KR100420739B1 - 3-세펨 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

식(1)로 표시되는 7-아미노-3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염과 페놀 유도체를 반응시켜 4번 위치 카르복실산 보호기를 제거함으로써 제조되는, 식(2)로 표시되는 3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염; 및 식(2)로 표시되는 3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염과, 식(3) R2S-M으로 표시되는 티올 화합물 또는 그 염을 반응시키는 것에 의해 제조되는, 식(4)로 표시되는 3-티오메틸세펨화합물 또는 그 염. 단, X1, R1, R2및 M은 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

3-세펨 화합물의 제조방법 {Process for producing 3-cephem compounds}
3-할로겐화 메틸세펨 화합물의 제조방법으로는 일반적으로 세팔로스포린 항생 물질 합성에 사용되는 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)을 사용하여, 일단 아미노기 및 카르복실산을 실릴기로 보호한 후, 아세톡시기 부분을 할로겐화하고, 마지막에 7번 위치 및 4번 위치의 실릴보호기를 탈보호하는 방법이 자주 사용되고 있다. 그러나, 이러한 방법으로는 2당량 이상의 고가의 실릴시약을 사용하지 않으면 안되는데다가, 아세톡시기를 할로겐 원자로 변환할 때 트리메틸실릴 아이오다이드 등의 대단히 비싼 시약을 사용하지 않으면 안된다. 또한 이들 시약은 물에 대하여 상당히 민감하기 때문에 반응계를 물이 없는 상태로 유지할 필요가 있는 등, 공업적으로 적합한 방법이라고는 하기 어렵다.
또한 3-티오메틸세펨 화합물의 제조방법으로서는 일반적으로 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)에 대해 티올 또는 그 염을 직접 반응시키는 방법이 사용되고 있지만, 아세톡시기의 반응성이 낮음으로 인하여, 높은 온도에서만 반응하기 때문에, 반응수율의 저하, 또는 부생성물의 증가를 부정할 수 없을 뿐만 아니라, 단리 정제 조작도 복잡해져 반드시 공업적으로 유리한 방법이라고는 할 수 없었다.
따라서, 단리 정제 공정을 포함하여 공업적으로 용이하게 실시가능한 실용성이 높은 3-할로게노메틸세펨 화합물 및 3-티오메틸세펨 화합물의 제조방법의 확립이 요청되었다.
본 발명의 과제는 3-할로게노메틸세펨 화합물의 공업적인 제조방법을 확립하고, 3-할로게노메틸세펨 화합물을 출발물질로 하는 3-티오메틸세펨 화합물의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 종래 원료로서 일반적으로 사용되어 온 7-아미노세팔로스포란산 (7-ACA)으로 변하는 반응성이 높은 3-할로겐화 메틸세펨 화합물의 제조방법을 확립하고, 여러가지 항생 물질의 중요한 중간체인 3-티오메틸세펨 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 제조되는 3-티오메틸세펨 화합물은, 예를 들면 세파졸린이나 세프트리악손으로 대표되는 항생물질의 유용한 중간체로서, 이들 항생 물질은 예컨대 최신 항생제 요람 제9판, 사카이 카쯔히로 저, p.59, p.73에 기재된 바와 같이 광범위한 항균 범위를 갖는 뛰어난 항균제이다.
본 발명은 식(1)로 표시되는 7-아미노-3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염의 4번 위치 카르복실산 보호기를 페놀 유도체를 사용하여 4번 위치 카르복실산 보호기의 탈보호반응을 행하는, 식(2)로 표시되는 3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
(식중 X1은 할로겐 원자를 나타낸다. R1은 페닐고리상에 치환기로서 전자 공여성기를 갖는 벤질기 또는 페닐고리상에 전자 공여성기를 갖는 경우가 있는 디페닐메틸기를 나타낸다.)
(식중 X1은 할로겐 원자를 나타낸다.)
또한 본 발명은 식(2)로 표시되는 3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염과, 식(3)으로 표시되는 티올 화합물 또는 그 염을 반응시킨, 식(4)로 표시되는 3-티오메틸세펨 화합물 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
(식중 X1은 할로겐 원자를 나타낸다.)
(R2는 치환기를 갖는 경우가 있는 질소 함유 방향족 복소환기를 나타낸다. M은 수소원자, 알칼리금속 또는 알칼리토금속을 나타낸다.)
또한 본 발명은 식(1)로 표시되는 7-아미노-3-할로게노메틸세펨 화합물의 4번 위치 카르복실산 보호기를 페놀류를 사용하여 탈보호반응을 행한 후, 단리하지 않고 식(3)으로 표시되는 티올 화합물 또는 그 염과 반응시켜 단번에 식(4)로 표시되는 3-티오메틸세펨 화합물 또는 그 염을 얻는 3-티오메틸세펨 화합물 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
종래의 7-ACA를 출발물질로 하는 3-티오메틸세펨 화합물의 제조방법에 있어서는, 반응수율이 낮거나 부생성물의 생성이라고 하는 문제가 나타나 만족할만한 제조방법이라고는 할 수 없었다. 본 발명자들은, 이러한 문제점이 C - 3'번 위치의 아세톡시기의 반응성이 낮아서 생기는 것으로 보고, 보다 반응성이 높은 할로겐 원자를 C - 3'번 위치에 가지는 3-할로게노메틸세펨 화합물을 출발물질로서 채용하여 공업적인 제조방법을 확립하기에 이르렀다. 하지만 이들 화합물의 실용적인 합성법이 알려져 있지 않아, 본 발명자들은 7-아미노-3-할로게노메틸세펨 화합물의 4번 위치 카르복실기에 페놀류를 사용하는 탈보호반응을 적용시켜, 3-할로게노메틸세펨 화합물의 공업적인 제조방법을 확립하고, 나아가 7-아미노-3-할로게노메틸세펨 화합물로부터 고순도, 고수율로 3-티오메틸세펨 화합물을 제조하는 방법을 확립하였다.
본 발명의 방법에 의하면, 환경온도에서의 반응이 순조롭게 진행될 뿐만 아니라, 부생성물도 지극히 적게 생기도록 하는 것이 가능하고 목적물의 단리 정제도 용이해지는 등, 종래의 7-ACA를 출발물질로 했을 때의 반응에 비해 공업적으로 실용성이 높은 방법이다.
본 발명의 방법에 의하면, 3-할로게노메틸세펨 화합물 및 3-티오메틸세펨 화합물을 공업적으로 용이하게 실현가능한 방법에 의해 고순도, 고수율로 제조하는 것이 가능해졌다.
본 명세서에 있어서 나타내는 각 기는 구체적으로는 각각 다음과 같다. 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 의미한다. 저급 알킬기란, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등의 직쇄, 또는 분지상의 C1∼C4알킬기를 의미한다. 또한, 아릴기란 예를 들면 페닐, 나프틸 등을 의미한다.
R1로 표시되는 벤질기 및 디페닐메틸기의 페닐고리상에 치환되는 전자 공여성기로서는, 예를 들면 히드록실기, 메틸, 에틸, tert-부틸 등의 저급 알킬기, 메톡시, 에톡시 등의 저급 알콕시기를 들 수 있다. 이 디페닐메틸기에는, 치환 또는 비치환의 페닐기가 메틸렌 사슬 또는 헤테로원자를 통해 분자 내에서 결합하는 형태도 포함된다. 구체예로서는, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 3,4,5-트리메톡시벤질기, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 디톨릴메틸기 등을 들 수 있다.
R2로 표시되는 치환기를 갖는 경우가 있는 질소 함유 방향족 복소환기로서는, 예를 들면, 트리아졸릴, 트리아지닐, 티아지아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 등을 들 수 있다. 이 복소환기에 치환할 수 있는 치환기로서는, 예를 들면 저급 알킬기, 술포 저급 알킬기, 카르복실 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬 치환 아미노 저급 알킬기, 히드록실 저급 알킬기 등을 들 수 있다.
R2S-로 표시되는 티오기로서는,「USAN and the USP dictionary of drugs names」에 기재된 공지의 세팔로스포린의 3번 위치의 치환기 중, 티오치환기인 것을 예로 들 수 있고, 보다 구체적으로는 예를 들면 1,2,3-트리아졸-4-일티오, 5-메틸-1,3,4-티아지아졸-2-일티오, 1-메틸테트라졸-5-일티오, 1-술포메틸테트라졸-5-일티오, 1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오, 1-(2-디메틸아미노에틸)테트라졸-5-일티오, 1,3,4-티아지아졸-5-일티오, 1-(2-히드록시에틸)테트라졸-5-일티오, 3-메틸-1,3,4-트리아진-5,6-디온-2-티오, 벤조티아졸-2-티오 등을 들 수 있다.
M으로 표시되는 알칼리금속 또는 알칼리토금속으로서는, 예를 들면 리튬,나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 출발원료로서 사용되는 3-할로게노메틸세펨 화합물(1)은, 예를 들면 문헌기재의 방법[Torii et al., Tetrahedron Lett., 23, 2187(1982)]에 따라서 제조되는 7-페닐아세트아미드-3-클로로메틸세펨-4-카르복실산 에스테르를 「RECENT ADVANCES IN THE CHEMISTRY OF β-Lactam Antiobiotics p.109~124, 1980 G. I. Gregory」 편에 기재된 방법으로 7번 위치 아미드 측쇄의 탈보호를 함으로써 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서 화합물(1)은 7번 위치 아미노기의 염을 포함한다. 그 염의 예로서는 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염, 황산염, 과염소산염, 과요오드산염 등의 과할로겐화수소산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 페놀 유도체로서는 예를 들면 페놀, m-크레졸, o-크레졸, p-크레졸 등을 들 수 있다. 그 밖에도 페놀성 수산기를 갖는 화합물이면 사용할 수 있다. 본 반응에서의 페놀 유도체의 사용량은, 화합물(1)에 대하여 1∼1000배 당량이지만, 바람직하게는 5∼100배 당량이다. 본 반응에서는, 반응을 촉진시키기 위해서 필요에 따라 산을 사용할 수 있다. 산으로서는, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산류, 또는 포름산, 초산, 프로피온산, 트리플루오로초산 등의 유기산류를 들 수 있다. 그 외의 것이라도 산성물질이면 사용할 수 있다. 반응온도로서는 화합물(1)의 종류나 페놀 유도체의 종류에 따라 일괄적으로는 말할 수 없지만, 보통 5∼80℃, 바람직하게는 15∼50℃에서 실시하는 것이 좋다. 반응시간은 화합물(1)의 종류나 페놀 유도체의 종류, 반응온도에 따라 다르나, 보통 1∼5시간이면 반응은 종료한다. 원료가 남아 있으면 반응시간을 더 연장해도 상관없다.
본 발명에서는 식(2)로 표시되는 3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염과, 식(3)으로 표시되는 티올 화합물 또는 그 염을 반응시키는 것에 의해 식(4)로 표시되는 3-티오메틸세펨 화합물 또는 그 염을 제조할 수 있다.
화합물(2)의 염으로서는 7번 위치 아미노기의 염 및 4번 위치 카르복실산의 염을 들 수 있다. 7번 위치 아미노기의 염으로서는 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염, 황산염, 과염소산염, 과요오드산염 등의 과할로겐화수소산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다. 4번 위치 카르복실산의 염으로서는 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속염, 칼슘 등의 알칼리토금속염, 알루미늄염 등을 들 수 있다. 또한, 7번 위치 아미노기,4번 위치 카르복실산 모두 이온교환수지에 의한 염을 형성한 것도 가능하다.
식(3)으로 표시되는 티올 화합물은 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염을 사용할 수 있는 것 이외에 티올체(M이 H인 경우)도 사용할 수 있으며, 이 경우 반응조건에 따라 각종 염기를 병용하여 반응을 행하는 것도 가능하다.
여기서 사용되는 염기로서는, 염기성 이온교환 수지, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리금속염, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산수소염, 암모니아, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸기 등의 저급 알킬기로 치환된 3급 아민 및 그들의 4급 암모늄염 등을 들 수 있다. 염기의 화합물(2)에 대한 사용량은, 보통 1∼100배 당량, 바람직하게는 1∼30배 당량이다. 또한, 이들 염기를 임의로 혼합해도 상관없다.
용매로서는, 예를 들면 물, 아세톤 등의 케톤류, THF, 디옥산 등의 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 발레로니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등이 단독으로 또는 두 종류 이상 혼합하여 사용되어도 좋고, 또한 상기 용매를 주성분으로 하고, 이것에 다른 보통의 용매, 예를 들면 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등의 저급 카르복실산의 저급 알킬에스테르류, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 메틸셀로솔브, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 고리형 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등의 치환 또는 비치환의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류를 병용한 혼합용매를 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 용매는, 물, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드를 주용매로 한 혼합용매이다.
이들 용매의 사용량은 화합물(2) 1kg 당 0.5∼200ℓ정도, 바람직하게는 1∼50ℓ정도로 하는 것이 좋다. 반응은 -10∼80℃, 바람직하게는 0∼50℃ 범위에서 행해진다.
본 발명에서는 식(1)로 표시되는 7-아미노-3-할로게노메틸세펨 화합물의 4번 위치 카르복실산 보호기를 페놀류를 사용하여 탈보호반응을 행한 후, 단리하지 않고 식(3)으로 표시되는 티올 화합물 또는 그 염과 반응시켜 단번에 식(4)로 표시되는 3-티오메틸세펨 화합물 또는 그 염을 얻을 수 있다. 탈보호반응 및 티올 화합물 또는 그 염과의 반응은 상기와 같이 행할 수 있다.
식(4)의 화합물은 반응 종료 후 보통의 추출 조작 혹은 결정 석출 조작을 행하는 것에 의해 거의 순수한 화합물을 얻을 수 있으나, 그 외의 방법으로도 물론 정제할 수 있다.
이하에 실시예, 비교예, 참고예 등을 들어 설명한다.
(3-할로게노메틸세펨 화합물의 제조)
(실시예 1)
식(1)의 화합물(R1=CHPh2, X1=Cl)(1a)의 염산염 70g을 저울로 달아 페놀 210ml를 첨가하였다. 이것을 45∼50℃의 온도에서 30분간 교반하였다. 이것과는 별도로 디이소프로필에테르 1100ml를 2L의 4구 플라스크에 넣고 상온에서 충분히 교반하였다. 반응 종료 후, 상기의 페놀용액을 디이소프로필에테르 중으로 서서히 적하시켰더니, 분말상태의 화합물이 석출되었다. 이것을 감압 여과하여, 감압하에서 건조시켰더니, 화합물 2a(X1=Cl)의 염산염 44g(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6), δ3.65(d, J=18Hz, 1H), 3.74(d, J=18Hz, 1H), 4.54(d, J= 11Hz, 1H), 4.61(d, J=11Hz, lH), 5.17(d, J= 5Hz, 1H), 5.23(d, J= 5Hz, 1H)
(실시예 2)
실시예 1의 화합물 1a의 염산염을 식(1)의 화합물(R1=p-메톡시벤질, X1=Cl) (1b)의 염산염으로 바꾸어 반응을 행한 결과, 목적으로 하는 3-할로게노메틸세펨 화합물(2a)의 염산염 43g(97%)을 얻었다. 얻어진 화합물(2a)의 염산염의1H-NMR은 실시예 1에서 얻은 화합물의 것과 완전히 일치하였다.
(실시예 3)
실시예 1의 페놀을 메타크레졸로 바꾸어 상온에서 4시간 반응을 행한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 반응을 행한 결과, 목적으로 하는 3-할로게노메틸세펨 화합물(2a)의 염산염 44g(99%)을 얻었다. 얻어진 화합물(2a)의 염산염의1H-NMR은 실시예 1에서 얻은 화합물의 것과 완전히 일치하였다.
(실시예 4)
실시예 1의 화합물 1a를 1b로 바꾸고, 또한 페놀을 메타크레졸로 바꾸어 상온에서 3시간 반응을 행한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 조건에서 반응을 행한 결과, 목적으로 하는 3-할로게노메틸세펨 화합물(2a)의 염산염 44g(99%)을 얻었다. 얻어진 화합물(2a)의 염산염의1H-NMR은 실시예 1에서 얻은 화합물의 것과 완전히 일치하였다.
(3-티오메틸세펨 화합물의 제조)
(실시예 5)
5-메틸-2-메르캅토-1,3,4-티아지아졸 730mg 및 탄산수소나트륨 930mg을 100 ml의 4구 플라스크에 넣고, 물 20ml를 넣어 용해시켰다. 여기에 화합물(2a)의 염산염 1g을 넣어 상온에서 7시간 반응을 행하였다. 반응 종료 후, 반응액에 진한 염산을 넣어 pH=1로 한 후 불용성 물질을 여과하고, 얻어진 여과액을 5% 암모니아수를 사용해 3℃에서 다시 pH=3.8로 하였더니 결정이 석출되었다. 이 결정을 걸러 감압상태에서 건조시켰더니, 3-티오메틸세펨 화합물 4a(R2S=5-메틸-1,3,4-티아지아졸-2-일티오-) 1.1g(수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, D2O), δ2.57(s, 3H), 3.24(d, J=18Hz, 1H), 3.64(d, J= 18Hz, lH), 3.75(d, J=14Hz, 1H), 4.33(d, J=14Hz, 1H), 4.86(d, J= 5Hz, 1H), 5.26 (d, J= 5Hz, 1H)
(실시예 6∼13)
실시예 5의 용매를 이하의 용매로 바꾸어 동일한 실험을 행한 결과를 나타낸다.
실시예 용매 수율(%)
678910111213 DMF 10㎖ 물 10㎖DMSO 10㎖ 물 10㎖NMP 10㎖ 물 10㎖THF 10㎖ 물 10㎖디옥산 10㎖ 물 10㎖DMF 20㎖NMP 20㎖DMSO 20㎖ 8785887980757770
NMP는 N-메틸-2-피롤리돈, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, DMSO는 디메틸술폭시드, THF는 테트라히드로푸란을 가리킨다.
(실시예 14)
실시예 5의 5-메틸-2-메르캅토-1,3,4-티아지아졸 730mg을 5-메르캅토-1-메틸테트라졸 640mg으로 바꾼 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 반응을 행한 결과, 3-티오메틸세펨 화합물 4b(R2S=1-메틸테트라졸-5-일티오-) 1.0g(88%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, D2O), δ 3.30(d, J=18Hz, 1H), 3.64(d, J=18Hz, 1H), 3.85(d, J=14Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 4.17(d, J=14Hz, 1H), 4.88(d, J=5Hz, 1H), 5.26(d, J=5Hz, 1H).
(실시예 15)
R2SH (R2는 하기에 나타냄) 860mg 및 탄산수소나트륨 930mg을 100ml의 4구 플라스크에 넣고, 물 20ml를 넣어 용해시켰다. 여기에 화합물 2a(X2= Cl)염산염 1g을 첨가하여 상온에서 25시간 반응을 행하였다. 반응이 진행됨과 동시에 결정이 석출되었다. 이 결정을 걸러 감압상태에서 건조시켰더니 3-티오메틸세펨 화합물 4c(R2는 하기와 같음) 1.2g(수율 93%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.18(d, J=14Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.78(d, J=12Hz, 1H), 3.88(d, J=12Hz, 1H), 4.58(d, J=4Hz, 1H), 4.61(s, 1H) 4.70(d, J=14Hz, 1H), 5.30(d, J=4Hz, 1H)
(실시예 16)
식(1)의 화합물(R1=CH2C6H4OCH3-p, X1=Cl)(1b)의 염산염 300mg을 넣고 페놀 1ml를 첨가하였다. 이것을 45∼50℃의 온도에서 1시간 교반하였다. 여기에, 초산에틸 4ml를 가하여 현탁액으로 한 후, 이것과는 별도로 만들어 놓은 R2SH(5-메틸-2-메르캅토-1,3,4-티아지아졸) 147mg 및 탄산수소나트륨 197mg의 물 4ml 수용액을 넣어, 상온에서 27.5시간 교반하였다. 목적으로 하는 화합물이 석출되었기 때문에 이것을 여과하여 분리하고, 아세톤 5ml로 세척, 감압상태에서 건조시켰더니 목적으로 하는 화합물 4a(245mg, 96%)를 얻었다. 얻어진 화합물 4a의1H-NMR 스펙트럼은 실시예 5의 것과 완전히 일치하였다.
(실시예 17)
식(1)의 화합물(R1=CH2C6H4OCH3-p, X1=Cl)(1b)의 염산염 1g을 넣고 페놀 3ml를 가하였다. 이것을 45∼50℃의 온도에서 1시간 교반하였다. 여기에, 초산에틸 1Oml를 가하여 현탁액으로 한 후, 이것과는 별도로 만들어 놓은 R2SH (실시예 15와 같은 티올 화합물) 603mg 및 탄산수소나트륨 656mg의 물 10ml 수용액을 넣어 상온에서 19시간 교반하였다. 목적으로 하는 화합물이 석출되었기 때문에 이것을 여과 분리하고, 아세톤 1Oml로 세척, 감압상태에서 건조시켰더니 목적으로 하는 화합물 4c(701mg, 99%)를 얻었다. 얻어진 화합물 4c의1H-NMR 스펙트럼은 실시예 15의 것과 완전히 일치하였다.
(비교예 1)
실시예 15와 동일한 반응을 출발원료를 7-ACA로 바꾸어 행한 결과, 반응은 거의 진행되지 않았다. 또한, 상기 반응에 있어서, 반응온도를 70℃까지 상승시켜 행하였더니 반응은 진행되었으나, 수율은 68%의 낮은 값에 그쳤다.
(참고예 1)
실시예 5에서 얻어진 화합물 4a를 사용하여 세파졸린을 제조한 예를 이하에 나타낸다.
1) 혼합산 무수물의 제조
100m1의 4구 플라스크에 테트라졸 초산 3.72g과 염화메틸렌 40ml를 넣었다. 이 염화메틸렌용액에 트리에틸아민 2.94g을 넣고, -10℃로 냉각시켰다. -10℃ 이하에서 피발산 클로라이드 3.32g을 넣었다. 반응액의 온도를 0℃로 조정하고, 그 온도에서 1시간 숙성시켰다.
2) 화합물(4)의 염화메틸렌 용액의 제조
100ml의 4구 플라스크에 디이소프로필아민 4.3g과 염화메틸렌 30ml를 넣었다. 이 염화메틸렌 용액에 화합물 4a(2.94g)를 넣어 용해시킨 후 -20℃ 이하로 냉각시켰다.
3) 세파졸린화 반응
미리 제조한 혼합산 무수물 제조용액에 화합물 4a의 염화메틸렌 용액을 20∼30분간, -20℃ 이하에서 적하하였다. 용액을 적하한 후에는, 냉각을 멈추고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응종점 확인 후에 물 60ml를 넣어, 세파졸린을 추출하였다. 마찬가지로 염화메틸렌층에 물 40ml를 넣어, 재차 세파졸린을 추출하였다. 2개의 세파졸린 추출액을 섞어서 수용액 pH를 4.5로 조정하였다. 이 용액에 염화메틸렌 30ml를 넣어, 세파졸린 추출 수용액을 세척, 분액하였다. 이 세파졸린 수용액에 활성탄 1.5g을 넣어 15분간 교반하고 활성탄을 여과 분리하였다. 여과액에 3N-염산 용액을 넣어 pH를 2로 조정하여 결정을 석출시키고, 5℃이하에서 1시간 숙성시켰다. 숙성후 세파졸린 결정을 여과하고, 결정을 20ml의 냉수로 세척하였다. 세파졸린 결정을 감압상태에서 건조시켰더니, 세파졸린 결정 5.92g(수율 90%)을 얻었다.
본 발명에서는, 3-할로게노메틸세펨 화합물의 공업적인 제조방법을 확립함과 동시에, 광범위한 항균 범위를 갖는 뛰어난 세파졸린이나 세프트리악손 등의 항균제 중간체인 3-티오메틸세펨 화합물의 제조방법이 제공된다.

Claims (10)

  1. 식(1)로 표시되는 7-아미노-3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염의 4번 위치 카르복실산 보호기를 페놀 유도체를 사용하여 4번 위치 카르복실산 보호기의 탈보호반응을 행하는, 식(2)로 표시되는 3-할로게노메틸세펨 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    (식중 X1은 할로겐 원자를 나타낸다. R1은 페닐고리상에 치환기로서 전자 공여성기를 갖는 벤질기 또는 페닐고리상에 전자 공여성기를 갖는 경우가 있는 디페닐메틸기를 나타낸다.)
    (식중 X1은 할로겐 원자를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 전자 공여성기가 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기인 제조방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 식(1)로 표시되는 7-아미노-3-할로게노메틸세펨 화합물의 4번 위치 카르복실산 보호기를 페놀류를 사용하여 탈보호반응을 행한 후, 단리하지 않고 식(3)으로 표시되는 티올 화합물 또는 그 염과 반응시켜, 단번에 식(4)로 표시되는 3-티오메틸세펨 화합물 또는 그 염을 얻는 3-티오메틸세펨 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    (식중 X1은 할로겐 원자를 나타낸다. R1은 페닐고리상에 치환기로서 전자 공여성기를 갖는 벤질기 또는 페닐고리상에 전자 공여성기를 갖는 경우가 있는 디페닐메틸기를 나타낸다.)
    (R2는 치환기를 갖는 경우가 있는 질소함유 방향족 복소환기를 나타낸다. M은 수소원자, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속을 나타낸다.)
    (R2는 상기와 같다.)
  8. 제7항에 있어서, R2로 표시되는 치환기를 갖는 경우가 있는 질소 함유 방향족 복소환기가 트리아졸릴, 트리아지닐, 티아지아졸릴, 테트라졸릴 또는 벤조티아졸릴인 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 치환기가 저급 알킬기, 술포 저급 알킬기, 카르복실 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬 치환 아미노 저급 알킬기, 히드록실 저급 알킬기인 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, R2S-로 표시되는 티오기가 1,2,3-트리아졸-4-일티오, 5-메틸-1,3,4-티아지아졸-2-일티오, 1-메틸테트라졸-5-일티오, 1-술포메틸테트라졸-5-일티오, 1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오, 1-(2-디메틸아미노에틸)테트라졸-5-일티오, 1,3,4-티아지아졸-5-일티오, 1-(2-히드록시에틸)테트라졸-5-일티오, 3-메틸-1,3,4-트리아진-5,6-디온-2-티오 또는 벤조티아졸-2-티오인 제조방법.
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