Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6-/2-amino-2-fenyloacetamido/penicy- lanów 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetalu o wzorze 1, zdefiniowanym ponizej* Zwiazki te sa cennymi antybiotykami* V opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 234 579 opisano 1 f 1-dwutlenek kwasu pe- nicylanowego i latwo hydrolizujace in vivo estry tego kwasu oraz ich zastosowanie jako czyn¬ ników przeciwbakteryjnych, zwiekszajacych efektywnosc antybiotyków p-laktamowych wobec ba¬ kterii wytwarzajacych •laktamaze* ¥ opisie patentowym St. Zjedn* Ameryki nr 4 244 951 opisano nowe srodki przeciwbakte- ryjne o wzorze 9f w którym 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego Jest przylaczony do znanych antybiotyków penicylinowych poprzez grupe metylenodloksy* R we wzorze 9 oznacza grupe acy- lowa penicyliny naturalnej lub pólsyntetyczneji Szczególnie korzystnymi grupami R sa grupy 2-amino-2-fenyloacetylowa i 2~smino-2-/p-hydroksy-fenylo/acetylowa* Zwiazki o wzorze 9 otrzy¬ muje sie, przykladowo, dzialajac na sól penicyliny na grupie karboksylowej, takiej jak so¬ dowa, potasowa lub sól z trzeciorzedowa amina, estrem chlorowcometylowym lub podobnym, 1,1- dwutlenku kwasu penicylanowegoi Posrednie estry chlorowcometylowe otrzymzje sie przez estry- fikacje 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego* Harrison i inni, Journal of the Chemical Society (London), Ferkin I, 1771 (1976) opi¬ suja: (a) utlenianie kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego za pomoca kwasu m-chloronadbenzoeso- wego, do mieszaniny odpowiednichcfi £-sul.fotlenków, (b) utlenianie 6,6-dwubromopenicylanianu metylu z kwasem m-chloronadbenzoesowym do 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego; (c) utlenianie 6-oC-chloropenicylanianu metylu kwasem m-chioron&dbenzoesowym do mieszaniny odpowiednich*C- i/3-sulfotlenków; oraz (d) utlenianie 6-bromopenicylanianu metylu za pomoca kwasu m-chloronadbenzoesowegc do mieszaniny Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123 (1969) opisuje: (a) wy¬ twarzanie kwasu 6,ó-dwubromo i 6,6-dwujodopenicylanowego; (b) utlenianie kwasu 6,6-dwubro- mopenicylanowego za pomoca nadjodanu sodu do mieszaniny odpowiednich sulfotlenków; (c) uwodornianie 6,6-dwubromopenicylanianu metylu do 6-o£-bromopenicylanianu metylu; (d) uwodor¬ nianie kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego i jego estru metylowego odpowiednio do kwasu peni- cylanowego i estru metylowego tego kwasu; (e) uwodornianie mieszaniny 6,6-dwujodopenicyla- nianu metylu i 6-oC-jodopenicylanianu metylu do czystego 6- W belgijskim opisie patentowym nr 882 028 opisano sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku kwa¬ su penicylanowego i jego latwo hydrolizujacyeh in vivo estrów przez utlenianie 6-chlorowco- penicylanianu lub 6f6-dwuchlorowcopenicylanianu do odpowiedniego 1,1-dwutlenku, z nastepnym odchlorowcowaniem i wytworzeniem zadanego 1,1-dwutlenku penicylanianu* Opis patentowy St* Zjedn. Ameryki nr 3 293 242 ujawnia kwas 6-/2-azydo-2-fenyloaceta- mido/penicylanowy i jego solei V japonskim opisie patentowym Kokai 78-37691 Chem. Abstr* 89, 109466v (1978) ujawnio¬ no kwas 6-/£-azydo-2-/p-hydroksyfenylo/acetamido/penicylanowy i jego redukcje za pomoca wo¬ doru nad palladem na weglu do kwasu 6-/2-amino/p-hydroksyfenylo/acetamldQ/penicylanowego# Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 6-/2-amino-2-fenyloacetamido/penicylanian 1,1- dwutlenku penicylanoiloksymetylu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, przez kon¬ taktowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora* Reakcje te prowadzi sie w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika* Przemiane przejsciowych zwiazków o wzorze 2 w antybiotyki o wzorze 1 prowadzi sie przez równoczesna wodorolize atomów bromu i redukcje grupy azydowej do NHg, za pomoca wodoru w obecnosci spelniajacego role katalizatora metalu szlachetnego* Szczególnie dogodnym sposobem przeprowadzania tej równoczesnej wodorolizy i redukcji jest mieszanie lub wstrzasanie roz¬ tworu zwiazku o wzorze 2, w atmosferze wodoru lub wodoru zmieszanego z obojetnym rozcien¬ czalnikiem, jak azot lub argon, w obecnosci katalizatora uwodorniania - metalu szlachetnego i obojetnego rozpuszczalnika* Odpowiednimi dla reakcji uwodorniania rozpuszczalnikami sa ta¬ kie, które zasadniczo rozpuszczaja zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 lecz same nie ulegaja uwodor¬ nianiu lub wodorolizie* Przyklady takich rozpuszczalników obejmuja nizsze alkanole, jak me¬ tanol, etanol i izopropanol; estry, jak eter dwuetylowy, cztewodorofuran, dioksan i 1,2-dwu- metoksyetan; estry o niskim ciezarze czasteczkowym, jak octan etylu i octan butylu; trze¬ ciorzedowe aminy, jak N, N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetylenoetamid i N-metylopirolidon; chlorek metylenu i ich mieszaniny* Ponadto, czesto pozadane jest prowadzenie tej reakcji w obecnosci odpowiedniej ilosci czynnika wiazacego kwas, w celu zwiazania powstajacego bromowodoru* Przyklady odpowiednich czynników wiazacych kwas obejmuja wodoroweglan sodu, weglan wapnia, fosforan trójsodowy, cytrynian potasu i trzeciorzedowe aminy, jak trójetyloamina, N, N-dwumetylo anilina, N-mety- lomorfolina, N-metylopiperydyna, N,N'-dwumetylopiperazyna i podobne* Tfodór doprowadza sie do srodowiska reakcji i reakcje prowadzi sie w szczelnie zamknietym naczyniu, zawierajacym zwiazek o wzorze 2, rozpuszczalnik, katalizator i wodór* Cisnienie w naczyniu reakcyjnym mo¬ ze wynosic od okolo 0,1 do 10 MPa. Gdy atmosfere wewnatrz naczynia reakcyjnego stanowi za¬ sadniczo czysty wodór, korzystne jest cisnienie 0,2-0,5 MPa* Reakcje z wodorem prowadzi sie zwykle w temperaturze od okolo 0 do okolo 60°C, korzystnie 25-50°C* Przy korzystnych wartos¬ ciach temperatury i cisnienia wodoroliza i redukcja grapy N, przebiega zwykle w ciagu kilku godzin, np* w ciagu okolo 2 do okolo 20 godzin* Korzystnymi metalami szlachetnymi stosowany¬ mi jako katalizatory w tej reakcji uwodorniania sa takie jakie stosuje sie w tego rodzaju przeksztalceniach, np. nikiel, pallad, platyna i rod* Szczególnie korzystny jest pallad* Ka-138 851 3 talizator obecny jest zwykle w ilosci od okolo 0,1 do okolo 25% wagowych, korzystnie od okolo 1 do 10% wagowych, w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 2. Czesto dogodnie jest zawie¬ sic katalizator na obojetnym nosniku; szczególnie dogodnym katalizatorem jest pallad zawie¬ szony na nosniku takim jak wegiel. Innym dogodnym katalizatorem jest pallad na weglanie wapnia, gdzie weglan wapnia sluzy jako nosnik metalu szlachetnego i czynnik wiazacy kwas.Gdy wodoroliza i redukcja sa zasadniczo ukonczone, zadany antybiotyk o wzorze 1 wy¬ odrebnia sie znanym sposobem np. odsacza sie katalizator, odparowuje rozpuszczalnik, a pro¬ dukt ewentualnie oczyszcza sie znanymi sposobami, jak krystalizacja lub chromatografia.Alternatywnie, produkt o wzorze 1 mozna wyodrebnic w postaci farmaceutycznie dopusz¬ czalnej addycyjnej soli z kwasem, dzialajac na przesacz otrzymany po usunieciu katalizatora lub na roztwór wyodrebnionej wolnej zasady równowazna iloscia farmaceutycznie dopuszczalne¬ go kwasu i usuniecie rozpuszczalnika, np. przez saczenie lub odparowanie. Przykladami far¬ maceutycznie dopuszczalnych kwasów sa kwas solny, bromowcdorowy, siarkowy, fosforowy, octo¬ wy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, cukrowy i p- toluenosulfonowy.Nalezy równiez zauwazyc, ze chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki i mieszaniny so¬ li zwiazków o wzorze 1, otrzymuje sie bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej po uwodornie¬ niu, gdy czynnik wiazacy kwas stosuje sie tylko w ilosci jednego równowaznika materialu wyj¬ sciowego o wzorze 2, lub gdy nie stosuje sie w ogóle czynnika wiazacego kwas* Sposób wedlug wynalazku ma w stosunku do sposobów znanych te zalete, ze lacznie z wo¬ dorolitycznym odszczepieniem atomów bromu nastepuje redukcja grupy N-,, a jako produkt po¬ wstaje antybiotyk o wzorze 1, w jednym etapie.Zwiazki o wzorze 2 sa nowe. Mozna je wytwarzac z równiez nowych zwiazków o wzorze 4, p w którym n oznacza liczbe 0 - 2 a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe 0S0?R , w której R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe o wzorze C^H,R , w której R^ oznacza atom chloru, bromu lub jodu, grupe NOp lub alkilowa lub alkoksylowa, majace 1-3 atomów wegla.Na schemacie 1 przedstawiono korzystny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2 i ich konwersje w antybiotyczne zwiazki o wzorze 1 przez równoczesna wodorolize atomów bromu i redukcji grupy azydowej do grupy KTHU przez reakcje zwiazku o wzorze 2 z wodorem w obecnosci katalizatora.Wyjsciowe kwasy bromopenicylanowe o wzorze 3f w którym M oznacza atom wodoru otrzymuje sie np* z kwasu 6-aminopenicylanowego lub z odpowiedniego sulfotlenku lub sulfonu przez reakcje z kwasem azotowym i traktowanie powstajacego zwiazku 6-diazo bromem ogólnie znanymi sposobami* Patrz np. Clayton i inni, Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969).Do etapu estryfikacji dla otrzymania zwiazku o wzorze k stosuje sie sól karboksylowa o wzorze 3t w którym N oznacza kation* Odpowiednimi solami zwykle stosowanymi sa: sole me¬ tali alkalicznych, jak sodowa i potasowa; sole metali ziem alkalicznych, jak wapniowa i baro¬ wa; sole amin trzeciorzedowych, jak trójmetyloaminy, trójetyloaminy, trójbutyloaminy, N-me- tylomorfoliny i N-metylopirolidyny; oraz sole czteroalkiloamoniowe, jak czterometyloamonio- waf czteroetyloamoniowa , dwumetylodwuizopropyloamoniowa, czterobutyloamoniowa i dwuetylodwu- -n-heksyloamoniowa* Szczególnie korzystne sa takie sole jak sodowa, potasowa i czterobuty¬ loamoniowa.Na sól o wzorze 3 dziala sie zwiazkiem o wzorze ^CH^t w którym X ma wyzej podane zna¬ czenie, a & oznacza X lub grupe latwiej odszczepialna niz X, np* gdy X oznacza atom chloru, to X^ moze oznaczac atom chloru, bromu, jodu lub grupe 0S02C1, 0S02CH, lub p-CH,C^H^S020.Szczególnie korzystnie X4" oznacza atom jodu lub grupe 0S02Cli Reakcje miedzy zwiazkami o wzorze X^CHpX a sola o wzorze 3 prowadzi sie zwykle kontak¬ tujac w przyblizeniu równomolowe ilosci reagentów w polarnym rozpuszczalniku organicznym,4 138 851 w temperaturze w zakresie od okolo -10 do 80°C, korzystnie okolo 0-60°C* Reakcja przebiega zwykle do konca w ciagu od kilku godzin do kilku dni. Zadany ester o wzorze 4 wyodrebnia sie ogólnie znanymi sposobami, przykladowo przez odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczenie surowego produktu, ewentualnie za pomoca np* chromatografii kolumnowej* M nastepnym etapie zwiazki o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1 utlenia sie do odpowiedniego sulfonu o wzorze 5» Stosowac mozna dowolny srodek utleniajacy siarczki do sulfonów, jednakze korzystnymi srodkami utleniajacymi sa nadmanganian sodu, nadmanganian potasu, nadmanganian wapnia, nadtlenek wodoru w obecnosci pewnych metali grupy przejsciowej, kwas nadoctowy i kwas m-chloronadbenzoesowy* Utlenianie przeprowadza sie w obecnosci roz¬ puszczalnika obojetnego w stosunku do reagentów, korzystnie w temperaturze w zakresie od okolo -30 do 60°C* Gdy zwiazek o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 0 utlenia sie do odpowiedniego zwiaz¬ ku o wzorze 5 za pomoca nadkwasu karboksylowego, np* za pomoca kwasu m-chloronadbenzoeso- wego, to reakcje przeprowadza sie zwykle traktujac zwiazek o wzorze 4 okolo 2-6 równowazni¬ kami molowymi, korzystnie okolo 2,2 równowaznikami molowymi utleniacza w rozpuszczal ni ku or¬ ganicznym obojetnym w warunkach reakcji* ftrzy stosowaniu sulfotlenków o wzorze 4 stosuje sie zwykle polowe tej ilosci utleniacza* Korzystnymi rozpuszczalnikami obojetnymi w stosunku do reakcji sa chlorowane weglowodory, jak dwuchlorometan, chloroform i 1,2-dwuchloroetanj etery, jak eter dwuetylowy , czterowodorofuran i 1,2-dwumetoksyetyn; oraz octan etylu* Reakcje pro¬ wadzi sie zwykle w temperaturze od okolo -30 do okolo 50°C, korzystnie od okolo -15 do okolo 30°C* Produkt o wzorze 5 wyodrebnia sie znanym sposobem, np* przez rozklad nadmiaru utlenia¬ cza za pomoca wodorosiarczynu sodu, rozdzielenie mieszaniny reakcyjnej miedzy wode i nie mie¬ szajacy sie z woda rozpuszczalnik i odparowanie rozpuszczalnika z przemytego ekstraktu. Suro¬ wy produkt mozna oczyscic, np* przez chromatografie na zelu krzemionkowym.Gdy do utlenienia siarczków lub sulfotlenków o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 1 lub 0 do odpowiedniego sulfonu o wzorze 5 stosuje sie nadtlenek wodoru w obecnosci spelnia¬ jacych role katalizatora pewnych nadtlenków metali grupy przejsciowej, to korzystnymi zwiaz¬ kami takich metali sa zwiazki wolframu, molibdenu lub cyrkonu, w których metal znajduje sie na najwyzszym stopniu utleniania* Reakcje zwiazku posredniego o wzorze 5 z sola 6-/2-NT-podstawiona-2-fenyloaowtamido/ penicylanianowa o wzorze 6, w którym M ma znaczenie podane wyzej do zwiazku o wzorze 2 pro¬ wadzi sie zwykle kontaktujac reagenty w polarnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze okolo 0-80°C, korzystnie okolo 25-50°C* Zwiazki o wzorach 5 i 6 kontaktuje sie zwykle w za¬ sadniczo równomolowych ilosciach lecz mozna stosowac nadmiar dowolnego z reagentów, np* do 10-krotny* Stosowac mozna róznorodne rozpuszczalniki lecz zwykle korzystne jest stosowanie rozpuszczalnika wzglednie polarnego, poniewaz taki rozpuszczalnik przyspiesza reakcje* Typo¬ wymi rozpuszczalnikami^jakie moga byc stosowane sa m*in* N,N-dwumetylofonaamid, N,N-dwumety- loacetamid, N-metylopirolidon, dwumetylosulfotlenek, octan etylu, dwuchlorometan, aceton i szesciometylotrójamid kwasu fosforowego* Czas reakcji zalezy od szeregu czynników, ale w temperaturze okolo 25°C wynosi zwykle kilka godzin, np. 12 do 24 godzin* Zwiazek o wzorze 2 wyodrebnia sie znanym sposobem* Gdy stosuje sie rozpuszczalnik mie¬ szajacy sie z woda, to zwykle wystarcza rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej woda* Produkt nastepnie ekstrahuje sie do mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, jak octan etylu i odzys¬ kuje sie go przez odparowanie rozpuszczalnika* Gdy stosuje sie rozpuszczalnik nie mieszajacy sie z woda, to zwykle wystarcza przemyc rozpuszczalnik woda, a nastepnie odzyskac produkt przez odparowanie rozpuszczalnika* Zwiazek o wzorze 2 mozna oczyscic dobrze znanymi sposoba¬ mi, jak rekrystalizacja lub chromatografia lecz nalezy postepowac ostroznie, majac na uwadze labilnosc pierscienia^-laktamowego*138 851 5 Alternatywny sposób wytwarzania zwiazków posrednich o wzorze 2 obejmuje reakcje zwiazku o wzorze 7 ze zwiazkiem o wzorze 8f jak przedstawiono na schemacie 2, na którym R , M, i X maja wyzej podane znaczenia, z zastosowaniem procedury i warunków jak wyzej opisano do reakcji sprzegania zwiazków o wzorach 5 i 6i Zwiazki o wzorach 1 i 2 nazywane sa w niniejszym opisie pochodnymi penicylanianu peni¬ cylanyloiloksymetalu* Zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, nazywany jest ó-/ 2-azydo-2-fenyloacetamido/penicylanianem 1 f1-dwutlenku 6,6-dwubromopenicylanoiloksymetylu.Ponadto, gdy w opisie mówi sie o zwiazku majacym w polozeniu 6 pochodnej kwasu penicyla¬ nowego grupe 2-N,-2-R -podstawiona fenylo/-acetamidowa lub 2^amino-2-/R -podstawiony fenylo/ acetamidowa, to nalezy rozumiec, ze taka grupa 2-N,-2-/R -podstawiona fenylowo/acetamidowa lub 2»amino-2-/R'-podstawiony fenylo/acetamidowa ma konfiguracje Di Jak wyzej wspomniano, zwiazki o wzorze 2 sa cennymi produktami posrednimi w syntezie przeciwbakteryjnych czynników o wzorach 1 i 9 opisanych w opisie patentowym Sti Zjedn. Amery¬ ki nr 4 244 951 i w brytyjskim opisie patentowym nr 2 044 255.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc przeciwbakteryjna in vivo u ssaków, co mozna wykazac metodami standardowymi dla zwiazków penicylinowyclw Przykladowo, zwiazek o wzorze 1 podaje sie myszom z ostrym zakazeniem wywolanym dootrzewnowe wszczepieniem standaryzowanej hodowli bakterii chorobotwórczej* Ostrosc zakazenia jest standaryzowana, tak ze myszy otrzy¬ muja 1-10-krotna wartosc LD100 ^100: minimalna ilosc wymagana do pewnego usmiercenia 100* myszy kontrolnych) ? Po zakonczeniu próby ocenia sie aktywnosc zwiazku przez przeliczenie li¬ czby zwierzat, które przezyly sposród zakazonych bakteria i otrzymujacych zwiazek o wzorze 1« Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac droga doustna (p«o«) i podskórna (s«c«)« ft?zeciwbakteryjna czynnosc in vivo zwiazków o wzorze 1 powoduje, ze nadaja sie one do zwalczania zakazen bakteryjnych u ssaków, równiez u ludzi, przy podawaniu doustnym i poza¬ jelitowym* Zwiazki te sa przydatne w zwalczaniu zakazen powodowanych przez wrazliwe bakterie u ludzi• To, czy dana bakteria bedzie wrazliwa na dany zwiazek o wzorze 1 lub 9 jest zwykle zalezne od podstawnika R • Zwiazek o wzorze 9 po podaniu ssakowi droga doustna lub pozaje¬ litowa rozpada sie na odpowiedni zwiazek o wzorze 10 lub jego sól oraz 1,1*dwutlenek kwasu penicylanowego (zwiazek o wzorze 11), jak przedstawiono na schemacie 3* 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego spelnia role inhibitorafi-laktamazy i zwieksza efe¬ ktywnosc przeciwbakteryjna zwiazku o wzorze 10 lub jego soli* Gdy R oznacza grupe I2-ami- no-2-fenyloacetylowa lub D-2-amino-/4-hydroksyfenylo/-acetylowa, to zwiazki te sa uzyteczne w zwalczaniu zakazen powodowanych wrazliwymi szczepami Escheriobia coli i Staphylococous aureus.Do okreslania, czy dany szczep Staphylococous aureus lub Escharichia coli jest wrazli¬ wy na zwiazek o wzorze 1 stosuje sie wyzej opisany test in vivo# Alternatywnie, mozna zmie¬ rzyc minimalne stezenie hamujace (MIC) mieszaniny 1:1 zwiazku o wzorze 10 (lub jego soli) i zwiazku o wzor?e 8 lub jego soli. Wartosci MIC mozna oznaczac sposobem zalecanym przez International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta Pethologica et Microbiologia Scandinavi, Supp* 217, Sekcja S: 64-68 (1971), w którym stosuje sie agar z wyciagiem z mózgu i serca (BHI) oraz urzadzenie replikujace inokula* Pro¬ wadzona w ciagu nocy hodowle rozciencza sie 100 krotnie i stosuje jako standardowe inokulum /20 000-10 000 komórek w okolo 0,002 ml umieszcza sie na powierzchni agaru; 20 ml agaru BHI (plytka)i Stosuje sie dwanascie dwukrotnych rozcienczen zwiazku badanego, przy stezeniu wyj¬ sciowym 200 jug/mli Przy odczycie plytek po 18 godzinach w temperaturze 37°C pomija sie po¬ jedyncze kolonie* Wrazliwosc (MIC) organizmu testowego przyjmuje sie jako najnizsze stezenie zwiazku zdolne dac calkowite zahamowanie wzrostu ocenione golym okiem.6 136 851 Przy stosowaniu przeciwbakteryjnego zwiazku o wzorze 1 lub jego soli u ssaka, zwlaszcza u ludzi, zwiazek podaje sie sam lub zmieszany z innymi substancjami antybiotycznymi, i/lub farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami, ^iosnik lub rozcienczalnik do¬ biera sie na podstawie zamierzonego sposobu podawania* Przykladowo, przy zamierzonym podawa¬ niu doustnym zwiazek o wzorze 1 mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek, prosz¬ ków, syropów, eliksirów, wodnych roztworów i zawiesin i podobnych. Stosunek skladnika czyn¬ nego do nosnika bedzie naturalnie zalezec od natury chemicznej, rozpuszczalnosci i stabilnos¬ ci skladnika czynnego oraz zalozonego dawkowania* V przypadku tabletek do stosowania doustne¬ go zwykle stosowanymi nosnikami sa laktoza, cytrynian sodu i sole kwasu fosforowego* ¥ table¬ tkach zwykle stosuje sie rózne czynniki dezintegrujace, jak skrobia i srodki poslizgowe jak laurylosiarczan sodu i talk* Do podawania doustnego w postaci kapsulek uzytecznymi rozcien¬ czalnikami sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym, np# glikole polietylenowe o ciezarze czasteczkowym 2000-4000# Gdy zadane sa wodne zawiesiny do stosowania doustnego, skladnik czynny miesza sie z czynnikami emulgujacymi i zawieszajacymi* Mozna ewen* tualnie dodawac czynniki slodzace i/lub smakowo-zapachowe. Do stosowania pozajelitowego, jak domiesniowo, dootrzewnowo, podskórnie i dozylnie zwykle sporzadza sie sterylne roztwory sklad¬ nika czynnego, odpowiednio nastawiajac i buforujac ich pH. W przypadku stosowania dozylnego sumaryczne stezenie skladników rozpuszczonych nalezy dobierac tak, by roztwory byly izoto- niczne* Rrzeciwbakteryjne zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sa stoso¬ wane u ludzi, w dawkach nie rózniacych sie zasadniczo od stosowanych w przypadku innych kli¬ nicznie stosowanych antybiotyków penicylanowych. Ostatecznego okreslenia dawki dokonuje le¬ karz, w zaleznosci od wieku i reakcji indywidualnego pacjenta oraz natury i ostrosci obja¬ wów. Zwiazki o wzorze 1 normalnie stosuje sie doustnie w dawce w zakresie od okolo 20 do oko¬ lo 100 mg na kg wagi ciala dziennie, a pozajelitowo w dawce od okolo 10 do okolo 100 mg na kg wagi ciala dziennie. Dawke zwykle dzieli sie na kilka dawek mniejszych* V pewnych przy¬ padkach konieczne moze byc stosowanie dawek przekraczajacych podany zakres* \fynalazek jest ilustrowany ponizszym przykladem* Przyklad. 6-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/-penicylanian 1,1 -dwutlenku penicyla- noiloksymetylu • Mieszanine 1,2 g 5Jb palladu na weglanie wapnia i 30 ml mieszaniny 1:1 (objetosciowo) izopropanol/chlorek metylenu uwodorniono pod cisnieniem 0,352 KPa, w ciagu 30 minut* Do po¬ wyzszego dodano 0,25 g (0,32 mmola) 6-/D-2-azydo-2-fenyloacetamido/penicylanianu 1,1-dwu- tlenku 6,6-dwuboromopenicylanoiloksymetylu rozpuszczonego w 3 ml chlorku metylenu* Otrzy¬ mana mieszanine uwodorniono podcisnieniem 0,35 KPa w ciagu godziny. Odsaczono katalizator i przemyto go 30 ml mieszaniny 1:1 izopropanol/chlorek metylenu/* Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac cialo stale barwy jasnobrazowej* Material ten roztarto z 15 ml eteru etylowego, odsaczono, przemyto 10 ml eteru i wysuszono na powietrzu* otrzy¬ mujac 0,195 g produktu. 1H-NMR (ODCL^) ppm (cT): 1,5 (d, 6K), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, 1H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-/2-amino-2-fenyloacetamido/-penicylanianu 1,1-dwutlenku pe- nicylanoiloksymetylu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, dziala sie wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, w rozpusz¬ czalniku obojetnym*138 851 7 2. Sposób wedlug zastrz* 1t znamienny tym, ze jako material szlachetny stosuje sie palladi °' N $—V NH2 rtZ-N^fc—0 0 ó Br Br °0 0 0 -N-V^ tf-Ga+c-NH r? Na W^H CK R°NH 0 -S^CH 0 WtOr 2 3 ! c—o ó /~N v—o °^P CH2 Mz6<9138 851 w.Ki frt CO uu X X O 8 OrtO cfe CD Ib tD(/) I £ V2 CD CD X X O (/) / O (O O o ZE O-Z CC XX X N X o o o OD N ^5 co138 851 o o p v 00 O « O o CJ-C2f (X ¦i- CM O to w.O N138 851 n « O II O er V_' "V -h _ro _jo o H H O O O O ^ N <0 -to o * -/-\ CC N •o N Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL