DK162392B

DK162392B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat eller 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-oe2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamidoaapenicillanat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og dihalogensubstituerede derivater af disse forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK162392B
Application number: DK127182A
Authority: DK
Inventors: Vytautas John Jasys
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-23
Filing date: 1982-03-22
Publication date: 1991-10-21
Also published as: HU189917B; ZA821899B; DK162392C; KR830009113A; ES518970A0; AU8176482A; CA1213581A; PT74621B; ES510655A0; NO820898L; BG37380A3; IL65308A; PH17602A; SG23387G; PL139261B1; YU42761B; NO159658B; RO87946A; EG15803A; EP0061274B1

Description

1 DK 162392 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat eller 1,1-dioxopeni-cillanoyloxymethyl-6-[2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetami-5 do]penicillanat med den i krav l's indledning angivne formel (II) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte forbindelser med den i krav 4 angivne formel (I) til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.

10 I US patentskrift nr. 4 234 579, udstedt d. 18. november 1980, omtales penicillansyre-1,1-dioxid og estere deraf, som er let hydrolyserbare in vivo, og deres anvendelse som antibakterielle midler samt til forstærkelse af 15 effektiviteten af Ø-lactam-antibiotika over for mange 0-lactamase-producerende bakterier.

I US patentskrift nr. 4 244 951, udstedt d. 13. januar 1981, omtales hidtil ukendte antibakterielle midler med 20 formlen (VIII), hvori penicillansyre-1,1-dioxid er bundet til kendte penicillin-antibiotika via en methylendioxid-gruppe, dvs.: 25 RbNB^_f/S'YCE3 j3 i ch3 --%-0 > n o ---{VIII)

30 CH

O O ^2

A

J~~“ ,,,c—° 35 5

DK 162392 B

2 J- hvori R° er acylgruppen i et naturligt eller semi-synte-tisk penicillin. Særligt foretrukne værdier for R° inkluderer 2-amino-2-phenylacetyl og 2-amino-2-(p-hydroxyphe-nyl)acetyl. Forbindelserne (VIII) fremstilles f.eks. ved 5 omsætning af et carboxylatsalt af penicillinet, såsom natriumsaltet, kaliumsaltet eller et tertiært aminsalt, med en halogenmethylester (eller beslægtet ester) af penicillansyre-1,1-dioxid. De som mellemprodukter anvendte halogenmethylestere fremstilles ved esterificering af 10 penicillansyre-1,1-dioxid.

Harrison et al. omtaler i Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976): (a) oxidationen af 6,6-dibrompenicillansyre med m-chlorperbenzoesyre til dannel-15 se af en blanding af de tilsvarende «- og 0 - sul f oxider; (b) oxidation af methyl-6,6-dibrompenicillanat med m-chlorperbenzoesyre til dannelse af et methyl-6,6-dibrom-penicillanat-1,1-dioxid; (c) oxidation af methyl-6-α-chlorpenicillanat med m-chlorperbenzoesyre til dannelse 20 af en blanding af de tilsvarende a- og 0-sulfoxider; samt (d) oxidation af methyl-6-brompenicillanat med m-chlorperbenzoesyre til dannelse af en blanding af de tilsvarende o- og 0-sulfoxider.

25 Clayton omtaler i Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123 (1969.):- (a.) fremstillingen af 6,6-dibrom-og 6,6-diiodpenicillansyre; (b) oxidation af 6,6-dibrom-penicillansyre med natriumperiodat til dannelse af en blanding af de tilsvarende sulfoxider; (c) hydrogenolyse 30 af methyl-6,6-dibrompenic±llanart til dannelse af methyl-6-a-brompenicillanat; (d) hydrogenolyse af 6,6-dibrompe-nicillansyre og methylesteren deraf til dannelse af henholdsvis penicillansyre og methylesteren deraf; samt (e) hydrogenolyse af en blanding af methyl-6,6-diiodpenicil-35 lanat og methyl-6-a-iodpenicillanat til dannelse af rent methyl-6-a-iodpenici1lanat.

3 DK 162392 B

I belgisk patentskrift nr. 882 028, udstedt d. 9. september 1980, omtales en fremgangsmåde til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid og dets in vivo hydrolyserbare estere ved oxidation af et 6-halogenpenicillanat eller et 5 6,6-dihalogenpenicillanat til det tilsvarende 1,1-dioxid med påfølgende dehalogenering til dannelse af det ønskede penicillanat-1,1-dioxid.

I US patentskrift nr. 3 293 242 omtales 6-(2-azido-2-phe-10 nylacetamido)penicillansyre og salte deraf.

I japansk Kokai 78-37691; Chem. Abstr., 89, 109466v (1978) omtales 6-[2-azido-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-penicillansyre og reduktionen af denne forbindelse med 15 hydrogen og palladium på carbon til dannelse af 6-[2-ami-no-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansyre.

Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med formlen; 20 0 0

Y V

25 ' ' "I I CS3

25 I-M-1 J

o c-o rr o • _ o ‘ —{I)

RlX/iH-^SL/SxCH3 ^ I ."CH- n—N-- o . c-o n o 35

DK 162392 B

4 hvori R1 2 3 er H eller OH, Q er N3 eller NHC02CH2C6H4R4, hvor R4 er H, Cl, Br, N02, CH^ eller OCH^, og Y og Z hver for sig er Cl, Br, eller I, til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til frem-5 stilling af værdifulde antibiotika med formlen: .00 )s(xk3 10 : pT-b o cr ··· C--o • Π o ---(II) o 1 if ^ n CH0 15 · «- 0*3 2

FlE2 j 1 />-N-\ " o/ c--o Π o 20 i hvori R har den ovenstående betydning.

forbindelserne med formlen (I) er den særligt foretrukne betydning af Q = N^. Særligt foretrukne værdier for Y" 2 25 og Z er Y = H, og Z = Br eller Cl, eller Y og Z er hver for sig Cl eller Br; især er Y = H og Z = Br, eller Y og Z begge - Br. Ganske særligt., foretrukne af disse forbin-delser er sådanne, hvori Q er N^, R er H eller OH, og Y og Z begge er Br.

3 30 4

Det særegne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at en forbindelse med formlen (I) i et reaktionsinert opløsningsmiddel og i nærvær af en ædelmetalkatalysator og eventuelt et syrebindende middel bringes i kontakt med 35 hydrogen. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser fordele i forhold til den kendte teknik derved, at der samtidigt sker hydrogenolyse af halogenatomerne Y og Z og

DK 162392 B

5 reduktion af gruppen Q (når Q er IsL·) eller hydrogenolyse

4 J

(når Q er NHCOgCHgCgH^R ) til dannelse af de antibiotiske forbindelser med formlen (II) i et enkelt trin. En særlig foretrukken ædelmetalkatalysator ved denne fremgangsmåde 5 er palladium.

Mellemprodukterne (I) og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser (II) er derivater af penicillansyre, som repræsenteres ved følgende struktur-10 formel ._i>^S'^E3

I I CH

Λ-N-\

15 O7 'COOE

I penicillansyrederivater indikerer en tilknytning af en substituent til den dobbeltcycliske kerne ved en brudt 20 linie i1'11), at substituenten befinder sig under kernens plan. En sådan substituent siges at være i α-konfigurationen. Omvendt indikerer en tilknytning af en substituent til den dobbeltcycliske kerne ved en bred linie (f^B), at substituenten befinder sig over kernens plan.

25 Sidstnævnte konfiguration betegnes som 0-konfigurationen.

Som anvendt her indikerer en tilknytning af en substituent til den dobbeltcycliske kerne ved en fuldlinie (-), at substituenten kan befinde sig i enten o-konfi gurationen eller 0-konfigurationen.

30

De omhandlede forbindelser med formlerne (I) og (II) er her benævnt som derivater af penicillanoyloxymethylpeni-cillanat. Den forbindelse med formlen (I), hvori er hydrogen, og Y og Z begge er Br, og Q er Ng, betegnes så-35 ledes som 1,l-dioxo-6,6-dibrompenicillanoyloxymethyl-6-(2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat.

6 DK 162392B

Når der i denne beskrivelse refereres til et penicillan-syrederivat, som har en 2-Q-2-(R1-substitueret phenyl )acetamidogruppe eller 2-amino-2-(R1 2-substitueret phenyl )acetamidogruppe i 6-stillingen, er det yderligere un-5 derforstået, at dette henviser til en forbindelse, hvori den nævnte 2 - Q - 2 - (R^ - sub s t itueret phenyl)acetamidogruppe eller 2-amino-2-(R^-substitueret phenyl)acetamidogruppe har D-konfigurationen.

10 Blandt de omhandlede forbindelser, hvori Y er H, og Z er Cl, Br eller I, kan Z-substituenten være i a-konfigura-tionen, i Æ-konfigurationen eller kan være en blanding af de to isomere. Alle sådanne forbindelser er inkluderet i den foreliggende opfindelses omfang.

15

Fremgangsmåder til fremstilling af penicillanoyloxyme-thylphenylpenicillanater med formlen (II) ved esterifice-ring, som belyst nedenfor, er omtalt i US patentskrift nr. 4 244 951, udstedt d. 13. januar 1981, og i NL pa- 20 tentansøgning nr. 8 000 775 offentliggjort d. 15. august 1980, som svarer til GB offentliggørelsesskrift nr.

2 044 255:

25 CT O

.V^CE3 R1^ ri^CHCONH_ 1 ' ΓθΗ„ . ' « i i i [ CK3 . μ_i J " NHQ1 _N———l,

ς/ W'C00A O7· C00B

30 rn (IX) t r i n 2 35 -5>(ll)

7 DK 162392 B

I de ovenstående formler er en af A og B -CH„X^, og den 11 ^ anden er M , hvori X er en let afgående gruppe, f.eks.

Cl, Br, I, CHgSC^O eller toluensulfonyloxy, M er en kation, som danner et carboxylatsalt, f.eks. natrium-, ka-5 lium-, triethylammonium- eller tetrabutylammoniumionen, og er en konventionel aminobeskytténde gruppe, f.eks. benzyloxycarbonyl. Det først opnåede produkt er det ami-nobeskyttede derivat af (II), som giver den ønskede antibiotiske forbindelse efter fjernelse af den beskyttende 10 gruppe Q ved velkendte standardmetoder.

I den ovennævnte hollanske og tilsvarende britiske patentansøgning angives også en fremgangsmåde til fremstil- ling af forbindelser med formlen (II), hvori R er hydro-15 gen, ved kobling af chlormethyl-6-(2-azido-2-phenylacet-amido)penicillanat og et salt af penicillansyre-1,1-dioxid og hydrogenering af mellemproduktet 1,1-dioxopeni-cillanoyloxymethyl-6-(2-azido-2-phenylacetamidoJpenicil-lanat.

20

Ved de hidtil kendte fremgangsmåder opnås udgangsmaterialet 1,1-dioxopenicillansyre med formlen (IX), hvori A = H, f.eks. ved dehalogenering af den tilsvarende 6-halo-gen- eller 6,6-dihalogenpenicillansyresulfon. Esteren 25 (IX), hvori A er CH^X1 2 3 4, opnås ud fra syren ved visse esterificeringsteknikker.

det følgende reaktionsskema A er skitseret en foretruk- 2 ken fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne 30 ifølge opfindelsen med formlen (I) og disses omdannelse 3 til antibiotiske forbindelser med formlen (II) ved samtidig hydrogenolyse af halogengrupperne Y og Z og reduktion 4 af azidogruppen eller NHCC^Ct^CgH^R -gruppen til NI^ ved omsætning af forbindelsen (I) med hydrogen i nærvær af en 35 katalysator. Halogenpenicillansyrerne med formlen (III), hvori M er hydrogen, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles f.eks. ud fra 6-aminopenicillansyre eller det

8 DK 162392 B

tilsvarende sulfoxid eller den tilsvarende sulfon ved omsætning med salpetersyrling og behandling af den resulterende 6-diazoforbindelse med et halogen eller et hydro-halogenid med formlen Y-Z, hvori Y og Z er som defineret 5 ovenfor, under anvendelse af velkendte metoder. Se f.eks. Clayton et al., Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969).

REAKTIONSSKEMA A

i0)n '(O) X3—i "3 —> c/ ''coom c/\ · ''co2ch2x (!!!) (IV) o o zjA— i Cit /._S-\ 6

& //C02CH2X

(V) (V) + R1-^ \-CHC0NEv__^/S\/CH3 ^ -l/CH3

0x 'CO^M

(VI)

V

H

(!) ---> (II) k atalysator

DK 162392 B

9

Til brug for es ter i ficerings trinnet til opnåelse af forbindelsen med formlen (IV) omdannes carboxylsyren (III) til et salt, hvori M er en kation. Mange forskellige kationer kan anvendes til dannelse af carboxylatsaltet med 5 formlen (III), men salte, som sædvanligvis anvendes, inkluderer : alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte; jordal-kalimetalsalte, såsom calcium- og bariumsalte, tertiære 10 aminsalte, såsom salte med trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorpholin og N-methylpyrrolidin; og tetraalkylammoniumsalte, såsom tetramethylammonium-, te-traethylammonium-, dimethyldiisopropylammonium-, tetrabu-tylammonium- og diethyl-di-n-hexylammoniumsalte. Særligt 15 foretrukne af sådanne salte er natrium-, kalium- og te-trabutylammoniumsaltene.

Man omsætter saltet med formlen (III) med en forbindelse 2 med formlen X CH„X, hvori X har den ovenstående betyd-2 z 20 ning, og X er lig med X eller en bedre afgående gruppe 2 end X; når f.eks. X er Cl, kan X være Cl, Br, I, 030201, 0S02CH2 eller p-CHgCgH^SC^O. Særligt foretrukne værdier for X^ er I og OSO2CI1.

2 25 Omsætningen mellem X CI^X og saltet med formlen (III) gennemføres sædvanligvis ved, at man bringer omtrent ækvimolære mængder af reaktanterne i kontakt med hinanden i et polært, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. -10 til ca. 80 °C, fortrinsvis fra ca.

30 0 til ca. 60 °C. Reaktionen er sædvanligvis tilendebragt på fra nogle få timer til nogle få dage. Den ønskede ester med formlen (IV) isoleres ved velkendte metoder, f.eks. ved afdampning af opløsningsmidlet og, om ønsket, rensning af det rå produkt, f.eks. ved søjlechromatogra-35 fi·

DK 162392 B

10

Eksempler på egnede polære opløsningsmidler, som kan anvendes ved denne omsætning, er dimethylformamid, n-me-thylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylacetat, dichlorme- than, acetone og hexamethylphosphortriamid; alternativt 2 5 kan et overskud af reaktionskomponenten X CI^X, f.eks. ICH2CI, tjene som opløsningsmiddel.

I det næste trin af denne metode oxiderer man forbindelserne med formlen (IV), hvori n er nul eller 1, til den 10 tilsvarende sulfon med formlen (V). Selv om man til dette trin kan anvende en hvilken som helst af de inden for fagområdet velkendte oxidationsmidler til oxidation af sulfider til sulfoner, er foretrukne oxidationsmidler na-triumpermanganat, kaliumpermanganat, calciumpermanganat, 15 hydrogenperoxid i nærvær af visse overgangsmetalkatalysatorer, pereddikesyre eller m-chlorbenzoesyre. Oxidationen gennemføres i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. -30 til ca.

60 °C.

20 Særligt foretrukne oxidationsmidler er hydrogenperoxid i nærvær af visse overgangsmetalkatalysatorer, kaliumpermanganat og m-chlorbenzoesyre. Særligt foretrukne er kaliumpermanganat og m-chlorperbenzoesyre.

25 Når man oxiderer en forbindelse med formlen (IV) som defineret ovenfor til den tilsvarende forbindelse med formlen (V) under anvendelse af et metalpermanganat, gennemføres omsætningen sædvanligvis ved behandling af forbin-30 delsen med formlen (IV) med fra ca. 2 til ca. 10 molære ækvivalenter, fortrinsvis fra ca. 2 til ca. 4 molære ækvivalenter, af permanganatet i et passende reaktionsinert opløsningsmiddelsystem.

35 Når forbindelsen med formlen (IV) er et sulfoxid, hvori n er 1, anvendes sædvanligvis omkring halvdelen af den ovenfor angivne mængde oxidationsmiddel.

DK 162392 B

11

Et passende reaktionsinert opløsningsmiddelsystem er et system, der ikke på ugunstig måde reagerer med hverken udgangsmaterialerne eller produktet, og man anvender sædvanligvis vand. Om ønsket, kan der tilsættes et co-opløs-5 ningsmiddel, som er blandbart med vand; men som ikke vil reagere med permanganatet, såsom f.eks. tetrahydrofuran eller acetone. Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur i området fra ca. -30 til ca. 60 °C, og den gennemføres fortrinsvis ved fra ca. 10 til ca. 30 °C. Ved stue-10 temperatur vil reaktionen normalt være tilendebragt inden for kort tid, f.eks. inden for 2 timer. Selv om reaktionen kan gennemføres under neutrale, basiske eller sure betingelser, foretrækker man at arbejde ved en pH-værdi i området fra. ca 4 til ca. 9. Imidlertid er det vigtigt at 15 vælge betingelser, som undgår dekomponering af Ø-lactam-ringsystemet i forbindelserne med formlerne (IV) eller (V). Produktet udvindes ved konventionel teknik. Et eventuelt overskud af permanganat dekomponeres sædvanligvis under anvendelse af natriumhydrogensulfit, og derpå ud-20 vindes produktet, hvis det er ude af opløsning, ved filtrering. Det adskilles fra mangandioxid ved ekstraktion af produktet ind i et organisk opløsningsmiddel og fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning. Hvis produktet ikke er ude af opløsning ved afslutningen af reaktionen, 25 isoleres det alternativt ved den sædvanlige procedure med opløsningsmiddelekstraktion.

Når en forbindelse med formlen (IV), hvori n er nul, oxideres til den tilsvarende forbindelse med formlen (V) un-30 der anvendelse af en peroxycarboxylsyre, f.eks. m-chlor-perbenzoesyre, gennemføres reaktionen sædvanligvis ved, at man behandler forbindelsen med formlen (IV) med fra ca. 2 til ca. 6 molære ækvivalenter, fortrinsvis ca. 2,2 molære ækvivalenter, af oxidationsmidlet i et reaktions-35 inert organisk opløsningsmiddel. Som ovenfor, kræves der sædvanligvis kun halvdelen af mængden af oxidationsmiddel, når der anvendes sulfoxider med formlen (IV). Fore-

12 DK 162392 B

trukne reaktionsinerte opløsningsmidler er chlorerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform og 1,2-dichlorethan; ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran og 1,2-dimethoxyethanj samt ethylacetat. Omsætningen gen-5 nemføres normalt ved en temperatur på fra ca. -30 til ca.

50 °C, fortrinsvis fra ca. -15 til ca. 30 °C. Ved ca. 0 °C anvender man sædvanligvis reaktionstider på fra ca. 4 til ca. 16 timer. Produktet med formlen (V) isoleres ved standardmetoder, f.eks. nedbrydning af overskydende oxi-10 dationsmiddel ved tilsætning af natriumhydrogensulfit, opdeling af reaktionsblandingen mellem vand og et med vand ublandbart opløsningsmiddel, og afdampning af opløsningsmidlet fra den vaskede ekstrakt. Det rå produkt kan renses, f.eks. ved chromatografering over silicagel.

15 Når man anvender hydrogenperoxid i nærvær af visse overgangsmetalkatalysatorer til at oxidere et sulfid eller sulfoxid, såsom forbindelserne med formlen (IV), hvori n er nul eller 1, til den tilsvarende sulfon med formlen 20 (V), er foretrukne overgangsmetalkatalysatorer uorganiske forbindelser af wolfram, molybdæn eller* zirkon, hvori metallerne er i deres højeste oxidationstrin. Eksempler på sådanne forbindelser er wolframsyre, natriumwolframat, zirconiumtetrachlorid, molybdænsyre og kaliummolybdat.

25 Overgangsmetalkatalysatorerne kan anvendes over et pH-om- råde på fra ca. 3 til ca. 9, men man foretrækker et pH på fra ca. 4 til ca. 7. Når den forbindelse, der skal oxideres, er et sulfid, såsom en forbindelse med formlen (IV), hvori n er nul, kræves der mindst 2 mol hydrogenperoxid 30 pr. mol af dette sulfid for at fremstille den tilsvarende sulfon. Til oxidation af sulfoxider til sulfoner eller af sulfider til sulfoxider kræves imidlertid kun 1 mol hydrogenperoxid til opnåelse af det ønskede reaktionsprodukt. Foretrukne reaktionsinerte opløsningsmidler til 35 oxidationen med hydrogenperoxid/overgangsmetalkatalysator inkluderer lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og 2-propanol; ethylenglycol, ethylacetat, 1,2-dimethoxy- 13

DK 162392 B

ethan, vand og blandinger deraf. Selv om oxidationen kan gennemføres over et bredt temperaturområde, foretrækker man en temperatur i området fra ca. 20 til ca. 60 °C, ved hvilken temperatur oxidationen sædvanligvis er tilende-5 bragt på fra ca. 2 timer til ca. 2 dage, f.eks. natten over. Det ønskede reaktionsprodukt isoleres derpå og kan, om ønsket, renses ved metoder beskrevet ovenfor og i de efterfølgende eksempler.

10 Omsætningen af mellemprodukterne (V) med 6-(2-Q-2-phenyl-acetamido)penicillansaltene med formlen (VI), hvori M har den tidligere for forbindelsen (III) angivne betydning, til dannelse af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) gennemføres sædvanligvis ved, at man bringer 15 reaktionskomponenterne i kontakt med hinanden i et polært, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 80 °C, fortrinsvis 25-50 °C. Forbindelserne med formlerne (V) og (VI) bringes sædvanligvis sammen i stort set ækvimolære mængder; men man kan 20 anvende et overskud af hvert af reagenserne, f.eks. op til et overskud på 10 gange. En lang række forskellige opløsningsmidler kan anvendes; men det er sædvanligvis fordelagtigt at anvende et forholdsvis polært opløsningsmiddel, eftersom det har den virkning at fremskynde reak-25 tionen. Typiske opløsningsmidler, som kan anvendes, inkluderer N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylacetat, dichlor-ethan, acetone og hexamethylphosphorsyretriamid. Reaktionstiden varierer afhængigt af et antal faktorer, men 30 ved ca. 25 °C anvendes sædvanligvis reaktionstider på adskillige timer, f.eks. 12-24 timer.

Forbindelsen med formlen (I) isoleres på konventionel måde. Når man anvender et med vand blandbart opløsningsmid-35 del, er det sædvanligvis tilstrækkeligt simpelthen at fortynde reaktionsmediet med et overskud af vand. Produktet ekstraheres derpå ind i et med vand ublandbart opløs-

DK 162392 B

14 ningsmiddel, såsom ethylacetat, og produktet udvindes ved afdampning af opløsningsmidlet. Når der anvendes et med vand ublandbart opløsningsmiddel, er det sædvanligvis tilstrækkeligt at vaske opløsningen med vand og derpå ud-5 vinde produktet ved afdampning af opløsningsmidlet. Forbindelsen med formlen (I) kan renses ved velkendte metoder, såsom omkrystallisation eller chromatografi, men man bør tage skyldigt hensyn til 0-lactam-ringsystemets labile karakter. io ........ "

En særligt foretrukken metode til fremstilling af forbindelser med formlen (I) ud fra en forbindelse med formlen (III) er skitseret nedenfor: 15 Y v f CH-. -> Z . I CH,-> A—=— N\ A—n—l, 3 C02M o7 'C02CB2C1 20 (III, η = 0) (IV, η = 0, X = Cl) - *+-ΤΊζ _2h.

λ-N-λ-N-ly 3

0 C02CH2I O7 * yC02CH2T

(IV, η = 0, X = I) (V, X = I) 30 I det første trin af den særligt foretrukne fremgangsmåde omsætter man sulfidet (III, n = 0), hvori Μ, Y og Z har 35 den tidligere angivne betydning, med en forbindelse med 2 2 formlen X CH2CL, hvori X har den tidligere angivne betydning, f.eks. ICH2C1, idet man anvender de metoder og

DK 162392 B

15 reaktionsbetingelser, som tidligere er defineret for den 2 foretrukne metode ved anvendelsen af X CH2X.

I det andet trin af denne fremgangsmåde omdanner man 5 chlormethylesteren til den tilsvarende iodmethylester (IV, η = 0, X = I), f.eks. ved at bringe den i kontakt med mindst 1 ækvimolær mængde af et alkalimetaliodid, jordalkalimetaliodid eller ammoniumiodid i nærvær af et reaktionsinert polært opløsningsmiddel. Eksempler på eg-10 nede opløsningsmidler til denne reaktion er dimethyl- formamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, methanol, ethanol, ethylacetat, acetone og methylethylketon. Et foretrukket opløsningsmiddel er acetone. Selv om reaktionen med held kan gennemføres over et bredt temperaturområde, 15 foretrækker man en temperatur i området fra ca. 0 til ca.

50 °C, især 20-40 °C. Inden for sidstnævnte temperaturom råde er reaktionen sædvanligvis tilendebragt på fra ca. 1 til ca. 20 timer. Det ønskede produkt med formlen (IV, n = 0, X = I) isoleres derpå og renses ved for fagmanden 20 velkendte metoder. F.eks. afdampes opløsningsmidlet, ind- dampningsresten opdeles mellem vand og et med vand ublandbart opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, og afdampning af opløsningsmiddel giver derpå produktet, som, om ønsket, kan renses, f.eks. ved chromatografi over si-25 licagel.

I det næste trin af denne særligt foretrukne fremgangsmåde oxideres iodmethylesteren med formlen (IV, n = 0, X = I) til den tilsvarende sulfon med formlen 30 (V, X = I), idet man anvender et af de ovenfor anførte foretrukne oxidationsmidler og under de ligeledes ovenfor anførte foretrukne reaktionsbetingelser.

Iodmethylesteren (V, X = I) kobles derpå med en forbin-35 delse med formlen (VI), som beskrevet ovenfor, til dannelse af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I).

16 DK 162392 B

Der kræves mindst 2 mol hydrogenperoxid pr. mol af det nævnte sulfid til opnåelse af den tilsvarende sulfon.

En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af iodme-5 thyisulfonen (V, X = I) involverer oxidation af chlorme-thylestere med formlen (IV, η = 0, X = Cl) eller f.eks. den tilsvarende sulfon under anvendelse af ovennævnte oxidationsmidler og reaktionsbetingelser med påfølgende omdannelse af f.eks. chlormethylsulfonen til iodmethyl-10 sulfonen (V) ved omsætning med iodidsalt, ligeledes som beskrevet ovenfor. Imidlertid kan det sidstnævnte trin med iodidsalt, f.eks. Nal i acetone, ved forbindelser, hvori både Y og Z er halogen, resultere i en delvis deha-logenering ved 6-stillingen i sulfonen til dannelse af en 15 blanding indeholdende iodmethyl-6-a-halogenpenicillanat-1,1-dioxid såvel som den ønskede 6,6-dihalogenforbindelse med formlen (V, X = I).

En alternativ fremgangsmåde til opnåelse af de værdifulde 20 mellemprodukter med formlen (I), involverer omsætning af en forbindelse med formlen (XI) med en forbindelse med formlen (XII) som belyst nedenfor: z'J_r10-HCMS-^S^3—>(1, |CH, · Q ^ CH3

Å-N--f,f _ h N \ CH

Or C00M 0 30 (χτ) UH) 1 1 35 hvori R , M, Q, X , Y og Z har den tidligere anførte betydning, idet man anvender samme fremgangsmåde og reaktionsbetingelser som beskrevet ovenfor i forbindelse med

17 DK 162392 B

koblings-reaktionen mellem forbindelserne med formlerne (V) og (VI).

Forbindelserne med formlen (I) er nyttige mellemprodukter 5 ved fremstillingen af de værdifulde antibiotiske forbindelser med formlen (II), der er angivet i US patentskrift nr. 4 244 951.

Selv om man kan anvende forskellige metoder til omdannel-10 se af mellemprodukterne med formlen (I) til de antibiotiske forbindelser med formlen (II), er en særlig bekvem og foretrukken metode den samtidige hydrogenolyse af halogengrupperne Y og X, som defineret ovenfor, og reduktion af azido- eller benzyloxycarbonylamino-gruppen Q, 15 som defineret ovenfor, til NH2 ved hjælp af hydrogen i nærvær af en ædelmetalkatalysator. En særligt bekvem fremgangsmåde til udførelse af denne samtidige hydrogenolyse og reduktion består i at omrøre eller ryste en opløsning af en forbindelse med formlen (I) under en atmos-20 fære af hydrogen eller hydrogen blandet med et inert fortyndingsmiddel, såsom nitrogen eller argon, i nærvær af en ædelmetalhydrogeneringskatalysator og et reaktionsinert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler til denne hydrogeneringsreaktion er sådanne, som i det væsentlige 25 opløser udgangsforbindelsen med formlen (I), men som ikke selv undergår hydrogenering eller hydrogenolyse. Eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer lavere alka-noler, såsom methanol, ethanol og 2-propanol, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan og 1,2-dime-30 thoxyethan, estere med lav molekylvægt, såsom ethylacetat og butylacetat, tertiære aminer, såsom N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetatamid og N-methylpyrrolidon, methy-lenchlorid og blandinger deraf.

35 Desuden er det ofte ønskværdigt at gennemføre denne reak- .

tion i nærvær af en tilstrækkelig mængde af et syrebin dende middel til at binde et eller begge de molære ækvi-

18 DK 162392 B

valenter hydrogenhalogenid, der dannes. Eksempler på egnede syrebindende midler inkluderer natriumhydrogencarbo-nat, calciumcarbonat, trinatriumphosphat, kaliumcitrat og tertiære aminer, såsom triethylamin, N,N-dimethylanilin, 5 N-methylmorpholin, N-methylpiperidin, N, N'-dimethylpipe-razin og lignende. Indførelsen af det gasformige hydrogen i reaktionsmediet udføres sædvanligvis ved gennemførelse åf reaktionen i en" lukket beholder indeholdende forbindelsen med formlen (I), opløsningsmidlet, katalysatoren 10 og hydrogenet. Trykket inde i reaktionsbeholderen kan variere fra ca. 0,1 til ca. 9,8 MPa. Når atmosfæren inden i reaktionsbeholderen er i det væsentlige rent hydrogen, er det foretrukne trykområde fra ca. 0,2 til ca. 0,5 MPa. Reaktionen med hydrogen gennemføres i almindelighed ved 15 en temperatur på fra ca. 0 til ca. 60 °C, fortrinsvis fra ca. 25 til ca. 60 °C. Når man anvender de foretrukne værdier for temperatur og tryk, finder hydrogenolysen af halogenerne og reduktionen af gruppen Q i almindelighed sted på nogle få timer, dvs. fra ca. 2 timer til ca. 20 20 timer. De ved denne hydrogeneringsreaktion foretrukne ædelmetalkatalysatorerer er den type af midler, som er kendte inden for fagområdet til brug ved denne type omdannelse, f.eks. nikkel, palladium, platin og rhodium. Palladium er særligt foretrukket. Katalysatoren er sæd-25 vanligvis til stede i en mængde på fra ca. 0,1 til ca. 25 vægt-%, fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 10 vægt-% beregnet på forbindelsen med formlen (I). Det er ofte bekvemt at suspendere katalysatoren på et inert bærestof; en særlig bekvem katalysator er palladium suspenderet på et inert 30 bærestof, såsom carbon. En anden bekvem katalysator er palladium på calciumcarbonat, hvori calciumcarbonatet tjener som bærestof for ædelmetallet og som syrebindingsmiddel .

35 Når hydrogenolysen og reduktionen er i det væsentlige fuldført, isoleres det ønskede antibiotikum med formlen (II) ved standardmetoder, f.eks. fjernes katalysatoren

19 DK 162392 B

ved filtrering, opløsningsmidlet afdampes og produktet oprenses, om ønsket, ved velkendte metoder, såsom omkrystallisation eller chromatografi.

5 Alternativt kan produktet med formlen (II) isoleres i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, f.eks. ved behandling af filtratet opnået efter fjernelse af katalysatoren eller en opløsning af den isolerede frie base med en ækvivalent mængde af en farmaceutisk accepta-10 bel syre og påfølgende fjernelse af opløsningsmidlet, f.eks. ved filtrering eller inddampning. Eksempler på farmaceutisk acceptable syrer, som kan anvendes, inkluderer saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, eddikesyre, 15 vinsyre, citronsyre, gluconsyre, sukkersyre og p-toluen-sulfonsyre.

Det bør også bemærkes, at hydrogenchlorid-, hydrogenbromid- og hydrogeniodidsaltet eller blandinger af disse 20 salte er forbindelser med formlen (II) opnås direkte fra hydrogeneringsblandingen, hvis man kun anvender 1 molært ækvivalent syrebindende middel til de udgangsmaterialer med formlen (I), hvori hver af Y og Z er Cl, Br eller I, eller ikke anvender noget syrebindende middel til ud-25 gangsmaterialer med formlen (I), hvori Y er H, og Z er Cl, Br eller I.

Som nævnt ovenfor er forbindelserne med formlen (I) nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af antibakteriel-30 le midler med formlerne (II) og (VIII), der er angivet i US patentskrift nr. 4 244 951 og GB offentliggørelsesskrift nr. 2 044 255.

Forbindelserne med formlen (II) og (VIII) har in vivo an-35 tibakteriel aktivitet i pattedyr, og denne aktivitet kan . påvises ved standardteknik for penicillinforbindelser.

F.eks. indgives forbindelsen med formlen (II) til mus,

20 DK 162392 B

• hvori man har etableret akutte infektioner ved intraperi-toneal inokulering med en standardiseret kultur af en patogen bakterie. Infektionens omfang standardiseres på en sådan måde, at musene modtager 1-10 gange LD1qQ (LD^qqJ 5 den mindste inokulering, der kræves til stedse at dræbe 100 % af kontrolmusene). Ved afslutningen af afprøvningen bedømmes den pågældende forbindelses aktivitet ved optælling af antallet af overlevende individer, som har været udsat for bakterien og også har modtaget forbindelsen med 10 formlen (II). Forbindelserne med formlen (II) kan indgives ad både den orale (p.o.) og den subcutane (s.c.) vej.

In vivo-aktiviteten af de antibakterielle forbindelser (II) og (VIII) gør dem egnede til beherskelse af bakte-15 rielle infektioner hos pattedyr, herunder hos mennesker, under anvendelse af såvel perorale som parenterale ind-givningsmåder. Forbindelserne er nyttige til bekæmpelse af infektioner forårsaget af følsomme bakterier hos men-neskepatienter. Det er i almindelighed substituenten R° 20 som bestemmer, om en given bakterie vil være følsom over for en given forbindelse med formlen (VIII). En forbindelse med formlen (VIII) nedbrydes til den tilsvarende forbindelse med formlen (VII) (eller et salt deraf) og penicillansyre-1,1-dioxid (XIII) efter indgivning til et 25 pattedyrindivid ad enten den orale eller den parenterale vej.

(VIII) ;RbNH ^S^jCE3 - * V /CH3 30 . « -TH3 ·* -I—^ ^3

(II) ' 0/-*--“"CCOH tf*-N-''C00H

i VID · (XIII)

Penicillansyre-1,1-dioxid fungerer derpå som i)-lactamase-inhibitor, og det forøger den antibakterielle effektivi- 35

21 DK 162392 B

tet af forbindelsen med formlen (VII) (eller saltet deraf). Når Rd er D-2-amino-2-phenylacetyl eller D-2-amino- 2-[4-hydroxyphenyl]acetyl, er forbindelserne nyttige til bekæmpelse af infektioner forårsaget af følsomme stammer 5 af Escherichia coli og Staphylococcus aureus.

Til bestemmelse af om en bestemt stamme af Staphylococcus aureus eller Escherichia coli er følsom over for en bestemt forbindelse med formlen (II) og (VIII), kan man an-10 vende den tidligere beskrevne in vivo afprøvning. Alternativt kan man måle den minimale inhiberende koncentration (MIC) af en blanding i forholdet 1:1 af forbindelsen med formlen (VII) (eller dens salt) og forbindelsen med formlen (XIII) (eller dens salt). MIC-værdierne kan måles 15 ved den procedure, som er anbefalet af the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson og Sherris, Acta Pathologica et Microbiologica Scandinav., Supp. 217, Sektion B: 64-68 [1971], hvor der anvendes en hjerne-hjerte-infusions-(BHI)-agar og en an-20 ordning til replikering af inokulationen. Reagensglas dyrket natten over fortyndes 100 gange til anvendelse som standardinoculum (20 000 - 10 000 celler i ca. 0,002 ml anbringes på agaroverfladen; 20 ml BHI-agar/skål). Man anvender 12 dobbeltfortyndinger af den forbindelse, der 25 skal afprøves, idet begyndelseskoncentrationen af prøveforbindelsen er 200 ug/ml. Når man aflæser pladerne efter 18 timer ved 37 °C, ser man bort fra enkeltkolonier. Følsomheden (MIC) af prøveorganismen accepteres som den laveste koncentration af forbindelsen, som er i stand til 30 at fremkalde fuldstændig inhibering af vækst bedømt ved det blotte øje.

Når man anvender en antibakteriel forbindelse med formlen (II) eller et salt deraf på et pattedyr, især et menne-35 ske, kan forbindelsen indgives alene, eller den kan bian- . des med andre antibiotiske stoffer og/eller farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. Sådanne 22

DK 162392 B

bærestoffer eller fortyndingsmidler udvælges på basis af-den tilsigtede indgivningsmåde. Med hensyn til peroral indgivning kan den antibakterielle forbindelse (II) f.eks. anvendes i form af tabletter, kapsler, pastiller, 5 sugetabletter, pulvere, sirupper, eliksirer, vandige opløsninger og suspensioner og lignende i overensstemmelse med farmaceutisk standardpraksis. Det indbyrdes forhold mellem aktiv bestanddel og bærestof vil naturligvis afhænge af den aktive bestanddels kemiske art, opløselighed 10 og stabilitet, såvel som af den påtænkte dosering. Når det drejer sig om tabletter til peroral anvendelse, inkluderer sædvanligt anvendte bærestoffer lactose, natriumcitrat og salte af phosphorsyre. Forskellige spræng-midler, såsom stivelse og glittemidler, såsom magnesium-15 stearat, natriumlaurylsulfat og talkum, anvendes hyppigt i tabletter. Nyttige fortyndingsmidler til peroral indgivning i kapselform er lactose og polyethylenglycoler med høj molekylvægt, f.eks. polyethylenglycoler med molekylvægte på fra 2000 til 4000. Når der kræves vandige 20 suspensioner til peroral anvendelse, kombineres den aktive bestanddel med emulgeringsmidler og suspensionsmidler.

Der kan, om ønsket, tilsættes visse sødemidler og/eller smagsgivende midler. Til parenteral indgivning, hvilket indbefatter intramuskulær, intraperitoneal, subcutan og 25 intravenøs brug, fremstilles sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel, og opløsningernes pH-værdi indstilles og pufres på passende vis. Til intravenøs brug bør den samlede koncentration af opløste stoffer reguleres, således at præparatet gøres isotonisk.

30

De antibakterielle forbindelser med formlen (II) og farmaceutisk acceptable salte deraf, er til nytte hos menneskepatienter, og de daglige doseringer, som skal anvendes, vil ikke væsentligt adskille sig fra andre klinisk 35 anvendte penicillin-antibiotika. Den behandlende læge vil i sidste instans'fastlægge den passende dosis for en given patient, og denne kan forventes at variere afhængigt .

23 DK 162392 B

af den individuelle patients alder, vægt og respons, såvel som af arten og omfanget af patientens symptomer. Forbindelserne (II) vil normalt blive anvendt peroralt i doseringer i området fra ca. 20 til ca. 100 mg pr. kg le-5 gemsvægt pr. dag, og parenteralt i doseringer på fra ca.

10 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, sædvanligvis i opdelte doser. I visse tilfælde kan det være nødvendigt at anvende doser uden for disse områder.

10 De følgende eksempler og præparationer tjener til yderligere belysning af opfindelsen. Infrarøde spektra (IR) blev målt i ren tilstand, som nujolopslæmninger eller som kaliumbromidskiver (KBr-skiver), og diagnostiske absorptionsbånd rapporteres i bølgetal (cm ^). Magnetisk-kerne-15 resonans-spektre (NMR) blev målt ved 60 MHz for opløsnin ger i deutereret chloroform (CDClg), D2O, CDgSOCD^ eller deutereret acetone (CD^COCD^), og maximumspositioner rapporteres i ppm (dele pr. million) nedad fra tetramethyl-silan. Der anvendes følgende forkortelser for maximums-20 former: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kvartet; m = multiplet; dd = dobbelt dublet.

EKSEMPEL 1 25 Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat

Man omrørte 6,6-dibrompenicillansyre (0,8 g, 22 mmol) med 75 ml methylenchlorid og tilsatte 35 ml vand. Til dette blev sat tetrabutylammoniumhydroxid til regulering af pH 30 til 8. Det organiske lag blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret med 30 ml methylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev inddampet til tørhed i vakuum til dannelse af tetrabutylammoniumsaltet af 6,6-dibrompenicillansyre, 14,2 g, i form af en lysebrun olie. Til 35 denne blev sat 40 ml chloriodmethan, og den resulterende blanding blev omrørt under nitrogen i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev koncentreret under

DK 162392 B

24 vakuum, og inddampningsresten blev opbevaret natten over ved stuetemperatur og renset ved chromatografi på 300 g silicagel, idet man eluerede med 95:5 (volumenforhold) toluen/ethylacetat. Fraktioner indeholdende det mindst 5 polære materiale blev kombineret og inddampet, hvilket gav 5,4 g (59 %) af det ønskede produkt, smp. 105-106 °C.

1H-NMR' (CDClg) ppm (6): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, IH), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, IH).

10 Når den ovenstående procedure gentages undtagen at det derved anvendte chloriodmethan erstattes med en ækvimolær mængde bromiodmethan, diiodmethan, di(methylsulfonyloxy)- methan, di(isobutylsulfonyloxy)methan, di(n-hexylsulfo- 15 nyloxy)methan, di(benzensulfonyloxy)methan eller en for- 2 2 bindelse med formlen (R CgH^NO^ hvor R er 4-C1, 2-Br, 4-1, 3-N02, 4-CH3, 3-(CH3)2CH, 4-CHgO, 3-0^0 eller 4-n-CgH^O, giver dette henholdsvis: 20 brommethyl-6,6-dibrompenicillanat, iodmethyl-6,6-dibrompenicillanat, methylsulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat, isobutylsulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat, n-hexylsulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat, 25 benzensulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat, og 2 R CgH^-sulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanater, hvor R^ er som defineret ovenfor.

EKSEMPEL 1A 30

Iodmethyl-6,6-dibrompenicillanat

Til 25 ml acetone blev 4,15 g (10,2 mmol) chlormethyl- 6,6-dibrompenicillansyre og 7,5 g (50 mmol) natriumiodid.

35 Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, og acetonen blev afdampet, hvilket gav en mørk inddampnings-rest. Denne blev opløst i 150 ml ethylacetat, vasket med 25

DK 162392 B

vand (3 x 25 ml), mættet saltopløsning (25 ml), tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet afdampet i vakuum, hvilket gav en resterende olie, som blev renset ved chromatografi på 100 g silicagel, idet man eluerede med 1:1 (volumen-5 forhold) ethylacetat/hexan. Man opsamlede fraktioner på 30 ml. Produktet blev elueret i fraktionerne 4-6, som blev kombineret og inddampet, hvilket gav 5,59 g farveløs olie, som krystalliserede ved henstand, smp. 67-68 °C.

10 ^H-NMR (CDClg) ppm (6): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (S, IH), 5,8 (S, IH), 5,98 (s, 2H).

Anvendelse af brommethyl-6,6-dibrompenicillanat, bromme-thyl-6,6-dichlorpenicillanat, chlormethyl-6,6-dichlorpe-15 nicillanat, chlormethyl-6-chlor-6-iodpenicillanat, chlor methyl-6 -brom-6-iodpenicillanat eller brommethyl-6-brom-6-iodpenicillanat i stedet for chlormethyl-6,6-dibrompe-nicillanat ved den ovenfor beskrevne procedure giver i hvert enkelt tilfælde den tilsvarende iodmethylester.

20 EKSEMPEL 2

Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioxid 25 En opløsning af 7,1 g (17,4 mmol) chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat i 75 ml ethylacetat blev afkølet til 0 °C, og der blev tilsat 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoesyre. Blandingen blev omrørt under nitrogen ved 0 °C natten over, fortyndet til 150 ml med ethylacetat, og der blev 30 tilsat 50 ml vand ved 0 "C. Der blev tilsat tilstrækkeligt natriumhydrogensulfit til at ødelægge den overskydende persyre, blandingen blev reguleret fra pH 2 til pH 7,5 med natriumhydrogencarbonat, og det organiske lag blev skilt fra og vasket med 50 ml mættet natriumhydro-35 gencarbonatopløsning, 50 ml vand og 25 ml saltopløsning.

De vaskede ekstrakter blev tørret (MgSO^), koncentreret til tørhed i vakuum, og inddampningsresten renset ved 26

DK 162392 B

chroma tograf i på 300 g silicage, idet man eluerede med 9:1 (volumenforhold) toluen/hexan, hvilket gav 5,0 g (65 %) af det ønskede dioxid som et krystallinsk fast stof, smp. 95-96 °C.

5 1H-NMR (CDClg) ppm (6): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (S, IH), 5,04 (s, IH), 5,8 (dd, 2H).

Grundstof analyse for CgH^gNOgSB^Cl: 10 beregnet: C 24,59, H 2,29, N 3,18; fundet: C 24,63, H 2,49, N 3,31.

En anden, mere polær komponent blev isoleret fra chroma-

15 tograf isøj len, 0,8 g. Denne blev ved hjælp af H-NMR

identificeret som en 9:1 blanding af a- og 0-sulfoxiderne af chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat.

EKSEMPEL 2A

20

Iodmethyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioxid

Til 40 ml acetone blev sat 0,25 g (0,05 mmol) iodmethyl- 6,6-dibrompenicillanat, og blandingen blev omrørt indtil 25 man opnåede en opløsning, der blev tilsat 10 ml vand efterfulgt af tilstrækkeligt meget koncentreret phosphorsy-re til at regulere blandingen til pH 4,0. Derpå blev tilsat 158 mg (1 mmol) pulveriseret kaliumpermanganat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,25 timer.

30 Man tilsatte ethylacetat, 100 ml, vand, 50 ml. Den resulterende blanding blev reguleret til pH 2,0 med 6 N saltsyre, og der blev tilsat natriumhydrogensulfit til absorption af det overskydende oxidationsmiddel (pH 2,9).

Det organiske lag blev skilt fra, den vandige fase blev 35 ekstraheret med 60 ml ethylacetat, og de kombinerede organiske lag blev vasket med mættet saltopløsning (3 x 25 ml). Efter tørring over vandfrit natriumsulfat og afdamp- 27

DK 162392 B

ning af opløsningsmidlet blev der opnået 0,29 g af en farveløs olie. Olien blev renset ved chromatografi på 25 g silicagel, idet man eluerede med 1:1 ethylacetat/hexan, og idet man udtog fraktioner på 15 ml. Fraktionerne 4 og 5 5 blev kombineret og inddampet i vakuum, hvilket gav 0,27 g (100 %) af en farveløs olie, som krystalliserede ved henstand, smp. 71-73 °C.

1H-NMR (CDClg) ppm (6): 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 10 (s, IH), 5,02 (s, IH), 5,98 (dd, 2H).

Anvendelse af en ækvivalent mængde natriumpermanganat eller calciumpermanganat i stedet for kaliumpermanganat ved den ovennævnte procedure gav på tilsvarende måde det sam-15 me produkt.

Forsøg på at fremstille iodmethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid ud fra den i eksempel 2 fremstillede chlorme-thylester ved behandling med natriumiodid i acetone under 20 anvendelse af den fra eksempel 1A angivne fremgangsmåde gav iodmethyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid.

1H-NMR (CDClg) ppm/δ: 1,55 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,43 (s, IH), 5,2 (d, IH), 5,75 (d, IH), 6,0 (dd, 2H).

25 EKSEMPEL 3

Iodmethyl-6-brom-6-chlorpenicillanat-l,1-dloxld 30 En opløsning af 7,6 g (17,4 mmol) iodmethyl-6-brom-6-chlorpenicillanat i 75 ml ethylacetat blev afkølet til 0 °C, og der blev tilsat 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoe-syre. Blandingen blev omrørt under nitrogen ved 0 °C natten over, fortyndet til 150 ml med ethylacetat og tilsat 35 50 ml vand ved 0 eC. Der blev tilsat tilstrækkeligt meget natriumhydrogensulfit til at ødelægge overskydende persyre, blandingen blev reugleret fra pH 2 til pH 7,5 med na- 28

DK 162392 B

triumhydrogencarbonat, og det organiske lag blev skilt fra og vasket med 50 ml mættet natriumhydrogencarbonatop-løsning, 50 ml vand og 25 ml saltvand. De vaskede ekstrakter blev tørret (MgSO^), koncentreret til tørhed i 5 vakuum, og inddampningsresten renset ved chromatografi på silicagel.

EKSEMPEL 4 10 Iodmethyl-6,6-dichlorpenicillanat-l,1-dioxid

Til en opløsning af 4,09 g (0,01 mol) iodmethyl-6,6-di-chlorpenicillanat i 50 ml acetone sættes 2,5 ml (0,24 mol) 30 % hydrogenperoxid og 1 ml 0,5 N vandigt natrium-15 wolframat. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time og får lov at stå under omrøring natten over ved stuetemperatur. Afdampning af opløsningsmidlet giver et rå produkt, som renses ved chromatografi på silicagel.

20 Når der anvendes vandigt kaliummolybdat eller zirkonium- tetrachlorid i stedet for natriumwolframat ved den ovenstående procedure, er resultatet i det væsentlige det samme· 25 Når der anvendes methanol, ethanol, 2-propanol, methyl-ethylketon eller blandinger deraf med vand som opløsningsmiddel i stedet for acetone, og reaktionen gennemføres ved 25-60 eC, opnås på lignende måde den i overskriften angivne forbindelse.

30 EKSEMPEL 5

Chlormethyl-6-fl-brompenicillanat-l,1-dioxid 35 Til en opløsning af 3,52 g (8 mmol) chlormethyl-6,6-di-brompenicillanat-1,1-dioxid i tørt benzen (100 ml) under nitrogen sættes ved 0 °C 2,32 g (8 mmol) tri-n-butyltin-

29 DK 162392 B

hydrid. Den resulterende blanding omrøres natten over ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og inddampningsresten renses ved søjlechromatografi på sili-cagel til opnåelse af den i overskriften angivne forbin-5 delse.

Alternativt opnås det samme reaktionsprodukt ved anvendelse af chlormethyl-6,6-dibrompenicillansyre ved den ovenstående procedure og oxidation af det resulterende 10 sulfid, chlormethyl-6,-Ø-brompenicillanat, til sulfonen ved procedurerne fra eksempel 2, 2A, 3 eller 4.

EKSEMPEL 6 15 Iodmethyl-6-g-brompenicillanat-l,1-dioxid

En opløsning af 0,12 g (0,33 mmol) chlormethyl-6-Ø-brom-penicillanat-1,1-dioxid og 0,25 (1,66 mmol) natriumiodid i 5 ml acetone blev omrørt i 30 timer ved stuetemperatur.

20 Den resulterende bleggule suspension blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev opløst i 50 ml ethyl-acetat, vasket successivt med 2 x 10 ml vand, 10 ml mættet saltopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat.

Den resulterende opløsning blev inddampet under reduceret 25 tryk, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof, 0,14 g.

1H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, IH), 4,83 (d, IH), 5,42 (d, IH), 6,0 (dd, 2H).

30 EKSEMPEL 7 6-a-Brompenicillansyre-l,1-dioxid 35 Til en omrørt blanding af 560 ml vand, 300 ml dichlorme-than og 56 g 6-a-brompenicillansyre blev sat 4 N natriumhydroxidopløsning, indtil man opnåede et stabilt pH på 30

DK 162392 B

7,2. Til dette krævedes 55 ml natriumhydroxid. Blandingen blev omrørt ved pH 7,2 i 10 minutter, hvorpå den blev filtreret. Lagene blev adskilt, og den organiske fase blev smidt væk. Den vandige fase blev derpå hurtigt og 5 under omrøring hældt i en oxiderende blanding, som var blevet fremstillet på følgende måde: I en treliters kolbe blandede man 63,2 g kaliumpermanga-nat, 1000 ml vand og 48,0 g eddikesyre. Denne blanding 10 blev omrørt i 15 minutter ved 20 °C, hvorpå den blev afkølet til 0 °C.

Efter at opløsningen af 6-e-brompenicillansyre var blevet sat til den oxiderende blanding, etablerede man et køle-15 bad ved -15 °C omkring reaktionsblandingen. Den indre temperatur steg til 15 °C og faldt derpå til 10 °C i løbet af en 20 minutters periode. På dette punkt blev tilsat 30,0 g natriumdisulfit under omrøring i løbet af 10 minutter ved ca. 10 °C. Efter yderligere 15 minutter blev 20 blandingen filtreret, og filtratets pH blev nedsat til 1,2 ved tilsætning af 170 ml 6 N saltsyre. Den vandige fase blev ekstraheret med chloroform og derpå med ethyl-acetat. Både chloroformekstrakterne og ethylacetatekstrakterne blev tørret under anvendelse af vandfrit magne-25 siumsulfat, hvorpå de blev inddampet i vakuum. Chloro-formopløsningen gav 10,0 g (16 % udbytte) af den i overskriften angivne forbindelse. Ethylacetatopløsningen gav 57 g af en olie, som blev tri tureret under hexan. Der viste sig et hvidt fast stof. Det blev frafiltreret, 30 hvilket gav 41,5 g (66 % udbytte) af den i overskriften angivne forbindelse, Smp. 134 °C (dekomponering).

Grundstof analyse for CgH^BrNOgS: 35 beregnet: C 30,78, H 3,23, Br 25,60, N 4,49, S 10,27 %; fundet: C 31,05, H 3,24, Br 25,54, N 4,66, S 10,21 %.

31

DK 162392 B

Oxidation af 6-a-chlorpenicillansyre og 6-a-iodpenicil-lansyre med kaliumpermanganat ifølge den ovenstående procedure gav henholdsvis 6-a-chlorpenicillansyre-l,1-dioxid og 6-a-iodpenicillansyre-1,1-dioxid.

5 EKSEMPEL 8 6-fl-Chlorpenicillansyre-l,1-dioxid 10 En oxiderende opløsning blev fremstillet ud fra 185 mg kaliumpermanganat, 0,06 ml 85 % phosphorsyre og 5 ml vand. Denne oxiderende opløsning blev dråbevis sat til en opløsning af 150 mg natrium-6-Ø-chlorpenicillanat i 5 ml vand ved 0-5 °C, indtil kaliumpermanganatets purpurfarve 15 holdt sig. Hertil krævedes ca. halvdelen af den oxiderende opløsning. På dette tidspunkt fjernede man kaliumpermanganat farven ved tilsætning af fast natriumhydrogensul-fit, og derpå blev reaktionsblandingen filtreret. Til filtratet blev sat ethylacetat, og pH blev reguleret til 20 1,8. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev yderli gere ekstraheret med ethylacetat. De kombinerede ethyl-acetatlag blev vasket med vand, tørret og inddampet i vakuum, hvilket gav 118 mg af den i overskriften angivne forbindelse. NMR-spektret (i CDgCOCDg) viste absorption 25 ved 5,82 (d, IH), 5,24 (d, IH), 4,53 (s, IH), 1,62 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

Det ovenstående produkt blev opløst i tetrahydrofuran, og et lige så stort volumen blev tilsat. pH blev reguleret 30 til 6,8 under anvendelse af fortyndet natriumhydroxidopløsning, tetrahydrofuranet blev fjernet ved inddampning i vakuum, og den resterende vandige opløsning blev frysetørret. Dette gav natriumsaltet af den i overskriften angivne forbindelse.

35 6-g-Brompenicillansyre-l,1-dioxid EKSEMPEL 9 32

DK 162392 B

5 Til en opløsning af 255 mg natrium-6-Æ-brompenicillanat i 5 ml vand ved 0-5 °C blev sat en opløsning fremstillet ud fra 140 mg kaliumpermanganat, 0,11 ml 85 % phosphor syre og 5 ml vand ved 0-5 °C. pH-værdien blev holdt mellem 6,0 og 6,4 under tilsætningen. Reaktionsblandingen blev om-10 rørt ved pH 6,3 i 15 minutter, hvorpå den purpurfarvede opløsning blev dækket med ethylacetat. pH blev reguleret til 1,7, og man tilsatte 430 mg natriumhydrogensulfit.

Efter 5 minutters forløb blev lagene adskilt, og det vandige lag blev yderligere ekstraheret med ethylacetat. De 15 kombinerede ethylacetatopløsninger blev vasket med saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum. Dette gav 216 mg af den i overskriften angivne forbindelse som hvide krystaller.

20 NMR-spektret (i DgO) viste absorptioner ved 5,78 (d, IH, J = 4 Hz), 5,25 (d, IH, J =* 4 Hz), 4,20 (s, IH), 1,65 (s, 3H) og 1,46 (s, 3H) ppm.

EKSEMPEL 10 25

Chlormethyl - 6 - a -chlorpenicillanat

En blanding af 2,35 g (0,01 mol) 6-a-chlorpenicillansyre og 5,0 ml vand behandles med 5,0 ml 2 N kaliumhydroxid.

30 Der tilsættes kaliumhydrogencarbonat (6,0 g), tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat (0,34 g, 0,001 mol), dichlormethan (20 ml) og chlormethylchlorsulfat (1,64 g, 0,001 mol), og den resulterende blanding omrøres ved 25-30 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen filtreres og lagene adskilles. Den 35 organiske fase tørres (Na2SC>4) og inddampes til tørhed til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse.

Chlormethyl-6-a-chlorpenlcillanat-1-oxid 33

DK 162392 B

EKSEMPEL 11 5 Til en omrørt opløsning af 8,94 g (0,03 mol) chlormethyl-6-a-chlorpenicillanat i 200 ml chloroform sættes ved 0 °C en opløsning af 6,12 g (0,03 mol) 3-chlorperbenzoesyre i 100 ml chloroform. Omrøringen fortsættes i 1,5 timer ved 0-5 °C. Reaktionsblandingen filtreres derpå, vaskes med 10 natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand og tørres (Na2S0^). Afdampning af opløsningsmidlet i vakuum giver den i overskriften angivne forbindelse som en rå blanding af o- og 0 - sul f oxider, der, om Ønsket, kan renses ved chromatografi på silicagel.

15

Alternativt kan den i overskriften angivne forbindelse fremstilles ved oxidation af 6-a-chlorpenicillansyre med 1 ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre i tetrahydrofuran ved 0- 25 °C i ca. 1 time, ifølge den procedure, der er be-20 skrevet af Harrison et al., Chem. Soc. (London), Perkin I, 1772 (1976). Det resulterende 6-a-chlorpenicillansyre- 1- oxid esterificeres derpå ved proceduren fra eksempel 1 til opnåelse af den ønskede chlormethylester.

25 De resterende 6-substituerede penicillanatestere og 6,6-dihalogenpenicillanatestere, som er fremstillet i eksemplerne 1 og 18, omdannes til de tilsvarende 1-oxider ved den ovenstående procedure.

30 Den samme forbindelse opnås ved omsætning af 0,1 mol chlormethyl-6-a-chlorpenicillanat i 150 ml 2-propanol indeholdende 0,8 ml 0,5 M natriumwolframat (Na2W0^) eller en ækvivalent mængde kaliummolybdat (^MoO^) med 0,1 mol hydrogenperoxid (30 %). Peroxidet sættes langsomt til de 35 andre reagenser ved 60 °C, hvorefter blandingen får lov at afkøles under omrøring natten over. Produktet isoleres som beskrevet ovenfor.

Chlormethyl-6-g-chlorpenicillanat-l,1-dioxid 34

DK 162392 B

EKSEMPEL 12 5 Til en opløsning af 2,83 g, 0,01 mol chlormethyl-6-g-chlorpenicillanat i 50 ml chloroform sættes 4,32 g (0,025 mol) m-chlorperbenzoesyre, og blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære i 36 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, inddampningsresten forde-10 les mellem ethylacetat og vand ved pH 6,0, og der tilsættes natriumhydrogensulfit, indtil en prøve for tilstedeværelsen af peroxider giver negativt resultat. pH reguleres til 8,0, lagene adskilles, og den organiske fase vaskes med saltvand, tørres (Na2S04) og inddampes til tørhed 15 i vakuum til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse.

Alternativt opnås den i overskriften angivne forbindelse ved oxidation af det samme udgangsmateriale i methanol 20 eller ethanol indeholdende en katalytisk mængde natrium-wolframat og tilsætning af 2 molære ækvivalenter hydro-genperoxid ved temperaturer på 20-60 eC.

EKSEMPEL 13 25 1,l-Dioxo-6,6-dibrompenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido- 2-phenylacetatamido)penicillanat 30 Til en blanding af 0,232 g (0,37 mmol) tetrabutylammo-nium-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat* og 10 ml acetone blev sat 0,20 g (0,37 mmol) iodmethyl-6,6-di-brompenicillanat-1,1-dioxid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Der blev yderligere 35 tilsat 50 mg tetrabutylammonium-D-(2-azido-2-phenylacet-amido)penicillanat, og omrøringen blev fortsat i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev koncentreret til tørhed, 35

DK 162392 B

og inddampningsresten blev anbragt på en søjle af silica-gel (50 g). Der blev elueret med 1:1 (v/v) ethylace- tat/hexan, idet man udtog fraktioner på 7 ml. Fraktionerne 17-24 blev kombineret og inddampet i vakuum, hvilket 5 gav 0,14 g (49 %) af det ønskede produkt som en lysegul olie.

1H-NMR (CDClg) ppm (6): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,4 (s, IH), 4,5 (s, IH), 4,97 (s, 10 IH), 5,04 (s, IH), 5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, IH), 7,35 (s, 5H); infrarød (rent) cm 1810, 1775.

*Tetrabutylammoniumsaltet blev fremstillet på følgende måde: 15 1 g natrium-D-2-azido-2-phenylacetamidopenicillanat, 50 ml ethylacetat og 25 ml vand blev kombineret og indstillet til pH 2,0 (2 N HC1). Det organiske lag blev skilt fra, vasket med saltvand (10 ml), og opløsningsmidlet af-20 dampet i vakuum. Det resterende skum blev opløst i 30 ml methylenchlorid, der blev tilsat 15 ml vand, og derpå tilsattes 40 % tetrabutylammoniumhydroxidopløsning, indtil den vandige fase nåede pH 8,0. Det organiske lag blev skilt fra, det vandige lag blev igen ekstraheret med me-25 thylenchlorid (2 x 20 ml), og de kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S0^) og koncentreret til tørhed, hvilket gav en hård gummi. Denne blev tritureret med ethylacetat (2 x 10 ml) og ethylether (2 x 10 ml). Det resulterende snavsethvide faste stof blev lufttørret, hvilket gav 1,25 30 g af de ønskede tetrabutylammoniumsalt.

35 36

DK 162392 B

EKSEMPEL 14 1,l-Dioxo-6,6-dibrompenicillanoyloxymethyl-6-[D-2-benzyl-oxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicilla-5 nat

Til en blanding af 101,3 g (0,25 mol) 6-[D-2-benzyloxy-carbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansy-10 re, 250 ml vand, 500 ml methylenchlorid og 84,8 g (0,25 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat ved 5 °C sættes 125 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, idet blandingens temperatur holdes ved 5-10 °C. Det organiske lag skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid. De 15 kombinerede organiske lag tørres (Na2S0^), og opløsnings midlet afdampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 1000 ml ethylacetat, inddampes under vakuum til ca. 300 ml og opbevares i køleskab natten over. Det udfældede te-trabutylammonium-6-[D-2-benzyloxycarbonylamino-2-(p-hy-20 droxyphenyl)acetamido]penicillanat opsamles ved filtre ring og tørres i vakuum.

Til 74,1 g (0,10 mol) tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyl-oxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicilla-25 nat i 1000 ml methylethylketon sættes 49,8 g (0,10 mol) methylsulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-di-oxid, og den resulterende opløsning omrøres ved 50 °C i 1 time. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og inddampningsresten opdeles mellem ethylacetat og vand. Det van-30 dige lag skilles fra, vaskes med ethylacetat, og de kombinerede organiske lag vaskes med saltvand og tørres (Na2S04). Afdampning af ethylacetatet i vakuum giver den i overskriften angivne forbindelse.

35 EKSEMPEL 15

37 DK 162392 B

1.1- Dioxo-6-0-brompenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat 5--—-

Til en blanding af 0,152 g (0,25 mmol) tetrabutylammo-nium-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat og 5,0 ml acetone blev sat 0,14 g (0,25 mmol) iodmethyl-6-Ø-brompe-10 nicillanat-1,1-dioxid. Den resulterende farveløse blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og inddampningsresten blev chromatograferet på en søjle af silicagel (25 g), idet man eluerede med 1:1 (v/v) ethylacetat/hexan. Der 15 blev udtaget fraktioner på 6 ml med ca. 30 sekunders intervaller. Fraktionerne 13-17 blev kombineret og koncentreret i vakuum, hvilket gav 0,125 g af det ønskede produkt som et skum.

20 LH-NMR (CDC13) ppm (δ): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,42 (s, IH), 4,5 (s, IH), 4,75 (d, IH), 5,07 (s, IH), 5,3 (d, IH), (d, IH), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,85 (s, bred, 2H), 7,1 (d, IH), 7,35 (s, 5H), infrarød (rent) cm 1800, 1775.

25 EKSEMPEL 16 1.1- Dioxo-6-a-brompenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat 30 -

En blanding af 0,38 g (0,5 mmol) tetrabutylammonium-(D-2~ azido-2-phenylacetamido)penicillanat, 0,219 g (0,485 mmol) iodmethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioxid og 10 ml 35 acetone blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og inddampningsresten blev chromatograferet på en søjle af 50 g silica- 38

DK 162392 B

gel, idet man eluerede med 1:1 (v/v) ethylacetat/hexan. Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, hvilket gav 0,125 g (38 %) af den i overskriften angivne for-5 bindelse som en olie.

1H-NMR (CDClg) ppm (6): 1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 4,64 (d, IH), 5,05 (s, IH), 5,1 (d, IH), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,08 10 (d, IH), 7,35 (s, 5H), infrarød (rent) cm-1: 1795, 1775.

EKSEMPEL 17 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenyl-15 acetamido)penicillanat

En blanding af 1,2 g 5 % palladium på calciumcarbonat og 30 ml 1:1 (volumenforhold) 2-propanol/methylenchlorid 20 blev hydrogeneret ved 345 kPa i 30 minutter. Til denne blanding sattes 0,25 g (0,32 mmol 1,l-dioxo-6,6-dibrompe-nicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)peni-cillanat opløst i 3 ml methylenchlorid. Den resulterende blanding blev hydrogeneret ved 345 kPa i 1 time. Kataly-25 satoren blev fjernet ved filtrering og vasket med 30 ml 1:1 2-propanol/methylenchlorid. Filtratet blev koncentreret i vakuum, hvilket gav et lysebrunt fast stof. Dette blev tritureret med 15 ml ethylether, filtreret, vasket med 10 ml ether og lufttørret, hvilket gav 0,195 g pro-30 dukt.

1H-NMR (CDClg) ppm (6): 1,5 (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, IH), 4,55 (s, IH), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, IH).

35 EKSEMPEL 18 39

DK 162392 B

1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenyl-acetamido)penicillanat, hydrogenbromid 5 ---

En blanding af 0,125 g (0,17 mmol) l,l-dioxo-6-a-brompe- nfci1lanoyloxymethyl-6-(0-2-azido-2-phenylacetamido)peni- cillanat, 10 ml methylenchlorid, 10 ml 2-propanol og 0,35 10 g 10 % palladium på carbon blev hydrogeneret ved 345 kPa i 75 minutter. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet i vakuum til en snavsethvid fast inddampningsrest. Denne blev tritureret med ethylether, filtreret, vasket med ether, og produktet tørret under en 15 nitrogenatmosfære, hvilket gav 78 mg af den i overskrif- ten angivne forbindelse. Det intrarøde spektrum og H-NMR-spektret i dimethylsulfoxid (Dg) var identiske med de tilsvarende spektre opnået på en autentisk prøve.

20 Hydrogenering af 100 mg 1, l-dioxo-6-/J-brompenicillanoyl-oxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat i 1 time ved den ovenstående procedure gav 68 mg af det samme produkt·.

25 30 35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,1-dioxopenicilla-5 noyloxymethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat eller 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[2-amino-2-(p-hy-droxyphenyl)acetamido]penicillanat med formlen 0 0

10 X/CH3 i_i_TCH30 i N —-o 15 (II) C- CH, 1 /T\\ " S . CH, 2 nh2. i_f i, 3 O* » ""c-o 20 ” zu 0 hvori R1 er H eller OH, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 25 en forbindelse med formlen V. °v,° Z — ClI3 I i>CH _ i_I. 3 // * % 30. c~-0 (I)

0 CH R-( / ch3 Wq i r>cHa 35 o' H '"'"c-o II o i DK 162392 B hvori R har den ovenstående betydning, Q er Ng eller NHC02CH2C6H4R4, hvor R4 er H, Cl, Br, NC>2, CH3 eller OCHg, og Y og Z hver for sig er Cl, Br eller I, i et reaktionsinert opløsningsmiddel og i nærvær af en ædelme-5 talkatalysator og eventuelt et syrebindende middel bringes i kontakt med hydrogen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Q er N3 eller NHCC^C^CgHg, og Y og Z hver for 10 sig er Cl eller Br.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Q er Ng, og Y og Z begge er Br.

4. Derivater af 1,l-dioxo-6,6-dihalogenpenicillanoyloxy- methyl-6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat og 1,1-dioxo-6,6-dihalogenpenicillanoyloxymethyl-6-[2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillanat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, 20. kendetegnet ved, at de har formlen

0. Y <7 S CH_. z>-s nc; 3 . ^ Γ rcH3 25 // N \ o 'c-:-O ti o ___ 0 * ' (I) „ Ί J \ " c nxj CH9 30 * ~(\ ,>-CHCNH / \/LH3 V V Λ 1 iSch N-' Q I i ^3 /}-N-\ o 'c—-o <1 o 35 DK 162392 B hvori R1 er H eller OH, Q er N3 eller NHC02CH2C6H4R4, hvor R4 er H, Cl, Br, N02, CH^ eller OCH^, og Y og Z hver for sig er Cl, Br eller I.

5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at Q er eller NHC02CH2CgHg, og Y og Z hver for sig er Cl eller Br.

6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, 10 at Q er N^, og Y og Z begge er Br. 15 20 25 30 35