CS227345B2 - Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-penicillanate - Google Patents
Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-penicillanate Download PDFInfo
- Publication number
- CS227345B2 CS227345B2 CS822014A CS201482A CS227345B2 CS 227345 B2 CS227345 B2 CS 227345B2 CS 822014 A CS822014 A CS 822014A CS 201482 A CS201482 A CS 201482A CS 227345 B2 CS227345 B2 CS 227345B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- bromine
- chlorine
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 nitro, methyl Chemical group 0.000 claims description 25
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100274575 Caenorhabditis elegans clh-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101500006448 Mycobacterium bovis (strain ATCC BAA-935 / AF2122/97) Endonuclease PI-MboI Proteins 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N (e)-1-chlorooctadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCl IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDLABYLUVQKTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylsulfonyl 2-methylpropane-1-sulfonate Chemical group CC(C)CS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC(C)C IPDLABYLUVQKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKYLQRTMKIQFY-UHFFFAOYSA-N [Mo].[K] Chemical compound [Mo].[K] VYKYLQRTMKIQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIMGECIMULZMS-UHFFFAOYSA-N [W].[Na] Chemical compound [W].[Na] CZIMGECIMULZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyloxymethyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N bromoiodomethane Chemical compound BrCI TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AXZAYXJCENRGIM-UHFFFAOYSA-J dipotassium;tetrabromoplatinum(2-) Chemical compound [K+].[K+].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-].[Pt+2] AXZAYXJCENRGIM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- MKACCASHGOXABG-UHFFFAOYSA-N hexylsulfonyloxymethyl hexane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCS(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)CCCCCC MKACCASHGOXABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N iodo(iodomethylsulfonyl)methane Chemical class ICS(=O)(=O)CI GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCOS(C)(=O)=O IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GTTYPHLDORACJW-UHFFFAOYSA-N nitric acid;sodium Chemical class [Na].O[N+]([O-])=O GTTYPHLDORACJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910001487 potassium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrochloride Chemical compound Cl.[K] WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N tungstate Chemical compound [O-][W]([O-])(=O)=O PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
ve kterém představuje ecylovou skupinu přírodního nebo polosynteticlcého penicilinu,
Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu R^ jsou 2-eminn>o22fenyecetylová a 2-amino^-(p-hydroxyfenyDecetylová skupina. Sloučeniny obecného vzorce VII se připravují např. reakcí soli na kerboxylové skupině per^j^<^ili^nu, jako soli sodné, draselné nebo soli s terciálním aminem, s halogenmeeylesterem (nebo s příbuzrým esterem) 1,1-dioxidu penicilenové kyseliny. Intermediární halogenineeylestery se připravují esterifikací 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny,
Haarison a spol. v Journal of the Φιβπι^θΐ Society (London), Perkin I, 1772 (1976) popsali
a) oxidaci 6,62dibroipenicilanové kyseliny m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku síísí odppovdajících alfa- a beta-sulfoxidů,
b) oxidaci mity1-6,62aibroipsnicilanátu m-chlorperbenzoovou kyselinou ze vzniku meet^-b,6-dibгomisniiilanit-1 , 1 -dioxidu,
c) oxidaci ieSyl-6-al:fa2chlorpsniciLaiáУu m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku sí^í^íL odppovdajících aLfa- a beta-sulfoxidů a
d) oxidaci ieeyl-62broipsniiClnnátu m-chlorperbenzoovou kyselinou ze vzniku směsi odpoovddaících alfa- a beta-sulfoxidů.
Clayton v Journal of the Ctiernlcel Society (London) (C), 2123 (1969) popsel
a) přípravu 6,6-ι^γο№- a 6,6-dijodpenicilanové kyseliny,
b) oxidaci ó^-dibrompenncilanové kyseliny jodis-annem sodným za vzniku směsi odpovídajících sulfoxidů,
c) hydrogenolýzu iθeyl-6,62dibгoipssicClniátu na 6alfa-broipssiiClaiáУ,
d) hydrogenolýzu ó^-dibrompenncilanové kyseliny a jejího ieeylesУsru, vedoucí k vzniku penicilenové kyseliny resp. jejího melt^essteru, a
e) hydrogenolýzu smmsi ieeyl-6,6-dijodpeniciLaiáУu a ieSyl-6anfa-jodpenicilaiáУu ze vzniku čistého ieeyl-66afa-jodsenicilsiáУu.
V belgickém patentním spisu č. 882 028, uděleném 9. září 1980, je popsán způsob výroby 1,1-dioxidu penicilenové kyseliny a jejích esterů snadno hydrolýzovatelných in vivo, oxidací 6-hΘlogenpssicianiátu nebo 6,62dihsLogeipenicilaiátu na odpPoVdajícd 1,1-dioxid, a následnici dehelogenací vedoucí k vzniku žádaného psniciLniáУ-1 ,1-dioxidu.
V americkém patentním spisu č. 3 293 242 je popsána 62(22azidO222fenllacsУaiido)penicilanová kyselina a její soii.
V Japan Kokai 78-37 691 [Chem. Atostr , 89, 109466v (19713)] je popsána
-2-,(p-Lydroxyfenll)aceeθiido]penicilanové kyselina a její redukce vodíkem v přítomnooti paiadia na uHlf, vedoucí k vzniku 62£2-aiino-2-(p-2hydro:χУfenyl)acsteiidoO penicilanové kyseliny.
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, každý ze symbolů Y a Z představuje chlor, brom nebo a Z představuje chlor, brom nebo jod a
Q znamená skupinu R nebo NHCO2GH2C^RR^, kde R^ jod, nebo Y znamená atom vodíku představuje bromu, nitroskupinu, metylovou skupinu nebo metoxyskupinu, atom vodíku, chloru či které jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu cenných antibiotik obecného vzorce II
(II)
Výroba antibiotik obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce I je předmětem našeho souvisejícího československého patentního spisu Č. 227349.
Zvlášť výhodným zbytkem ve významu symbolu Q ve sloučeninách shora uvedeného obecného vzorce I je skupina R. Zvlášť výhodnými významy pro symboly Y a Z jsou: pro Y vodík a pro Z brom nebo chlor, nebo pro oba symboly Y a Z chlor nebo brom, zvláště pak pro Y vodík a pro Z brom nebo pro Y i Z brom. Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž Q znamená skupinu R, R1 představuje vodík nebo hydroxylovou skupinu a Y a Z znamenají atomy bromu.
Vynález dále popisuje nové meziprodukty, které je možno použít к výrobě sloučenin obecného vzorce I. Tyto meziprodukty odpovídají obecnému vzorce IV
CH3
CH3
CO2CH2X ve kterém
Y a Z mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I, n má hodnotu 0, 1 nebo 2 a (IV)
2
X ' představuje chlor, brom, jod nebo skupinu OSO2R , kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu CgH^R3, v níž rJ představuje chlor, brom, jod, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku ' nebo alkoxyskupinu s 1 ež 3 atomy uhlíku·
Zvlášť výhodné jsou ty meziprodukty obecného vzorce IV, v němž
X znamená vodík a Z představuje chlor či brom, nebo X a Z znemeeají vždy chlor nebo brom,
X představuje chlor, brom nebo jod a n má hodnotu 0 nebo 2.
Ještě výhooděěSzí jsou ty sloučeniny obecného vzorce IV, v němž n má hodnotu 0,
Ϊ představuje vodík a Z znamená brom, nebo oba symboly Ϊ a Z znameeají brom, a X představuje chlor nebo jod, nebo n má hodnotu 2,'X znamená vodík a Z představuje brom, nebo oba symboly Y a Z znameenaí brom, a X představuje jod·
NejvýhodnněSÍ pak jsou ty sloučeniny obecného vzorce IV, ve' .'kterém g mé hodnotu 0, y a Z představují vždy brom a X znamená chlor nebo jod, nebo a má hodnotu 2, Y a Z představují vždy brom a X znamená jod.
Jodmeeyleulfony obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 2 a X znamená jod, jsou zvlášť cenné, protože se velice snadno kondenzují se solemi níže uvedeného obecného vzorce VI za vzniku sloučenin obecného vzorce I·
Vynniez popisuje deriváty penicilanové kyseliny odp^vídaící strukturnímu vzorci
H
COOH
V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba (inninim ) substituentu na bicyklické jádro, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra. Takovýto subbtituent se označuje jako subbtituent mající alfa-konfiguraci. Naarooi tomu zesílená vazba ( —*) . substituentu na bicyklické jádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako'beta-konfigurace. VVzba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čarou (-----) znamená, že tento substituent může být jek v alfa-konfiguraci tak v beta-koifigiraci.
Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou v tomto textu pojmenovány jako penicilandyldχyInetyl-ρenicilenátdvé deriváty. Tak sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, Y a Z představuj atomy bromu .a Q.znamená skupinu R, se označuje jako 1,1-nidxd-6,6-nibrdmρreiiClandylodQУletel-66((2-aidOo22fβnylθcetamidn)preiiClenát.
Dále pak pokud . se hovoří o derivátech penicilanové kyseliny nesoucích v poloze 6 2-(Q.2-( R^ubst.eeityl) cc^amidoskujnu nebo 2-arnino-2Z (R1 -subst. fenyDacetmnddosku^nu, jedná se vždy o slouč^in^ v nichž tato 2-Q-2-(R1-subst.eel’ýl)aceaaiidd- nebo 2-amioo-2-(r!-subst·enny))cctaimndoskurioc má Dkorrfiigiuaci.
Ve sloučeninách podle vynálezu, v nichž Y znamená aaom vodíku a Z představuje chlor, brom nebo jod, může býa subbaituena Z v alfa-konfiguraci, v beaa-OolnE‘iguraci nebo. se může jednaa o směs těchto dvou isomerů. Všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu. * . .
Následující reakční schéma A popisuje výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich konverzi na entibioticky účinné sloučeniny obecného vzorce II současnou hydrogenolýzou halogenů ve významu symbolů Ϊ a Z a redukcí či hydrogenolýzou azMosku^ry nebo zbytku vzorce NHCO^CíLjO^H^R2 na amxnoskupinu, prováděnou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vodíkem v přítomnooti katalyzátoru.
Výchozí halogenpenicilenové kyseliny obecného vzorce III, kde M znamená atom vodíku, se připravují například z 6-aminoppnicilanové kyselina nebo ldpooídueícíhl sulfoxidu či sulfonu reakcí s’kyselinou dusitou a působením halogenu nebo helogenovodíku vzorce
Y-Z, kde Y a Z ma^í shora uvedený význam na vzniklou b-diazosl^oučeninu, za pouuití známých metod £viz například Clayton a spoo., Journal of CHemicsl Society (London) 2123 (1969)].
(O,
dli)
COOM
pokud n=0.1 oxidace >
Pro estarifikaci sloužící k přípavě sloučeniny vzorce IV, se karboxylová kyselina vzorce III převede na sůl odpooíddaícího vzorce,'v němi M znamená k^tiont. Pro přípravu solí na karboxylové skupině sloučenin obecného vzorce III je možno .pouužt širokou paletu kationtů, mezi obvykle používané soli však náležejí soli s alkaicckými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a barnaté, soli s terciárními aminy, · jako s trimetyaaminem, trittyaamnnem, tributyamminem, N-mmtylmorfolinem a N-·mieytpOrrolidinei, a tetaeθCУyaiΠlOiioíé sold, jako sůl tetaBmetylamoniová, tetreetyeaπlOiioíS, diietyldiisopropyeaioiiová, tetαibutyeiΠlliiovS a UiettУ-Ui^-n-hixtlemonnová. Z těchto solí jsou zvlášl výhodné soli sodné, . draselné a tetr8butyeaioiilíéβ o
Sůl obecného vzorce III se nechá reagovat sa sloučeninou obecného vzorce X CH9X, £ kda X má shora uvadaný význam a X· má stejný význam jako X nabo představuje lépe odštěo pitilnou skupinu nabo X. Tak například pokud X znamená chlor, může X znamennt chlor, brom, jod, skupinu OSC^CC, OSO^CH^, nabo -^CH^C^H^S^^O. Zvváší výhodnými zbytky va ' významu symbolu X2 jsou atom jodu a sta^na OSO2 C1.
Reakca mezi sloučeninou obecného vzorce X CHgX a solí obacného vzorce III se obvykle provádí tak, ia se zhruba ekvimolární mnnoitví reakčních složek uvedou do styku v polárním organickém rozpouštědle při teplotě v·rozmezí zhruba od -10 do 80 °C, s výhodou zhruba od 0 do 60 °C.
Reakce je běžně ukončena ze dobu pohybující se od několika hodin do několika málo dnů. žádaný ester obecného vzorce IV se izoluje známými metodami, jako například odpařením rozpouštědla a popřípadě vyčištěním'surového produktu, například sloupcovou chromatoogaaií.
Jeko příklady vhodných polárních rozpouutědel, které je možno přiiOéOo reakci pouužt, se uvádějí dimetylfomemid, N-meeybpybrolidon, dimeehhbsulioxid, etylacetát, dichlormetan, aceton e hexameeylfiofortriamid. Jako rozpouštědlo může popřípadě sloužit rovněž nadbytek sloučeniny obecného vzorce X^C^X, například chlorjodmetenu.
V následujícím stupni OohoOo postupu se sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, oxidují na odppoídaaící sulfony obecného vzorce V. I když je možno v tomto reakčním stupni pouužt libovolné z oxidačních činidel známých v daném oboru pro oxidaci sulfidů na suliony, jsou nicméně výhodnými oxidačními činidly maanaaiitan sodný, marnjannstan draselný, merianistai vápenatý, peroxid vodíku v přítomnooti katalyzátorů na bázi určitých přechodových kovů, kyselina peroctová nebo kyselina m-chlorperbenzoová. Oxidace se provádí v přítomnooti inertního rozpouutědla, s výhodou při teplotě pol^b^ící se zhruba od -30 do 60 °C. ,
Příprava sloučenin obecného vzorce V je předmětem našeho souvvsejícího československého patentního spisu č. 227350.
Reakcemeziproduktů obecného vzorce V se solemi 6-(2-Q-subst.-2itiryιl8ceaamido)penicilanové kyseliny shora uvedeného vzorce VI, ve kterém M má význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce IH, vedoucí k vzniku sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, se obvykle provádí tak, že se reakční složky uváděj do styku v polárním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí zhruba od 0 do 80 °C, s výhodou od 25 do 50 °C. VýcHozí. látky obecných vzorců V a VI se obvykle pouužvají v prakticky ekvimo0áriích mn^ž^ích, lze však pouužt i nadbytek kteréhokoli z reakčních činidel, například až desetinásobný nadbytek.
K dané reakci je možno pouužt širokou paletu rozpouštědel, obvykle jsou však výhodná poměrně polární rozpouštědla, která reakci u^rych.Mezi typická pouužtelná rozpouštědla náležejí N,N-dimetylfoimemid, Ν,Ν-dimetblacetamid, N-mmtOylpprrolidoi, dimetylsulioxid, etylacetát, dichloímetan, aceton a hexameeylfiofortriamid. Reakční doba se mění v závvslosti na řadě faktorů, obvbkle se však pohbbuje při teplotě okolo 25 °C v rozmezí několika hodin, například 12 až 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce I se izoluje obvyklým způsobem. Při použití rozpouštědlemísitelného s vodou obvykle postačuje jednoduché zředění reakčního prostředí. Produkt se pak extrahuje rozpouštědlem nemlatieným s vodou, jako etylacel^áieem, a izoluje se odpařením rozpouštědla. Při pouužtí rozpouštědla iemídiOtliého s vodou obvykle postačuje prommH reakční směěi vodou a- izolace produktu odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecnéhovzorce I je možno čistit známými metodami, jako překrystaoováním nebo chromaatoaaaií, přičemž je však třeba brát zřetel na nestálost beta-aakemmového kruhového systému.
Zvlášť výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce III popisuje následujcí reakční schéma:
CO2CH2CI = Cl)
сн3
СН-» ZCO2CH2I , X = I)
сн3 сн3 СО2СН21 (I)
V úvodním reakčním stupni tohoto zvlášť výhodného postupu se sulfid obecného vzorce III, v němž n má hodnotu 0 a Μ, Y a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat se o 2 sloučeninou obecného vzorce X CH^Cl, v němž X má shora uvedený význam, například s chlorjodmetanem, za použití metod a reakčních podmínek uvedených výše pro výhodný postup
O používající sloučeninu obecného vzorce X CH^X.
Ve druhém reakčním stupni tohoto postupu se chlormetylester převede na odpovídající jodmetylester (IV, n = О, X = I), například reakcí výchozího chlormetylesteru s alespoň ekvimolárním množstvím jodidu alkalického kovu, jodidu kovu alkalické zeminy nebo jodidu amonného v přítomnosti inertního polárního rozpouštědla. Jako příklady rozpouštědel vhodných pro tuto reakci se uvádějí dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoxid, metanol, etanol, etylacetát, aceton a metyletylketon.
Výhodným rozpouštědlem je aceton. I když reakci je možno úspěšně uskutečnit v širokém rozmezí teplot, je nicméně výhodná teplota pohybující se zhruba od 0 do 50 °C, zejména od 20 do 40 °C. Při práci v posledně zmíněném teplotním intervalu Je reakce obvykle ukončena zhruba za 1 až 20 hodin.
Žádaný produkt odpovídající obecnému vzorci IV, v němž n má hodnotu 0 а X znamená jod, se pak izoluje a vyčistí známým způsobem. Postupuje se například tak, že se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodou a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, například etylacetát. Odpařením rozpouštědla se pak získá produkt, který je možno v případě potřeby vyčistit, například chromatografií na silikagelu.
V následujícím reakčním stupni tohoto zvlášť výhodného postupu se jodmetylester odpovídající obecnému vzorci IV, v němž n má hodnotu 0 а X znamená jod, oxiduje na odpovídající sulfon obecného vzorce V, v němž X znamená jod, za použití některého z výše jmenovaných výhodných oxidačních činidel a výhodných reakčních podmínek rovněž popsaných výše.
Jodmetylester obecného vzorce V, ve kterém X znamená jod, se pak kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI jak je popsáno výše, za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
К získání příslušného sulfonu je zapotřebí použít alespoň dvou mol peroxidu vodíku na každý mol výchozího sulfidu.
Alternativní způsob výroby cenných meziproduktů obecného vzorce I spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce XI, se sloučeninou obecného vzorce XII, jak popisuje následující reakční schéma:
(XI)
Г ----* (И
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají R1, M, Q XX, Y e 2 shora uvedený význam a reakce se provádí za použití stejrých metod a podmínek popsaných výše pro kondenzační reakce sloučenin obecných vzorců V a VI.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxymetylipenicilanátu obecného vzorce Y
(Y) ve kterém r1 znamená atom.vodíku nebo hydrox^lovou skupinu, kaidý ze symbolů Y a Z představuje chlor, brom nebo jod, nebo Y znamená atom vodíku a Z představuje clhLor, brom nebo jod a
Q znamená skupinu nebo KHCO2CHgCCH^K^, R ^edsl-avuje atom vodí^ chloru či bromu, nitróskupinu, metylovou skupinu nebo metoxyskupinu, vyzněnuJící se tím, ie se ekvimolární množitví sloučenin obecných vzorců
v nichž
2
Jeden ze symbolů L a L představu je kationt M a druhý znamená zbytek CH2X, přičemž M představuje kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalické zeminy, terciární amoniový kationt nebo tetraalkylemoniový kationt a X znamená chlor, brom, jod nebo skupinu OSO2R-, kde
3 3
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu C^H^R-, v níž RJ představuje chlor, brom, jod, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nechaaí reagovat v přítomnooti polárního organického rozpouštědla při teplotě od 0 do 80 °C.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými meziprodukty pro přípravu antibakteriálně účinných látek obecných vzorců II a VIII, popsaných v americkém patentním spisu č. 4 244 951.
I když ke krn^i^(^i’z:l meeiproduktů obecného vzorce I na antibiotika obecného vzorce II je možno použžt různé metody, spočívá zvlášť účelná a výhodná metoda v současné hydrogenolýze halogenů ve významu symbolů Ϊ a Z, definovaných výše, a v redukci shora definované azidoskupiny nebo beázyloxklarboxykarboáylamiátslupink ve významu symbolu Q na aminoskupinu, za použžtí vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu.
Vzhledem k jejich účinnooti in vivo je možno antibakteriálně účinné sloučeniny obecných vzorců II e VIII používat k potírání bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí, a to jak při orální tak při parenterální aplikaci. Popisované sloučeniny je možno používat k potírání infekcí vyvolaných u lidí citiiými bakteriemi.
Obvykle je to substituent r\ který určuje, zda příslušná bakterie bude citlivá na danou sloučeninu obecného vzorce VVII. Sloučenina obecného vzorce VVII se po aplikaci savci, ať už orálně nebo parenterálně, štěpí na odpoovddaící sloučeninu níže uvedeného obecného vzorce VII (nebo na její sůl) a na 1,1-dioxid penicilanové kyseliny níže uvedeného obecného vzorce XII, ve sm^lu následujícího reakčního schématu:
(VII) (XIII)
1,1-ddoxid pendcilanové kyseliny působí jako inhibitor beta-laktamázy a zvyšuje b a^1tib^1^1^(^2^:iální účinnost sloučeniny obecného vzorce VII- nebo její soli. Pokud R znamená D-2-aminno--fenyllcetkloiou nebo D-2-θίninno--(4-hydroxykenyk)scetklovož skupinu, jsou dané sloučeniny upotřebitelné pro potírání infekcí způsobovaných citiívými kmeny Escherichia coli a Staph^ococcus aureus.
Vynález ilustrují následnicí příklady provedení, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru áetmeι^že. IČ spektra byla měřena v substanci, v suspenzi v nu jolu nebo Krrtechni^u a poloha a^or^nich pásů nutných pro i^entif^a^ je udávána v cm“1. NMR spektra byla měřena při 60 MHz v roztocích v deuterochlorofomu, deuteržumtxidu, oerdeutertdimeeylsulfoxidu nebo perdeuterOacetonu, a polohy signálů Jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetrametklsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:
s = singlet d - dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet dd - dvojitý dublet
Příklad 1
Chlormetyl-6,6-dibrompenicilanát
8,0 g (22 mmol) 6,6-dibrompenicilanové kyseliny se rozmíchá se 75 ml metylenchloridu, přidá se 35 ml vody e pH směsi se tetrabutylamoniumhydroxidem upraví na hodnotu 8, Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje 30 ml metylenchloridu. Spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu к suchu, Čímž se získá 14,2 g tetrebutylamoniové soli 6,6-dibrompenicilsnové kyseliny ve formě nahnědlého oleje.
К tomuto olejovitému zbytku se přidá 40 ml chlorjodmetenu, výsledná směs se 3 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu, zbytek se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a pak se vyčistí chromatografií na 300 g silikagelu za použití směsi toluenu a etylacetátu (95:5 objemově) jako elučního činidla. Frakce obsahující méně polární materiál se spojí a odpaří, čímž se získá 5,4 g (59 %) žádaného produktu o teplotě tání 105 ež 106 °C.
'н-NMR (deuterochloroform, hodnoty delto v ppm): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82(s, 1H).
Opakováním shora popsaného postupu s tím rozdílem, že se chlorjodmeten nehradí vždy ekvimolárním množstvím bromjodmetenu, dijodmetanu, di(metylsulfonyloxy)metanu, dKisobutylsulfonyloxy)metanu, di(n-hexylsulfonyloxy)metanu, di(benzensulf opy loxy )metanu nebo sloučeniny vzorce (R2C6H4SO2O)2CH2 ve kterém o
R znamená chlor v poloze 4, brom v poloze 2, jod v poloze 4, nitroskupinu v poloze 3, metylovou skupinu v poloze 4, isopropylovou skupinu v poloze 3, metoxyskupinu v poloze 4, etoxyskupinu v poloze 3 nebo n-propoxyskupinu v poloze 4, se získají následující sloučeniny:
brommetyl-6,6-dibrompenicilanát, jodmetyl-6,6-dibrompenicilanát, metylsulfonyloxymety1-6,6-dibrompenicilanát, isobutylsulfonyloxymety1-6,6-dibrompenicilanát, n-hexylsulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilenát, benzensulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilanát a
R2-C^H^-sulfonyloxymetyl-6,6-dibrompenicilanáty, ; nichž R má význam uvedený výše pro di(subst.fenylsulfonyloxy)metanové reakční činidlo.
Příklad 1A
Jodmetyl-6,6,dibrompenicilanát
K 25 ml acetonu sn přidá 4,15 g (10,2 eool) ihloreenyl-6,6-dibooepeniiilBiové kyseliny a 7,5 g (50 mool) jodidu sodného. Reakční směs sn přes noc míchá při teplotě oístnoosi, načež se aceton odpeaí. Tmavě zbarvený zbytek se rozpustí ve 150 ml etylecetátu, roztok se promyje třikrát vždy 25 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridů sodného, vysuší se sírenem hořečnatým a rozpouštědlo se - odpaří ve vakuu.
Olejovitý zbytek se vyčistí ihrsmeaogrraií - ne 100 g silikagelu ze pouužtí smSai stejrých objemových dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 30 ml. Produkt se vymyje ve frakcích i. 4 až 6, které se spojí a odppaí. Získá se 5,95 g bezbarvého olejovitého materiálu, který stáním zkiyetaluje a taje při 67 až 68 °C.
1H-^NMR (deuteroihlorofoIe, hodnoty delta v ppm): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H).
PoouíJí-IC se při práci shora popsaným postupem namísto chlrroeeyl-6,6-diiroopenicilanátu bromm^e^tL-6,6б-1Ъiгrmoítnty6,66dichloopeniiilanát, chíLor^e^t^t^j^-6,6-diihlrrpenicilaiát, chloreeeyl-6-irom-66-hloopeniciianit> ihloreenyl-6-ihlor-6-jrdpenicilanát, ihlrroeeyУ-6-irrιí“-6joddenicilniát nebo irometyУ--6broш-66-o0dPeicilanát, získá se vždy oddeoVdaaíií jodeenylester.
P Příklad 2
ChlOInetyl--,6-diiromeenicCiθniá-1 ,1-di^oxid
K roztoku 7,1 g (17,4 отоУ) ihУrroeeyУ-6,6-dCbrropeniciltiátu v 75 ml etylacetátu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 7,3 g (36 ornoo) o-chlorperbenzoové kyseliny. Výsledná směs se pod dusíkem přes noc míchá při teplotě 0 °C, pak se zředí etyltintáneo na objem 150 0У e při teplotě 0 °C se k ní přidá 50 o! vody.
Nadbytek perkyseliny se rozloží přídavkem hydгoreniSiřLiitaiu sodného, hodnota pH se hydrrgenuhУiiieineo sodným nastaví z 2 ne 7,5, organická vrstva se odděěí, promyje se 50 ol nasyceného roztoku hydrogennuilčitenu sodného, 50 ml vody a 25 ol roztoku chloridu sodného. Prooyté extrakty se vysuší síranem ^řečnetým, z8huutí se ve vakuu k suchu a zbytek se v/čísIí ch;ro^ett^orrai.í na 300 g silkkagelu za pouužtí sí^uěi toluenu a hexanu (9:1 objemově) jako eluiního činidla. Získá se 5,0 g (65 %) žádaného dioxi^du ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 95 ež 96 °C.
^H-NMR (de^tei^ochloi^oí^oío, hodnoty delta v ppm): - 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H).
Analýze pro: ^(^SB^Cl vypočteno: 24,59 % C, 2,29 % H, 3J8 % Ní;
nalezeno: 24,63 % C, 2,49 % H, 3,,3- % Ní.
Z chrooθeogrθfCckého sloupce se izoluje 0,8 g druhé, která je podle identifikace tvořena směsí elfa- a bete-sulfoxidů chloroetyl-6,6-dibroopenicilarátu v poměru 9:1 ^odie 1H-NM^)e
Příklad 2A
Jodmetyl-6,6-dibrompeni-cilenát-l , 1 -dioxid
Do 40 ml acetonu se vnese 0,25 g (0,5 mol) jodeetyl-6,6-dibroepeniiilanátu, směs se míchá ež do vzniku roztoku, pak se k ní přidá' 10 ml vody a koncentrovanou kyselinou fosforečnou se pH sepsi upraví na hodnotu ' 4,0· Přidá se 158 mg (1 mol) přáškového oennanístanu draselného, soěs se 1,25 hodiny míchá při teplotě oíítnossi, ' načež se k ní přidá 100 ml etilaietát^u a 50 ml vody·
Výsledná soěs se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyislí na pH 2,0 a k rozkladu nadbytku oxidačního činidle se přidá hУdrogeniSliČitai sodný (pH 2,9)· Organická vrstva se odděěí, vodná vrstva se extrahuje 50 ml eti^^tát^ spojené organické vrstvy se propni třikrát vždy 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síraném sodným a rozpouštědlo se o^j^p^ř^ří·
Získá se 0,29 g bezbarvého olejovitého odparku, který se vlčatí chromettgгrnií na 25 g ' silkkagelu za použití soPsk starých dílů nУllainУáУu a hexanu jako elučního činidla. Odeeírají se frakce o objemu 15 ml. Frakce č· 4 a 5 se spojí a odpaří se ve vakuu, čími se získá 0,27 g (100 %) bezbarvého olejovitého materiálu, který stáním Zcirysteluje a taje při 71 ai 73 0C, 'н-NMR (deuterochlorofoio, hodnoty delta v ppo): i,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H),
Shora popsaným postupem se za pouuití ekvivalentního oonžitví oeanaan.8tanu sodného nebo pannθnistanu vápenatého namísto oanianiзtaiu draselného získá tentýž produkt·
Pokusy připravit joeeeeyl-6,6-diíroepenicClaiát-1 /-dioxid z chloroset^ Esteru získaného v příkladu 2, působením jodidu sodného v acetonu postupem podle příkladu 1A vedly k vzniku jodeenyУ-6alfa-íroepeni<lil8nát-1,1-dloxidu· 'н-NMR (deuterochlorofojo, hodnoty delta v ppm): 1,55 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H)·
Příklad 3
Joemenyl-6-brom-6-chloopenicCianit-1 , 1 -dioxid
Roztok 7,6 g (17,4 mol) joe!nenyl-6-íroe----eniiilaiátu v 75 ol ntllaintátu se ochladí na 0 °c a přidá se k něou 7,3 g (36 omol) o-chlorperbenzoové kyseliny· Soěs se míchá pod dusíkem při teplotě 0 °C přes noc, pak se zředí nУllaietáeee na objem 150 ol a při teplotě 0 °c se k ní přidá 50 ol vody·
Nadbytek perkyseliny se zruěí přídavkem hldrooeniSličitaiu sodného, soěs se hydrogenuhličiainθo sodným zalkalizuje z pH 2 na 7,5, organická vrstva se o^cdějí, propne se 50 ol nasyceného roztoku hldrogeniLUličitaiU sodného, 50 ol vody a 25 ol roztoku chloridu sodného· Proprté extrakty se vysuší síranem hořečnatýp, zahuutí se ve vakuu k suchu a zbytek se vyččstí ihгomeatgranií na sllikagnlu.
и
Příklad 4
Jodmityl--,662dchloopssicClnnát-1 J-dioxid
K roztoku 4,09 g (0,01 mol) jsdmiSyl-6,6-dichlsгpenicilaiáУu v 50 ml acetonu se p^idá 2,5 ml (0,24 mol) 30% peroxidu vodíku a 1 ml 0,5M vodného roztoku wolframanu sodného. Smés se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se přes noc míchá při teplotě mítnoosi. Odpařením rozpouštědle se získá surový produkt, který se vyHstí chrometografií na tilikagsLu.
Prakticky stejného výsledku se dosáhne i v případě, že se při shora uvedeném postupu použije nemísto wolframanu sodného vodný roztok molybdenenu draselného nebo chloridu zirkoničitého.
Obdobným způsobem se získá sloučenina uvedená i v názvu i v případě, ie se namísto acetonu pouuije jako rozpouštědlo etano!, isopropsn^!., ieeyletllketsi nebo jejich směsi s vodou, a sгovVdddli se reakce při teplotě od 25 do 60 °C.
Příklad 5
Chlosraieyl-6bbea-bromisnicilenit-1 , 1 -dioxid
K roztoku 3,52 g (8 romml) chlsrieeyl-6,6-dibrsipssncSlaiát-1,12dioχidu ve 100 ml suchého benzenu se pod dusíkem při teplotě 0 °G přidá 2,32 g (8 mmol) ^Ι-π-Ι^ιΙ^)hydridu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyHstí chrsmaaygranií na sloupci tilikagsLu, čími se získá sloučenina uvedená v názvu.
Alternativně se tentýž produkt získá tak, ie se při shora popsaném postupu použije jako výchozí látka chlsrieeyl-6,6-dibrsipssiiClsiát a výsledný sulfid, tj. chlsrietyl-6beta2brsipssicCianit, se postupem soptn)ýi v příkladu 2, 2A, 3 nebo 4 oxiduje na odpovídající sulfon.
Příklad 6
Jodmθeyl-6bbta-brsmissicClθnát-1, 1 -dLoxid
Roztok 0,12 g (0,33 ϋΐ) chlsrieSyl-6bee8-brsmisnicCiL^nit-1,12disxidu a 0,25 g (1,66 mmo!) jodidu sodného v 5 ml acetonu se 30 hodin míchá při teplotě iíítnosti. Výsledná světLsžLuУá suspenze se odpaří k suchu, zbytek se vyjme 50 ml sУllncstáУu, roztok se postupně promyje dvakrát vidy 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za siížsiéhs tlaku. Získá se 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu, ve fumě pevné látky.
'h-NMR (deuterochlsroforo, hodnoty delta v ppm): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H),
4,83 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H),
Příklad 7
1,1-dooxdd 6nlfa-broipenicilansvé kyseliny
K směsi 560 ml vody, 300 ml dichlumetanu a 56,0 g 6nlfa-broisenicil8nsvé kyseliny se přidává 4N roztok hydroxidu sodného ai k dosaiení stálého pH 7,2, k čemui je zapotřebí 55 ml hydroxidu sodného. Směs se při pH 7,2 10 minut míchá, pak se zfiltruje, vrstvy se oddělí a organická fáze se odloží. Vodná fáze se pak za míchání rychle přidá k oxidační směsi připravené íížs slptniýi způsobem.
Ve třílitrové baňce se smísí 63,2 g mernanistanu draselného, 1 000 ml vody a 48,0 g kyseliny octové, smés se 15 minut míchá při teplotě 20 °C a pak se ochladí na 0 °C.
Po přidání roztoku 6nlfn-brompenicilθnové kyseliny k oxidační směsi se reakční směs vloží do chladicí lázně o teplotě -15 °C. Teplota uvpitř reakční směsi vystoupí na 15 °C a pak během 20 minut poklesne na 5 °C. Během 10 minut se při teplotě cca·10 °C přidá 30,0 g iatrium-metθnisulfitu, směs se po delším pntnáctiminurvvém míchání zfiltruje a pH filtrátu se přidáním 170 ml 6H kyseliny chlorovodíkové sníží na hodnotu 1,2. Vodná fáze se extrahuje chlorooomnem a pak ttylncttátθm. Jak chloroforaové, tak etylacetátové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.
Z chlorofomového roztoku se získá 10,0 g (výtěžek .16 %) sloučeniny uvedené v názvu. Z etyl^ace-^élo^t^é^h^o roztoku se získá 57 g olejovitého maaterálu, který triturací s hexanem poskytne bílý pevný produkt. Po odfiltrování tohoto produktu se získá 41,5 g (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 134 °C.
Analýza pro: CgHjgBrNO^S vypočteno; 30,78 % C, 3,23 % H, 25,60 % Br, 4,49 %.N, 10,27 % S;
nalezeno: 31,05%C, 3,24 % H, 25,54 % Br, 4,66 % N, 10,21 % S.
Oxidací 6alfn-chlorpeiiclnθnové kyseliny a Selfa-jodpenicieanové kyseliny manganisaanem draseným za pouuití postupu popsaného výše se získají 1,1-dioxid ó^^Lfa-chLorpenicilanové kyseliny, resp. 1,1-dioxid 6а1^~jodpenicilanové kyseliny.
Příklad 8
1,1-dioxid 6betn-chlorpeiicinanové kyseliny
Připraví se oxidační roztok sestávajcí ze 185 mg maanJanistaiu draselného, 0,063 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody. Tento oxidační roztok se při teplotě 0 až 5 °C přikepává k roztoku 150 mg iatrium-6bbta-chlorpenicilniáiu v 5 ml vody tak dlouho, až směs zůstane trvale fialově zbarvena meanginlstanem draselrým. Spotřebuje se zhruba polovina shora připraveného oxidačního roztoku.
Zbarvení reakční směsi manganistanem draseným se zruší přídavkem hydďorgniiřičitanu sodného, směs se zfilmuje, k filtrátu se přidá etylacetát a pH se upraví na hodnotu 1,8. Vrstvy se oddděí, vodná vrstva se extrahuje etylacetátem, spojené etylacetátové fáze se . promj vodou a po vysušení se odpaří ve vakuu. Získá se 118 mg sloučeniny uvedené v rázvu. *
NMR (perieuteronceton, hodnoty delta v ppm): 5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s, 1H),
1,62 (s, 3H, a 1,50 (s, 3)
Shora uvedený produkt se rozpuutí v tttra^yirofurniu, k roztoku se přidá stejný objem vody, hodnota pH se zředěiýfa hydroxidem sodným upraví na 6,8, tttra^yirrfurnn se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se ^o^klizuje. Získá se sodná sůl sloučeniny uvedené v názvu. 4
Příklad 9
1,J-oXodid 6bet6-bromponrcilanové kyseliny
K roztoku 255 mg natгium·-6beta-bromponrcClanátu v 5 ni vody se při teplotě 0 ež 5 °C přidá roztok připravený ze 140 mg maxnoenstenu draselného, 0,11 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody. Během přidávání se pH udržuje mezi 6,0 a 6,4. Reakční směs se 15 minut míchá při pH 6,3, pak se fialově zbarvený roztok převrství etylacetátem, pH se upraví na hodnotu 1,7 a přidá se 330 mg hydroteerSiičitaáu sodného.
Po 5 minutách se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje etylacotátem. Spojené etylacetátové roztoky se promni roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým . a odpaří se ve vakuu. Ve formě bílých krystalů se získá 216 mg sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 5,78 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,25 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,20 (β, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
Přikladlo ‘
Chhot^neeyll-6alffachhoopeeriClaáát
K 2,35 g (0,01 mol) 681fa~chltrpeáiciaэnové kyseliny v 5,0 ml vody se přidá 5,0 ml 2N hydroxidu draselného, pak se přidá 6,0 g hydrogeeáihlδitaáu draselného, 0,34 g (0,001 mo'1) teta8butyaamonium-hydě0oeersifátu, 20 ml dichlormetenu a 1,64 g (0,011 mol). chltгmeeyllChhorsLiifáti) a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě 25 ež 30 °C. Reakční směs se zfilmuje, vrstvy se oddělí, organická fáze se vysují síranem sodným θ odpaří se k suchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 11
-oxid chloгmeeyll^6aafa-chhorpenrcilaááti
K roztoku 8,49 g (0,03 mol) chloгmeeyl“66af8-chlorpenrcilaááti ve 200 m.l chlorofomu se při teplotě 0 °C přidá za míchání roztok 6,12 g (0,03 mol) 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml chloroformu. V míchání se pokračuje ještě1,5 hodiny při teplotě 0 až 5 °C.
ReiajkCiní směs se zfiltruje, promyje se roztokem hydrogemhhlčitanu sodného a vodou, s vysuší se sírnnem sodným. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá surová sloučenina uvedená v názvu ve formě alfa- e beta-sulfoxidů, kterou je popřípadě možno vyiitit chrtmaaooraaií na silikageliβ
Alternativně je možno sloučeninu uvedenou v názvu .. připravit oriLdací ó^Ilfa-^chlorpenicilanové kyseliny jedním ekvivalentem 3-chiorserbenzotvé kyseliny v tetashydrofuranu při teplotě 0 až 25 °C. Tato oxidace trvá zhruba I hodinu s provádí se podle postupu, který popssai Haarison a spol. v Joiur. Chem. Soc. (Lon^onn, Perkin I, 1772 (1976). Výsledrf .
.1-oxid 6θlfa-chltrseáiciaantvé kyseliny se pak esterifikuje postupem popsaným v příkladu. 1 ze vzniku žádaného chltrmeeylesteri.
Za p^oužtí shora popsaného postupu se převedou ne o^{^(^ovdídající 1-oxidy i zbývvaící estery 6-substiiuovaáé penici-lanové kyseliny a 6>6-ěihaltgeásenicilθntvé kyseliny uvedené v příkladech 1 a 1B.
Tatáž sloučenina se získá reakcí 0,1 mol chltr(meyl-6aafθ-chltrpenicilaááti ve 150 ml istprosaáoiu obsahnuícího 0,8 ml 0,5M wolframsnu. sodného nebo ekvivalentního mn»ožtví molybdenanu. draselného s 0,1 mol 30% peroxidu vodíku.
Peroxid se při teplotě 60 °C pomelu přidá k zbývajícím reakčnío složkám, načei se směs nechá ze míchání přes noc zchladnout. Produkt se izoluje shora popsaným způsobem.
Příklad 12 , Chlorώetyl--61fa-chllrpenicilaoát-1 ,1-dioxid
K roztoku 2,83 g (0,01 mol) chllrιmtyl--8af8-chllrpenicilaoštu v 50 . ml chlorofomu se přidá 4,32 g (0,025 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny a směs se v dusíkové atoooféře 36 hodin míchá při teplotě místnooti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se roztřepe mezi etylacetát a vodou o pH 6,0 s přidává se hydrooetiiIiδitao sodný ai do negativního testu na přítomnost peroxidů. Hodnota pH se nastaví na 8,0, vrstvy se oddělí, organická fáze se promne roztokem chloridu sodného, vysuSí se síranem sodným a odpaří se ve vakuu k suchu, čími se získá sloučenina uvedená v názvu.
Alternativně se sloučenina uvedená v názvu získá oxidací téhoi výchozího materiálu v metanolu nebo etanto obsahujícím katalytické onooitví wolfraoaou sodného přídavkem dvou mo^^iva^n^ peroxidu vodíku při teplotě od 20 do 60 °C.
Příklad 13
1,1-džoxo66,6-diboompeoiciaillyloэyшetll-6-(D-2-azido-2-feoylacetamido)penicilθráít
K smísi 0,232 g (0,37 muml) tttrθbulyaemžoiuш-6-(D-2-azidž-2-fenylacetamidž)peoi~ cileoátu a 10 ml acetonu se přidá 0,20 g (0,37 mmml) jldmeeyl-6,6-dibrlopeticClθnát-1,1 -dioxidu a směs se ' 30 minut míchá při teplotě oísttooosi, načei se k oí přidá dalších 50 mg tttгabulyaaoooiuo--6(D----aid0l--ft]OΓlacetamido)peticilaoátu a v míchání se pokračuje ještě '30 minut.
. Reakční směs se zahuutí k suchu e zbytek se nanese ne sloupec 50 g silikagtlu, který se vymývá smísí stejrých objemových dílů etllacetštJ a hexanu, přlčeoi se odsedají frakce o objemu 7 ol. Frakce č. 17 ei 24 se spoj a napějí, se ve vakuu, čími se získá 0,14 g (49 %) iádaoého produktu ve formě nažloutlého oleje· 'h-NMR (dtuteržchlžržfOIШ,' hodnoty delta v ppm): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s', 3H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,4' (s, 1), 4,5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,04 (s, 1), 5,4 ai
5,70 (o, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, 1H),
7,35 (s, 5H).
IČ (v substanci): 1 810, 1 775 cm“'.
Výchozí tttrвbulytaožOium--6(()----aid0l-2fe]Orl’Jcettmido)peticilaoát se připraví hNá^c^ícím způsob eo:
Smísí se 1 g natrium-(D-2-вzido-2-ft0ll-βcttβшido)peticClaoátu, 50 ol etylacetátu a 25 ol vody, a hodnota pH se 2N kyselinou chlorovodíkovou nastaví oa 2,0, Organická vrstva se o^c^ě^ěí, promyje se 10 ol roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Pěnovitý zbytek se rozpustí ve 30 ol meeylenchloridu, přidá se 15 ol vody a pak se přidává 40% roztok tetrbUulylímonUumhydroxIdu tak dlouho, ai pH vodné fáze vystoupí oa 8,0. *
Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vidy 20 ml íetyltnchloridu. Spojené extrakty se síronem sodrým a zahuutí se k suchu. Tvrdý pryskyřičoatý zbytek se trituruje dvakrát vidy s 10 ol etllacetštJ a dvakrát vidy s 10 ol etyleteru a výsledný Špinavě bílý pevný produkt se vysuSí oa vzduchu. Získá se 1,25 g iádaoé ttttbbu,lytθíloIžie soli.
Příklad 14 .1 -ά1οχο-6)6-άίΙ)Γ<№ρβη1€ί18ηογ1οχγ®θ1γ1-6-[Β-2^6ηζ;^1αχγΐ£8Γ1ο1βΐη1πο-22(ρ-}4τάΓθ?χΓθΐιγ11scetemido] -penicileoét
K směsi 101,3 g '(0·,·25 mol) 6-[D-2-beozyloxykBrboiylami]iOo22(pphydrooyfeeoll8cetamido]penicilenové kyseliny, 250 ml vody, 500 ml meeylenchloridu a 84,8 g (0,25 mol) tetoabutdlemonium-hydrooenoslfátu, ochlazené oa 5 °C, se za udržování teploty oa 5 až 10 °C přidá 125 ml 2N hydroxidu sodného. Organická · vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje metylenchloridem.
Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zltytek se rozpustí v 1 000 ml etdlacetátu, roztok se odpaří ve vakuu na objem zhruba 300 ml a přes noc se nechá v chladničce. Vysrážený teteaUudyemшonkum-6-[|D-2-beozdloχdkerboϊOl1sminoo2-(p-hydroαχrfenol)acetemΠdo] penncilanát se oddei-tuje a vysuS! se ve vakuu.
K 74,1 g (0,10 mol) teteθbudyammonium-6-(I-2-benzdlo:drkerboodleoi]O0-2“(о-hddroxd·eeoyl)acetamidoα-penOcilaoátl v 1 000 ml meeyletdlketoou se přidá 49,8 g (0,10 mol) meeylsulfαoyloχ;yюtyl--s6-dibrαmmоnickiarOt-1,1-dΠoxidu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 50 °C. НогроиНёб^ se o^jpE^a^tí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi etylacetát a vodu. Vodná vrstva se oddděí, promyje se etylacetátem, spojené organické vrstvy se proclí roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření etylacetátu ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 15 .1 - dΠoxo-6beta-boαmpоn0πClaooyloαQdletyd-66(I)-2-í(zZdΓα22fenodlaetamidг)pоn0iClaoát
K smisi 0,152 g (0,25 mmoo) tctaabu·lyeamαoium-(D--2-aido-2-fcOl1ecetamido)penicilanátu a 5,0 ml acetonu se přidá 0,14 g (0,25 omol) jαdmeeyl(6beta-baommоnickianOt-1,1 -^oxidu. VVsledná bezbarvá směs se 30 minut míchá při teplotě místnoosi, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografπje na sloupci 25 g sΠlikaeelk za pouHtí směsi stejrých objemových dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla.
V intervalech po 37 eekndáách se odeeírají frakce о ob^jmue 6 ml. rrakee S. 13 ež 1? se spojí a po zh^išŠtnní ve vvkuu se z η±οΗζ!3ΐο& 0,125 g žádaného pоodгLUau ve formě pěny.
^euterocW.oaofoJOj hodnoty delta v ^m): 1,4 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, ЗН^
1,65 (s, 3Ю, 4-,42 ( s, 1H), 4,5 (s, 1H),
4,75 (d, 1H), 5,,0 ( S) 1H), 5,3 (d,, 1H),
5,4 až 5,75 (о, 2H), 5,85 (široks · s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (s, 5H.
IČ (v substanci): 1 80^ 1 775 co”1.
P' říkl ad 16 . 1 -diαxo-681f8-brαooоcOiClaoαylαxydotyl~-6(S)--2-aiΠгo-2Í·enolsceteoidг)pоcoπálanát
Směs 0,308 g (0,5 omol) tetaebulyaamαnium-(S)-22-aiΠгα-2fenol8cetэmiΠг)pоcOπClanátu? 0,219 g (0,485 ornoo) jαΓιoaCyl-6alea-boompоc0cCi8nát-1,1-ΓπoxΠdu a 10 ol acetonu se 30 minut míchá při teplotě míítnoosi-, pak se rozpouštědlo ocdpsiř ve vakuu a odparek se áhromatogrθfuje ne sloupci 50 g sπlikaeelk za pobití směsi stejných objemových dílů ^^ac^átu a hexanu jako elučního činidLa. Frakce αbsaahkíáí produkt se spojí e po odpaření rozpouštědla ve vakuu se z nich získá 0,125 g (38 · %) olejovité sloučeniny uvedené v názvu.
227345 '8
| H-NMP (deutetochlorofoю, hodnoty delta v ppm): 1,43 (s, 3H), | 1,5 | (s, 3H) | , 1,6 (s, 3), |
| . 1 ,66 (s, 3H), | 4,4 | (s, 2H) | , 4,64 (d, 1H), |
| 5,05 (s, 1H), | 5,1 | (d, 1H) | , 5,4 až 5,7 |
| (m, 2H), 5,85 | (s, | 2H), 7, | 08 (d, 1H), |
| 7,35 (s, 5H). |
IČ (v substanci): 1 795, 1 77 5 cm-1.
Příklad 17
1,1-dioxopenicilanoyloxymetyl-6-(D-2-amino-22fenylacetamido)penicClanát
Směs 1,2 g 5% paledia oa uhličitanu vápenatém a 30 ml směsi stejiých objemových dílů isopropanolu a metylenchloridu se 30 ' minut hydrogénuje za tlaku 0,352 MPa a pak se k ní přidá 0,25 g (0,32 mnimo) 1,1-dioxo-6 t6-dirooier niciinnoyoo]ymetyl-6-(D-2-Bzi0o-2-f^€^ny]^8^ce1^£^miO(^í^l^(^r^O<^ilanátu rozpuštěného ve 3 ml - mtyltnoChoriOu. Výsledná směs se 1 hodinu hydrogenuje za tisku 0,352 MPa, p®k se katalyzátor oddilttuje a promyje se 30 ml sí^í^í starých dílů isopropanolu a oetyltnchloridu.
Po zahuštění filtrátu ve vakuu se získá čtrveoohoěOě zbarvený pevný zbytek, který po trituraci s 15 mL eti^tmu, odfiltoováním promylí 10 ml eteru a vysušení ob ' vzduchu poskytne - 0,195 g žádaného produktu.
1H-NMR (ěuterochlorofojm, totooty ^lta v ppm): 1 ,5 - (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,55 (s, D, . 4,6 až 4,75 (m, 2H), 5,5 až 5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, 1H).
Příklad 18 , 1 ~dioxoptnicilanoyloэyoetyl-6-(D-2-вoino-2-fenylвottвoido)eθnicilθnát-lyddrobrooid
Směs 0,125 g (0,17 mnol) 1 ,1-dioxo-6вlfθ-boooethOcilвooyloχymotyl-6-(D-2-azido-2-ftOllacetamido)peeOciltnátu, 10 ml oeeyltnchloridu, 10 mL isoeroeenolu a 0,35 g 10% paladia na uhlí se 75 minut hydrogenuje za tlaku 0,352 MPa. Katalyzátor se odOflttujt a filtrát se odpaří ve vakuu na špinavě bílý pevný zbytek, který po tritoraci s etyletθnθo, odfiltrování, promrz eterem a vysušení v dusíkové atmooféře poskytne 78 mg sloučeniny uvedené v názvu.
IC spektrum в IH-NMR spektrum produktu, měřené v etrdeutttodCootylsulfoxidu, jsou identická se spektry autentického vzorku.
JednohoOCnovou hydrogenací 100 mg 1,1-dCoxo-6alfв-booopenicClQnoyloxyoetyl-6-(D-2-azC0o-2-ftoylвcttвoido)pen0cilвoátu ze požití shora popsaného postupu se získá 68 mg téhož produktu.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 1il-dioxopenicilenoylooQrnietyl-penicilanátů obecného vzorce I (I)II O ve kterém r1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, každý ze symbolů Y a Z představuje chlor, brom nebo jod, nebo Y znamená atom vodíku a Z představuje chlor, bróm nebo jod a4 4Q znamená skupinu N^ nebo NHCOgCHgC^H^R*, kde Ri představuje atom vodíku, chloru čC bromu, nitroskupCnu, metylovou skupinu nebo vyznnčujíií se tím, že se ekvimolární mm^ž^! sloučenin obecných vzorců v nichž jeden za symbolů L^ a L2 ^efotovuje kattont M a druhý znamená zbytek přičemž M představuje katCont . alkalického kovu, katCont kovu alkalické zeminy, . terciární ' amoniový katCont nebo tetaαalkyaaeoniový katCml a X znamená chlor, brom, jod nebo skupCnu 0S02 R2, kde
- 2 3R znamená alkylovou skupCnu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu C^H^RJ, v níž R představuje chlor, brom, jod nitrosku^nu, azylovou skupCnu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, necbají reagovat v přítomno^! polárního organCckého rozpouštědla přC teplotě od 0 do 80 °C.2. Způsob podle bodu 1 , vyznaěuuící se tím, ' že se pouuívají výchozí látky, v nCchž 1 2L znamená zbytek C^X, Li představuje katCont M a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznEatauící se tím, že se výchozí látky, v nCchž M znamená sodný, draselný nebo tetrbbutyaeelniový katCml. každý ze symbolů Y a Z představuje chlor nebo brom, nebo Y znamená vodík a Z představuje chlor nebo brom,Q znamená skupinu nebo NHCOgClHjC^H^ a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a reakce se provádí při teplotě 25 až 50 °C.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznáaující se tím, že se používaaí výchozí látky, v nichžX znamená jod a zbývvalící obecné symboly maaí shora uvedený význam.
- 5. Způsob podle bodu 3 nebo 4, vyznnIu^Icí se tím, že se pouužva^ vých<^í^:í látky, v nichž Q znamená skupinu Nj, každý ze symbolů ¥ a Z znamená brom nebo Y představuje vodík a Z znamená brom, M představuje tetaabutylamoniový ketiont a z^vcIící obecné symboly maaí shon uvedený význam.Severografu, n. p., MOSTCena 2,40 Kčs
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS828596A CS227349B2 (cs) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)- penicilanótů |
| CS828597A CS227350B2 (cs) | 1981-03-23 | 1982-11-30 | Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24645681A | 1981-03-23 | 1981-03-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227345B2 true CS227345B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=22930766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS822014A CS227345B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-penicillanate |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0061274B1 (cs) |
| JP (3) | JPS57169493A (cs) |
| KR (1) | KR860001368B1 (cs) |
| AU (1) | AU531892B2 (cs) |
| BG (2) | BG38939A3 (cs) |
| CA (1) | CA1213581A (cs) |
| CS (1) | CS227345B2 (cs) |
| DD (1) | DD202163A5 (cs) |
| DE (1) | DE3267505D1 (cs) |
| DK (3) | DK162392C (cs) |
| EG (1) | EG15803A (cs) |
| ES (2) | ES8305768A1 (cs) |
| FI (1) | FI74284C (cs) |
| GB (1) | GB2095250A (cs) |
| GR (1) | GR75935B (cs) |
| GT (1) | GT198274393A (cs) |
| HK (1) | HK52487A (cs) |
| HU (2) | HU187667B (cs) |
| IE (1) | IE52835B1 (cs) |
| IL (1) | IL65308A (cs) |
| IN (1) | IN159362B (cs) |
| MY (1) | MY8700499A (cs) |
| NO (1) | NO159658C (cs) |
| NZ (1) | NZ200066A (cs) |
| PH (1) | PH17602A (cs) |
| PL (3) | PL138851B1 (cs) |
| PT (1) | PT74621B (cs) |
| RO (2) | RO84278B (cs) |
| SG (1) | SG23387G (cs) |
| SU (2) | SU1277898A3 (cs) |
| YU (2) | YU42761B (cs) |
| ZA (1) | ZA821899B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
| PH20068A (en) * | 1982-12-06 | 1986-09-18 | Pfizer | Process and intermediates for sultamicillin and analogs |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
| ES2100125B1 (es) * | 1995-06-02 | 1998-04-01 | Asturpharma S A | Procedimiento de preparacion de esteres de metanodiol de acido dioxopenicilanico. |
| CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE881675A (fr) * | 1979-02-13 | 1980-08-12 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactames derives de l'acide penicillanique leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| ZA80646B (en) * | 1979-03-05 | 1981-02-25 | Pfizer | Process and intermediates for penicillanic acid,1,1-dioxide and esters thereof |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
-
1982
- 1982-02-09 IN IN102/DEL/82A patent/IN159362B/en unknown
- 1982-03-15 BG BG067396A patent/BG38939A3/xx unknown
- 1982-03-15 BG BG055782A patent/BG37380A3/xx unknown
- 1982-03-15 DE DE8282301296T patent/DE3267505D1/de not_active Expired
- 1982-03-15 EP EP82301296A patent/EP0061274B1/en not_active Expired
- 1982-03-16 GB GB8207695A patent/GB2095250A/en not_active Withdrawn
- 1982-03-17 GT GT198274393A patent/GT198274393A/es unknown
- 1982-03-18 NO NO820898A patent/NO159658C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 DD DD82238305A patent/DD202163A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 NZ NZ200066A patent/NZ200066A/en unknown
- 1982-03-21 EG EG148/82A patent/EG15803A/xx active
- 1982-03-22 FI FI820991A patent/FI74284C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 AU AU81764/82A patent/AU531892B2/en not_active Expired
- 1982-03-22 IE IE659/82A patent/IE52835B1/en unknown
- 1982-03-22 HU HU82852A patent/HU187667B/hu unknown
- 1982-03-22 IL IL65308A patent/IL65308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 CA CA000398989A patent/CA1213581A/en not_active Expired
- 1982-03-22 ZA ZA821899A patent/ZA821899B/xx unknown
- 1982-03-22 RO RO106986A patent/RO84278B/ro unknown
- 1982-03-22 KR KR8201223A patent/KR860001368B1/ko not_active Expired
- 1982-03-22 PT PT74621A patent/PT74621B/pt unknown
- 1982-03-22 RO RO82113915A patent/RO87946A/ro unknown
- 1982-03-22 GR GR67669A patent/GR75935B/el unknown
- 1982-03-22 ES ES510655A patent/ES8305768A1/es not_active Expired
- 1982-03-22 YU YU619/82A patent/YU42761B/xx unknown
- 1982-03-22 HU HU842661A patent/HU189917B/hu unknown
- 1982-03-22 DK DK127182A patent/DK162392C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 SU SU823408198K patent/SU1277898A3/ru active
- 1982-03-22 SU SU823408198A patent/SU1277897A3/ru active
- 1982-03-23 CS CS822014A patent/CS227345B2/cs unknown
- 1982-03-23 PL PL1982240663A patent/PL138851B1/pl unknown
- 1982-03-23 PH PH27043A patent/PH17602A/en unknown
- 1982-03-23 PL PL1982235578A patent/PL134250B1/pl unknown
- 1982-03-23 PL PL1982240664A patent/PL139261B1/pl unknown
- 1982-03-23 JP JP57046185A patent/JPS57169493A/ja active Granted
-
1983
- 1983-01-13 ES ES518970A patent/ES8403132A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-10-23 YU YU1810/84A patent/YU43585B/xx unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG233/87A patent/SG23387G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK524/87A patent/HK52487A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 JP JP62188686A patent/JPS63146886A/ja active Pending
- 1987-07-28 JP JP62188687A patent/JPS6345287A/ja active Pending
- 1987-12-30 MY MY499/87A patent/MY8700499A/xx unknown
-
1991
- 1991-06-21 DK DK121491A patent/DK165746C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-20 DK DK021892A patent/DK167119B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
| CS227345B2 (en) | Method of preparing 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-penicillanate | |
| US3875146A (en) | Process to prepare intermediates for the preparation of cephalosporins and penicillins | |
| GB2059960A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| NO794177L (no) | Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| EP0017419A1 (en) | Process for preparing penicillin sulfoxides | |
| HU189125B (en) | Process for preparing new penicillanic acid derivatives | |
| SU764609A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазолкарбамата | |
| US4393001A (en) | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| SE437826B (sv) | Azetidinonderivat till anvendning for framstellning av oxadetiacefalosporinantibiotika | |
| CS227350B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 1,1-dioxopenicilanové kyseliny | |
| PL140731B1 (en) | Method of obtaining new penicillin derivatives | |
| EP0054397B1 (en) | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone | |
| US4162251A (en) | Process for the preparation of β-lactam compounds | |
| JPH0523271B2 (cs) | ||
| HU177431B (en) | Process for producing 3-methylene-cephame-sulfoxides | |
| EP0049308B1 (en) | Chromone derivatives | |
| US4438265A (en) | Esters of 7-sulfenyliminocephem-4-carboxylic acids | |
| PL85296B1 (en) | Production of antibacterial agents[gb1314758a] | |
| US4148995A (en) | Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics | |
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
| US4294970A (en) | Oxidation of alpha-alkylated, benzyl-substituted 2-thiopyridine 1-oxides | |
| KR790001281B1 (ko) | 2-(펜옥시알킬설포닐이나 설피닐) 이미다졸의 제조방법 | |
| US4474698A (en) | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone | |
| KR840002142B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 |