KR100224465B1 - 신규 2베타-치환페니실란산 유도체 - Google Patents

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    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

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Abstract

본 발명은 β-락타마제 저해 작용을 갖는 다음 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 그리고 이들의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
상기 화학식 1에서,
n 은 0, 1 또는 2 의 정수이고;
R 은 수소원자, 제약학상 허용 가능한 금속, 또는 카르복실기 보호기이며;
Q 는 CHO, CH=NOH, CN 또는 COOH로 표시되는 그룹이다.

Description

신규 2β-치환페니실란산 유도체
본 발명은 β-락타마제 저해 작용을 갖는 다음 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 그리고 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 화학식 1에서,
n 은 0, 1 또는 2 의 정수이고;
R 은 수소원자, 제약학상 허용 가능한 금속, 또는 카르복실기 보호기이며;
Q 는 CHO, CH=NOH, CN 또는 COOH로 표시되는 그룹이다.
β-락탐고리를 갖는 β-락탐계 항생제 예를들면 페니실린, 세팔로스포린 등은 현재 널리 공지되어 있으면서도 흔히 사용되는 항생물질이다. 그러나, 유용한 화학요법 약제로서 β-락탐계 항생물질들의 사용 빈도가 증가함에 따라 β-락탐계 항생물질에 대한 미생물의 내성이 발현되어 어떤 종류의 미생물에 대해서는 충분한 활성을 나타낼 수 없게 되었다. 이러한 내성은 미생물에 의해 생산되는 β-락타마제라고 알려진 효소에 기인하는 바, 이 효소가 β-락탐계 항생물질의 β-락탐 고리를 절단함으로써 항생물질이 그의 항균활성을 잃게 되기 때문이다. 따라서 β-락탐계 항생물질이 그의 항균 효과를 충분히 발휘할 수 있도록 β-락타마제의 작용을 제거하거나 저해시켜야 한다. β-락타마제 활성의 제거 또는 저해는 β-락타마제 저해제에 의해서 성취될 수 있다. 즉, β-락타마제 저해제를 β-락탐계 항생물질과 함께 사용함으로써 항생물질의 항균활성이 증가될 수 있다.
β-락타마제 저해제로서 다음 화학식 10으로 표시되는 `설박탐'[A. R. English,Antimicrob. Agents. Chemother. 1978,14, 414]과 다음 화학식 11로 표시되는 `타조박탐'[미합중국 특허 제 4,562,073 호]이 공지되어 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
그러나, 상기 화학식 10 또는 11로 표시되는 화합물들의 β-락타마제 저해 효과가 다른 공지의 화합물에 비해서는 우수하지만, 그다지 만족스러울 정도는 아니다.
본 발명자들은 β-락타마제 저해 효과가 우수한 새로운 화합물을 합성하고자 오랜기간 연구하였고, 그 결과 상기 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 β-락타마제에 대해 우수한 저해 능력을 갖는다는 것을 알게됨으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 그리고 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체를 그 특징으로 한다.
화학식 1
Figure kpo00005
상기 화학식 1에서,
n 은 0, 1 또는 2 의 정수이고;
R 은 수소원자, 제약학상 허용 가능한 금속, 또는 카르복실기 보호기이며;
Q 는 CHO, CH=NOH, CN 또는 COOH로 표시되는 그룹이다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체에 있어서, 바람직하기로는 Q가 CN인 화합물이거나, n이 1이고 Q가 CHO인 화합물이거나, n이 1이고 Q가 COOH인 화합물이거나, n이 2이고 Q가 CN이면서 R가 수소원자인 화합물이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체에 있어서 카르복실기 보호기(R)는 통상 이 분야에서 흔히 사용되는 것으로서 예를들면 벤질기,p-니트로벤질기,p-메톡시벤질기,t-부틸기, 알릴기 또는 디페닐메틸기를 의미한다. R이 카르복실기 보호기인 화학식 1로 표시되는 화합물은 R이 수소원자인 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조함에 있어서 유용한 중간체이며, 다음과 같은 방법에 의해 카르복실기 보호기는 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서 R이 수소원자인 화학식 1로 표시되는 화합물은 유리산을 방출할 수 있기 때문에 제약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 수득될 수 있으며, 이때 얻어지는 염은 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속, 트리메틸아민, 시클로헥실아민 및 디에탄올아민과 같은 유기아민, 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산, 및 암모늄과의 염이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염은 공지의 β-락탐계 항생물질과 함께 사용되어 β-락타마제의 작용을 제거하거나 저해하여 β-락탐계 항생물질의 항균 활성을 증가시킬 수 있으며, 이는 인간을 포함한 포유동물의 감염증 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 공지의 β-락탐계 항생물질을 활성성분으로 함유하는 내성균 감염증 치료용 약제조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염과 함께 사용되어 그의 항균 활성을 증가시킬 수 있는 β-락탐계 항생물질로는 예컨대 암피실린, 아목시실린, 시클라실린, 메실리남, 카르베니실린, 티카르실린, 메티실린, 피페라실린, 술베니실린, 메실리남 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 등의 페니실린계; 세팔렉신, 세프라딘, 세팔로친, 세파만돌, 세포티암, 세퓨록심, 세파클로, 세파드록실, 세파트리진, 세포페라존, 세팔로글리신, 세프메타졸, 세파졸린, 세포탁심, 세프트리악손, 세프타지딤, 세프록사딘, 세팔로리딘 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 등의 세팔로스포린계 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다. 이러한 β-락탐계 항생물질은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량부 당 약 0.1 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.2 ~ 5 중량부 범위내에서 함유되는 것이 항균활성 효과면에서 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염의 제조방법을 포함하는 바, 이는 다음 반응식 1에 의해 간략히 나타낼 수 있다.
Figure kpo00006
상기 반응식 1에 있어서, n, R 및 Q는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
A 과정은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 포함된 히드록시기를 산화시켜 알데히드기로 변환시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 수득하는 반응으로서, 이는 공지의 방법[D.O.Spry,J. Org. Chem. 1979,44, 3084]과 유사하다. 본 발명에서 화학식 2로 표시되는 히드록시기를 케톤기로 변환시키는데 이용되는 산화방법은 스웬 산화방법[D.Swern 등,Tetrahedron, 1978,34, 1651]이며, 이는 히드록시기를 알데히드기로 변환시키는데 통상적으로 알려진 반응이다. 예를들어 디클로로메탄 용매 중에서 옥살릴클로라이드와 디메틸술폭시드를 사용하여 반응시키고, 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 -50℃ 이하의 온도에서 수행된다.
B 과정은 n=0인 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 적당한 용매 중에서 염기 존재하에 히드록실아민 염산염과 반응시켜 옥심을 형성시킴으로써 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 수득하는 과정이다. 이때 사용되는 용매는 반응에 영향을 주지 않는 비활성용매 예를들면 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등과 같은 저급 알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 및N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 유기용매나 이들의 혼합 용매 또는 이들의 수용액 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 염기로는 트리에틸아민 및 피리딘 등과 같은 유기염기 및 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등과 같은 무기염기가 적당하다. 그 사용량에 있어서, 화학식 1a로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 히드록실아민 염산염과 염기는 각각 1 ~ 5 몰당량이 적당하다. 반응온도는 0℃ 내지 용매의 비등점 온도 범위, 바람직하게는 10 ~ 40℃의 온도범위이다.
C 과정은 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 적당한 탈수시약을 사용하여 옥심을 탈수시킴으로써 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 수득하는 과정이다. 이때 사용될 수 있는 적당한 탈수시약으로는 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포릴클로라이드 및N,N-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 반응용매로는 반응에 역효과를 주지 않는 비활성용매로서 예를들면 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 및 테트라히드로퓨란 등을 들 수 있다. 경우에 따라서는 반응을 효과적으로 진행시키기 위하여 촉매량의N,N-디메틸포름아미드를 추가하거나, 사용된 탈수시약의 1 몰 당 2 몰당량 이상의 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기를 추가하여 반응을 수행할 수도 있다. 반응온도는 사용된 탈수시약에 따라 적당히 선택되는 바, 예컨대 탈수시약으로서 포스포릴클로라이드가 사용될 경우 -30 ~ 50℃ 범위, 바람직하게는 -10 ~ 30℃ 범위의 반응온도를 유지한다.
D 과정은 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물에서 황원자의 산화반응에 의해 상기 화학식 1d로 표시되는 화합물(R은 카르복시 보호기)을 수득하는 과정이다. 이러한 산화반응에는 퍼망간산칼륨, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼벤조산 및 퍼요오드산 나트륨과 같은 통상적인 산화제를 사용하며, 이들 산화제는 임의의 과량으로 사용될 수 있다. 반응용매로는 산화반응에 역효과를 주지 않는 보통의 비활성 용매 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴 중에서 선택된 단독용매이거나 2종 이상의 혼합용매 또는 물과의 혼합용매가 바람직하다. 반응온도는 특별히 제한되어 있지 않으나, 일반적으로는 0 ~ 60℃이다. 산화제로 퍼요오드산 나트륨을 사용하는 경우에는 루테늄 테트라옥사이드 또는 루테늄 트리클로라이드 등을 촉매로 사용하는 것이 바람직하고, 사용되는 촉매의 양은 화학식 1c로 표시되는 화합물 1몰 당 0.001 ~ 0.005 몰당량이면 충분하다.
E 과정은 상기에서 수득한 화학식 1d로 표시되는 화합물이 보통 R이 벤질기,p-니트로벤질기,p-메톡시벤질기, t-부틸기, 알릴기 또는 디페닐메틸기 등과 같은 관능기에 의해서 3-카르복시기가 에스테르로 보호되어 있는 바, 이를 탈-에스테르화시켜 R이 수소원자인 상기 화학식 1e로 표시되는 화합물로 전환시키는 과정이다. 상기 탈-에스테르화 반응은 환원 및 가수분해 등과 같은 공지의 방법에 의한다. 특히, R로 표시되는 카르복시 보호기가 벤질기,p-니트로벤질기 및 디페닐메틸기 등인 경우에는 환원에 의해 탈-에스테르화를 수행하는 것이 보다 바람직하고, R가p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, t-부틸기 등인 경우에는 무기산 및 유기산을 사용하거나, 페놀, 아니졸 및 크레졸을 산과 함께 또는 단독으로 사용하여 가수분해에 의해 탈-에스테르화를 수행하는 것이 보다 바람직하다.
환원에 의한 탈-에스테르화 방법으로는 여러 가지 방법이 있으나, 보통 수소 기체하에서 촉매적으로 수행될 수 있다. 이때 사용되는 유용한 촉매로는 백금, 산화 백금, 팔라듐, 팔라듐-탄소 등이 있다. 반응용매는 크게 제한되어 있지 않으나, 바람직하게는 메탄올 및 에탄올 등과 같은 알코올, 테트라히드로퓨란 및 디옥산 등과 같은 에테르, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르류 중에서 선택된 단독용매 또는 2종 이상의 혼합용매 또는 이들의 물과의 혼합 용매 중에서 수행된다. 이때 탄산수소나트륨과 같은 약염기를 추가하여 수행할 수도 있다.
가수분해를 이용한 탈-에스테르화에는 여러 가지 산이 사용될 수 있으나, 바람직하기로는 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산,p-톨루엔술폰산, 염산 또는 이들의 혼합물이 적당하다. 이들 산은 단독으로 사용될 수도 있으나, 페놀, 아니졸 및 크레졸과 병용하여 사용될 수도 있으며,m-크레졸은 단독으로 사용되기도 한다. 용매는 특별히 필요치 않은 경우도 있으나, 반응에 역효과를 주지 않는 한 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 사염화탄소, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
F 과정은 n=1인 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물에 포함된 2-포밀기를 2-카르복시기로 산화시켜 상기 화학식 1f로 표시되는 화합물이 수득하는 과정이다. 이때 사용되는 산화제로는 아염소산나트륨을 들 수 있으며, 이는 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물의 1몰 당 1.1 ~ 1.4 몰당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 테트라히드로퓨란, 디옥산 및 디클로로메탄 등과 같은 반응에 역효과를 주지 않는 유기용매와 물과의 혼합 용매 중에서 수행되는 것이 좋다. 상기 산화반응 수행시 모노소듐포스페이트와 같은 완충제와 반응 도중 유리되는 차아염소산을 제거하기 위하여 2-메틸-2-부텐, 레소시놀, 설파믹산 및 과산화수소수 등을 첨가하는 것이 좋다. 반응 도중 유리되는 차아염소산은 반응에 역효과를 줄 수 있다. 반응 용액의 pH 는 4.1 ~ 4.5 를 유지하여 주는 것이 바람직하며, 반응온도는 0 ~ 40℃가 바람직하다.
그리고, 상기 E 과정에 의해 유리산의 형태로 수득된 화학식 1e로 표시되는 2-시아노페니실란산 유도체는 이 분야에 통상적으로 이용되는 염-형성 반응에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 전환될 수 있다. 이때 수득되는 염은 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속, 트리메틸아민, 시클로헥실아민 및 디에탄올아민과 같은 유기아민, 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산, 및 암모늄과의 염 등을 들 수 있다.
또한, 상기 각 제조과정에서 수득된 화합물, 즉 화학식 1로 표시되는 2β-치환 페니실린 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 반응 완결 후 통상의 방법에 의하여 분리 및 수거될 수 있으며, 필요하다면 재결정, 박막크로마토그래피, 관크로마토그래피 등의 정제 방법에 의해서 더 정제될 수 있다.
이와같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 디페닐메틸 (2S, 3R, 5R)-3-포밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4-옥사이드의 제조
디클로로메탄(60 ㎖)에 옥살릴클로라이드(2.02 ㎖)를 넣고, -70℃ 이하로 냉각하였다. 이 용액에 디메틸설폭시드(2.19 ㎖)와 디클로로메탄(5 ㎖)의 혼합 용액을 -70℃ 이하에서 적가하고 15 분간 교반하였다. 그 후 디클로로메탄(50 ㎖)에 디페닐메틸 (2S,3R, 5R용해시켜 -70℃ 이하에서 적가하고 2 시간 교반하였다. 다시 트리에틸아민(7.51 ㎖)과 디클로로메탄(10 ㎖)의 혼합 용액을 -70℃ 이하에서 적가하고 서서히 0℃까지 온도를 올린 후 물을 가하고 유기 층을 분리하였다. 수용액 층을 디클로로메탄으로 추출한 다음 유기 층을 합하여 물과 소금물로 씻고, 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압하에 증발시켜 거품상의 표제화합물 5.9g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm):δ9.94(s, 1H), 7.28~7.40(m, 10H), 6.94(s, 1H), 5.60(s, 1H), 5.03(dd, 1H,J=4.2Hz, 2.0Hz), 3.35~3.50(m, 2H), 1.02(s, 3H).
실시예 2 : 디페닐메틸 (2S,3R, 5R제조
에탄올(10 ㎖)에 디페닐메틸 (2S, 3R, 5R용해시킨 뒤 히드록실아민 염산염(250 mg)과 피리딘(364ℓ)를 가하고 상온에서 4 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트를 가하여 층 분리하고 수용액 층을 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기 층을 합하여 묽은 염산 용액과 포화 중탄산나트륨 용액으로 씻고 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 뒤 얻어진 잔유물을 관 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올=98/2) 하여 거품상의 표제화합물 0.7g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm):δ7.56(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.20~7.27(m, 10H), 6.84(s, 1H), 5.37(dd, 1H,J=4.1Hz, 1.9Hz), 5.14(s, 1H), 3.45(dd, 1H,J=16.0Hz, 4.1Hz), 3.04(dd, 1H,J=16.0Hz, 1.9Hz), 1.27(s, 3H).
실시예 3 : 디페닐메틸 (2S, 3R, 5R)-3-메틸-7-옥소-3-시아노-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄(15 ㎖)에 디페닐메틸 (2S, 3R, 5R용해시킨 뒤 1,1-카르보닐디이미다졸(286 mg)을 가하고 상온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 5%의 시트르산 용액과 포화 중탄산나트륨 용액으로 차례로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 뒤 얻어진 잔유물을 관 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1)하여 거품상의 표제화합물 230 mg을 수득하였다.
IR(KBr, cm-1): 2253(CN)
1H-NMR(CDCl3, ppm):δ7.49~7.39(m, 10H), 7.02(s, 1H), 5.59(dd, 1H,J=4.2Hz, 2.2Hz), 5.37(s, 1H), 3.80(dd, 1H,J=16.4Hz, 4.2Hz), 3.50(dd, 1H,J=16.4Hz, 2.2Hz), 1.60(s, 3H).
실시예 4 : 디페닐메틸 (2S, 3R, 5R)-3-메틸-7-옥소-3-시아노-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4,4-디옥사이드의 제조
디페닐메틸 (2S, 3R, 5R)-3-메틸-7-옥소-3-시아노-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(230 mg)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 아세트산(2 ㎖)의 혼합 용액에 용해시킨 후, 이 용액에 퍼망간산 칼륨(288 ㎎)을 물(6 ㎖)에 녹여 적가하였다. 상온에서 1 시간 교반한 다음, 30%의 과산화수소수를 용액의 색깔이 무색에 도달할 때까지 넣었다. 반응액을 디클로로메탄과 물로 희석한 다음 층 분리하고 수용액 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물과 포화 중탄산나트륨 용액으로 씻고 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 뒤 얻어진 잔유물을 관 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1)하여 거품상의 표제화합물 190 ㎎을 수득하였다.
IR(KBr, cm-1): 2250(CN)
1H-NMR(CDCl3, ppm):δ7.47~7.36(m, 10H), 7.06(s, 1H), 5.18(s, 1H), 4.72(dd, 1H,J=4.0Hz, 2.5Hz), 3.74~3.61(m, 2H), 1.47(s, 3H).
실시예 5 : 소디움 (2S, 3R, 5R)-3-메틸-7-옥소-3-시아노-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4,4-디옥사이드의 제조
m-크레졸(7 ㎖)에 디페닐메틸 (2S, 3R, 5R)-3-메틸-7-옥소-3-시아노-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4,4-디옥사이드(190 ㎎)을 용해시킨 후 60℃에서 2 시간 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 묽은 중탄산나트륨 용액으로 두번 추출하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 세척한 후 2N 염산으로 pH 2 까지 산성화 하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 증발시켜 무색의 거품상인 (2S, 3R, 5R)-3-메틸-7-옥소-3-시아노-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4,4-디옥사이드(73 ㎎)를 얻었다. 이 수득물을 중탄산나트륨(25.1 ㎎)과 함께 물에 용해시킨 뒤 동결건조하여 무색의 분말상인 표제화합물 79 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(D2O, ppm):δ5.09(br.s, 1H), 4.88(s, 1H), 3.70(dd, 1H,J=16.8Hz, 4.2Hz), 3.50(d, 1H,J=16.8Hz), 1.76(s, 3H).
실시예 6 : 디페닐메틸 (2S, 3R, 5R)-3-카복시-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4-옥사이드의 제조
테트라히드로퓨란(40 ㎖)에 디페닐메틸 (2S,3R, 5R)-3-포밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4-옥사이드(4.64g)와 레소시놀(1.54g)을 용해시킨 다음, 이 용액에 80%의 아염소산 나트륨(1.45g)을 0.85M 의 모노소디움 포스페이트(40 ㎖)에 녹인 용액을 10℃ 이하에서 15 분간 적가하고 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석한 뒤 층 분리하고 유기 층을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 두번 추출하였다. 수용액 층을 합하여 에틸 아세테이트로 씻고, 6N 염산으로 pH가 약 2 정도 되도록 조절한 뒤 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 증발시켜 황색의 거품상인 표제화합물 2.4g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm):δ7.28~7.36(m, 10H), 6.85(s, 1H), 5.67(s, 1H), 5.27(br.s, 1H), 5.02(m, 1H), 3.48~3.01(m, 2H), 1.20(s, 3H).
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 β-락타마제 활성 저해와 항균 활성을 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
실험예 1 : β-락타마제 활성 저해 평가
β-락타마제 활성 저해도 측정은 공지의 방법[K.Buch 등, 1984년, Verlag Chemie사 발행, Methods of Enzymatic Analysis;β-Lactamase, 제4권, 280~294쪽]에 따라 β-락타마제 활성의 50%를 저해시키는 본 발명 화합물의 농도 및 대조물질의 농도를 IC50으로 나타내었다. 이 실험에 사용한 β-락타마제는 type II 효소인 바실러스 세레우스(B.cereus), type III 효소인 엔터로박타 클로아케(E.cloacae) 및 에쉐리키아 콜라이(E.coli205 TEM) 균주에서 분리한 효소를 사용하였고, 이들은 시그마사에서 구입하였다. 대조물질로는 `설박탐'을 사용하였다.
여러 농도의 검체와 대조물질을 β-락타마제와 함께 25℃에서 20분간 배양시킨 후, 다시 항생물질인 니트로세핀을 첨가하고 25℃에서 60분간 배양시켰다. 각각의 검체를 490㎚의 파장에서 흡광도를 측정한 다음 IC50을 산출하였고, 그 결과는 다음 표 1과 같다.
화합물 β-락타마제의 활성 저해도(IC50, ㎍/㎖)
효소분리균주
B.cereus E.cloacae E.coli
실시예 1e 200 5 5
설박탐 1000 30 10
실시예 1e 화합물: (2S,3R,5R)-3-메틸-7-옥소-3-시아노-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4,4-디옥사이드
실험예 2 : 항균 활성 평가
항균 활성 시험은 본 발명의 화합물 존재하에 β-락타마제를 생성하는 각종 그램 양성 및 그램 음성 균주에 대한 세프트리악손의 최소억제농도(MIC)를 공지의 방법[일본 화학요법학회,Chemotherapy, 1981,29, 76]에 따라 측정하였다. 이때 세프트리악손을 단독 사용할 때의 MIC 값도 측정함으로써 본 발명의 화합물이 β-락타마제에 대한 저해 활성이 있음을 알 수 있다.
각종 농도의 세프트리악손 및 본 발명의 화합물을 함유한 뮬러-힌톤 배지(Difco 사)에 107cfu/㎖ 농도로 희석된 시험 균주를 접종하고, 37℃에서 20시간 동안 배양한 다음 박테리아 성장이 억제되는 최소 농도를 구하였다. 그 결과는 다음 표 2와 같다.
시험균주 MIC(㎍/㎖)
세프리트악손단독 세프리트악손과 시험약물(1:4 중량비)
실시예 1e 타조박탐
C.freundiiNIH10018-68 0.025 0.007 0.013
E.cloacae11 ＞100 3.125 25
E.cloacae1194E 100 3.125 6.25
E.cloacaeP99 50 1.563 12.5
E.aerogenes37 12.5 1.563 6.25
K.pneumoniaeF11035 50 0.391 0.195
S.marcescence 12.5 6.25 6.25
M.morganii2 3.125 0.098 0.391
P.aeruginosaF0013 ＞100 50 25
P.aeruginasaGN918 50 25 50
A.calcoaceticusS21 ＞100 6.25 3.125
E.coliML4901/Rms213 6.25 0.781 0.391
E.coli2639E 3.125 0.098 0.098
S.aureusMS15009/1258 3.125 0.781 1.563
C.diversus2046E 0.391 0.025 0.025
K.aerogenes1082E 6.25 1.563 6.25
H.influenzae1788E 12.5 6.25 6.25
P.vulgaris20 0.004 0.002 0.002
실시예 1e 화합물: (2S,3R,5R)-3-메틸-7-옥소-3-시아노-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트, 4,4-디옥사이드
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 β-락타마제의 활성에 대한 저해 능력이 우수하고, 항생제와의 병용 투여시 β-락타마제의 생성 균주에 대한 항생물질의 항균 능력이 크게 증가시킬 수 있다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
    화학식 1
    Figure kpo00007
    상기 화학식 1에서,
    n 은 0, 1 또는 2 의 정수이고;
    R 은 수소원자, 제약학상 허용 가능한 금속, 또는 카르복실기 보호기이며;
    Q 는 CHO, CH=NOH, CN 또는 COOH로 표시되는 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 Q가 CN인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 n이 1 이고, Q가 CHO인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 n이 1 이고, Q가 COOH인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 Q가 CN이고, n이 2이면서 R가 수소원자인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 알칼리토금속염, 트리메틸아민염, 시클로헥실아민염, 디에탄올아민염, 아르기닌염, 리신염 및 암모늄염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물에 포함된 히드록시기를 산환시켜 알데히드기롤 변환시키는 과정, 알데히드기를 옥심화하는 과정, 옥심을 탈수하는 과정, 황원자를 산화하는 과정, 그리고 탈보호하는 과정이 고함되는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1e로 표시되는 2β-치환페니실란산 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법.
    Figure kpo00008
    화학식 1
    Figure kpo00009
    상기 화학식들에서,
    n 은 0, 1 또는 2 의 정수이고;
    R 은 수소원자, 제약학상 허용 가능한 금속, 또는 카르복실기 보호기이며;
    Q 는 CHO, CH=NOH, CN 또는 COOH로 표시되는 그룹이다.
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