KR20000073152A - 7-α-메톡시 -세팔로스포란산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체 또는 7-설펜이미노세팔로스포란산 디페닐디아조메탄(DPM)에스터를 메틸렌클로라이드 용액에 넣고 순차적으로 트리페닐포스핀과 무수메탄올에 용해시킨 알루미늄할라이드를 적가하는 공정을 포함하는 하기 화학식 4 또는 화학식 5의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 제조방법에 따르면, 중금속이 포함된 시약을 사용하지 않음으로써 환경오염의 피해를 예방할 수 있을 뿐만 아니라, 복잡한 제조공정을 단순화시킬 수 있고, 또한 목적물질을 고수율로 수득할 수 있는 효과가 있다.
상기 식에서, R은 OCOCH3또는 STz((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오기), X는 디시클로헥실아민을 각각 나타낸다.

Description

7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법{A Process for preparing 7-alpha-methoxy-cephalosporanic acid derivatives}
본 발명은 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 2의 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체 또는 화학식 3의 7-설펜이미노세팔로스포란산 디페닐디아조메탄(DPM)에스터를 메틸렌클로라이드 용액에 넣고 순차적으로 트리페닐포스핀과 무수메탄올에 용해시킨 알루미늄할라이드를 적가하는 공정을 포함하는 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
(화학식 4)
(화학식 5)
상기 식에서 R′는 탄소수 1 - 7개의 알킬 또는 아릴기를, R은 OCOCH3또는 STz((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오기), X는 디시클로헥실아민을 각각 나타낸다.
일반적으로, 상기 화학식 4 또는 화학식 5의 구조를 갖는 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체는 1970년대 초 미국의 일라이릴리 회사와 머크 회사의 연구진에 의해서 발견된 것으로 세파마이신 구조를 기본 골격으로 하는 세프메타졸(Cefmetazole), 세프미녹스(Cefminox), 세포테탄(Cefotetan), 또는 세프부페라존(Cefbuperazone) 등을 위한 중간체 원료로써, 이로부터 반합성된 의약품은 β-락타마제에 대하여 뛰어난 안정성 및 그람음성균에 대하여 탁월한 약효를 갖는 것으로 알려져 있다.
이러한 화학식 4 또는 화학식 5의 구조를 갖는 세팔로스포란산 유도체를 제조하는 종래의 방법은 J.Antibiot vol.ⅩⅩⅨ No 5. p554-558 (1976), J.Am.Chem.soc vol.102 p1690-1702 (1980), J.Am.Chem.soc vol.94 p1408-1411 (1973)등에 상세히 기록되어 있으며, 이들 문헌에 따른 상기 화학식 5의 구조를 갖는 유도체의 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.
우선, 첫 번째 방법으로, 하기 반응식 1과 같이 구조식(Ⅰ)의 7-아미노 세팔로스포린 벤즈알데히드릴 에스테르를 3,5-디-(3°)-부틸-4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 C7위치의 아미노기를 보호하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고, 이를 PbO2로 산화시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조한 뒤 메탄올 용매 하에 하루동안 방치하여 구조식(Ⅳ)의 7-α-메톡시 유도체를 제조하고 GIRAD T 시약을 사용하여 구조식(Ⅴ)의 7-α-메톡시-세팔로스포린 유도체를 합성하는 과정으로 이루어져있음을 알 수 있다[참조: J.Antibiot vol.ⅩⅩⅨ No 5. p554-558 (1976)].
상기 식에서 DPM은 디페닐디아조메탄을 나타낸다.
그러나, 이와 같은 방법은 최종생성물을 얻기 위하여 값비싼 시약을 사용하며, 장시간 반응을 진행해야 하고, 또한, 7-α-메톡시 유도체를 제조하는 과정에서 중금속이 포함된 시약을 사용하므로 환경오염의 요인이 될 뿐만 아니라 제조 공정이 복잡하여 수율이 떨어지고, 따라서 경제성이 없는 문제점이 있다.
또 다른 방법으로, 하기 반응식 2와 같이 구조식(Ⅰ)의 C4위치를 디페닐디아조메탄으로 보호하고 이를 탄소원자수 1 내지 7인 알킬 또는 아릴기의 설페닐클로라이드를 사용하여 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하고 머큐리아세테이트를 사용하여 구조식(Ⅳ)의 7-α-메톡시 유도체를 제조하여 다시 C7위치의 아미노기를 페닐아세틸클로라이드와 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 얻는 방법이 있다. [참조: J.Am.Chem.soc vol.102 p1690-1702(1980)].
그러나, 이 방법 역시 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체를 제조하는 과정에 중금속을 함유한 시약을 사용함으로써 환경오염의 요인이 되며, 또한 C4위치의 카르복실기를 디페닐디아조메탄으로 보호해야 하는 복잡한 과정으로 이루어져 있는 문제점이 있다.
또 다른 방법으로, 하기 반응식 3과 같이 구조식(Ⅱ)의 7-아미노 세팔로스포란산·P-톨루엔술폰산염을 디페닐디아조메탄으로 에스테르화시킨 후 aq.HNO2를 사용하여 구조식(Ⅳ)의 7-디아조 세팔로스포린 벤질에스테르를 제조하고 브로민아지드로 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 알파베타브로모아지드 혼합물을 만든 다음 메탄올 용매 하에 AgBF4를 사용하여 구조식(Ⅵ)의 메톡시아지드를 만들고 수소화반응을 하여 구조식(Ⅶ)의 7-α-메톡시 벤즈히드릴에스테르를 제조하는 방법이 있다.[참조: J.Am.Chem.soc vol.94 p1408-1411 (1973)].
그러나, 이와 같은 방법 역시 반응이 복잡할 뿐만 아니라 반응에 위험성이 내포되어 있으며, 중금속이 함유된 시약을 사용함으로써 환경오염의 요인이 될 뿐만 아니라 수율도 낮아 경제성이 없는 문제점이 있어 왔으며, 이에 대한 개선의 필요성이 절실한 실정이었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 디시클로핵실아민염의 형태의 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체 또는 7-설펜이미노세팔로스포란산 디페닐디아조메탄(DPM)에스터를 메틸렌클로라이드 용액에 넣고 순차적으로 트리페닐포스핀과 무수메탄올에 용해시킨 알루미늄할라이드를 적가하는 공정을 포함시켜 중금속이 포함된 시약을 사용하지 않고 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체를 제조하는 데에 성공하였다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 중금속의 사용 없이 보다 간단한 공정을 이용하여 고수율로 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 상기 화학식 2의 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체 또는 상기 화학식 3의 7-설펜이미노세팔로스포란산 디페닐디아조메탄(DPM)에스터를 메틸렌클로라이드 용액에 넣고 0.5 내지 10당량의 트리페닐포스핀을 첨가한 뒤, 무수메탄올에 용해시킨 알루미늄할라이드 0.5내지 5당량을 적가하는 공정을 포함하는 상기 화학식 4 또는 상기 화학식 5의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법을 그 특징으로 한다.
(화학식 2)
(화학식 3)
(화학식 4)
(화학식 5)
상기 식에서 R′는 탄소원자수 1 내지 7개의 알킬 또는 아릴기를, R은 OCOCH3또는 STz((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오기), X는 디시클로헥실아민을 각각 나타낸다.
이하, 본 발명의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법에 대하여 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
우선, 본 발명은 상기 화학식 2의 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체 또는 화학식 3의 7-설펜이미노세팔로스포란산 디페닐디아조메탄(DPM)에스터를 메틸렌클로라이드 용액에 넣고 0.5 내지 10당량의 트리페닐포스핀을 첨가한다.
그런 다음, 별도로 무수메탄올에 용해시킨 알루미늄할라이드 0.5내지 5당량을 상기 용액 내에 적가한다. 이때에도, 알루미늄할라이드의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우 너무 과량이거나 소량으로 반응속도에 영향을 미칠 뿐만 아니라, 반응 후 이들의 분리에도 영향을 미쳐 비경제적인 문제가 있어 바람직하지 않으며, 이러한 알루미늄할라이드는 알루미늄클로라이드를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 그 결과, 종래의 방법과는 달리 중금속이 포함된 시약을 사용하지 않음으로써 환경오염의 피해를 예방할 수 있어 환경친화적인 방법으로써 보다 고수율의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체를 얻을 수 있게 된다.
또한, 상기 화학식 2의 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체는 종래 하기 화학식 1의 7-아미노-세팔로스포란산 유도체로부터 C4위치의 카르복실산기를 디페닐디아조메탄으로 보호하는 공정을 생략하여 복잡한 공정을 단순화시키는 공정으로 제조하는 바, 이는 다음의 반응식 4와 같이 요약할 수 있으며, 이를 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
우선, 상기 화학식 2의 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체는 하기 화학식 1의 7-아미노-세팔로스포란산 유도체 1당량을 -20 내지 40℃의 유기용매에 첨가하고 0.5 내지 5 당량의 실릴화제를 반응시켜 실릴화한 다음, 순차적으로 설페닐클로라이드와 프로필렌옥사이드, 유기염, 또는 무기염을 첨가하고, 여기에 디시클로헥실아민을 첨가하여 제조하고, 이를 본 발명의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체를 제조하는 데 사용한다.
상기 식에서, R′는 탄소원자수 1 내지 7개의 알킬 또는 아릴기, R은 OCOCH3또는 STz((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오기), X는 디시클로헥실아민을 각각 나타낸다.
여기서, 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 테트라히드푸란, 디옥산, 에테르, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 선택된 1종을 사용하며, 이들 유기용매의 온도로는 반응속도를 결정하는 중요 요소로서 -20℃ 내지 40℃가 가장 바람직하다. 또한, 상기 화학식 1의 7-아미노-세팔로스포란산 유도체를 실릴화시키기 위한 실릴화제로는 헥사메틸렌디실라잔, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴클로라이드, 디클로로메틸실레닌 또는 1,3-비스트리메틸실릴우레아 중에서 선택된 1종을 사용하며, 이들의 사용량은 0.5 내지 5 당량이 바람직하다. 왜냐하면, 이들의 사용량이 상기 범위 미만이면 실릴화 효율이 떨어지며, 너무 과량을 사용하게 되는 경우 반응에 참여하지 않는 실릴화제가 발생하여 비경제적인 문제점이 있게 되기 때문이다. 그리고, 상기 공정에서 사용되는 설페닐클로라이드는 탄소원자수 1 내지 14개의 알킬 또는 아릴디설파이드를 염소가스, 포스포러스펜타클로라이드, 포스포릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드, 설퍼릴클로라이드 및 포스겐 중에서 선택된 1종 이상과 반응시켜 수득된 것을 사용한다. 이밖에도, 이상에서와 같은 반응을 진행하면 반응공정 중에 염산이 생성되어 용액내의 pH를 낮춰 계속적인 반응의 진행이 어려워지는 문제점이 있게 되며, 이러한 염산을 중화시켜 제거하기 위하여 유기염 또는 무기염을 첨가하는데, 이러한 유기염 및 무기염으로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 피리딘, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 프로필렌옥사이드 중에서 선택된 1종을 사용한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이들 실시예에 의하여 본 발명의 범위가 한정되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1:
R′이 4CH3ø-, R이 STz인 상기 화학식 3의 7-설펜이미노세팔로스포란산 디페닐디아조메탄(DPM)에스터 화합물 10g을 메틸렌클로라이드 150ml에 넣고 0 내지 10℃ 범위에서 트리페닐포스핀 8.52g을 가하고, 30분간 교반한 다음, 건조 메탄올 20ml에 용해시킨 알루미늄 클로라이드 2,5g을 상기 용액에 서서히 30분간 적가하였다. 동 온도에서 2시간 이상 교반하고 반응이 종료된 후, 반응용매를 농축하여 제거하고 메탄올 30ml를 가하여 결정화한 다음 여과하고, 재차 메탄올 30ml로 세척 후 진공감압 건조하여 R을 STz로 하는 상기 화학식 5의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체 7.5g을 얻었다. 이때 수율은 88%이었다.
NMR (CDCl3) : 3.48 (s,3H), 3.54 (s,2H), 3.67 (s,2H), 3.83 (s,3H), 5.00 (s,1H)
실시예 2:
R이 OCOCH3인 상기 화학식 3의 7-설펜이미노세팔로스포란산 디페닐디아조메탄(DPM)에스터 화합물을 사용한 점을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 동일한 방법에 따라 액체 상태인 상기 화학식 5의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체 화합물 6.5g을 수득하였다. 이때의 수율은 85.4%이었다.
NMR (CDCl3) : 1.96 (s,3H), 3.53 (s,2H), 3.41 (m,2H), 3.81 (s,3H), 5.01 (s,1H)
실시예 3:
R이 STz인 상기 화학식 1의 7-아미노-세팔로스포란산 유도체 화합물 25g을 메틸렌클로라이드 100ml에 가하고 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 38.7g을 가하여 실온에서 2시간 교반하고, 파라톨루엔디설파이드 25g을 70ml 메틸렌클로라이드에 현탁하고 0℃로 냉각후 설퍼릴클로라이드 10ml를 가하여 제조된 설페닐클로라이드를 프로필렌옥사이드 60ml와 함께 상기에서 교반된 용액에 서서히 30분간 적가한 다음, 0 내지 10℃ 범위에서 재차 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응이 종료되면 디시클로핵실아민 20ml를 적가하고 30분간 교반하였다. 반응용매를 농축하여 제거하고 아세토니트릴 50ml를 가하여 석출된 결정을 여과하여 진공 감압 건조하여 R′는 4CH3-, R은 STz로 하는 7-설펜이미노세팔로스포란산염 화합물 40g을 얻었다. 그리고, 이 화합물 10.07g을 이용한 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 상기 화학식 4의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체 화합물 7.49g을 수득하였다. 이때의 수율은 85.5%이었다.
NMR (CDCl3) : 3.48 (s,3H), 3.55 (s,2H), 3.66 (s,2H), 3.83 (s,3H), 5.00 (s,1H)
실시예 4:
R이 OCOCH3인 상기 화학식 1의 7-아미노-세팔로스포란산 유도체 화합물 20.72g을 사용한 점을 제외하고는 실시예 3에서와 동일한 방법을 사용하여 R′를 4CH3ø-, R은 OCOCH3인 7-설펜이미노세팔로스포란산염 화합물 36.9g을 얻었다. 그리고, 이 화합물 중 8.83g을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 상기 화학식 4의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체 화합물 6.83g을 수득하였다. 이때의 수율은 87%이었다.
NMR (CDCl3): 1.97(s,3H), 3.54(s,2H), 3.41(m,2H), 3.81(s,3H), 5.01(s,1H)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 이러한 본 발명의 제조방법에 따르면, 중금속이 포함된 시약을 사용하지 않음으로써 환경오염의 피해를 예방할 수 있을 뿐만 아니라, 복잡한 제조공정을 단순화시킬 수 있고, 또한 목적물질을 고수율로 수득할 수 있는 효과가 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 2의 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체 또는 화학식 3의 7-설펜이미노세팔로스포란산 디페닐디아조메탄(DPM)에스터를 메틸렌클로라이드 용액에 넣고 0.5 내지 10당량의 트리페닐포스핀을 첨가한 뒤, 무수메탄올에 용해시킨 알루미늄할라이드 0.5 내지 5당량을 적가하는 공정을 포함하는 화학식 4 또는 화학식 5의 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법:
    (화학식 2)
    (화학식 3)
    (화학식 4)
    (화학식 5)
    상기 식에서 R′는 탄소원자수 1 내지 7개의 알킬 또는 아릴기를, R은 OCOCH3또는 STz((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오기), X는 디시클로헥실아민을 각각 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 알루미늄할라이드는 알루미늄클로라이드인 것을 특징으로 하는 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 2의 7-설펜이미노세팔로스포란산염 유도체는 하기 화학식 1의 7-아미노-세팔로스포란산 유도체 1당량을 -20 내지 40℃의 유기용매에 첨가하고 0.5 내지 5 당량의 실릴화제를 반응시켜 실릴화한 다음, 순차적으로 설페닐클로라이드와 프로필렌옥사이드, 유기염, 또는 무기염을 첨가하고, 여기에 디시클로헥실아민을 첨가하여 제조하는 것을 특징으로 하는 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법:
    (화학식 1)
    상기 식에서, R은 OCOCH3또는 STz((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오기), X는 디시클로헥실아민을 각각 나타낸다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 테트라히드푸란, 디옥산, 에테르, 클로로포름, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 실릴화제는 헥사메틸렌디실라잔, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴클로라이드, 디클로로메틸실레닌 및 1,3-비스트리메틸실릴우레아 중에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 설페닐클로라이드는 탄소원자수 1 내지 14개의 알킬 또는 아릴디설파이드를 염소가스, 포스포러스펜타클로라이드, 포스포릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드, 설퍼릴클로라이드 및 포스겐 중에서 선택된 1종 이상과 반응시켜 수득되는 것을 특징으로 하는 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 유기염 및 무기염은 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 피리딘, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 프로필렌옥사이드 중에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 7-α-메톡시-세팔로스포란산 유도체의 제조방법.
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