CN1270594A - 3－头孢烯化合物的制备方法 - Google Patents

3－头孢烯化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1270594A
CN1270594A CN98809245A CN98809245A CN1270594A CN 1270594 A CN1270594 A CN 1270594A CN 98809245 A CN98809245 A CN 98809245A CN 98809245 A CN98809245 A CN 98809245A CN 1270594 A CN1270594 A CN 1270594A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
sulfenyl
salt
methyl
cephem compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98809245A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1155603C (zh
Inventor
龟山丰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Chemical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Chemical Co Ltd filed Critical Otsuka Chemical Co Ltd
Publication of CN1270594A publication Critical patent/CN1270594A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1155603C publication Critical patent/CN1155603C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

使用苯酚衍生物对式(1)所示7－氨基－3－卤代甲基头孢烯化合物或其盐的4位羧酸保护基进行脱保护反应,脱去4位羧酸保护基,可以制得式(2)所示3－卤代甲基头孢烯化合物或其盐。使式(2)所示3－卤代甲基头孢烯化合物或其盐与式(3)(R2S－M)所示硫醇化合物或其盐进行反应,可以制得式(4)所示3－硫代甲基头孢烯化合物或其盐。X1、R1、R2、M如说明书的记载。

Description

3-头孢烯化合物的制备方法
技术领域
本发明确立了与以往一般用作原料的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)不同的，反应性高的3-卤代甲基头孢烯化合物的制备方法，涉及多种抗生素的中间体3-硫代甲基头孢烯化合物的制备方法。
本发明制备的3-硫代甲基头孢烯化合物是合成以头孢唑啉或头孢曲松为代表的抗生素的有用中间体，这些抗生素如《最新抗生剂要览》第9版，酒井克治著，第59、73页的记载，是抗菌谱广的优良抗菌药。
Figure A9880924500051
(头孢唑啉Cefazolin)
Figure A9880924500052
(头孢曲松Ceftriaxone)
背景技术
作为3-卤代甲基头孢烯化合物的制备方法，一般多采用下述方法：使用合成头孢菌素类抗生素所使用的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，先将氨基和羧基用酰基保护起来后，对乙酰氧基部分进行卤化，最后脱去7位和4位上甲硅烷基保护基。但是采用该方法，除必须使用2当量以上昂贵的甲硅烷基试剂以外，在乙酰氧基向卤素原子转变时还必须使用三甲基甲硅烷基碘等非常昂贵的试剂。另外，由于这些试剂对水非常敏感，反应系统必须保持禁水状态，不能说是适于工业生产的方法。
另外，作为3-硫代甲基头孢烯化合物的制备方法，一般可以采用使硫醇或其盐直接与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)反应的方法，由于乙酰氧基的反应能力差在高温度下迫使其反应，不仅反应收率降低、副产物增加，而且分离精制操作复杂，未必是工业上有利的方法。
因此，期望确立一种包括分离精制过程在内在工业上容易实施而且实用性高的3-卤代甲基头孢烯化合物和3-硫代甲基头孢烯化合物的制备方法。
本发明的课题在于确立3-卤代甲基头孢烯化合物的工业制备方法，提供以3-卤代甲基头孢烯化合物为原料合成3-硫代甲基头孢烯化合物的制备方法。
发明的公开
本发明涉及使用苯酚衍生物对式(1)所示7-氨基-3-卤代甲基头孢烯化合物或其盐进行脱保护反应，脱去4位羧酸保护基，制备式(2)所示3-卤代甲基头孢烯化合物或其盐的方法。
Figure A9880924500061
(式中，X1表示卤素原子。R1表示苯环上具有供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上可具有供电基团的二苯基甲基。)
Figure A9880924500062
(式中X1表示卤素原子。)
另外，本发明还涉及使式(2)所示3-卤代甲基头孢烯化合物或其盐与式(3)所示硫醇化合物或其盐进行反应，制备式(4)所示3-硫代甲基头孢烯化合物或其盐的方法。
Figure A9880924500071
(式中X1表示卤素原子。)
         R2S-M                                    (3)(R2表示可带有取代基的含氮芳香族杂环基团。M表示氢原子、碱金属或碱土金属。)
而且，本发明还涉及3-硫代甲基头孢烯化合物或其盐的制备方法，其特征在于使用苯酚类对式(1)所示7-氨基-3-卤代甲基头孢烯化合物进行脱保护反应，脱去4位羧酸保护基后，不进行分离，使之与式(3)所示硫醇化合物或其盐进行反应，直接得到式(4)所示3-硫代甲基头孢烯化合物或其盐。
在以往以7-ACA为原料合成3-硫代甲基头孢烯化合物的制备方法中，会出现反应收率低、产生副产物的问题，不能说是满意的制备方法。我们认为这些问题的原因在于C-3’位乙酰氧基反应能力差，采用反应能力较强在C-3’位具有卤素原子的3-卤代甲基头孢烯化合物作为原料，确立了工业制备方法。但是，这些化合物的实用的合成方法并不是公知的，我们使用苯酚类对7-氨基-3-卤代甲基头孢烯化合物的4位羧基进行脱保护反应，确立了3-卤代甲基头孢烯化合物的工业化制备方法，进而确立了由7-氨基-3-卤代甲基头孢烯化合物以高纯度、高收率制备3-硫代甲基头孢烯化合物的方法。
采用本发明的方法，在环境温度下反应不仅可以平稳地进行，而且可以抑制副产物产生，副产物非常少，目的产物的精制也非常容易，与以往以7-ACA为原料的反应相比，工业实用性高。
采用本发明的方法，3-卤代甲基头孢烯化合物和3-硫代甲基头孢烯化合物可以通过工业上容易实施的方法以高纯度、高收率制备得到。
本说明书中所示各基团，分别具体如下所述。卤素原子是指氟、氯、溴、碘等。低级烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状C1～C4烷基。另外，芳基是指例如苯基、萘基等。
R1所示苯甲基和二苯基甲基的苯环上取代的供电基团例如羟基、甲基、乙基、叔丁基等低级烷基，甲氧基、乙氧基等低级烷氧基。所述二苯基甲基也包括取代或未取代的苯基通过亚烷基链或杂原子在分子内成键的类型。具体的例子有对甲氧基苯甲基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、二甲苯基甲基等。
R2所示可带有取代基的含氮芳香族杂环基团例如三唑基、三嗪基、噻二唑基、四唑基、苯并噻唑基等。在该杂环基团上可以取代的取代基例如低级烷基、磺基低级烷基、羧基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基取代氨基低级烷基、羟基低级烷基等。
R2S-所示硫基例如《美国采用药名与美国药典药名词典》USANand the USP dictionary of drugs names中记载的公知的头孢菌素3位取代基中的硫取代基，更具体的说例如1，2，3-三唑-4-硫基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基、1-甲基四唑-5-硫基、1-磺甲基四唑-5-硫基、1-羧甲基四唑-5-硫基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-硫基、1，3，4-噻二唑-5-硫基、1-(2-羟乙基)四唑-5-硫基、3-甲基-1，3，4-三嗪-5，6-二酮-2-硫基、苯并噻唑-2-硫基等。
M表示的碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙、镁等。
在本发明中，用作原料的3-卤代甲基头孢烯化合物(1)通过下述方法可以很容易的制备，按照文献记载的方法〔Torii等，《四面体快报》Tetrahedron Lett.，23，2187(1982)〕制得7-苯基乙酰胺基-3-氯甲基头孢烯-4-羧酸酯，再按照《β-内酰胺抗生素化学最新进展》RECENT ADVANCES IN THE CHEMISTRY OF β-LactamAntiobiotics p.109～124，1980 G.I.Gregory编，记载的方法使其7位酰胺基侧链脱保护。
本发明中的化合物(1)包括7位氨基的盐。其盐例如盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硫酸盐、高氯酸盐、高碘酸盐等高卤化氢酸盐，对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
在本发明中，苯酚衍生物例如苯酚、间甲苯酚、邻甲苯酚、对甲苯酚等。其它物质只要是具有酚羟基的化合物也可以使用。本反应中苯酚衍生物的用量相对于化合物(1)为1～1000倍当量，优选5～100倍当量。在本反应中，为了促进反应必要时可以使用酸。酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或甲酸、乙酸、丙酸、三氟醋酸等有机酸。其它的只要是酸性物质也可以使用。反应温度根据化合物(1)的种类、苯酚衍生物的种类不能一概而论，通常在5～80℃下进行，优选在15～50℃下进行。反应时间随化合物(1)的种类、苯酚衍生物的种类、反应温度发生变化，通常1～5小时结束反应。如果残留有原料，当然也可以延长反应时间。
本发明中，通过使式(2)所示3-卤代甲基头孢烯化合物或其盐与式(3)所示硫醇化合物或其盐反应，可以制备式(4)所示3-硫代甲基头孢烯化合物或其盐。
化合物(2)的盐例如7位氨基的盐和4位羧酸的盐。7为氨基的盐例如盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硫酸盐，高氯酸盐、高碘酸盐等高卤化氢酸盐，对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。4位羧酸的盐例如钠、钾等碱金属盐，钙等碱土金属盐，铝盐等。另外，7位氨基、4位羧酸也可以一起通过离子交换树脂形成盐。
式(3)所示硫醇化合物除可以使用碱金属盐或碱土金属盐之外，还可以使用硫醇型化合物(M为H的场合)，这时根据反应条件也可以同时并用各种碱进行反应。
这里使用的碱例如碱性离子交换树脂，氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属盐，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，氨水或被甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基取代的叔胺及其季铵盐等。碱相对于化合物(2)的用量通常为1～100倍当量，优选1～30倍当量。另外，也可以将这些碱任意混合。
溶剂可以单独或两种以上混合使用水，丙酮等酮类，THF、二氧六环等醚类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类，乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈等腈类，二甲基亚砜等，另外也可以使用以上述溶剂为主在其中加入其它常用溶剂的混合溶剂，这些常用溶剂例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯，二乙基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基溶纤剂、二甲氧基乙烷等醚类，四氢呋喃、二氧六环等环状醚类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚等取代或未取代的芳香烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等卤代烃类。特别优选的溶剂是以水、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜为主溶剂的混合溶剂。
这些溶剂的用量相对于每1kg化合物(2)为0.5～200升左右，优选1～50升左右。反应在-10～80℃下进行，优选在0～50℃下进行。
本发明中可以使用苯酚类对式(1)所示7-氨基-3-卤代甲基头孢烯化合物进行脱保护反应，脱去4位羧酸保护基后，不进行分离使之与式(3)所示硫醇化合物或其盐反应，直接得到式(4)所示3-硫代甲基头孢烯化合物或其盐。脱保护反应以及与硫醇化合物或其盐的反应可以按照与上述相同的方法进行。
式(4)的化合物在反应结束后通过常规的萃取操作或析晶操作几乎可以得到纯品，当然也可以采用其它方法精制。
实施发明的最佳方式
以下结合实施例、比较例、参考例进行说明。3-卤代甲基头孢烯化合物的制备实施例1
称取式(1)化合物(R1CHPh2，X1＝Cl)(1a)的盐酸盐70g，加入苯酚210ml。在45～50℃的温度下将其搅拌30分钟。另外量取二异丙基醚1100ml置于2L的4颈烧瓶中，在室温下充分搅拌。反应结束后将上述苯酚溶液缓慢滴加到二异丙基醚中，析出粉末状化合物。将其减压过滤，减压干燥，得到化合物2a(X1＝Cl)的盐酸盐44g(收率99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.65(d，J＝18Hz，1H)，3.74(d，J＝18Hz，1H)，4.54(d，J＝11Hz，1H)，4.61(d，J＝11Hz，1H)，5.17(d，J＝5Hz，1H)，5.23(d，J＝5Hz，1H).实施例2
将实施例1的化合物1a改变为式(1)化合物(R1＝对甲氧基苯甲基，X1＝Cl)(1b)的盐酸盐进行反应，结果得到目的物3-卤代甲基头孢烯化合物(2a)的盐酸盐43g(收率97％)。所得化合物(2a)的盐酸盐的1H-NMR与实施例1得到的化合物完全一致。实施例3
除将实施例1的苯酚改变为间甲苯酚在室温下反应4小时以外，与实施例1同样进行反应，结果得到目的产物3-卤代甲基头孢烯化合物(2a)的盐酸盐44g(收率99％)。得到的化合物(2a)的1H-NMR与实施例1得到的化合物完全一致。实施例4
除将实施例1的化合物1a改变为1b，再将苯酚改变为间甲苯酚在室温下反应3小时以外，与实施例1同样进行反应，结果得到目的产物3-卤代甲基头孢烯化合物(2a)的盐酸盐44g(收率99％)。所得化合物的盐酸盐的1H-NMR与实施例1得到的化合物完全一致。3-硫代甲基头孢烯化合物的制备实施例5
称取5-甲基-2-巯基-1，3，4-噻二唑730mg和碳酸氢钠930mg置于100ml四颈烧瓶中，加入水20ml溶解。向其中加入化合物(2a)1g，在室温下反应7小时。反应结束后，在反应液中加入浓盐酸将pH调节为1，然后过滤除去不溶物，在3℃下用5％氨水再将得到的滤液调节为pH3.8，析出晶体。过滤收集该晶体，减压干燥，得到3-硫代甲基头孢烯化合物4a(R2S＝5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基-)1.1g(收率90％)。1H-NMR(300MHz，D2O)δ2.57(s，3H)，3.24(d，J＝18Hz，1H)，3.64(d，J＝18Hz，1H)，3.75(d，J＝14Hz，1H)，4.33(d，J＝14Hz，1H)，4.86(d，J＝5Hz，1H)，5.26(d，J＝5Hz，1H).实施例6～13
用下述溶剂代替实施例5的溶剂进行相同的试验，结果如下所示。表1
  实施例           溶剂   收率(％)
    678910111213  DMF      10ml  水  10mlDMSO     10ml  水  10mlNMP      10ml  水  10mlTHF      10ml  水  10mldioxane  10ml  水  10mlDMF      20mlNMP      20mlDMSO     20ml   8785887980757770
NMP表示N-甲基-2-吡咯烷酮，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲基亚砜、THF表示四氢呋喃、dioxane表示二氧六环。实施例14
除将实施例5的5-甲基-2-巯基-1，3，4-噻二唑730mg改变为5-巯基-1-甲基四唑640mg以外，与实施例5同样进行反应，结果得到3-硫代甲基头孢烯化合物4b(R2S＝1-甲基四唑-5-基硫-)1.0g(收率88％)。1H-NMR(300MHz，D2O)δ3.30(d，J＝18Hz，1H)，3.64(d，J＝18Hz，1H)，3.85(d，J＝14Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.17(d，J＝14Hz，1H)，4.88(d，J＝5Hz，1H)，5.26(d，J＝5Hz，1H).实施例15
称取R2SH(R2如下所示)860mg和碳酸氢钠930mg置于100ml四颈烧瓶中，加入水20ml溶解。向其中加入化合物2a(X2＝Cl)盐酸盐1g，在室温下反应25小时。反应进行的同时析出晶体。过滤收集该晶体，减压干燥，得到3-硫代甲基头孢烯化合物4c(R2如下所述)1.2g(收率93％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(d，J＝14Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.78(d，J＝12Hz，1H)，3.88(d，J＝12Hz，1H)，4.58(d，J＝4Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.70(d，J＝14Hz，1H)，5.30(d，J＝4Hz，1H)
Figure A9880924500131
实施例16
称取式(1)化合物(R1＝CH2C6H4OCH3-p，X1＝Cl)(1b)的盐酸盐300mg，加入苯酚1ml。在45～50℃的温度下将其搅拌1小时。向其中加入乙酸乙酯4ml形成悬浊液后，加入另外配制的R1SH(5-甲基-2-巯基-1，3，4-噻二唑)147mg和碳酸氢钠197mg的水4ml溶液，在室温下搅拌27.5小时。由于目的化合物析出，将其过滤，用丙酮5ml洗涤，减压干燥得到目的化合物4a(245mg，96％)。得到的化合物4a的1H-NMR与实施例5的化合物完全一致。实施例17
称取式(1)化合物(R1＝CH2C6H4OCH3-p，X1＝Cl)(1b)的盐酸盐1g，加入苯酚3ml。在45～50℃的温度下将其搅拌1小时。向其中加入乙酸乙酯10ml形成悬浊液后，加入另外配制的R1SH(与实施例15相同的硫醇化合物)603mg和碳酸氢钠656mg的水10ml溶液，在室温下搅拌19小时。由于目的化合物析出，将其过滤，用丙酮10ml洗涤，减压干燥得到目的化合物4c(701mg，99％)。得到的化合物4c的1H-NMR与实施例15的化合物完全一致。比较例1
将原料改变为7-ACA，进行与实施例15相同的反应，结果反应几乎没有进行。另外，在上述反应中如果将反应温度升高到70℃，反应开始进行，但是收率较低为68％。参考例1
使用实施例5得到的化合物4a制备头孢唑啉的例子如下所示。
Figure A9880924500141
1)混合酸酐的配制
在100ml的4颈烧瓶中加入四唑醋酸3.72g和二氯甲烷40ml。在该二氯甲烷溶液中加入三乙胺2.94g，冷却到-10℃。在-10℃以下加入新戊酰氯3.32g。将反应液的温度调整到0℃，在该温度下熟化1小时。2)化合物(4)的二氯甲烷溶液的配制
在100ml的4颈烧瓶中加入二异丙基胺4.3g和二氯甲烷30ml。在该二氯甲烷溶液中加入化合物4a(2.94g)，溶解后冷却到-20℃以下。3)头孢唑啉化反应
在-20℃以下，用20～30分钟在预先配制的混合酸酐溶液中滴加化合物4a的二氯甲烷溶液。滴加后停止冷却，在室温下搅拌30分钟。确认反应终点后加入水60ml，萃取头孢唑啉。同样在二氯甲烷层中加入水40ml，再次用水萃取头孢唑啉。合并2次的头孢唑啉萃取液，将水溶液的pH调节为4.5。在该溶液中加入二氯甲烷30ml，洗涤头孢唑啉萃取水溶液并分液。在该头孢唑啉水溶液中加入活性炭1.5g，搅拌15分钟，过滤除去活性炭。在滤液中加入3N盐酸溶液，将pH调节为2，使之析出晶体，在5℃以下熟化1小时。熟化后过滤头孢唑啉晶体，用20ml冷水洗涤晶体。减压干燥头孢唑啉晶体，得到头孢唑啉晶体5.92g(收率90％)。工业实用性
本发明确立了3-硫代甲基头孢烯化合物的工业制备方法，同时提供了抗菌谱广的优良头孢唑啉、头孢曲松等抗菌剂的中间体3-硫代头孢烯化合物的制备方法。

Claims (7)

1、式(2)所示3-卤代甲基头孢烯化合物或其盐的制备方法，其特征在于使用苯酚衍生物对式(1)所示7-氨基-3-卤代甲基头孢烯化合物或其盐的4位羧酸保护基进行脱保护反应，脱去4位羧酸保护基；
Figure A9880924500021
式中，X1表示卤素原子，R1表示苯环上具有供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上可具有供电基团的二苯基甲基；
Figure A9880924500022
式中X1表示卤素原子。
2、如权利要求1所述的制备方法，供电基团为羟基、低级烷基或低级烷氧基。
3、式(4)所示3-硫代甲基头孢烯化合物或其盐的制备方法，其特征在于使式(2)所示3-卤代甲基头孢烯化合物或其盐与式(3)所示硫醇化合物或其盐进行反应；
Figure A9880924500023
式中X1表示卤素原子；
         R2S-M                                   (3)R2表示可带有取代基的含氮芳香族杂环基团，M表示氢原子、碱金属或碱土金属。
Figure A9880924500031
4、如权利要求3所述的制备方法，R2所示可带有取代基的含氮芳香族杂环基团为三唑基、三嗪基、噻二唑基、四唑基或苯并噻唑基。
5、如权利要求4所述的制备方法，取代基为低级烷基、磺基低级烷基、羧基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基取代氨基低级烷基、羟基低级烷基。
6、如权利要求3所述的制备方法，R2S-所示硫基为1，2，3-三唑-4-硫基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基、1-甲基四唑-5-硫基、1-磺甲基四唑-5-硫基、1-羧甲基四唑-5-硫基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-硫基、1，3，4-噻二唑-5-硫基、1-(2-羟乙基)四唑-5-硫基、3-甲基-1，3，4-三嗪-5，6-二酮-2-硫基或苯并噻唑-2-硫基。
7、3-硫代甲基头孢烯化合物或其盐的制备方法，其特征在于使用苯酚类对式(1)所示7-氨基-3-卤代甲基头孢烯化合物进行脱保护反应，脱去4位羧酸保护基后，不进行分离，使之与式(3)所示硫醇化合物或其盐进行反应，直接得到式(4)所示3-硫代甲基头孢烯化合物或其盐，式中，X1表示卤素原子，R1表示苯环上具有供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上可具有供电基团的二苯基甲基；
        R2S-M                                    (3)R2表示可带有取代基的含氮芳香族杂环基团，M表示氢原子、碱金属或碱土金属；R2与上述相同。
CNB98809245XA 1997-10-17 1998-10-16 3-头孢烯化合物的制备方法 Expired - Lifetime CN1155603C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP303765/1997 1997-10-17
JP9303765A JPH11124384A (ja) 1997-10-17 1997-10-17 ３−セフェム化合物の製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1270594A true CN1270594A (zh) 2000-10-18
CN1155603C CN1155603C (zh) 2004-06-30

Family

ID=17925019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB98809245XA Expired - Lifetime CN1155603C (zh) 1997-10-17 1998-10-16 3-头孢烯化合物的制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6448393B1 (zh)
EP (2) EP1028118B1 (zh)
JP (1) JPH11124384A (zh)
KR (1) KR100420739B1 (zh)
CN (1) CN1155603C (zh)
AT (2) ATE554094T1 (zh)
AU (1) AU9462298A (zh)
ES (2) ES2382546T3 (zh)
WO (1) WO1999020631A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633813A (zh) * 2012-04-17 2012-08-15 黑龙江豪运精细化工有限公司 一种头孢唑林钠中间体tda的制备方法
CN105131018A (zh) * 2015-09-23 2015-12-09 浙江华方药业股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4383557B2 (ja) * 1998-07-01 2009-12-16 大塚化学株式会社 ３−セフェム化合物の製造方法
WO2007013043A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of 7-amino-3-vinyl cephalosporanic acid
CN101792453B (zh) * 2010-03-17 2012-04-18 河北九派制药有限公司 一种7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸的制备方法
CN104910188B (zh) * 2015-05-26 2017-07-04 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢唑林酸的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6011917B2 (ja) * 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
AU5258786A (en) * 1985-01-31 1986-08-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3-pyridinio thio methyl cephalosporins
JPH064638B2 (ja) * 1985-05-17 1994-01-19 大塚化学株式会社 β−ラクタム誘導体の製造方法
US5070194A (en) * 1985-05-17 1991-12-03 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Method for production of β-lactam derivatives
JPH064645B2 (ja) * 1985-11-27 1994-01-19 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤
CA1283404C (en) * 1986-07-01 1991-04-23 Shigeru Sanai Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
GB8616002D0 (en) * 1986-07-01 1986-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPH0651706B2 (ja) * 1986-08-18 1994-07-06 科研製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
EP0416814B1 (en) * 1989-09-04 2002-04-24 Pfizer Inc. Antibacterial cephalosporin derivatives
GB9006728D0 (en) * 1990-03-26 1990-05-23 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9104238D0 (en) * 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633813A (zh) * 2012-04-17 2012-08-15 黑龙江豪运精细化工有限公司 一种头孢唑林钠中间体tda的制备方法
CN105131018A (zh) * 2015-09-23 2015-12-09 浙江华方药业股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1512689B1 (en) 2012-04-18
EP1512689A1 (en) 2005-03-09
CN1155603C (zh) 2004-06-30
ATE554094T1 (de) 2012-05-15
KR20010031117A (ko) 2001-04-16
JPH11124384A (ja) 1999-05-11
AU9462298A (en) 1999-05-10
EP1028118A1 (en) 2000-08-16
KR100420739B1 (ko) 2004-03-02
ES2382546T3 (es) 2012-06-11
US6448393B1 (en) 2002-09-10
EP1028118A4 (en) 2003-01-22
ES2310011T3 (es) 2008-12-16
WO1999020631A1 (fr) 1999-04-29
EP1028118B1 (en) 2008-07-30
ATE402940T1 (de) 2008-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1155603C (zh) 3-头孢烯化合物的制备方法
RU2134265C1 (ru) Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов
US7741478B2 (en) Salts in the preparation of cephalosporin antibiotics
CN1310923C (zh) 改进的头孢噻夫中间体合成
JP3751880B2 (ja) 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法
CN1148371C (zh) 制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法
US20070004916A1 (en) Process for the production of cefotaxime sodium
US5656754A (en) Process for preparing cephem compounds
EP0222022A1 (en) Process for producing beta-lactam derivatives
CN101245078B (zh) 头孢噻呋的双苄基乙二胺盐及其制备方法和应用
EP0791597B1 (en) Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof
US4048163A (en) Process for preparation of 7-alkoxy-3-chloromethylcephems
HU197017B (en) Process for producing cefem carboxylic acid derivatives from the appropriate esters
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
KR100432425B1 (ko) 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법
US4665168A (en) Cephalosporin intermediate
KR100669507B1 (ko) 세푸록심의 제조방법
KR830000566B1 (ko) 3-할로메틸 세펨의 제조방법
US4048160A (en) Process for preparation of 7-alkoxy-3-bromomethylcephems
AU657624B2 (en) Hydroxy protecting group removal in penems
KR100400498B1 (ko) 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법
KR20040098915A (ko) 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법
JPH0578371A (ja) ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム誘導体の製法
KR20000073152A (ko) 7-α-메톡시 -세팔로스포란산 유도체의 제조방법
KR19990010147A (ko) 씨-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040630

CX01 Expiry of patent term