FI74284B - Foerfarande foer framstaellning av 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat samt en mellanprodukt som anvaends i foerfarandet. - Google Patents

Description

74284

Menetelmä 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-2-aminc-2-fenyyliasetamido)penisillanaatin valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävä välituote.

5 Keksinnön kohteena on menetelmä 1,1-dioksopenisil- lanoyylioksimetyyli-6-(D-2-amino~2-fenyyliasetamido)penisillanaatin valmistamiseksi, jolla on kaava (II) V° ch3 10 (-ΤΎα, J—N—

O

15 r,—\ o CH. (II) '-' NH~ 3 J-N--0

'j II

o 20 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jotka ovat arvokkaita antibiootteja. Lisäksi keksinnön kohteena on edellä mainitussa menetelmässä käyttökelpoinen välituote, jolla on kaava (I)

25 Br \/ CH

3 I,_1 CH3

^-•"—S_O

II

30 ° /-\ ° „ CH CH2 (i> J J-N-K.

35 O "C_J>

It

O

_ · Γ~ 2 74284 US-patentissa 4 234 579 ( joka on myönnetty 18.11.

1980) esitetään penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja siitä johdetut esterit, jotka in vivo olosuhteissa helposti hydrolysoituvat, niiden käyttö antibakteriaalisina aineina 5 sekä niiden käyttö parannettaessa beeta-laktaamiantibioot-tien tehokkuutta monia beeta-laktamaasia tuottavia bakteereja vastaan.

US-patentissa 4 244 951 (joka on myönnetty 13.10.

1981) esitetään uusia antibakteriaalisia aineita, joissa 10 penisillaanihappo-1,1-dioksidi on liittyneenä tunnettuihin penisilliiniantibiootteihin metyleenidioksiryhmän välityksellä ja joilla on kaava (VIII)

RbNH_ 15 I CH3

λ- N-V

^ 'c-o

IV

o °. ? ^H2 (Vili) 20 \ / Γ-ιΛ

#-N-k«c-V

II

o b 25 j ossa R on luonnollisen tai puolisynteettisen penisilliinin asyyliryhmä. Erityisen suosittuihin R^-ryhmiin kuuluvat 2-amino-2-fenyyliasetyyli ja 2-amino-2-(p-hydroksife-nyyli)asetyyli. Kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä valmistetaan esimerkiksi saattamalla penisilliinin karboksylaat-30 tisuola kuten natrium- tai kaliumsuola tai tertiäärinen amiinisuola reagoimaan penisillaanihappo-1,1-dioksidin halogeenimetyyliesterin (tai vastaavan muun esterin kanssa. Välituotteina esiintyvät halogeenimetyyliesterit valmistetaan esteröimällä penisillaanihappo-1,1-dioksidi.

35 3 74284

Harrison et ai., J. Chem. Soc. (London), Perkin I, 1772 (1976) esittävät: (a) 6,6-dibromipenisillaanihapon hapettamisen m-klooriperbentsoehapolla vastaavien alfa- ja beeta-sulfoksidien seoksen valmistamiseksi; (b) metyyli-5 6,6-dibromipenisillanaatin hapettamisen m-klooriperbentsoe hapolla metyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-l,1-dioksidin valmistamiseksi; (c) metyyli-6-alfa-klooripenisillanaatin hapettamisen m-klooriperbentsoehapolla vastaavien alfa- ja beeta-sulfoksidien seoksen valmistamiseksi; ja (d) metyyli-10 6-bromipenisillanaatin hapettamisen m-klooriperbentsoehapolla vastaavien alfa- ja beeta-sulfoksidien seoksen valmistamiseksi.

Clayton, J. Chem. Soc. (London) (C), 2123 (1969), esittää: (a) 6,6-dibromi- ja 6,6-dijodipenisillaanihapon 15 valmistuksen; (b) 6,6-dibromipenisillaanihapon hapettamisen natriumperjodaatilla vastaavien sulfoksidien seoksen valmistamiseksi; (c) metyyli-6,6-dibromipenisillanaatin hydrogenolyysin metyyli-6-alfa-bromipenisillanaatin valmistamiseksi; (d) 6,6-dibromipenisillaanihapon ja sen 20 metyyliesterin hydrogenolyysin penisillaanihapon ja sen metyyliesterin valmistamiseksi, vastaavassa järjestyksessä; ja (e) metyyli-6,6-dijodipenisillanaatin ja metyyli-6-alfa-jodipenisillanaatin seoksen hydrogenolyysin puhtaan metyy-li-6-alfa-jodipenisillanaatin valmistamiseksi.

25 Belgialainen patentti 882 028 (joka on julkaistu 9.9.1980) esittää menetelmän penisillaanihappo-1,1-dioksidin ja sen in vivo olosuhteissa helposti hydrolysoituvien esterien valmistamiseksi 6-halogeenipenisillanaatin tai 6,6-dihalogeenipenisillanaatin hapetuksella vastaavaksi 30 1,1-dioksidiksi ja sitä seuraavalla halogeenin lohkaisulla, jolloin muodostuu haluttu penisillanaatti-1,1-dioksidi.

U.S-patentti 3 293 242 esittää 6-(2-atsido-2-fenyy-liasetamido)penisillaanihapon ja siitä johdetut suolat.

4 74284

Japanilainen Kokai-julkaisu 78-37 691; Chem. Abstr. 89 (1978) 109466v esittää 6-£2-atsido-2-(£-hydroksifenyyli) -asetaraido7penisillaanihapon ja sen pelkistämisen vedyn ja palladium-hiiliseoksen avulla 6-£2-amino-2-(£-hydroksife-5 nyyli)asetamido7-penisillaanihapon valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle uudelle menetelmälle kaavan (II) mukaisen 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaattiantibiootin valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 10 (I)

O O

Br \ /

Br V CH

Η-τγ.

—» o / \-CHCNH ch '-ri, \—! ” J—W”>

O ''G_O

tl

O

Keksinnön mukaisella menetelmällä on etuna aikaisem- 25 paan käytäntöön nähden se, että samanaikaisesti tapahtuu bromiatomien hydrogenolyysi ja N3-ryhmä pelkistyy NH2-ryh-mäksi, jolloin muodostuu kaavan (II) mukaisia antibiootteja yksivaiheisessa reaktiossa. Erityisen edullinen jalo-metallikatalyytti tässä menetelmässä on palladium.

30 Tämä keksintö liittyy penisillaanihapon johdannai siin penisillaanihapon rakennekaavan ollessa seuraava: 35 i ^CH3 V?-N-%

COOH

5 74284

Penisillaanihapon johdannaisissa substituentin katkoviiva-liitäntä (''') kaksirenkaiseen ytimeen ilmaisee, että subs-tituentti on ytimen tason alapuolella. Tällaisen substituentin sanotaan olevan alfa-konfiguraatiossa. Vastakkaises-5 sa tapauksessa substituentin kiilaviivaliitäntä (—erf) kaksirenkaiseen ytimeen ilmaisee, että substituentti on ytimen tason yläpuolella. Jälkimmäistä konfiguraatiota kuvataan beeta-konfiguraationa. Tässä käytettynä yhtenäinen viivaliitäntä (-) substituentin ja kaksirenkaisen 10 ytimen välillä ilmaisee, että substituentti voi olla joko alfa- tai beeta-konfiguraatiossa.

Edellä esitettyjä kaavojen (I) ja (II) mukaisia yhdisteitä nimitetään tässä penisillanoyylioksimetyyli-penisillanaatin johdannaisiksi.

15 Lisäksi, kun tässä tarkastellaan yhdistettä, jossa 2-atsido-2-fenyyliasetamido- tai 2-amino-2-fenyyliasetami-doryhmä on penisiliaanihappojohdannaisen asemassa 6, tarkoitetaan yhdistettä, jossa mainittu 2-atsido-2-fenyyli-asetamido- tai 2-amino-2-fenyyliasetamidoryhmä on D-konfi-20 guraatiossa.

Menetelmä valmistaa kaavan (II) mukaisia penisilla-noyylioksimetyylipenisillanaatteja seuraavassa kuvattavalla esteröintireaktiolla esitetään US-patentissa 4 244 951 (joka on myönnetty 13.01.1981) ja hollantilaisessa patent-25 tihakemuksessa n:o 8 000 775 (joka on julkaistu 15.08.1980 ja vastaa brittiläistä patenttihakemusta n:o 2 044 255):

O O

,_/’O™3 r1cHC0NH. /S. /CH3 30 * ^ch3 + r ^i^ch3 k k · 0^ 'Cooa J-N-\ vaihetta

O COOB

dx) (x) 35 6 74284

Edellä olevissa kaavoissa (IX) ja (X) toinen ryhmistä A ja 1 11 B on ~CH2X ja toinen on M , missä X on helposti poistuva ryhmä, esim. Cl, Br, I, CH^SC^O tai tolueenisulfonyylioksi; ja M1 on karboksylaattisuolan muodostava kationi, esim.

5 natrium-, kalium-, trietyyliammonium- tai tetrabutyyli-ammoniumioni; ja Q* on tavanomainen aminoryhmää suojaava ryhmä, esim. bentsyylioksikarbonyyli. Saatava esituote on kaavan (II) mukaisen yhdisteen johdannainen, jossa aminoryhmä on suojattu ja joka tuottaa halutun antibiootit) tisen yhdisteen poistettaessa suojaava Q-ryhmä tällä alalla tunnetuilla standardimenetelmillä.

Edellä mainittu hollantilainen ja sitä vastaava brittiläinen patenttihakemus esittävät myös menetelmän, jolla valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R* 15 on vety, yhdistämällä kloorimetyyli-6-(2-atsido-2-fenyyli-asetamido)penisillanaatti ja penisillaanihappo-1,1-dioksi-disuola sekä vedyttämällä väliyhdisteenä oleva 1,1-diokso-penisillanoyylioksimetyyli-6-(2-atsido-2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti.

20 Aikaisemmissa alan menetelmissä lähtöaineena oleva kaavan (IX) mukainen 1,1-dioksopenisillaanihappo, jossa A on H, saadaan esim. dehalogenoimalla vastaava 6-halogee-ni- tai 6,6-dihalogeenipenisillaanihapposulfoni. Kaavan (IX) mukainen esteri, jossa A on CI^X"'’, saadaan haposta 25 tietyillä esteröintimenetelmällä.

Reaktiokaavio A kuvaa edullisen menetelmän keksinnön mukaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, sekä sen muuttamisen kaavan (II) mukaiseksi antibiootti-yhdisteeksi samanaikaisella bromiryhmien hydrogenolyysillä 30 ja atsidoryhmän pelkistyksellä Nl^-ryhmäksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktiolla vedyn kanssa katalyytin ja happoa sitovan aineen läsnäollessa.

i.

7 74284

Reaktiokaavio A

ΒΓ ?VH3 Br\ >" C«3

Br_' Γ _> ΒΓ^ ΥΎθΗ J-N-L J-N -hapetus

5 » COOM & C02CH2X

(HD (IV) 0 0

Br \ / CH

10 \ /S\/ 3 I-f p-CH3

<f N ^€02CH2X

(V) 15 , _

20 N C02M

(VI) H2 (I) -i-> (II) katalyytti 25

Kaavan (III) mukaiset lähtöaineena olevat dibromi-penisillaanihapot, joissa M on vety, valmistetaan esim.

6-aminopenisillaanihaposta tai vastaavasta sulfoksidista tai sulfonista saattamalla ne reagoimaan typpihapon kanssa 30 ja käsittelemällä muodostava 6-diatsoyhdiste bromilla käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, Vrt. esim. Clayton et ai., J. Chem. Soc. (London) (C), 2123 (1969).

Esteröintivaihetta varten kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi kaavan (III) mukainen karboksyylihappo 35 muutetaan suolaksi, jossa M on kationi. Lukuisia kationeja voidaan käyttää muodostettaessa kaavan (III) mukaisen yhdisteen karboksylaattisuola, mutta tavallisesti käytet- 74284 8 tyihin suoloihin kuuluvat: alkalimetallisuolat, sellaiset kuin natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, sellaiset kuin kalsium- ja bariumsuolat; tertiääriset amiinien suolat, sel-5 laiset kuin trimetyyliamiini-, trietyyliamiini-, tributyy-liamiini-, N-metyylimorfoliini- ja N-metyylipyrrolidiini-suolat; ja tetra-alkyyliammoniumsuolat, sellaiset kuin tetrametyyliammonium-, tetraetyyliammonium-, dimetyylidi-isopropyyliammonium-, tetrabutyyliammonium- ja dietyylidi-10 n-heksyyliammoniumsuolat. Erityisen edullisia tällaisia suoloja ovat natrium-, kalium- ja tetrabutyyliammonium-suolat.

Kaavan (III) mukainen suola saatetaan reagoimaan 2 kaavan X CH-X mukaisen yhdisteen kanssa, }ossa X on Cl, Br, 2 2 3 15 I tai OSC^R , jossa R on C^g-alkyyli tai CgH4R , jossa R2 on Cl, Br, I, NC^f C^^-alkyyli tai Cj^-alkoksi, ja.

X2 on X tai X:ää helpommin poistuva ryhmä, esim. kun X on

Cl, X2 voi olla Cl, Br, I, OSC^Cl, OSC^CH^ tai ja-CH^CgH^SC^O. Erityisen edullisia X2-ryhmiä ovat I ja 20 0S02C12.

X2CH2X:n ja kaavan (III) mukaisen suolan välinen reaktio suoritetaan tavallisesti saattamalla suunnilleen ekvimolaariset määrät reagoivia aineita kosketuksiin toistensa kanssa polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa läm-25 pötilassa, joka on noin -10...+80°C ja edullisesti noin 0-60°C. Reaktio tapahtuu lähes täydellisesti ajassa, joka vaihtelee muutamasta tunnista muutamiin päiviin. Haluttu kaavan (IV) mukainen esteri eristetään menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja alalla. Esimerkiksi haihduttamalla 30 liuotin ja puhdistamalla raakatuote niin haluttaessa esim. pylväskromatografiaa käyttäen.

Esimerkkejä sopivista polaarisista liuottimista, joita tässä reaktiossa voidaan käyttää, ovat dimetyyli-formamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi, 35 etyyliasetaatti, dikloorimetaani, asetoni ja heksametyyli- fosforihappotriamidi; vaihtoehtoisesti ylimäärä reagenssia 2 X CH2X esim. ICH2C1 voi toimia liuottimena.

I.

9 74284 Tämän menetelmän seuraavassa vaiheessa kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa n on 0 tai 1 hapetetaan vastaaviksi kaavan (V) mukaisiksi sulfoneiksi. Vaikkakin mitä tahansa hapettavaa ainetta, joka tällä alalla tunnetaan 5 sulfidien hapettamiseen sulfoneiksi, voidaan käyttää tässä vaiheessa, valittuja hapettavia aineita ovat natriumperman-ganaatti, kaliumpermanganaatti, kalsiumpermanganaatti, vetyperoksidi eräiden siirtymä metallikatalyyttien läsnäollessa, peraktiinihappo tai m-klooriperbentsoehappo.

10 Hapetus suoritetaan reaktioon nähden inertin liuottimen läsnäollessa, edullisesti lämpötilassa noin -30...+60°C.

Erityisesti valittuja hapettavia aineita ovat vetyperoksidi eräiden siirtymämetallikatalyyttien läsnäollessa, kaliumpermanganaatti ja m-klooriperbentsoehappo. Erityi-15 sen edullisia ovat kaliumpermanganaatti ja m-klooriperbentsoehappo .

Kun edellä määritelty kaavan (IV) mukainen yhdiste hapetetaan vastaavaksi kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen metallipermanganaattia, reaktio tavallisesti 20 suoritetaan käsittelemällä kaavan (IV) mukaista yhdistettä noin kahdesta noin kymmeneen molaarisella ekvivalentilla, ja mieluimmin noin kahdesta noin neljään molaarisella ekvivalentilla, permanganaattia tarkoituksenmukaisessa, reaktioon nähden inertissä liuotinsysteemissä.

25 Kun tässä vaiheessa käytettävä mainitun kaavan (IV) mukainen yhdiste on sulfoksidi, jossa n on 1, käytetään tavallisesti noin puolta edellä mainitusta hapetinmäärästä.

Tarkoituksenmukainen, reaktion suhteen inertti liuo-tinsysteemi on sellainen, joka ei haitallisesti vaikuta 30 lähtöaineisiin eikä tuotteeseen, ja tavallisesti käytetään vettä.

Haluttaessa voidaan lisätä myös toista liuotinta, joka sekoittuu veteen, mutta ei vaikuta permanganaattiin, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraania tai asetonia. Reaktio 35 voidaan suorittaa lämpötiloissa noin -30°C - noin +60°C, ja se suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella noin 10-30°C. Noin huoneen lämpötilassa suoritettuna reaktio 10 74284 tavallisesti tapahtuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti lyhyessä ajassa, esim. kahden tunnin aikana. Vaikka reaktio voidaan suorittaa neutraaleissa, emäksisissä tai happamissa olosuhteissa, on edullista toimia pH-alueella 5 noin 4 - noin 9. Kuitenkin on välttämätöntä valita olosuhteet, joissa vältetään kaavojen (IV) ja (V) mukaisten yhdisteiden beeta-laktaamirengassysteemin hajoaminen.

Tuote saadaan talteen tavanomaisilla menetelmillä. Mahdollinen permanganaattiylijäämä tavallisesti hajoitetaan 10 käyttämällä natriumbisulfiittia, ja sitten, mikäli tuote ei ole liuottimeen liuenneena, se saadaan talteen suodattamalla. Se erotetaan mangaanidioksidista uuttamalla orgaaniseen liuottimeen ja poistamalla liuotin haihduttamalla. Vaihtoehtoisesti, jos tuote on reaktion päättyessä 15 liuenneena, se eristetään tavallisella liuotinuuttomenetel-mällä.

Kun kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa n on 0, hapetetaan vastaavaksi kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi, käyttäen peroksikarboksyylihappoa, esim. m-klooriperbent-20 soehappoa, reaktio tavallisesti suoritetaan käsittelemällä kaavan (V) mukaista yhdistettä hapetinmäärällä, joka on noin kahdesta noin kuuteen molaarista ekvivalenttia ja edullisimmin noin 2,2 molaarista ekvivalenttia, reaktioon nähden inertissä orgaanisessa liuottimessa. Kuten edellä-25 kin, ainoastaan puolet hapetinmäärästä on varsinaisesti tarpeen, kun käytetään kaavan (IV) mukaisia sulfoksideja. Edullisia reaktioon nähden inerttejä liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, sellaiset kuin dikloorimetaani, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani; eetterit, sellaiset kuin 30 dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja 1,2-dimetoksietaani; ja etyyliasetaatti. Reaktio suoritetaan normaalisti lämpötila-alueella noin -30°C:sta noin + 50°C:een, ja edullisimmin lämpötilassa noin -15°C - noin +30°C. Noin 0°C:ssa käytetään tavallisesti reaktioaikoja, jotka vaihtelevat 35 noin neljästä noin 16 tuntiin. Kaavan (V) mukainen tuote eristetään tavanomaisin menetelmin, esim. hajottamalla 11 74284 hapetinylimäärä natriumbisulfiittilisäyksellä, jakamalla reaktioseos veteen ja veteen liukenemattoman liuottimen liukeneviin osiin ja haihduttamalla liuotin pestystä uutteesta. Raakatuote voidaan puhdistaa esim. silikageeli-5 kromatografiällä.

Kun käytetään vetyperoksidia eräiden siirtymämetal-likatalyyttien läsnäollessa hapettamaan sulfidi tai sulfok-sidi, sellainen kuin kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa n on 0 tai 1, vastaavaksi kaavan (V) mukaiseksi sulfoniksi, 10 ovat valittuja siirtymämetallikatalyyttejä epäorgaaniset wolframi-, molybdeeni- ja zirkoniumyhdisteet, joissa metallit ovat korkeimmilla hapetusasteillaan. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat wolframihappo, natriumwolf-ramaatti, zirkoniumtetrakloridi, molybdeenihappo ja kalium-15 molybdaatti. Siirtymämetallikatalyytteja voidaan käyttää pH-alueella noin 3-9, kuitenkin pH-alue noin 4-7 on edullisempi. Kun hapettava yhdiste on sulfidi, sellainen kuin kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa n on 0, vähintään kaksi moolia vetyperoksidia yhtä sulfidimoolia kohti tar-20 vitaan vastaavan sulfonin saamiseksi. Kuitenkin sulfoksidien hapettamiseen sulfoneiksi tai sulfidien sulfoksideik-si tarvitaan ainoastaan yksi mooli vetyperoksidia tuottamaan haluttu tuote. Valittujen hapetusreaktioiden suhteen inertteihin liuottimiin käytettäessä vetyperoksidi/siirty-25 mämetallikatalyyttiä kuuluvat alemmat alkanolit, sellaiset kuin metanoli, etanoli ja isopropanoli; etyleeniglykoli, etyyliasetaatti, 1,2-dimetoksietaani, vesi ja niiden seokset. Vaikka hapetus voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, edullinen lämpötila on noin 20-60°C, missä 30 lämpötiloissa hapettuminen tapahtuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti noin 2 tunnin - 2 vuorokauden kuluessa, esim. yli yön kuluvana aikana. Haluttu tuote eristetään sitten ja voidaan niin haluttaessa puhdistaa edellä kuvatuilla ja esimerkeissä esitetyillä menetelmillä.

35 Kaavan (V) mukaisen väliyhdisteen ja kaavan (VI) mukaisen 6-(2-atsido-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti-suolan, jossa M tarkoittaa samaa kuin edellä yhdisteen (III) kohdalla, reaktio tämän keksinnön kaavan (I) mukai- 12 74284 seksi yhdisteeksi suoritetaan tavallisesti saattamalla reagoivat aineet kosketuksiin toistensa kanssa polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on noin 0°C - noin 80°C ja edullisimmin 25-50°C. Kaavojen 5 (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet saatetaan tavallisesti kosketuksiin käytännöllisesti katsoen ekvimolaarisissa suhteissa, mutta voidaan myös käyttää ylimäärää kumpaa tahansa reagoivaa ainetta esimerkiksi aina 10-kertaiseen ylimäärään saakka. Laajaa määrää liuottimia voidaan 10 käyttää, mutta tavallisesti on edullista käyttää suhteellisen polaarista liuotinta, koska sillä on reaktiota kiihdyttävä vaikutus. Tyypillisiin liuottimiin, joita voidaan käyttää, kuuluvat Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dime-tyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi, 15 etyyliasetaatti, dikloorimetaani, asetoni ja heksametyyli-fosforihappotriamidi. Reaktioaika vaihtelee riippuen lukuisista tekijäistä, mutta noin 25°C:n lämpötilassa käytetään tavallisesti reaktioaikoja, joiden pituus on useita tunteja, esim. 12-24 tuntia.

20 Kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään tavanomaisil la menetelmillä. Kun käytetään vesiliukoista liuotinta, on tavallisesti riittävä toimenpide yksinkertaisesti laimentaa reaktioseosta ylimäärällä vettä. Tuote uutetaan sitten veteen liukenemattomaan liuottimeen, sellaiseen 25 kuin etyyliasetaatti, josta se saadaan talteen haihduttamalla liuotin. Kun veteen liukenematonta liuotinta käytetään, on tavallisesti riittävää pestä liuotin vedellä ja sitten ottaa tuote talteen haihduttamalla liuotin.

Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan puhdistaa hyvin tunne-30 tuilla menetelmillä, sellaisilla kuin uudelleenkiteytys tai kromatografia, mutta aiheellista huomiota on kiinnitettävä beeta-laktaamirengassysteemin labiilisuuteen.

Erityisen edullinen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (III) mukaisesta yhdis-35 teestä kuvataan seuraavassa: 13 74284

Hr CH-.

Br--T^CH3_> BrJL^^CH3 J-N-k, 1 XCH3-> 5 ° 'C°2M " ^C02CH,d (III, n = 0) (IV, n=0, X=CL) z 10 pu 00

Br 3 Br \ / ch ^ N ^C02CH2I ^-N-X)

C02CH2I

15 (IV, n = 0, X = I) (V, X = I) Tämän erityisen edullisen menetelmän ensimmäisessä vaiheessa sulfidi (III, n = 0), jossa M, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty, saatetaan reagoimaan 2 2 20 kaavan X CH2C1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, esim. ICH2C1, käyttäen menetelmiä ja olosuhteita, jotka edellä on määritelty edulliselle 2 menetelmälle käytettäessä yhdistettä X CH2X.

Tämän menetelmän toisessa vaiheessa kloorimetyyli-25 esteri muutetaan vastaavaksi jodimetyyliesteriksi (IV, n= 0, X = I) esimerkiksi saattamalla se kosketuksiin vähintäin ekvimolaarisen määrän kanssa alkalimetallijodidia, maa-alkalimetallijodidia tai ammoniumjodidia reaktioon nähden inertin polaarisen liuottimen läsnäollessa. Esi-30 merkkejä tähän reaktioon sopivista liuottimista ovat di- metyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksi-di, metanoli, etanoli, etyyliasetaatti, asetoni ja metyyli-etyyliketoni. Edullinen liuotin on asetoni. Vaikka reaktio voidaan suorittaa onnistuneesti laajalla lämpötila-35 alueella, on edullinen lämpötila noin 0-50°C, ja erityisesti 20-40°C. Jälkimmäisellä lämpötila-alueella reaktio 14 74284 on käytännöllisesti katsoen täydellinen noin 1-20 tunnissa. Haluttu, kaavan (IV) (n = 0, X = I) mukainen tuote eristetään sitten ja puhdistetaan menetelmillä, jotka ovat alalle perehtyneiden hyvin tuntemia. Esimerkiksi liuotin haihdu-5 tetaan , jäännös jaetaan veteen ja veteen liukenemattoman liuottimen, esim. etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Liuottimen haihdutus antaa näin tuotteen, joka haluttaessa voidaan puhdistaa esim. silikageeli-kromatografialla.

Tämän erityisen menetelmän seuraavassa vaiheessa 10 kaavan (IV) (n = 0, X = I) mukainen jodimetyyliesteri hapetetaan vastaavaksi kaavan (V) (X = I) mukaiseksi sulfoniksi käyttämällä jotakin aikaisemmin valituista, edellä kuvatuista hapettavista aineista valituissa olosuhteissa, jotka myös on kuvattu edellä.

15 Jodimetyyliesteri (V, X = I) liitetään sitten kaavan (VI) mukaiseen yhdisteeseen kuten edellä on kuvattu tuottamaan kaavan (I) mukaista yhdistettä.

Ainakin kaksi moolia vetyperoksidia moolia kohti mainittua sulfidia tarvitaan vastaavan sulfonin tuottami-20 seksi.

Vaihtoehtoiseen menetelmään jodimetyylisulfonin (V, X = I) valmistamiseksi kuuluu osana kaavan (IV) (n = 0, X = Cl) mukaisen kloorimetyyliesterin tai esim. vastaavan sulfonin hapettaminen käyttämällä edellä mainittuja hapet-25 timia ja olosuhteita; ja sitä seuraava esim. kloorimetyy-lisulfonin muuttaminen jodimetyylisulfoniksi (V) reaktiossa jodidisuolan kanssa kuten myös on esitetty edellä. Kuitenkin jälkimmäinen vaihe jodidisuolan kanssa, esim.

Nai asetonissa, voi tuottaa osittaisen debromautumisen 30 sulfonin 6-asemassa tuottaen seoksen, jossa on jodimetyyli- 6-alfa-bromipenisillanaatti-l,1-dioksidia samoin kuin haluttua kaavan (V) (X = I) mukaista 6,6-dibromiyhdistettä.

Vaihtoehtoiseen menetelmään arvokkaiden kaavan (I) mukaisten välituotteiden valmistamiseksi sisältyy kaavan 35 (XI) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kanssa, kuten seuraavassa kuvataan 15 74284 o o b^I—♦ Ο^0Ν!Ν—r"ScCHj->«> 5 I_I CH3 N3 1^CH3 v ^COOM ^ 7/,‘5'iC02CH2X1 (χι) (XII) 10 jossa, M ja X* tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttäen samaa menetelmää ja olosuhteita, jotka on esitetty kaavojen (V) ja (VI) mukaisten yhdisteiden yhdistämisreaktiolle.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita tuotettaessa arvokkaita antibioottisia kaa-15 van (II) mukaisia yhdisteitä, kuten esitetään US-paten-tissa 4 244 951.

Vaikka useita menetelmiä voidaan käyttää muutettaessa kaavan (I) mukaisia väliyhdisteitä kaavan (II) mukaisiksi antibiooteiksi, erityisen käyttökelpoinen ja edulli-20 nen menetelmä on edellä esitetty keksinnön mukainen, samanaikaisesti tapahtuva bromiryhmien hydrogenolyysi ja atsidoryhmän pelkistys NH2~ryhmäksi vedyn avulla jalome-tallikatalyytin läsnäollessa. Erityisen käyttökelpoinen menetelmä suorittaa tämä samanaikainen hydrogenolyysi ja 25 pelkistys on sekoittaa tai ravistella kaavan (I) mukaisen yhdisteen liuosta vetyatmosfäärissä tai inerttiin kantaja-aineeseen kuten typpeen tai argoniin sekoitetun vedyn kanssa jalometallia olevan vedytyskatalyytin ja reaktioon nähden inertin liuottaminen läsnäollessa. Sopivia liuot-30 timia tähän vedytysreaktioon ovat sellaiset liuottimet, jotka helposti liuottavat kaavan (I) mukaisen lähtöaineen, mutta jotka eivät itse osallistu vedytys- tai hydrogeno-lyysireaktioon. Esimerkkeihin tällaisista liuottimista kuuluvat alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli ja iso-35 propanoli; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; pienimolekyylipainoi- 16 74284 set esterit kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; tertiääriset amidit kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-di-metyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidoni; metyleeniklori-di ja niiden seokset, 5 Lisäksi tämä reaktio on suoritettava riittävän määrän happoa sitovaa ainetta läsnäollessa toisen tai molempien muodostuvien molaaristen vetyhalogenidiekviva-lenttien sitomiseksi. Esimerkkeihin sopivista happoa sitovista aineista kuuluvat natriumbikarbonaatti, kalsiumit) karbonaatti, trinatriumfosfaatti, kalsiumsitraatti ja tertiääriset amiinit kuten trietyyliamiini, N,N-dimetyyli-aniliini, N-metyylimorfOliini, N-metyylipiperidiini, N,N’-dimetyyiipiperatsiini ja näiden kaltaiset yhdisteet. Vetykaasun tuominen reaktioseokseen aikaansaadaan tavalli-15 sesti suorittamalla reaktio suljetussa reaktioaltaassa, joka sisältää kaavan (I) mukaisen yhdisteen, liuottimen, katalyytin ja vettä. Paine voi reaktioaltaan sisäpuolella 2 vaihdella välillä noin 1 - noin 100 kg/cra . Valittu pai- nealue silloin, kun reaktioaltaan sisäpuolinen atmosfääri 20 on käytännöllisesti katsoen puhdasta vetyä, ja noin 2 - 2 noin 5 kg/m . Reaktio vedyn kanssa suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella noin 0°C - noin 60°C, ja valitusta alueella noin 25°C - noin 50°C. Käyttämällä valittuja lämpötila- ja painearvoja halogeeninen hydrogenolyysi 25 ja N-j-ryhmän pelkistyminen yleensä tapahtuu muutamassa tunnissa , esim. noin 2- noin tunnissa. Valitut jalo-metallikatalyytit, joita käytetään tässä vedytysreaktiossa, ovat tyypiltään sellaisia aineita, jotka tällä alalla tunnetaan soveltuviksi tämänkaltaisiin muutosreaktioihin, 30 esimerkiksi nikkeli, palladium, platina ja rodium. Palladium on erityisen edullinen yhdiste. Katalyyttiä on tavallisesti mukana sellaisia määriä, jotka ovat noin 0,1- noin 25 painoprosenttia ja edullisesti noin 1 - noin 10 painoprosenttia kaavan (I) mukaisen yhdisteen määrästä. Usein 35 on edullista suspentoida katalyytti inerttiin tukiaineeseen; eräs erityisen sopiva katalyytti on palladium suspentoituna inerttiin tukiaineeseen, sellaiseen kuin 17 74284 hiili. Toinen käyttökelpoinen katalyytti on palladium kalsiumkarbonaatissa, jolloin kalsiumkarbonaatti toimii tukiaineena jalometallille ja myös happoa sitovana aineena.

Kun hydrogenolyysi ja pelkistys on tapahtunut käy-5 tännöllisesti katsoen täydellisesti, haluttu antibioottinen kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään standardimenetelmin, esim. katalyytti poistetaan suodatuksella, liuotin haihdutetaan ja tuote niin haluttaessa puhdistetaan sellaisilla hyvin tunnetuilla menetelmillä kuin kiteytys tai 10 kromatografia.

Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukainen tuote voidaan eristää farmaseuttisesti käyttökelpoisen happoadditiosuolan muodossa, esimerkiksi käsittelemällä katalyytin poiston yhteydessä saatua suodosta tai eristetyn, vapaan emäksen 15 liuosta ekvivalenttisella määrällä farmaseuttisesti kelpoista happoa ja poistamalla liuotin esim. suodattamalla tai haihduttamalla. Esimerkkeihin farmaseuttisesti käyttökelpoisista hapoista, joita voidaan käyttää, kuuluvat suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, 20 etikkahappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, glukonihappo, sokerihappo (saccharic acid) ja £-tolueenisulfonihappo.

On myös syytä huomata, että kaavan (II) mukaisten yhdisteiden hydrokloridi-, hydrobromidi- ja hydrojodidi-25 suolat tai niiden seokset saadaan suoraan vedytysreaktios-ta, jos käytetään vain yhtä molaarista ekvivalenttia happoa sitovaa ainetta kaavan (I) mukaisia lähtöaineita kohti.

Kuten edellä on mainittu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa 30 kaavojen (II) ja (VIII) mukaisia antimikrobiaalisia aineita, jotka on esitetty US-patentissa 4 244 951 ja brittiläisessä patenttihakemuksessa n:o 2 044 255.

Kaavojen (II) ja (VIII) mukaisilla yhdisteillä on in vivo antibakteriaalista aktiivisuutta nisäkkäillä ja 35 tämä aktiivisuus voidaan osoittaa tavanomaisilla penisil-liiniyhdisteille soveltuvilla tekniikoilla. Esimerkiksi 18 74284 kaavan (II) mukaista yhdistettä annetaan hiirille, joihin akuutteja infektioita on aikaansaatu vatsaonteloon sisäisellä istutuksella käyttäen vakioitua patogeenisen bakteerin viljelmää. Infektion voimakkuus standardisoidaan niin, 5 että hiiret saavat 1-10 kertaa LD^g-suuruisen annoksen (LD10Q: minimisiirrostus, joka tarvitaan täydellisesti tappamaan 100% kontrolliryhmän hiiristä). Kokeen päättyessä yhdisteen aktiivisuus määritetään laskemalla sellaisten eloonjääneiden eläinten luku, jotka ovat saaneet bak-10 teerikäsittelyn ja saaneet myös yhdistettä (II). Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä suun kautta (p.o.) että ihonalaisesti (s.c.).

Antibakteriaalisten yhdisteiden (II) ja (VIII) in vivo-aktiivisuus tekee ne käyttökelpoisiksi hoidettaessa 15 nisäkkäiden, ihminen mukaanlukien, bakteeri-infektioita sekä oraalista että ruoansulatuskanavan ulkopuolista annostustapaa käyttäen. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa niille herkkien bakteerien aiheuttamia infektioita ihmispotilailla. Yleensä substituentti R° määrää, onko 20 kyseessä oleva bakteeri herkkä annetulle kaavan (VIII) mukaiselle yhdisteelle. Kaavan (VIII) mukainen yhdiste pilkkoutuu vastaavaksi kaavan (VII) mukaiseksi yhdisteeksi (tai siitä johdetuksi suolaksi) ja penisillaanihappo-1,1-dioksidiksi (XIII) sen jälkeen, kun annostus on nisäkäs-25 potilaalle on tehty joko oraalista tai ruoansulatuskanavan ulkopuolista menetelmää käyttäen.

0 P

(VIII) RbNHv S /CH3 \; . CH-.

” ... —. w^,,. [—cTc.;

(II) N 'SC00H J-N ^cooH

)VII) (XIII) 35 19 74284

Penisillaanihappo-l,1-dioksidi toimii sitten beeta-laktamaasi-inhibiittorina ja se lisää kaavan (VII) mukaisen yhdisteen (tai sen suolan) antibakteriaalista tehokkuutta. Jos on D-2-amino-2-fenyyliasetyyli tai D-2-5 amino-2-fenyyliasetyyli tai D-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli, yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa niille herkkien Escherichia coli- ja Staphylococcus aureus-kantojen aiheuttamia infektioita .

Edellä kuvattua in vivo-koetta voidaan käyttää sello vitettäessä, onko jokin tietty Staphylococcus aureus- tai Escherichia coli-kanta herkkä tietylle kaavan (II) tai (VIII) mukaiselle yhdisteelle.

Vaihtoehtoisesti voidaan määrittää minimi inhiboiva pitoisuus (MIC) kaavan (VII) mukaisen yhdisteen (tai 15 sen suolan) ja kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen (tai sen suolan) 1:1 seokselle. MIC-arvot voidaan määrittää menetelmällä, jota on suoriteltu tutkimuksessa International Collaborative Study on Antibiotic Testing (Ericsson ja Sherris; Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavia, 20 Supp. 217, Section B: 64-68 (1971), jossa menetelmässä käytetään aivo-sydäninfuusioagaria (BHI-agar) ja kasvuston uusiutusmenetelmää. Yön ajan kasvaneet viljelmät laimennetaan 100 kertaisesti käytettäväksi peruskasvustona (20000 - 10000 solua noin 0,002 ml:ssa asetetaan agar-pin-25 nalle; 20 ml BHI-agaria/malja). Kokeessa käytetään kaksitoista 1:2 laimennosta testiyhdistettä aloituspitoisuuden ollessa 200 mcg/ml testattavaa lääkeainetta. Yksittäiset pesäkkeet jätetään huomiotta luettaessa maljat 18 tunnin inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa. Koeorganismin herkkyydeksi 30 (MIC) määritetään pienin yhdisteen konsentraatio, mikä aikaansaa täydellisen kasvuinhibition vapaalla silmällä todettuna.

Käytettäessä kaavan (II) mukaista antimikrobiaalis-ta yhdistettä tai sen suolaa nisäkkäille, erityisesti 35 ihmiselle , yhdiste voidaan annostaa yksinään tai se voidaan sekoittaa muihin antibioottisiin aineisiin ja/tai farmaseuttisesti käyttökelpoisiin kantajiin tai laimenti- 20 74284 raiin. Mainittu kantaja tai laimennin valitaan aiotun annostustavan perusteella. Esimerkiksi kun harkitaan oraalista annostusta, voidaan antibakteriaalista yhdistettä (II) käyttää tabletteina, kapseleina, pastilleina, 5 lääkenappeina, jauheena, siirappina, eliksiirinä, vesiliuoksena ja suspensioina ja näiden kaltaisin tavoin huomioon ottaen tavanomaisen farmaseuttisen käytännön. Aktiivisen aineosan suhteellinen osuus kantajaan nähden riippuu luonnollisesti aktiivisen aineosan kemiallisesta luonteesta, 10 liukoisuudesta ja stabiilisuudesta samoin kuin suunnitellusta annostuksesta. Käytettäessä suun kautta annettavia tabletteja tavallisesti käytettyihin kantaja-aineisiin kuuluvat laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapon suolat. Erilaisia lisäaineosia kuten tärkkelys ja voitelevia ai-15 neita kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki käytetään yleisesti tableteissa. Kapseleina suun kautta tapahtuvan annostuksen käyttökelpoisia laimentimia ovat laktoosi ja suurimolekyylipainoiset polyetyleenigly-kolit, esim. polyetyleeniglykolit, joiden molekyylipainot 20 vaihtelevat välillä 2000 - 4000. Kun tarvitaan vesisuspensioita oraaliseen käyttöön, aktiivinen aineosa sekoitetaan emulsioiviin ja suspentoiviin aineisiin. Niin haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeuttavia ja/tai aromia antavia aineita. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annos-25 tukseen, sisältäen lihaksensisäisen, vatsaontelon sisäisen, ihonalaisen, ja laskimonsisäisen käytön, valmistetaan tavallisesti aktiivisen aineosan steriilejä liuoksia ja liuosten pH säädetään sopivasti ja puskuroidaan. Laski-monsisäistä käyttöä varten liuosten aineosien kokonais-30 pitoisuus tulee säätää niin, että muodostuu isotoninen preparaatti.

Kaavan (II) mukaiset antibakteriaaliset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat soveltuvat käytettäviksi ihmispotilaille ja käytettävät päivit-35 täiset annokset eivät poikkea merkittävästi muista kliinisesti käytetyistä penisilliiniantibiooteista. Määräyk- i 21 74284 sen antava lääkäri viime kädessä määrää asianmukaisen annostuksen kyseessä olevalle ihmispotilaalle ja sen voidaan odottaa vaihtelevan yksityisen potilaan iän, painon ja responssin mukaan samoin kuin potilaan oireiden voimak-5 kuuden mukaan. Yhdisteitä (II) käytetään oraalisesti annoksina, jotka normaalioloissa vaihtelevat rajoissa noin 20 - noin 100 mg ruumiin painon kilogrammaa kohti päivässä, ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa annostuksessa noin 10 - noin 100 mg ruumiin painon kilogrammaa 10 kohti päivässä, tavallisesti ositettuina annoksina. Joissakin tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää näistä määristä poikkeavia annoksia.

Esimerkit 1 ja 2 kuvaavat keksintöä. Infrapunaspekt-rit (IR) mitattiin tasaisista nujol-pisaroissa tai kalium-15 bromidilevyissä (KBr-levyt) ja tunnusomaiset absorptiovyö-hykkeet raportoidaan aaltolukuina (cm *). Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin käyttäen taajuutta 60 MHz liuoksista, jotka oli valmistettu deuteroituun kloroformiin (CDCl^), D2O, CD^SOCD^, tai deuteroituun asetoniin 20 (CD^COCD^) ja piikkien asemat raportoidaan tetrametyyli-silaanin alakentän miljoonasosina. Seuraavia lyhennyksiä käytetään kuvaamaan piikkien muotoa: s, singletti; d, dup-letti; t, tripletti; q, kvartetti; m, monihuippuinen; dd, kaksoidupletti.

25 22 74284

Esimerkki 1 1,l-diokso-6,6-dibromipenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-2-atsido-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti (kaava I) 5 Seokseen, jossa oli 0,232 g (0,37 mmol) tetrabutyyli- ammonium-6-(D-2-atsido-2-fenyyliasetamido)penisillanaattia* ja 10 ml asetonia, lisättiin 0,20 g (0,37 mmol) jodimetyyli- 6,6-dibromipenisillanaatti-l,1-dioksidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Tetrabutyyliammo-10 nium-D-(2-atsido-2-fenyyliasetamido)penisillanaattia lisättiin vielä 50 mg ja sekoitusta jatkettiin 30 min. ajan. Reaktioseos konsentroitiin kuivaksi ja jäännös siirrettiin silikageelikolonniin (50 g). Eluointi suoritettiin etyyli-asetaatti/heksaaniliuoksella, 1:1 (v/v) ja samalla koottiin 15 7 ml fraktioita. Fraktiot 17-24 yhdistettiin ja haihdutet tiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,14 g (49%) haluttua tuotetta vaalean keltaisena öljynä. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,4 (s, 3H); 1,5 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 4,4 (s, 1H); 4,5 (s, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,04 (s, 1H); 5,45-5,70 20 (m, 2H) ; 5,85 (s, 2H); 7,05 (d, 1H)? 7,35 (s, 5H)? infrapu- na (neat) cm 1810, 1775.

*Tetrabutyyliammoniumsuola valmistettiin seuraavasti: 1 g natrium-D-2-atsido-2-fenyyliasetamidopenisilla-naattia, 50 ml etyyliasetaattia ja 25 ml vettä yhdistettiin 25 ja pH säädettiin 2,0:ksi (2 M HC1). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella (10 ml) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt vaahto liuotettiin 30 ml: aan metyleenikloridia, 15 ml vettä lisättiin ja 40% tetra-butyyliammoniumhydroksidiliuosta lisättiin, kunnes vesifaa-30 sin pH oli 8,0. Orgaaninen faasi erotettiin, vesifaasia uutettiin jälleen metyleenikloridilla (2 x 20 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin kova kumi. Tätä käsiteltiin etyylieet-terillä (2 x 10 ml). Tuloksena saatu harmahtava, kiinteä 35 aine ilmakuivattiin, jolloin saatiin 1,25 g haluttua tet-rabutyyliammoniumsuolaa.

i 23 74284

Esimerkki 2 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(D-2-amino- 2-fenyyliasetamido)penisillanaatti (kaava II) 5 Seos, jossa oli 1,2 g 5% palladiumia kalsiumkarbonaa- tissa ja 30 ml isopropanoli/metyleenikloridiliuosta, 1:1 2 (v/v), vedytettiin paineessa 3,52 kg/cm 30 min ajan.

Tähän lisättiin 0,25 g (0,32 mmol) 1,l-diokso-6,6-dibromi-penisillanoyylioksimetyyli-6-(D-2-atsido-2-fenyyliasetaming do)-penisillanaattia liuotettuna 3 ml:aan metyleeniklori- dia Tuloksena ollutta seosta vedytettiin paineessa 3,52 2 kg/cm tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin 30 ml:11a isopropanoli/metyleenikloridiliuosta, 1:1. Suodos konsentroitiin vakuumissa tuottamaan kellan-^ ruskean kiinteän aineen. Tätä käsiteltiin 15 ml:11a etyy-lieetteriä, suodatettiin, pestiin 10 ml:11a eetteriä ja ilmakuivattiin tuottamaan 0,195 g tuotetta. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta) : 1,5 (d, 6H) ; 1,6 (d, 6H) ; 3,55 (d, 2H) ; 4,45 (s, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,6 - 4,75 (m, 2H); 5,5 - 5,7 ( m, 20 2H); 5,9 (q, 2H); 7,4 (s, 4H); 8,1 (d, 1H).

Seuraavat valmisteet 1, IA, 2 ja 2A kuvaavat lähtöaineiden valmistusta.

Valmistus 1 25 Kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti 6,6-dibromipenisillaanihappoa (8,0 g, 22 mmol) sekoitettiin 75 ml:aan metyleenikloridia ja seokseen lisättiin 35 ml vettä. Tähän lisättiin tetrabutyyliammoniumhydrok-sidia säätämällä pH arvoon 8. Orgaaninen faasi erotettiin 30 ja vesifaasia uutettiin 30 ml:11a metyleenikloridia.

Yhdistetty orgaaniset faasit haihdutettiin kuivaksi vakuumissa, jolloin saatiin 14,2 g, 6,6-dibromipenisillaaniha-pon tetrabutyyliammoniumsuolaa, vaaleanruskeana öljynä. Tähän öljyyn lisättiin 40 ml kloorijodimetaania ja saatua 35 seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumia käyttäen, jäännös varastoitiin yli yön huoneen lämpötilassa ja puh- ___ - τζ 24 74284 distettiin kromatografisesti käyttäen 300 g silikageeliä ja eluointiin tolueeni/etyyliasetaattiliuosta, 95:5 (tila-vuusosia). Fraktiot, jotka sisälsivät vähemmän polaarisen materiaalin, yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin muodos-5 tui 5,4 g (59%) haluttua tuotetta, sulamispiste 105-106°C. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta):1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H).

Kun edellä esitetty menetelmä toistettiin lukuunottamatta, että tästä käytetty kloorijodimetaani korvattiin 10 ekvimolaarisella määrällä bromijodimetaania, dijodimetaa- nia, di(metyylisulfonyylioksi)metaania, di(isobutyylisulfo-nyylioksi)metaania ja di(n-heksyylisulfonyylioksi)metaania, di-(bentseenisulfonyylioksi)metaania tai yhdistettä, jolla 2 2 on kaava (R CgH^SC^O)2CH2· missä R on 4-Cl, 2-Br, 4-1, 15 3-N02, 4-CH3-, 3-(CH3)2CH, 4-CH30, 3-C2H50 tai 4-n-C3H?0, saatiin vastaavasti: bromimetyyli - 6,6-dibromipenisillanaatti, j odimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti, metyylisulfonyylioksimetyyli-6,6-dibromipenisilla-20 naatti, isobutyylisulfonyylioksimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti, n-heksyylisulfonyylioksimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti, 25 bentseenisulfonyylioksimetyyli-6,6-dibromipenisilla naatti, 2 R -CgH^-sulfonyylioksimetyyli-e,6-dibromipenisilla-naatteja, joissa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä di(subs-tituoitu fenyylisulfonyylioksi)metaanireagenssille.

30

Valmiste IA

Jodimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti 25 ml:aan asetonia lisättiin 4,15 g (10,2 mmol) kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillaanihappoa ja 7,5 g (50 mmol) natriumjodidia. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön 25 74284 huoneen lämpötilassa ja asetoni haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös. Tämä liuotettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin vedellä (3x25 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin vakuu-5 missä, jolloin saatiin jäännöksenä oleva öljy, joka puhdistettiin kromatografisesti käyttäen 100 g silikageeliä ja eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniliuosta, 1:1 (tilavuus-osia) . Fraktiot tilavuudeltaan 30 ml kerättiin. Tuote eluoitui fraktioissa 4-6, jotka yhdistettiin ja haihdutet-10 tiin tuottamaan 5,95 g väritöntä öljyä, joka kiteytyi seiso-tuksen aikana, sulamispiste 67-68°C. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,55 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 4,54 (s, lH); 5,8 (s, 1H); 5,98 (s, 2H).

Käyttämällä edellä olevassa menetelmässä kloorimetyy-15 li-6,6-dibromipenisillanaatin tilalla bromimetyyli-6,6-di-bromipenisillanaattia, saadaan vastaava jodimetyyliesteri.

Valmistus 2

Kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-l,1-dioksidi 20

Liuos, jossa oli 7,1 g (17,4 mmol) kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaattia 75 ml:ssa etyyliasetaattia, jäähdytettiin 0°C:een ja 7,3 g (36 mmol) m-klooriperbentsoehappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 0°C:ssa 25 yli yön, laimennettiin 150 ml:ksi etyyliasetaatilla ja sitten lisättiin 50 ml vettä 0°C:ssa. Riittävä määrä natrium-bisulfiittia lisättiin perhappoylimäärän poistamiseksi ja seoksen pH säädettiin 2:sta 7,5:een natriumkarbonaattia käyttäen, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 50 ml:11a 3q kyllästettyä natriumbikarbonaattia, 50 ml:11a vettä ja 25 ml:11a suolaliuosta. Pestyt uutteet kuivattiin (MgSO^), konsentroitiin kuivaksi vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen 300 g silikageeliä ja eluoitiin tolueeni/heksaaniliuosta, 9:1 (tilavuusosia), jolloin saa-35 tiin 5,0 g (65%) haluttua dioksidia kiteisenä, kiinteänä aineena, sulamispiste 95-96°C). ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,5 (s, 3H) ; 1,7 (s, 3H); 4,58 (s, 1H) ? 5,04 (s, 1H) ; 5,8 (dd, 2H).

26 74284

Analyysi: laskettuna kaavasta CgH^gNO^SB^Cl: C, 24,59; H, 2,29; N, 3,18 Todettu: C, 24,63; H, 2,49; N, 3,31.

5 Toinen, polaarisempi komponentti eristettiin kromato- grafiapylväästä, 0,8 g. Tämä identifioitiin "''H-NMR-analyy-silla kloorimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatin alfa- ja beetasulfoksidien seokseksi, 9:1.

10 Valmistus 2A

Jodimetyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-l,1-dioksidi 40 ml:aan asetonia lisättiin 0,25 g (0,5 mmol) jodi-metyyli-6,6-dibromipenilillanaattia ja seosta sekoitettiin kunnes saatiin homogeeninen liuos, lisättiin 10 ml vettä ja sen jälkeen riittävä määrä konsentroitua fosforihappoa seoksen pH:n säätämiseksi arvoon 4,0. Sitten lisättiin 158 mg (1 mmol) jauhettua kaliumpermanganaattia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,25 tuntia. Lisättiin 100 ml 2o etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Saadun seoksen pH säädettiin 2,0:ksi 6 N suolahapolla ja natriumbisulfiittia lisättiin kuluttamaan ylimäärä hapettavaa ainetta (pH 2,9). Orgaaninen faasi erotettiin, vesifaasia uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (3x25 ml). Vedettömällä natriumsulfaatilla suoritetun kuivauksen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 0,29 g väritöntä öljyä, öljy puhdistettiin kromatografisesti käyttäen 25 g silika-geeliä ja eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniliuosta, 1:1, kooten 15 ml suuruisia fraktioita. Fraktiot 4 ja 5 yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa tuottamaan 0,27 g (110%) väritöntä öljyä, joka kiteytyi seisotuksen aikana, sulamispiste 71-73°C. 1H-NMR (CDCl-j) ppm (delta): 1,5 (s, 3H) ; 1,62 (s, 3H) ; 4,49 (s, 1H); 5,02 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H).

35 Ekvivalenttisen määrän natriumpermanganaattia tai kalsiumpermanganaattia käyttö kaliumpermanganaatin sijaan edellä esitetyssä menetelmässä tuotti saman tuotteen samalla tavoin.

27 74284

Yritykset valmistaa jodimetyyli-6,6-dibromipenisilla-naatti-1,1-dioksidia valmistuksessa 2 valmistetusta kloori-metyyliesteristä käsittelemällä sitä natriumjodidilla asetonissa käyttäen valmistuksen IA menetelmää tuotti jodime-5 tyyli-6-alfa-bromipenisillanaatti-l, 1-dioksidin. "'‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,55 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 4,43 (s, 1H) ; 5,2 (d, 1H) ; 5,75 (d, 1H) ; 6,0 (dd, 2H) .

Claims (3)

28 74284

1. Välituote, joka on 1,l-diokso-6,6-dibromipenisil-lanoyylioksimetyyli-6-(D-2-atsido-2-fenyyliasetamido)peni-5 sillanaatti ja jolla on kaava (I) O o Br Pr \/ '—ry' “ —"—N,_„ " 0 /=\ ? CH, CH (I) J ._N__3 o '·/ c---0 n o

2. Menetelmä 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- (D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatin valmistamiseksi, jolla on kaava (II) V CH 25 i—rV-3 << " “V £_o 30 /“Λ, ” Λ CH CH2 ^ y-CHCNl·^ H3 NH, I f T CH, J-N-\ CT ' c-o II o 35 29 74284 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (I) 5 Br O 0 Br

\ ' \3 I CH -N-L c-o II o " CH„ (I) —r"xcci3 S—N—k„ l c-o saatetaan kosketuksiin vedyn kanssa jalometallikatalyytin, 2o reaktion suhteen inertin liuottimen ja happoa sitovan aineen, kuten kalsiumkarbonaatin läsnäollessa. 30 Patentkrav 74284