 메틸, 할로겐 화합물, 시아노기, 또는 알콕시기, 히드록시기이며, R은 수소, 카르복실산 염(여기서 염이란 무기염과 유기염을 들 수 있으며, 대표적인 무기염은 나트륨 염, 칼륨염을, 유기염으로는 알킬아민, 또는 방향족 아민 염을 각각 예로 들 수 있다. 일반식( III )의 알데히드와 일반식( IV )의 이민 화합물에 있어서, R'는 카르복시 보호기로서 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 4-니트로벤질 그리고 알릴 등 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내며, n은 0 ∼ 2의 정수이다.
본 발명은 위의 공지 화합물들 보다 향상된 활성을 가지는 일반식( I )로 표시되는 페남 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로 이의 제조방법을 간략히 설명하면, 일반식( III )의 알데히드와 일반식( II )의 아민 유도체를 용매 존재하에 축합반응시켜 중간체인 일반식( IV )의 이민화합물을 제조하고 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하여 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체를 제조하는 것이다.
본 발명의 방법을 공정별로 살펴보면 다음과 같이 두가지 공정으로 구분된다.
[반응공정 I]에서와 같이 주요 중간체인 일반식( II )로 표시되는 아민 화합물과 일반식(III)으로 표시되는 알데히드 화합물을 축합반응시켜 일반식(IV)의 이민화합물을 제조하는 것이다. 이때의 반응용매는 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메틸클로리드, 클로로포름 또는 에틸아세테이트 등이 가능하나 바람직하게는 메틸렌클로리드가 좋다. 상온에서 30분 ∼ 1 시간 교반시킨 후 반응용액의 pH를 1 ∼ 6 으로 조정하여 30분 ∼ 1시간 교반시킨다. 바람직한 pH는 2 정도이다. 일반식(II)로 표시되는 아민화합물이 산(예를 들면 염산, 브롬화수소산, 기타무기산 또는 유기산)과 염으로 형성된 경우, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸렌클로리드, 클로로포름 또는 에틸아세테이드 등과 물과의 혼합용매를 사용하며 pH를 1 ∼ 7 정도로 조정하나 바람직하게는 pH 5 ∼ 6 이 좋다. 출발물질인 일반식(III)의 알데히드 화합물에서 n은 0, 1 혹은 2의 정수이다. 바람직하게는 n이 2인 설폰 상태에서 반응을 진행시키는 것이 좋다.
[반응공정 I]
Figure pat00004
한편, [반응공정 II]에서는 일반식( IV )로 표시되는 이민화합물의 C-3 위치의 보호기인 R'를 제거시키는 반응이다. 화합물들을 산 존재하에 반응시키면 R'가 수소원자인 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체가 생성된다. 이때에 사용되는 산은 아세트산, 포름산, 메타크레졸, 트리플루오르아세트산 또는 염화알루미늄 등의 루이스산이 적합하며, 바람직하게는 메타크레졸을 -20℃ ∼ 100℃ 까지 가능하나 50℃ 에서 1 ∼ 20시간 반응시키는 것이 좋다.
[반응공정 II]
Figure pat00005
아래 표 1은 본 발명의 몇몇 화합물을 세팔로스포린계 항생제인 세프트리악손과 선택된 균주에 대한 항균활성시험(MIC)값을 각각 나타낸 것이다.
세프트리악손과 병용 투여시 MIC값 (μg/ml, 세프트리악손 : 저해제=1 : 4)
β-lactamase producing strains 세프트리악손 세프트리악손 + 설박탐 세프트리악손 + 화합물 4 세프트리악손 + 화합물 6
1 K. pneumoniae 100.0 1.563 0.781 0.781
2 E. coli 3457E 0.391 0.195 0.098 0.195
3 C. diversus 12.50 1.563 0.781 0.391
4 H. infuenzae 1788E 12.50 6.250 6.250 6.250
다음 화합물들은 본 발명의 알반식(I)로 표시되는 페남 유도체의 대표적인 화합물 이다.
화합물 1. 파라-메톡시베질 2-베타-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트
화합물 2. 2-베타-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
화합물 3. 파라-메톡시벤질 2베타-(3-브로모이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트
화합물 4. 2-베타-(3-브로모이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
화합물 5. 파라-메톡시벤질 2-베타-(이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트
화합물 6. 2-베타-(이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
화합물 7. 파라-메톡시벤질 2-베타-(3-히드록시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트
화합물 8. 2-베타-(3-히드록시옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
화합물 9. 파라-메톡시벤질 2-베타-(3-시아노이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트
화합물 10. 2-베타-(3-시아노이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.
실시예 1.
2-베타-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
(1) 파라-메톡시벤질 2-베타-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트 제조
파라-메톡시벤질-2-베타-포밀페남술폰에스테르 (250mg, 0.68mmol) 를 디클로로메탄에 녹인 후, 3-메톡시이소옥사졸-5-일-메톡시 아민 (86mg, 0.68mmol) 을 디클로로메탄에 녹여 상기 용액에 적가시켰다. 30분가량 실온에서 교반시킨 후, 감압증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 묽은 염산을 가하여 약 30분 더 교반시켰다. 물과 소금물로 세척한 후 유기층은 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피한 결과 순수한 목적화합물 (200mg, 62%) 이 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ : 8.22 (S, 1H), 7.52(s, 1H), 7.26, 6.89 (d, 4H, J = 9Hz), 6.27 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (dd, 2H, J = 11.7HZ), 5.01 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H,), 1.43 (s, 3H)
(2) 2-베타-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
파라-메톡시벤질 2-베타-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트 (170mg, 0.35mmol) 를 메타크레졸 8ml에 녹인 후 60℃의 온도에서 가열하였다. 약 2 시간 교반하고 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 계속 교반시킨 다음 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 약 10 으로 맞추었다. 물층은 에틸아세테이트로 충분히 세척하고 메타크레졸을 제거한 후 6N 염산을 가하여 다시 pH를 약 2가 되게 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후 유기층은 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔여물의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨 (20.0mg) 을 물에 녹여 가하고 동결 건조시킨 결과 목적화합물 (84.3mg, 91%) 이 생성되었다.
1H NMR (300MHz, D2O) δ : 7.80 (s, 1H, CH=NO), 6.24 (s, 1H, 이소옥사졸), 5.24 (s, 2H, CH2), 5.12 (s, 1H, C-5), 4.82 (s, 1H, C-3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 3.71, 3.45 (dd, 2H, C-6), 1.66 (s, 3H, CH3)
실시예 2.
2-베타-(3-브로모이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
(1) 파라메톡시벤질 2-베타 2-베타-(3-브로모이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트 제조
파라-메톡시벤질 2-베타-포밀페남술폰에스테르 (250mg, 0.68mmol) 를 디클로로메탄에 녹인 후, 3-브로모이소옥사졸-5-일-메톡시 아민 (131mg, 0.68mmol) 을 디클로로메탄이 녹여 상기 용액에 적가시켰다. 약 30분 실온에서 교반시킨 다음, 감압 증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트와 묽은 염산을 첨가하여 30분가량 더 교반시켰다. 물과 소금물로 세척하고 유기층은 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압증류하여 용매를 제거하여 얻어진 잔여물을 관 크로마토그래피한 결과 순수한 목적화합물 (300mmg, 82%) 이 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCL3) δ : 7.52 (s, 1H), 7.26, 6.89 (d, 4H), 5.14 (dd, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)
(2) 2-베타-(3-브로모이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
파라-메톡시벤질 2-베타-(3-브로모이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트 (300mg, 0.55mmol) 를 메타크레졸 9ml에 녹인 후 60℃의 온도로 가열하였다. 약 2시간 교반시키고 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 교반시킨 다음 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 약 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거한 후 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2정도에 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후 유기층은 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거하여 얻어진 잔여물의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨 (27.7mg) 을 물에 녹여 가하여 동결 건조시킨 결과 목적화합물 (130mg, 53%)이 생성되었다.
1H NMR (300MHz, D2O) δ: 7.80 (s, 1H, CH=NO), 6.72 (s, 1H, 이소옥사졸), 5.35 (s, 2H, CH2), 5.11 (m, 1H, C-5), 4.81 (s, 1H, C-3), 3.73, 3.68 (dd, 1H, C-6), 3.44 (d, 1H, C-6), 1.65 (s, 3H, CH3)
실시예 3
2-베타-(이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
(1) 파라-메톡시벤질 2-베타-(이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트의 합성
파라-메톡시벤질 2-베타-포밀페남설폰에스테르 (250mg, 0.68mmol) 를 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 이소옥사졸-5-일-메톡시 아민 (86mg, 0.68mmol)을 디클로로메탄에 녹여 적가시켰다. 약 30분 실온에서 교반시킨 후, 감압 중류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 묽은 염산을 가하여 30분가량 더 교반시켰다. 물과 소금물로 세척한 다음 유기층은 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 회수하고 컬럼크로마토그래피하여 순수한 목적화합물 (200mg, 62%) 을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ : 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26, 6.89 (d, 4H, J = 9Hz), 6.27 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (dd, 2H, J = 11.7Hz), 5.01 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H), δ1.43 (s, 3H)
(2) 2-베타-(이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
파라-메톡시벤질 2-베타-(이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트 (200mg, 0.42mmol) 를 메타크레졸 7ml에 녹인후 50℃로 가열하였다. 약 2시간 교반시킨 후 에틸아세테이트와 물을 가하고 계속 교반시키다가 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거한 후 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2정도에 맞추었다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후, 감압 증류하여 용매를 회수하고 얻어진 잔여물의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨 (30mg)을 물에 녹여 가하여 동결 건조시킨 결과 목적화합물 (90mg, 57%)이 생성되었다.
1H NMR (300MHz, D2O) δ : 8.44 (s, 1H, 이소옥사졸), 7.79 (s, 1H, CH=NO), 6.55 (s, 1H, 이소옥사졸), 5.38 (s, 2H, CH2), 5.11 (m,, 1H, C-5), 4.81 (s, 1H, C-3), 3.73, 3.68 (dd, 1H, C-6), 3.40 (d, 1H, C-6), 1.65(s, 3H, CH3)
실시예 4
2-베타-(3-히드록시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
(1) 파라메톡시벤질 2-베타-(3-파라메톡시벤질옥시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트의 합성
파라-메톡시벤질 2-베타-포밀페남설폰에스테르 (300mg, 0.82mmol) 를 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 3-파라메톡시벤질옥시이소옥사졸-5-일-메톡시아민 (191mg, 0.82mmol)을 디클로로메탄에 녹여 적가시켰다. 30분가량 실온에서 교반시킨 후, 감압 증류하여 용매를 회수하고 에틸아세테이트와 묽은 염산을 가하여 30분가량 계속 교반시켰다. 물과 소금물로 세척한 후 유기층은 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔여물을 관크로마토그래피한 결과 순수한 목적화합물 (183mg, 38%) 이 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ : 7.51 (s, 1H, 이민), 7.37 ∼ 7.22, 690 ∼ 6.85 (d, 8H, PMB), 5.92 (s, 1H, 이소옥사졸), 5.18 (s, 1H, 이소옥사졸), 5.18 (s, 2H, CH2PMB-이소옥사졸), 5.16 (q, 2H, CH2PMB), 5.06 (s, 2H, CH2), 4.98(s, 1H, C-3), 4.65(m, 1H, C-5,), 3.80, 3.78(s, 6H, 2OCH3),3.48(m, 2H, C-6), 1.40(s, 3H, CH3)
(2) 2-베타-(3-히드록시이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
파라-메톡시벤질 2-베타-(3-파라메톡시벤질이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1,1-디옥시드-3-카르복실레이트 (183mg, 0.31mmol)를 메타크레졸 7ml에 녹인 후 60℃로 가열하였다. 5시간 가량 교반시키고 에틸아세테이트와 물을 가하여 계속 교반시키다가 탄산수소나트륨수용액을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거하고 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2정도로 조정하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 차례로 세척한 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 회수한 후 얻어진 잔여물의 2당량에 해당하는 탄산수소나트륨 (36.7mg)을 물에 녹여 이를 가하고 동결 건조시킨 결과 목적화합물 (80mg, 94%)이 생성되었다.
1H NMR (300MHz, D2O) δ : 7.78 (s, 1H, CH=NO), 5.80 (s, 1H, 이소옥사졸), 5.12 (s, 1H, CH2), 5.12 (s, 1H, C-5), 4.82 (s, 1H, C-3), 3.75, 3.47 (dd, 2H, C-6), 1.68 (s, 3H, CH3)
실시예 5.
2-베타-(3-시아노이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6,6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염
(1) 파라-메톡시벤질 2-베타-(3-시아노이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트의 제조
파라-메톡시벤질 2-베타-포밀페남설폰에스테르 (540mg, 1.47mmol)를 디클로로메탄에 녹인 후, 여기에 3-시아노이소옥사졸-5-일-메톡시아민(204mg, 1.47mmol)을 디클로로메탄에 녹여 적가시켰다. 30분가량 실온에서 교반시키고 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸아세테이트와 묽은 염산을 가하여 30분가량 교반시켰다. 물과 소금물로 세척한 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음 용매를 감압 증류하여 회수하고 얻어진 잔여물을 관 크로마토그래피한 결과 순수한 목적화합물 (150mg, 21%)이 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ : 7.53 (s, 1H, 이민), 7.24, 6.86 (d, 4H, PMB), 6.63 (s, 1H, 이소옥사졸), 5.21 (s, 2H, CH2), 5.05 (q, 2H, CH2PMB), 5.02 (s, 1H, C-3), 4.66, (m, 1H, C-5), 3.80, (s, 3H, PhOCH3), 3.50, 3.45,(dd, 2H, C-6), 1.42 (s, 3H, CH3)
(2) 2-베타-(3-시아노이소옥사졸-5-일)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실산 및 나트륨염.
파라-메톡시벤질 2-베타-(3-시아노이소옥사졸)메톡시이미노-6, 6-디히드로페니실린-1, 1-디옥시드-3-카르복실레이트 (150mg, 0.31mmol)를 메타크레졸 2ml에 녹인후, 60℃로 가열하였다. 약 5시간 교반시키고 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 교반시키다가 탄산수소나투륨 수용액을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 물층을 에틸아세테이트로 충분히 세척하여 메타크레졸을 제거한 후 6N 염산을 가하여 다시 pH를 2정도로 조정하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류하여 회수하고 얻어진 잔여물의 1당량에 해당하는 탄산수소나트륨 (21mg)을 물에 녹이고 이를 가하여 동결 건조시킨 결과 목적화합물 (80mg, 82%)이 생성되었다.
1H NMR (300MHz D2O) δ : 7.84 (s, 1H, CH=NO), 7.05 (s, 1H, 이소옥사졸), 5.46 (s, 2H, CH2), 5.14 (d, 1H, C-5), 4.85 (s, 1H, C-3), 3.71, 3.44 (dd, 2H, C-6), 1.68 (s, 3H, CH3)
본 발명은 일반식( I )로 표시되는 페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염 및 그들의 제조방법에 의해 베타락타마제 저해제로서 기존의 항생제와 일정 비율로 병용하면 항균작용을 증진시키는 유용한 화합물이다.

Claims (7)

  1. 일반식( I )로 표시되는 페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염 및 일반식( Ia )와 일반식( Ib )로 표시되는 이성체.
    Figure pat00006
    일반식(I)에 있어서, Q는 수소, 메틸, 할로겐 화합물, 시아노, 알콕시기, 또는 히드록시기를 표시하며, R은 수소, 나트륨, 카르복시 보호기로서 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 4-니트로벤질 또는 알릴에서 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내며, n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
  2. 일반식( III )의 알데히드와 일반식( II )의 아민 유도체를 용매 존재하에 축합반응시켜 일반식( IV )로 표시되는 이민화합물을 제조하는 반응공정 1과 카르복시 보호기를 제거하는 반응공정 2로 이루어진 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체의 제조방법.
    Figure pat00007
    일반식(I)에 있어서, Q는 수소, 메틸, 할로겐 화합물, 시아노, 알콕시기, 또는 히드록시기를 표시하며, R은 수소, 나트륨 또는 칼륨을 표시하며, n은 0, 1 또는 2의 정수이며, 일반식(II)에 있어서, Q는 수소, 메틸, 할로겐 화합물, 시아노기, 알콕시기 또는 히드록시기를 표시하며, 일반식( III )있어서, R'는 카르복시 보호기로서 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 4-니트로벤질 또는 알릴의 페니실린이나 세팔로스포린 화합물 분야에서 분자의 보호기로 유용한 것을 나타내며, n은 0 ∼ 2의 정수이며, 일반식( IV )에 있어서, Q는 수소, 메틸, 할로겐 화합물, 시아노, 알콕시기, 또는 히드록시기를 표시하며, R은 수소, 나트륨, 또는 칼륨을 표시하며, n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 반응공정 1의 축합반응에 사용되는 용매가 메틸클로리드를 사용하는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체의 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 반응공정 1의 축합반응이 20 ∼ 25℃에서 30분 ∼ 2시간 반응시키는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체의 제조방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 반응공정 1의 축합반응에서 pH가 1 ∼ 7로 유지시키는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체의 제조방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 제 2 공정의 R'을 제거하기 위한 산이 메타크레졸인 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체의 제조방법.
  7. 제 2 항에 있어서, 반응공정 2의 R'을 제거하기 위해 -20 ∼ 100℃에서 1 ∼ 20시간 반응시키는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 페남 유도체의 제조방법.
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