PL177766B1

PL177766B1 - Nowe pochodne chinoliny

Info

Publication number: PL177766B1
Application number: PL94311957A
Authority: PL
Inventors: Carl I. Starke
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 2000-01-31
Also published as: RU2142454C1; SK154995A3; NO954928L; TW261613B; IL109685A0; WO1994029274A1; PL311957A1; IL109685A; NO305799B1; CZ326095A3; SG47820A1; IS4164A; FI955896A; AU680516B2; BR9406772A; HUT75122A; EP0702672A1; DE69425823T2; JPH09510951A; CN1045955C

Abstract

1. Nowe pochodne chinoliny o wzorze ogólnym I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R 1 oznacza grupe C 1 -C6 alkilowa R2 oznacza a) wodór, b) grupe C 1 -C6 alkilowa, c) grupe C1-C6 alkoksylowa, lub d) halogen; R3 oznacza grupe C 1 -C6 alkilowa; R4 oznacza a) wodór, b) grupe C1-C4 alkilowa, c) halogen, lub d) grupe OH; m jest liczba calkowita 2, lub 3; i n jest liczba calkowita 0, 1, lub 2. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe związki będące pochodnymi chinoliny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które hamują egzogennie i endogennie stymulowane wydzielanie kwasu żołądkowego i dzięki temu mogą być stosowane do zapobiegania oraz do leczenia chorób zapalnych układu żoładkowo-jelitowego. Inne aspekty wynalazku dotyczą procesów wytwarzania tych nowych związków oraz związku pośredniego stosowanego w procesie wytwarzania tytułowych związków.

Stan techniki

Podstawione pochodne chinoliny hamują wydzielanie kwasu żołądkowego są znane przykładowo z opisów patentowych EP-A1-259174 i EP-A1-330485.

Ujawnienie wynalazku

Stwierdzono niespodziewanie, że związki o wzorze ogólnym I będące pochodnymi 4-amino-3-acylo-chinoliny, w którym chinolinajest podstawiona w pozycji 8 grupami alkilotioetoksylową, alkilotiopropoksylową, alkilosulfinyloetoksylową lub alkilosulfonylopropoksylową są efektywnymi inhibitorami wydzielania kwasu żołądkowego i że efekt tenjest wywoływany przez blokowanie H+, K+-ATPazy.

Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe pochodne chinoliny o wzorze ogólnym I

177 766

SCO3_n

R3 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym

R¹ oznacza grupę C,-C₆ alkilową;

R² oznacza

a) wodór,

b) grupę C_rC6 alkilową,

c) grupę C_rC6 alkoksylową, lub

d) halogen;

R³ oznacza grupę C_rC6 alkilową;

R⁴ oznacza

a) wodór,

b) grupę C1-C4 alkilową,

c) halogen, lub

d) grupę OH;

m jest liczbą całkowitą 2, lub 3; i n jest liczbą całkowitą 0, 1, lub 2.

W całym opisie wynalazku i w załączonych zastrzeżeniach patentowych wzór chemiczny lub nazwa obejmują wszystkie stereoizomery i izomery optyczne oraz ich racematy, gdziekolwiek one występują, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich solwaty, jak przykładowo hydraty.

W całym opisie wynalazku i w załączonych zastrzeżeniach patentowych obowiązywać będą następujące definicje.

Jeśli nie zaznaczono i objaśniono inaczej, termin „grupa C_rC6 alkilowa” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Przykładami takich krótkich grup alkilowych są grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izo-propylowa, butylowa, oraz proste lub rozgałęziona grupy pentylowe i heksylowe.

Jeśli nie zaznaczono i objaśniono inaczej, termin „grupa cykloalkilowa” oznacza cykliczną grupę alkilową zawierającą pierścień o rozmiarze od C3 do C6, ewentualnie dodatkowo podstawiony krótką grupą alkilową. Przykładami takich grup cykloalkilowych są grupy cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, metylocykloheksylowai cykloheptylowa.

Jeśli nie zaznaczono i objaśniono inaczej, termin „grupa C_rC6 alkoksylową” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylowązawierającąod 1 do 6 atomów węgla. Przykładami takich krótkich grup alkilowych są grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izo-propo8

177 766 ksylowa, butoksylowa, n-butoksylowa, izo-butoksylowa, sec-butoksylowa, t-butoksylowa, oraz proste lub rozgałęzione grupy pentoksylowe i heksoksylowe.

Jeśli nie zaznaczono i objaśniono inaczej, termin „halogen” oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

W zależności od warunków procesu i wyjściowych materiałów produkty końcowe o wzorze I otrzymuje się w formie obojętnej lub w postaci soli. Obie formy końcowego produktu wolna zasada i sole wchodzą w zakres wynalazku.

Sole nowych związków z kwasami można w sposób oczywisty przeprowadzić w formę wolnej zasady stosując odczynniki zasadowe takie jak alkalia, lub poprzez wymianę jonową. Otrzymane wolne zasady mogą również tworzyć sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.

Preferowanymi kwasami do wytwarzania soli są takie, które tworzą sole farmaceutycznie dopuszczalne. Przykładami takich kwasów są kwasy hydrohalogenowe, sulfonowe, kwas fosforowy, azotowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne i heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy; winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, p-hydroksybenzoesowy, embonowy, metanosulfonowy, halogenobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy lub naftalenosulfonowy.

Preferowanymi związkami o wzorze I są takie w których:

R¹ oznacza grupę CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ lub CH(CH₃)₂,

R² oznacza grupę CH₃, CH2CH3, CH2CH2CH3, lub CH(CH₃)2, OCH₃, CH(CH₃)CH2CH3, OCH2CH3, lub halogen;

R³ oznacza CH₃, CH2CH3, CH(CH₃)2 lub CH2CH2CH3; i

R⁴ oznacza H, Ch₃, CH2CH3, halogen lub OH.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są związki w których:

R1 oznacza grupę CH2CH3, lub CH2CH2CH3,

R² oznacza grupę CH₃, CH2CH₃, CH(CH₃)2, OCH₃, lub Cl;

R3 oznacza CH3, CH2CH3, lub CH2CH2CH3; i

R4 oznacza H, CH₃, F, Cl lub OH.

Najbardziej preferowanym związkiem według wynalazku jest związek w którym R1 oznacza grupę CH2CH2CH3, R2 i R3 oznaczają grupy CH₃, R4 oznacza H, m oznacza 2, a n oznacza 1, to jest 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfmyloetoksy)chinolina.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny o wzorze I, polegający na tym, że prowadzi się go w sposób następujący:

A) związek o wzorze ogólnym II

w którym R2 i R4 sąjak określono wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym III

177 766

SCO)_n

R³ w którym R1 R3, m i n sąjak określony wyżej, a X oznacza grupę opuszcząjącątakąjak halogenek, grupa tozylowa lub Rązyloksylewr.

Związki o wzorze III są związkami nowymi i są również przedmiotem wynalazku jako związki pośrednie.

Reakcję prowadzi się bez lub w rozpuszczalniku. Preferuje się takie rozpuszczalniki jak acetonitryl, tetrahydrofuran, toluen lub dimetyloformamid.

Jeśli reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, to stosuje się temperaturę reakcji będącą w zakresie od około 20°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, najlepiej od około 20°C do około 110°C. Czas reakcji waha się od około 1 godziny do około 24 godzin.

Jeśli reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika, to stosuje się temperaturę reakcji zawartąw zakresie od około 30°C do około 170°C. Czas reakcji wynosi zwykle od około 15 minut do około 2 godzin.

B) Związek o wzorze I w którym R1, R2, r3, r4, i m sokak określono wyżej, oraz n równa się 1, lub 2, można otrzymać poprzez utlenianie związku o wzorze I, w którym R1, R2, R3, r4, i r sąjak określono wyżej, oraz n równa się 0. Reakcję utleniania można przeprowadzić stosując czynnik utleniający taki jak podchloryn sodu, kwas azotowy, nadtlenek wodoru, (ewentualnie w obecności związków wanadu), nadkwasy, nadestry, ozon, czterotlenek dwuazotu, jod^ozobenzen, N-halogenosukcynimid, 1-chłerebenzotriazel, podchloryn t-butylu, kompleks bromu z diazabicykle-[2,2,2]-oktanem, Retanadjodan sodu, dwutlenek selenu, dwutlenek manganu, kwas chromowy, azotan cąrowoamon!owy, brom, chlor i chlorek sulfurylu, zaś utlenianie prowadzi się w takich rozpuszczalnikach jak halogenowane węglowodory, alkohole, etery i ketony.

Związki o wzorze II są dostępne handlowo, lub można je otrzymać znanymi metodami.

Związki o wzorze III można otrzymać znanymi RetodaRi, lub według podanych poniżej przykładów. Związki według niniejszego wynalazku można stosować do produkcji środków leczniczych hamujących wydzielanie kwasu żołądkowego, lub w leczeniu chorób zapalnych układu żełądkowe-jąlitowege u ssaków, włącznie z ludźmi, takich jak nieżyt żołądka, wrzód dwunastnicy, odruch żołądkowy i zespół Zoolingera-Ellisona. Co więcej związki te można stosować w leczeniu innych schorzeń żołodkowe-Jelitewych, gdzie spowodowanie efektu hamowania wydzielania jest pożądane, przykładowo u pacjentów z ostrym krwawieniem górnego odcinka żełądkowe-jelltewege. Związki te mogąbyć również stosowane w intensywnej terapii, w sytuacjach przed- i pooperacyjnych, aby uchronić pacjenta przed wchłanianiem kwasu i powstawaniu wrzodów w wyniku stresu.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w kompozycjach (środkach) farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden ze związków według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

177 766

Związki według wynalazku można łączyć w preparatach farmaceutycznych z innymi składnikami aktywnymi, przykładowo w leczeniu lub profilaktyce stanów związanych z infekcją błony śluzowej żołądka u człowieka wywoływaną przez Helicobacter pylori. Takimi składnikami aktywnymi mogą być czynniki przeciwbakteryjne, a zwłaszcza:

antybiotyki β-laktamowe jak amoksycylina, ampicylina, cefalotyna, cefeklor oraz cefiksim; lub makrolidy jak erytromycyna oraz klarytromycyna; lub tetramycyny jak tetramycyna oraz doksycyklina; lub aminoglikozydy jak gentamycyna, kanamycyna oraz amikacyna; lub chinoliny jak norfloksacyna, ciprofloksacyna oraz enoksacyna; lub inne jak metromdazol, nitrofurantoina oraz chloramfenikol;

lub formy zawierające sole bizmutu jak cytrynian bizmutylu, salicylan bizmutylu, węglan bizmutylu, azotan bizmutylu lub galan bizmutylu.

Dla zastosowań klinicznych formę farmaceutyczną zawierającą związki według wynalazku przygotowuje się w odpowiednio do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego i innego. Forma farmaceutyczna składa się ze związku według wynalazku w kombinacji z jednym bądź większą ilością dopuszczalnych farmaceutycznie składników. Nośnikiem może być substancja stałą, pół-stała, ciekły rozpuszczalnik lub kapsułka. Wymienione formy farmaceutyczne są kolejnym przedmiotem wynalazku. Ilość związku aktywnego wynosi zazwyczaj od 0.1-95% wagowo formy, korzystnie pomiędzy 0.2-20% wagowo formy przy podawaniu pozajelitowym, i korzystnie pomiędzy 1 do 50% wagowo formy przy podawaniu doustnym.

W przygotowaniu środków farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w postaci form o określonych dawkach przeznaczonych do podawania doustnego wybrany związek można zmieszać ze stałymi sproszkowanymi składnikami takimi jak laktoza, sacharoza, sorbitol, manitol, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna, lub z innymi odpowiednimi składnikami, jak również z substancjami dezintegrującymi i zwilżającymi takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, sterylofumaran sodu i woski pochodne glikolu polietylenowego. Kapsułki z miękkiej żelatyny przygotowuje się z kapsułek zawierających mieszaninę związku aktywnego lub związków według wynalazku, oleju roślinnego, tłuszczu lub innych odpowiednich dla kapsułek z miękkiej żelatyny obojętnych składników (vehicle). Kapsułki z twardej żelatyny mogą zawierać związek aktywny w postaci granulek. Kapsułki z twardej żelatyny mogą zawierać również związek aktywny w kombinacji ze stałymi sproszkowanymi składnikami takimi jak laktoza, sacharoza, sorbitol, manitol, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna.

Formy o określonej dawce przeznaczone do podawania doodbytniczego przygotowuje się: (i) w postaci czopków zawierających substancję aktywną zmieszaną z obojętnym tłuszczem; (ii) w postaci doodbytniczych kapsułek z żelatyny zawierających substancję aktywną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym odpowiednim dla żelatynowych kapsułek doodbytniczych składnikiem (vehicle); (iii) w postaci gotowego do użycia mikro-wlewu (lewatywy); lub (iv) jako suchą formę, którą rozpuszcza się tuż przed użyciem w postaci mikro-wlewu (lewatywy), w odpowiednim rozpuszczalniku.

Formy płynne przeznaczone do podawania doustnego przygotowuje się w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających od 0.2% do 20% wagowo składnika aktywnego; pozostałą część stanowią cukier lub alkohole cukrowe oraz mieszanina etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i glikolu etylenowego. W miarę potrzeby formy płynne mogą zawierać środki barwne, środki smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne składniki zagęszczające. Formy płynne przeznaczone do podawania doustnego można również przygotować w postaci suchego proszku, z którego po dodaniu odpowiedniego rozpuszczalnika odtwarza się formę.

Roztwory do podawania pozajelitowego przygotowuje się jako roztwory związku według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, korzystnie, o stężeniu od 0.1% do 10% wagowo. Roztwory takie mogą również zawierać substancje stabilizujące i/lub bufo177 766 rujące; rozdziela się je na formy o określonej dawce do ampułek lub pojemniczków. Roztwory do podawania pozajelitowego można również przygotować w postaci suchej, z której po dodaniu odpowiedniego rozpuszczalnika można je na poczekaniu odtworzyć.

Typowe dzienne dawki substancji aktywnej wahają się w szerokich granicach i zależą od wielu czynników takichjak indywidualne wskazania dla każdego pacjenta, drogi podawania i rodzaju choroby. Generalnie, dzienne dawki przy podawaniu doustnym i pozajelitowym wynoszą od 5 do 1000 mg substancji aktywnej.

Przykłady

1. Wytwarzanie związków według wynalazku

Przykład 1. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.67 g, 2.1 mmola) i otoluidyny (0.24 g, 2.3 mmola) w acetonitrylu ogrzewano do 55°C i mieszano przez 3.5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym. Wytrącony produkt odsączono i przemyto eterem diizopropylowym otrzymując 0.55 g (66%) tytułowego związku.

('H-NMR, 500 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 4.34 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.95-7.15 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).

Przykład 2. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfinyloetoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chmolinę (0.15 g, 0.38 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (3 ml) i oziębiono do -20°C. Do otrzymanego roztworu wkroplono roztwór 71% m-CPBA (0.089 g, 0.36 mmola) w 1ml chlorku metylenu. Gdy temperatura wzrosła do temperatury pokojowej roztwór mieszano jeszcze przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowadzono chromatografię stosując jako eluent układ chlorek metylenu:metanol 10:1 uzyskując 0.064 g (41%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.04 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.94-7.16 (m, 5H), 7.28 (d, 1H),

9.20 (s, 1H), 11.82 (s, 1H).

Przykład 3. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chmolinę (0.037 g, 0.092 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (1.5 ml) i oziębiono do -20°C. Do otrzymanego roztworu wkroplono roztwór 71% m-CPBA (0.047 g, 0.19 mmola) w 0.5 ml chlorku metylenu. Gdy temperatura wzrosła do temperatury pokojowej roztwór mieszano jeszcze w tej temperaturze przez 30 minut i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po zadaniu eterem diizopropylowym produkt krystalizuje. Osad poddano chromatografii stosując jako eluent układ chlorek metylenu: octan etylu 1:1, a na koniec czysty octan etylu, izolując 0.02 g (56%) żądanego produktu.

‘H-NMR, 500 MHz, CDO3): 1.07 (t, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.94-7.17 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.86 (s, 1H).

Przykład 4. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-izopropylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (400 mg, 1.23 mmola) i 2-izopropyloaniliny (1.0 g, 7.4 mmola) ogrzewano w temperaturze 150°C przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono chloroformem i ekstrahowano 2 N kwasem solnym. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organicznąwysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (SiO₂, CH₂Cl₂: MeOH 95:5) otrzymując 340' mg (80.5%) żądanego produktu.

177 766 ('H-NMR, 300 MHz, CDCi₃): 1.0 (t, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.15 (s, 3H),

3.1 (m, 3H), 3.2 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 9.4 (d, 1H).

Przykład 5. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-izopropylofenyloamino)-8-(2-metylosulfinyloetoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2-izopropylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (0.22 g, 0.52 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (15 ml) i roztwór dodano do mieszaniny 0.093 g NaHCO3 w 15 ml H2O. Następnie w temperaturze 4°C wkroplono roztwór 71% m-CPBA (0.12 g, 0.50 mmola) w 7 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, a następnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowadzono chromatografię stosuj ąc j ako eluent układ chlorek metylenu: metanol 10:1 uzyskuj ąc 0.13 0 g (57%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.0 (t, 3H), 1.3 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.08 (t, 2H),

3.2 (m, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.2 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).

Przykład 6. Otrzymywame 3-butyrylo-4-(2-izopropylofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chmoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2-izopropylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.22 g, 0.52 mmola) w chlorku metylenu (15 ml) i NaHCO3 (0.186 g, 2.2 mmola) w 15 ml H2O oziębiono do temperatury 4°C po czym wkroplono roztwór 70% m-CPBA (0.24 g, 1.0 mmola) w 7 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C; następnie wysuszono go nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO2, C^C^MeOH 90:10) otrzymując 16 mg (6.8%) żądanego produktu.

('H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.05 (t, 3H), 1.2 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.35 (s, 3H),

3.45 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.4 (d, 1H), 9.1 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).

Przykład 7. Otrzymywame 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-propanoilo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)-chinolmy (0.60 g, 1.9 mmola) i o-toluidyny (0.25 g, 2.3 mmola) w acetonitrylu ogrzewano do 55°C i mieszano przez 3.5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i 10% roztwór węglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO2, CiĘC^EtOAc 60:40) otrzymując 0.45 g (61%) tytułowego związku.

('H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.26 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 4.33 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.96-7.12 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 11.78 (s, 1H).

Przykład 8. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfinyloetoksy)chinoliny

3-Propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (0.10 g, 0.26 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml). Następnie dodano NaHCO3 (45 mg) i H2O (5 ml). Mieszaninę oziębiono do temperatury 4°C i wkroplono roztwór 71% m-CPBA (0.062 g, 0.25 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 2-4°C; następnie przemyto go nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO2, C^Ciy.EtOH 90:10) otrzymując 50 mg (48%) żądanego produktu.

('H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.26 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.10-3.50 (m, 4H), 4.61 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.92-7.11 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).

Przykład 9. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny

3-Propanoilo-4-(2-metyłofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (0.12 g, 0.32 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml). Następnie dodano NaHCO3 (110 mg) i H2O (10 ml). Mieszaninę oziębiono do temperatury 4°C i wkroplono roztwór 71% m-CPBA (0.17 g, 0.69

177 766 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 2-4°C; następnie warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO2, CH2C1₂:EtOAc 50:50) otrzymując 0.060 g (45%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.26 (t, 3H), 2.34 (d, 3H), 3.15 (q, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.95-7.11 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).

Przykład 10. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-etylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-propanoilo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)-chinoliny (0.093 g, 0.34 mmola) i 2-etyloaniliny (0.048 g, 0.39 mmola) w acetonitrylu (1 ml) ogrzewano w temperaturze 65°C i mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (SiO₂; octan etylu) otrzymując 40 mg (30%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.22-1.30 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.15 (q,2H), 4.34 (t,2H), 6.82 (d, 1H), 6.91-7.06 (m,2H), 7.14 (m, 1H),7.28(m, 1H),9.21 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).

Przykłady 11 i 12. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-etylofenyloamino)-8-(2-metylosulfmyloetoksy)chinoliny (przykład 11) i 3- propanoilo-4-(2-etylofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny (przykład 12)

3-Propanoilo-4-(2-etylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.022 g, 0.056 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (0.7 ml). Następnie dodano NaHCO₃ (12 mg) i H2O (0.7 ml). Mieszaninę oziębiono do temperatury 4°C i wkroplono roztwór 71 % m-CPBA (0.017 g, 0.07 mmola) w chlorku metylenu (0.5 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 2-4°C; następnie warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO2, CIĘCUAleOH 90:10) otrzymując 8 mg (35%) związku według przykładu 11 i 10 mg (42%) związku według przykładu 12.

Przykład 11: (‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.25 (m, 6H), 2.73-2.81 (m, 5H), 3.15 (q, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.93-7.19 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).

Przykład 12. (‘H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.29 (m, 6H), 2.77 (q, 2H), 3.16 (q, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.61 (t, 2H),4.60 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.94-7.20 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).

Przykład 13. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(4-fluoro-2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (2.75 g, 8.2 mmola) i

4-fluoro-2-metyloaniliny (1.34 g, 10.7 mmola) w acetonitrylu (20 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Roztwór oziębiono i wykrystalizowany produkt odsączono (1.52 g). Przesącz odparowano i poddano chromatografii (Sio₂; C^C^MeOH 95:5) otrzymując 0.4 g żądanego produktu. Całkowita wydajność 1.92 g (57%).

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 4.35 (t, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 9.20 (s, 1H), 11.80 (s, 1H).

Przykłady 14 i15. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(4-fluoro-2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfmyloetoksy)chinoliny (przykład 14) i 3-butyrylo-4-(4-fluoro-2-metylofenylomino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny (przykład 15)

3-Butyrylo-4-(4-fluoro-2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (1.6 g, 3.88 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (35 ml). Następnie dodano 0.3 M roztwór NaHCO₃ (36 ml). Mieszaninę oziębiono do temperatury 4°C i wkroplono roztwór 70% m-CPBA (1.22 g, 5.04 mmola) w chlorku metylenu (16 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 2-4°C; następnie warstwę organiczną przemyto 0.3 M roztworem NaHCO3. Warstwę ogranicznąwysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowa14

177 766 dzono chromatografię (SiO2, C^Cf^MeOH 95:5) otrzymując 1.55 g (93%) związku według przykładu 14 i 0.31 g (18%) związku według przykładu 15.

Przykład 14: (‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 0.95 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.10 (r, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H),4.50(m, 2H),6.70(m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.85-6.95 (r, 3H), 7.00 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).

Przykład 15: (^lH-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80 (r, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 9.15 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).

Przykład 16. Otrzymywanie 3-prepaneilo-4-(2-izoprepylofenyloamino)-8-(2-mątyletioątoksy)chineliny

Mieszaninę 3- prepaneilo-4-chlero-8-(2-Rątyletioksy)-chinollny (305 mg, 1 mmol) i 2-izopropyloaniliny (1 Rl) w 25 ml acetmitrylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odpasowano, a pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (prep-TLC) (chlorek metylenu:octan etylu 1:1) otrzymując 30 Rg (8%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDG3): 1.3 (m, 9H), 2.25 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.4 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 9.2 (s, 1H).

Przykład 17. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-etylofenyloamino)-8-(2-Rątyletioątoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chlore-8-(2-Retylotieetoksy)chineliny (3.69 g, 9.84 mmola) i 2-etyleaniliny (1.55 g, 12.8 mmola) w acetenitrylu (20 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Roztwór odparowano i poddano chromatografii (SiO2; CTbCUMeOH 97:3) otrzymując 2.79 g (69%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDG3): 1.00 (t,3H), 1.25 (t,3H), 1.80 (r,2H), 2.20 (s,3H), 2.80 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 4.35 (t, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 9.20 (s, 1H).

Przykłady 18i 19. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-etylefenylerRino)-8-(2-metylosulfinyleątoksy)chinoliny (przykład 18) i 3-butyryle-4-(2-etylofąnyloaRlno)-8-(2-mątylosulfonyleetoksy)chinoliny (przykład 19)

3-Butyrylo-4-(2-ątylofenyloamino)-8-(2-mątylotloątoksy)chRelinę (1.98 g, 4.85 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (40 ml). Następnie dodano 0.3 M roztwór NaHCO3 (45 ml). Mieszaninę oziębiono do temperatury 4°C i wkroplono roztwór 70% r-CPBA (1.54 g, 6.31 mmola) w chlorku metylenu (20 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 2-4°C; następnie warstwę organiczna przemyto 0.3 M roztworem NaHCO₃. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO2, ClbCUMeOH 97:3) otrzymujące 0.62 g (30%) związku według przykładu 18 i 0.39 g (18%) związku według przykładu 19.

Przykład 18: (‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3,40-3.50 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.90-7.00(r, 1H),7.05-7.10(m,3H),7.15(t, 1H),7.30M, 1H),9.20(s, 1H), 11.^^ (s, 1H).

Przykład 19: (‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.60 (r, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.10 (m, 4H),

7.20 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 9.10 (s, 1H).

Przykład 20. Otrzymywanie 3-propaneilo-4-(2-RetylofąnyloaRlno)-8-(2-propylotioątoksy)chinoliny

3-Prepaneilo-4-chlore-8-(2-propylotieeteksy)chinollnę (2.5 g, 7.40 mmola) i o-toluidynę (0.95 g, 8.86 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w acetmitrylu (10 ml) przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i 10% roztwór węglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu:octan etylu 80:20) otrzymując 1.8 g (60%) tytułowego związku.

177 766 ‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.00 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.66 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.14 (q, 2H), 4.32 (t, 2H), 6.80-7.25 (m, 7H), 9.22 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).

Przykład 21. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloammo)-8-(2-propylosulfinyloetoksy)chinoliny

3-Propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-propylotioetoksy)chinolinę (0.5 g, 1.22 ramola) rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu. Następnie dodano NaHCO3 (250 mg, 3.0 mmola) w 10 ml wody. Mieszaninę oziębiono do temperatury 2-4°C i w ciągu 10 minut wkroplono roztwór 70% m-CPBA (295 mg, 1.20 mmola) w 10 ml chlorku metylenu. Gdy temperatura wzrosła do temperatury pokojowej mieszanie kontynuowano jeszcze przez 30 minut. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu:etanol 90:10) otrzymując 380 mg (73%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.11 (t,3H), 1.28 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 4.63 (q, 2H), 6.90-7.40 (m, 7H), 9.19 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).

Przykład 22. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-propylosulfonyloetoksy)chinoliny

3-Propanoilo-4-(2-metylofenyloammo)-8-(2-propylotioetoksy)chinolinę (500 mg, 1.22 mmola) rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu. Następnie dodano NaHCO₃ (500 mg, 5.95 mmola) w 10 ml wody. Mieszaninę oziębiono do temperatury 2-4°C i wkroplono roztwór 70% m-CPBA (600 mg, 2.43 mmola) w 10 ml chlorku metylenu. Gdy temperatura wzrosła do temperatury pokojowej mieszanie kontynuowano jeszcze przez 30 minut. Warstwę chlorku metylenu oddzielono i przemyto wodą, a następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu:octan etylu 50:50). Otrzymano 340 mg (63%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.13 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.85-7.25 (m, 7H), 9.12 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).

Przykład 23. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-propylotiopropoksy)chinoliny

3-Propanoilo-4-chloro-8-(3-propylotiopropoksy)chinolinę (2.0 g, 5.7 mmola) i o-toluidynę (0.7 g, 6.5 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w acetonitrylu (10 ml) przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i 10% roztwór Na2CO₃. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu:octan etylu 70:30). Otrzymano 1.3 g (54%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDG3): 0.94 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.15 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.83-7.23 (m, 7H), 9.22 (s, 1H), 11.73 (s, 1H).

Przykład 24. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-propylosulfmylopropoksy)chinoliny

3-Propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-propylotiopropoksy)chinolinę (200 mg, 0.47 mmola) rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu. Następnie dodano roztwór wodorowęglanu sodu (80 mg, 0.95 mmola) w 5 ml wody. Mieszaninę oziębiono do temperatury 2-4°C i wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 70% m-CPBA (115 mg, 0.47 mmola) w 5 ml chlorku metylenu. Gdy temperatura wzrosła do temperatury pokojowej mieszanie kontynuowano jeszcze przez 30 minut. Warstwę chlorku metylenu oddzielono i przemyto wodą, a następnie warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu:etanol 95:5). Otrzymano 160 mg (77%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.06 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.17 (q, 2H), 4.34 (m, 2H), 6.85-7.30 (m, 7H), 9.26 (s, 1H), 12.01 (s, 1H).

177 766

Przykład 25. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-propylosulfonylopropoksy)chinoliny

3-Propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-propylotiopropoksy)chinolinę (200 mg, 0.47 mmol) rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu. Następnie dodano roztwór wodorowęglanu sodu (160 mg, 1.90 mmola) w 5 ml wody. Mieszaninę oziębiono do temperatury 2-4°C i wkroplono w ciągu 5 minut roztwór 70% m-CPBA (230 mg, 0.94 mmola) w 5 ml chlorku metylenu. Gdy temperatura wzrosła do temperatury pokojowej mieszanie kontynuowano jeszcze przez 30 minut. Warstwę chlorku metylenu oddzielono i przemyto wodą, a następnie warstwę organiczną wysuszono nadNa₂SO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO₂; chlorek metylenu:octan etylu 50:50). Otrzymano 110 mg (51%) tytułowego związku.

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.06 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 3.32 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.85-7.30 (m, 7H), 9.19 (s, 1H), 11.78 (s, 1H).

Przykład 26. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(4-hydroksy-2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (2.48 g, 6.63 mmola) i

4-hydroksy-2-metyloaniliny (1.06 g, 8.62 mmola) w acetonitrylu (20 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość poddano chromatografii (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 95:5) otrzymując 1.22 g (45%) żądanego produktu.

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 3.00-3.10 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 9.15 (s, 1H).

Przykłady 27 i 28. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(4-hydroksy-2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfinyloetoksy)chinoliny (przykład 27) i 3-butyrylo-4-(4-hydroksy-2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny (przykład 28)

3-Butyrylo-4-(4-hydroksy-2-metylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (1.06 g, 2.59 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml). Następnie dodano 0.3 M roztwór NaHCO₃ (24 ml). Mieszaninę oziębiono do temperatury 4°C i wkroplono roztwór 70% m-CPBA (0.82 g, 3.37 mmola) w chlorku metylenu (15 ml). Roztwór mieszano przez 1.5 godziny w temperaturze 2-4°C; następnie warstwę organiczną przemyto 0.3 M roztworem NaHCO₃. Warstwę organiczną wysuszono nad Na₂SO4 i odparowano. Przeprowadzono chromatografię na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ EtOAc:CH₂Cl₂ 1:1); otrzymano 0.4 g (35%) związku według przykładu 27, a następnie eluując układem CH₂Cl₂:MeOH 9:1 0.52 g (47%) związku według przykładu 28.

Przykład 27: ('H-NMR, 300 MHz, CDCf,): 1.05 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 9.15 (s, 1H).

Przykład 28: (’Η-NMR,300MHz, CDCI3): 1.05(t,3H), 1.80 (m, 2H),2.25(s, 3H),3,05(t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 9.10 (s, 1H).

Przykład 29. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-chlorofenyloammo)-8-(2-metylotioetoksy) chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.8 g, 2.5 mmola) i 2-chloroaniliny (0.47 g, 3.7 mmola) w toluenie (12 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano chlorek metylenu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę ograniczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym otrzymując 0.84 g (81%) żądanego produktu.

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 4H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 11.55 (m, 1H).

Przykład 30. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-chlorofenyloamino)-8-(2-metylosulfmyloetoksy)chinoliny

177 766

3-Butyrylo-4-(2-chlorofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (0.34 g, 0.82 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (4 ml). Następnie dodano wodę (2 ml) i podchloryn sodu (5% w wodzie) (1.37 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie dodano kolejnąporcję roztworu podchlorynu sodu (0.5 ml) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru diizopropylowego otrzymując 0.25 g (71%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 11.60 (m, 1H).

Przykład 31. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-chlorofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2-chlorofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.4 g, 0.96 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml) oziębiono do temperatury 4°C po czym wkroplono 70% roztwór m-CPBA (0.48 g, 1.97 mola) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszanie kontynuowano w 4°C przez 1 godzinę; warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym otrzymując 0.28 g (65%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDO3): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 1H),

9.20 (s, 1H), 11.65 (m, 1H).

Przykład32. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.8 g, 2.5 mmola) i 2-metoksyaniliny (0.45 g, 3.7 mmola) w toluenie (12 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano chlorek metylenu i wodę. Mieszaniny zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym otrzymując 0.80 g (77%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.90-7.15 (m, 5H), 7.25-7.30 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 11.55 (m, 1H).

Przykład 33. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(2-metylosulfmyloetoksy) chinoliny

3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (0.35 g, 0.85 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (4 ml). Następnie dodano wodę (2 ml) i podchloryn sodu (5% w wodzie) (1.42 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie dodano kolejną porcję roztworu podchlorynu sodu (0.5 ml) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Warstwę organiczna wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru diizopropylowego otrzymując 0.32 g (88%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.60-4.70 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 5H), 7.30-7.35 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).

Przykład 34. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloammo)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.35 g, 0.85 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml) oziębiono do temperatury 4°C po czym wkroplono 70% roztwór m-CPBA (0.43 g, 1.74 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszanie kontynuowano w 4°C przez 1 godzinę; warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym otrzymując 0.28 g (65%) żądanego produktu.

177 766 (Ή-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.60-4.65 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 5H), 7.30-7.35 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).

Przykład 35. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2,4-dimetylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.8 g, 2.5 mmola) i 2,4-dimetyloaniliny (0.45 g, 3.7 mmola) w toluenie (12 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano chlorek metylenu i wodę. Mieszaninę zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym otrzymując 0.77 g (75%) żądanego produktu.

(Ή-NMR, 300 MHz, CDCf): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 4.30-4.40 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 5H), 9.20 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).

Przykład36. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2,4-dimetylofenyloamino)-8-(2-metylosulfinyloetoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2,4-dimetylofenylojmino)-8-(2-metylotloetoksy)chlnolinę (0.34 g, 0.83 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (4 ml). Następnie dodano wodę (2 ml) i podchloryn sodu (5% w wodzie) (1.39 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie dodano kolejjnąporcję roztworu podchlorynu sodu (0.5 ml) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru diizopropylowego otrzymując 0.32 g (91%) tytułowego związku.

(Ή-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.90-7.15 (m, 5H), 9.15 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).

Przykład 37. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2,4-dimetylofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinolmy

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2,4-dimetylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.33 g, 0.81 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml) oziębiono do temperatury 4°C po czym wkroplono 70% roztwór m-CPBA (0.40 g, 1.66 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszanie kontynuowano w 4°C przez 1 godzinę; warstwę organiczrnąprz.emyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym otrzymując krystaliczny produkt. Poddano go chromatografii (SiO2, CHjCłjiMeOH 90:10) otrzymując 0.17 g (48%) żądanego produktu.

(Ή-NMR, 300 MHz, CDCl3): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.60-4.65 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.90-7.15 (m, 5H), 9.10 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).

Przykład 38. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2,6-dimetylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chmolmy

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.8 g, 2.5 mmola) i 2,6-dimetyloaniliny (0.45 g, 3.7 mmola) w toluenie (12 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano chlorek metylenu i wodę. Mieszaninę zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Produkt poddano chromatografii (SiO2; EtOAc) otrzymując 0.7 g (68%) żądanego produktu.

(Ή-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 4.30-4.35 (m, 2H), 6.85-7.20 (m, 6H), 9.20 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).

Przykład39. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2,6-dimetylofenyloamino)-8-(2-metylosulfmyloetoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2,6-dimetylofenylojmino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolmę (0.33 g, 0.81 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (4 ml). Następnie dodano wodę (2 ml) i podchloryn sodu (5% w wodzie) (1.7 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Warstwę organicz.ną wysuszono nad siar177 766 czanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym otrzymując 0.20 g (58%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.10-3.15 (m,2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.05-7.25 (m, 4H), 9.20 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).

Przykład 40. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2,6-dimetylofenyloamino)-8-(2-metylosulfonylooetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2,6-dimetylofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.36 g, 0.88 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml) oziębiono do temperatury 4°C po czym wkroplono 70% roztwór m-CPBA (0.42 g, 1.76 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszanie kontynuowano w 4°C przez 1 godzinę; warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość zadano eterem diizopropylowym otrzymując krystaliczny produkt. Poddano go chromatografii (SiO2, CH₂Cl₂:MeOH 90:10), a następnie krystalizacji z octanu etylu otrzymując 0.070 g (18%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl_;): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 21H), 7.00-7.25 (m, 4H), 9.10 (s, 1H), 12.30 (s, 1H).

Przykład 41. Otrzymywame 3-butyrylo-4-(2-metylo-6-chlorofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-Butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chinoliny (0.8 g, 2.5 mmola) i 2-metylo-6-chloroaniliny (0.52 g, 3.7 mmola) w toluenie (12 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano chlorek metylenu. Mieszaninę zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2, EtOAc) otrzymując 0.77 g (72 %) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 4.30-4.40 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 3H),

9.20 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).

Przykład 42. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metyło-6-chlorofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2-metylo-6-chlorofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (0.35 g, 0.82 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (4 ml). Następnie dodano wodę (2 ml) i podchloryn sodu (5% w wodzie) (1.7 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0.10 g (27%) tytułowego związku.

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 3H), 9.20 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).

Przykład 43. Otrzymywame 3-butyrylo-4-(2-metylo-6-chlorofenyloamino)-8-(2-metylosulfonyloetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2-metylo-6-chlorofenyloamino)-8-(2-metylotioetoksy)chinolinę (0.34 g, 0.79 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml) oziębiono do temperatury 4°C. po czym wkroplono 70% roztwór m-CPBA (0.38 g, 1.58 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszanie kontynuowano w 4 °C przez 1 godzinę; warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0.11 g (30%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 2H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).

177 766

Przykład 44. Otrzymywanie 3-propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinoliny

3-Propanoilo-4-chloro-8-(3-metylotiopropoksy)chinolinę (1.2 g, 3.71 mmola) i o-toluidynę (0.795 g, 7.42 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w acetonitrylu (18 ml) przez 100 minut. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu:metanol 100:3). Otrzymano 1.45 g (99%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.3 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.15 (q, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.95-7.18 (m, 5H), 7.25-7.33 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).

Przykłady 45 i 46. Otrzymywanie 3-propanoiło-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-metylosulfinylopropoksy)chinolmy (Przykład 45) i 3-propanoilo-4-(2~metylofenyk)amino)-8-(3-metylosulfonylopropoksy)chinoliny (Przykład 46)

3-Propanoilo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinolinę (1.03 g, 2.611 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml). Następnie dodano 0.3 M roztwór NaHCO3 (26 ml, 7.83 mmola). Mieszaninę oziębiono do temperatury 4°C i wkroplono w ciągu 45 minut roztwór 70.5% m-CPBA (0.895 g, 3.66 mmola) w chlorku metylenu (27 ml). Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 4°C; następnie warstwę organiczną oddzielono i przemyto 0.3 M roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Przeprowadzono chromatografię kolumnową (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH 100:3 i 100:6); otrzymując 0.48 g (45%) związku według Przykładu 45 i 0.50 g (45%) związku według Przykładu 46.

Przykład 45: (‘H-NMR, 300 MHz, CDC^): 1.3 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.44-2.55 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.9-3.02 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 4.28-4.4 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.95-7.18 (m, 5H), 7.25-7.34 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).

Przykład 46: (‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.28 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.4 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.95-7.15 (m, 5H), 7.22-7.33 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).

Przykład 47. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-chlorofenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(3-metylotiopropoksy)-chinoliny (0.95 g, 2.8 mmola) i 2-chloroaniliny (1.51 g, 11.8 mmola) w toluenie mieszano i ogrzewano w temperaturze 55°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 95:5) otrzymując 0.95 g (74%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 0.95-1.05 (t, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.0-3.10 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.95-7.10 (m, 5H), 7.40 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.6 (s, 1H).

Przykład 48. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-chlorofenyloamino)-8-(3-metylosulfinylopropoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2-chlorofenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinolinę (0.31 g, 0.72 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml). Następnie dodano wodę (5 ml) i roztwór 1.5 ml (1.09 mmola) 5% NaOCl w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii w układzie eluującym chlorek metylenu:metanol 95:5. Otrzymano 0.104 g (32%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 500 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.90-3.0 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.0-7.15 (m, 5H), 7.45 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).

Przykład 49. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-chlorofenyloamino)-8-(3-metylosulfonylopropoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2-chlorofenyloammo)-8-(3-metylotiopropoksy)chinolmy (0.31 g, 0.72 mmola) rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu i NaHCO3 (0.27 g, 3.2 mmola) w 5 ml H₂O ozię177 766 biono do temperatury 4°C. Następnie wkroplono roztwór 70% m-CPBA (0.4 g, 1.63 mmola) w 10 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C; następnie warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO2, C^CL/MeOH 95:5) otrzymując 69 mg (21%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 500 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.40-3,45 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.0-7.20 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), ‘1.60 (s, 1H).

Przykład 50. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinolmy

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(3-metylotiopropoksy)chinoliny (0.95 g, 2.97 mmola) i 2-metyloaniliny (1.27 g, 11.8 mmola) w toluenie mieszano i ogrzewano w temperaturze 55°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2; CHjC^MeOH 95:5) otrzymując 0.98 g (80.9%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 500 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.80 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 2H), 7.85-7.90 (d, 1H), 6.95-7.15 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).

Przykład 51. Otrzymywanie3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-metylosulfinylopropoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinolinę (0.33 g, 0.8 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (15 ml). Następnie dodano wodę (5 ml) i roztwór 1.5 ml (1.09 mmola) 5% NaOCl w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii w układzie eluującym chlorek metylenu:metanol 95:5. Otrzymano 0.18 g (53%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 500 MHz, CDCl₃): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40-2.50 (m,

2), 2.60 (s, 3H), 2.90-3.15 (m, 4H), 4.25-4.40 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.95-7.15 (m, 5H), 7.25-7.30 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).

Przykład 52. Otrzymy warne 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloammo)-8-(3-metylosulfonylopropoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-but;^ⁱp/lo-^-(2-metylofenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinoliny (0.33 g, 0.81 mmola) rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu i NaHCO₃ (0.27 g, 3.2 mmola) w 5 ml H2O oziębiono do temperatury 4°C. Następnie wkroplono roztwór 70% m-CPBA (0.4 g, 1.63 mmola) w 10 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C; następnie warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO2, ClfC^MeOH 95:5) otrzymując 99 mg (28%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 500 MHz, CDG3): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.95-7.15 (m, 5H), 7.25-7.30 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).

Przykład 53. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-chloro-8-(3-metylotiopropoksy)chmoliny (0.95 g, 2.97 mmola) i 2-metoksyaliniliny (1.46 g, 11.8 mmola) w toluenie mieszano i ogrzewano w temperaturze 55°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografu (SiO2; CHUCUMeOH 95:5) otrzymując 0.90 g (71%) żądanego produktu.

177 766 (‘H-NMR, 300 MHz, CDCf): 1.05 (t, 3H), 1.75-1.90 (m,2H), 2.10 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 5H), 7.25-7.30 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).

Przykład 54. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(3-metylosulfinylopropoksy)chinoliny

3-Butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinolinę (0.30 g, 0.70 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml). Następnie dodano wodę (5 ml) i roztwór 1.5 ml (1.09 mmola) 5% NaOCl w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii w układzie eluującym chlorek metylenu:metanol 95:5. Otrzymano 14 mg (4.6%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 500 MHz, CDCl.): 1.0 (t, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.80-7.20 (m, 6H), 7.30 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.6 (s, 1H).

Przykład 55. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(3-metylosulfonylopropoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2-metoksyfenyloamino)-8-(3-metylotiopropoksy)chinoliny (0.30 g,0.71 mmola) rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu i NaHCO3(0.27 g, 3.2 mmola) w 5 ml H₂O oziębiono do temperatury 4°C. Następnie wkroplono roztwór 70% m-CPBA (0.4 g, 1.63 mmola) w 10 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C; następnie warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad Na₂SO41 odparowano. Przeprowadzono chromatografię (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH 95:5) otrzymując 41 mg (13%) żądanego produktu.

(‘H-NMR, 500 MHz, CDO3): 1.05 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.80-7.15 (m, 6H), 7.30-7.35 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).

Przykład 56. Rozdział 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfmyloetoksy)chinoliny

Mieszaninę 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfmyloetoksy)chinoliny (9.3 g, 0.023 mmola) i kwasu D-(-)-winowego (3.45 g, 0.023 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w metanolu (180 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 60 godzin. Osad odsączono i przemyto 20 ml (całkowita objętość) metanolu otrzymując 6.1 g soli winianu (przesącz użyto w przykładzie 57). Rekrystalizację z metanolu powtarzano trzykrotnie otrzymując 3.05 g, 1.30 g i na koniec 1.05 g soli winianu z Przykładu 57. Sól zobojętniono mieszaniną nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu w chlorku metylenu i wodzie. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0.7 g czystego enancjomeru.

Przykład 57. Rozdział 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloamino)-8-(2-metylosulfinyloetoksy)chinoliny

Przesącz po pierwszej krystalizacji z Przykładu 56 odparowano. Sól zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu w chlorku metylenu i wodzie. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Stałą pozostałość (4.6 g, 0.011 mmola) i kwas L-(+)-winowy (1.68 g, 0.011 mmola) rozpuszczono w gorącym metanolu (110 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 72 godziny. Osad odsączono i przemyto 11 ml metanolu (całkowita objętość) otrzymując 1.5 g soli winianu. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 1.05 g soli winianu z Przykładu 57. Sól zobojętniono mieszaniną nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu w chlorku metylenu i wodzie. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Po zadaniu eterem izopropylowym otrzymano 0.7 g czystego enancjomeru.

Enancjomery rozdzielono na kolumnie 250 x 4.6 mm i.d. Chiralpak AD (Daciel, Japonia) w następujących warunkach: n-heksan:2-propanol:acetonitryl:dietyloamina (82:18:2:0.1); temperatura: 35°C; szybkość przepływu: 0.8 ml/min.

177 766

Enancjomer z Przykładu 56: czas retencji 14.5 minut Enancjomer z Przykładu 57: czas retencji 18.4 minut

Tabela 1

Zestawienie związków według wynalazku podanych w przykładach

Przykład	R ’	R2	R3	R4	m	n
1	CH₂CH₂CH3	CH3	CH3	H	2	0
2	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	H	2	1
3	CH₂CH₂CH3	CH3	CH3	H	2	2
4	CH₂CH₂CH3	CH(CH3)2	CH3	H	2	0
5	ch₂ch₂ch₃	CH(CH3)2	CH3	H	2	1
6	CH₂CH₂CH3	CH(CH3)2	CH3	H	2	2
7	CH2CH3	CH3	CH3	H	2	0
8	CH2CH3	CH3	CH3	H	2	1
9	CH2CH3	CH3	CH3	H	2	2
10	CH2CH3	CH2CH3	CH3	H	2	0
11	CH2CH3	CH2CH3	CH3	H	2	1
12	CH2CH3	CH2CH3	CH3	H	2	2
13	CH₂CH₂CH3	CH3	CH3	4-F	2	0
14	CH₂CH₂CH3	CH3	CH3	4-F	2	1
15	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	4-F	2	2
16	CH2CH3	CH(CH3)2	CH3	H	2	0
17	CH₂CH₂CH3	CH2CH3	CH3	H	2	0
18	ch₂ch₂ch₃	CH2CH3	CH3	H	2	1
19	CH₂CH₂CH3	CH2CH3	CH3	H	2	2
20	CH2CH3	CH3	CH₂CH₂CH3	H	2	0
21	CH2CH3	CH3	CH₂CH₂CH3	H	2	1
22	CH2CH3	CH3	CH₂CH₂CH3	H	2	2
23	CH2CH3	CH3	CH₂CH₂CH3	H	3	0
24	CH2CH3	CH3	CH₂CH₂CH3	H	3	1
25	CH2CH3	CH3	CH₂CH₂CH3	H	3	2
26	CH₂CH₂CH3	CH3	CH3	4-OH	2	0
27	CH₂CH₂CH3	CH3	CH3	4-OH	2	1
28	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	4-OH	2	2
29	CH₂CH₂CH3	Cl	CH3	H	2	0
30	CH₂CH₂CH3	Cl	CH3	H	2	1
31	c <H2CH₂CHj	Cl	CH3	H	2	2
32	CH₂CH₂CH3	och₃	CH3	H	2	0
33	CH₂CH₂CH3	OCH3	CH3	H	2	1
34	ch₂ch₂ch₃	OCH3	CH3	H	2	2

177 766 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7
35	CH₂CH₂CH₃	CH3	CH3	4-CH3	2	0
36	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	4-CH3	2	1
37	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	4-CH₃	2	2
38	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	6-CH3	2	0
39	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	6-CH3	2	1
40	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	6-CH3	2	2
41	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	6-Cl	2	0
42	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	6-Cl	2	1
43	CH₂CH₂CH3	CH3	CH3	6-Cl	2	2
44	CH2CH3	CH3	CH3	H	3	0
45	CH2CH3	CH3	CH3	H	3	1
46	CH2CH3	CH3	CH3	H	3	2
47	CH₂CH₂CH3	Cl	CH3	H	3	0
48	ch₂ch₂ch₃	Cl	CH3	H	3	1
49	ch₂ch₂ch₃	Cl	CH3	H	3	2
50	CH₂CH₂CH3	CH3	CH3	H	3	0
51	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	H	3	1
52	ch₂ch₂ch₃	CH3	CH3	H	3	2
53	ch₂ch₂ch₃	OCH3	CH3	H	3	0
54	ch₂ch₂ch₃	OCH3	CH3	H	3	1
55	ch₂ch₂ch₃	OCH3	CH3	H	3	2

2. ^Wytwarzanie związków przejściowych

Poniższe przykłady ilustrują związki przejściowe przydatne do wytwarzania związków według wynalazku:

Przykład I. Otrzymywanie 2-(2-Retylotleąteksy)nitrobąnząnu

Chlorek 2-mątylotieetylu (18.0 g, 0.16 mola), o-nitrofenol (20.8 g, 0.15 mola) i węglan potasu (24.7 g, 0.18 mola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w acetonitrylu przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto raz wodą, a następnie nasyconym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu; rozpuszczalnik odparowano otrzymując 20.2 g (63%) tytułowego związku w postaci oleistej pozostałości.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 2.21 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.79 (m, 1H).

Przykład II. Otrzymywanie 2-(2-mątylotieetoksy)aniliny

Do mieszaniny 2-(2-metylotieąteksy)nitrebąnząnu (18.1 g, 0.085 mola), stęż. HCl (72.4 ml) i alkoholu etylowego (36 ml) dodano dwuhydrat chloru (57.9 g, 0.26 mola) w alkoholu etylowym (90 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny po czym dodano do niej wodorotlenek sodu (6 M, 270 ml). Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 400 ml), warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodu; po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 14.8 g (95%) tytułowego związku.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCL): 2.28 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (b, 2H), 6.66-6.83 (r, 4H).

177 766

Przykład III. Otrzymywanie 2-butyrylo-3-(2-(2-metylotioetoksy)fenyloamino)akrylanu etylu

Mieszaninę 2-(2-metylotioetoksy)aniliny (1.6 g, 8.7 mmola), butyrylooctanu etylu (1.38 g,

8.7 mmola) i ortomrówczanu tnetylu (1.30 g, 8.8 mmola) ogrzewano w temperaturze 120°C przez 1 godzinę oddestylowując alkohol etylowy. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Po zadaniu alkoholem metylowym otrzymano 1.08 g (35%) żądanego związku w postaci stałego osadu.

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 0.96 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.68 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 4.25 (m, 4H), 6.9-7.3 (m, 4H), 8.5 (d, 1H), 12.81 (d, 1H).

Przykład IV. Otrzymywanie 3-butyrylo-8-(2-metylotioetoksy')-4(1H)-chinolonu

2- Butyrylo-4-(2-(2-metylotioetoksy)fenyloamino)akrylan etylu (1.07 g, 3.04 mmola) dodano do wrzącego eteru difenylowego. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotnąprzez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Po dodaniu eteru naftowego (70 ml) mieszaninę mieszano przez dalszych 90 minut; wytrącony osad odsączono uzyskując 0.8 g (85%) tytułowego związku.

('H-NMR, 500 MHz, CDO3): 1.02 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.40 (b, 1H).

Przykład V. Otrzymywanie 3-butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotioetoksy)chmoliny

3- Butyrylo-8-(2-metylotioetoksy)-4(1H)-chinolonu (0.8 g, 2.8 mmolm) mieszmo z alenochlorkiem fosforu (10 ml) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Tlenochlorek fosforu odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Dodając wodorowęglan sodu pH doprowadzono do 8. Warstwę nrgaeiczeąwysuszonn nad siarczanem sodu; rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0.57 g (68%) żądanego produktu.

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 0.97 (t, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.57 (m, 1H) 7.87 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).

Przykład VI. Otrzymywanie 3-propanollo-4-chloro-0-(2-metylotioetoksy)chlnollny

Tytułowy związek otrzymano według metody podanej w przykładzie V. Wydajność: 0.6 g (75%).

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 1.26 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 4H), 4.39 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).

Przykład VII. Otrzymywanie 3-propaeollo-4-chloro-8-(2-propylotioetoksy)chleolley

3-Propaeoiln-4-chloro-8-(2-propylotloetoksy)chienlieę otrzymano według metody podanej w przykładzie V. Wydajność: 2.5 g (88%).

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 0.97 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.00-3.09 (m, 4H), 4.36 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).

Przykład VIII. Otrzymywanie 3-propaeoilo-4-chloro-8-(2-propylotlopropoksy)chieoliey

3-Propaeollo-4-chloro-8-(2-propylntlopropoksy)chienlinę otrzymano według metody podanej w Przykładzie V. Wydajność: 5.5 g (87%).

('H-NMR, 300 MHz, CDCl₃): 0.90 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.00 (q, 2H), 4.300 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).

Przykład IX. Otrzymywanie 3 -butyrylo-4-chloro-8-(2-metylotinpropoksy)chieoliny

Tytułowy związek otrzymano według metody podanej w Przykładzie V. Wydajność: 2.9 g (91%) (chlorowodorek).

('H-NMR, 500 MHz, CDCl₃): 1.02 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.30-8.50 (m, 1H), 9.48 (s, 1H).

Przykład X. Otrzymywajeie 3-propaeoilo-4-chloro-8-(2-metylotiopropoksy)chleoliey

Tytułowy związek otrzymano według metody podanej w przykładzie V. Wydajność: 3.95 g (96%).

('H-NMR, 300 MHz, CDO3): 1.28 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.08 (q, 2H), 4.38 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).

177 766

3. Wytwarzanie form farmaceutycznych

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie form farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku:

Forma A. Syrop.

Syrop zawierający 1% (waga na objętość) substancji aktywnej przygotowuje się z nastę-

pujących składników:
Związek według przykładu 2	1.0 g
Cukier, proszek	30,0 g
Sacharyna	0.6 g
Gliceryna	5.0 g
Substancja smakowo-zapachowa	0.05 g
Etanol 96%	..Og
Woda destylowana q.s.
do całkowitej objętości	10 Oml
Cukier i sacharynę rozpuszcza się w 60 g ciepłej wody. Po oziębieniu sól związku z kwa-

sem rozpuszcza się w roztworze cukru i gliceryny, i dodaje się roztwór substancji smakowo-zapachowej w etanolu. Na koniec mieszaninę rozcieńcza się wodą do całkowitej objętości 100 ml. Powyższą substancję aktywną można zastąpić innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami z kwasami.

Forma B. Tabletki.

Tabletkę zawierającą 50 mg związku aktywnego przygotowuje się z następujących składników:

I. Związek według przykładu 2	500 g
Laktoza	700 g
Metyloceluloza	6g
Poprzecznie sieciowany
poliwinylopirolidon	50 g
Stearynian magnezu	15 g
Węglan sodu	6g
Woda destylowana	q.s
II. Hydroksypropylo-metyloceluloza	36 g
Glikol polietylenowy	9g
Dwutlenek tytanu (barwnik)	4g
Oczyszczana woda	313 g
I. Związek według przykładu 2, proszek,	zmieszano z laktozą i granulowano w wodnym

roztworze metylocelulozy i węglanu sodu. Wilgotną masę przeciskano przez sita i granulat wysuszono w piecu. Po wysuszeniu granulat zmieszano z poliwinylopirolidonem i stearynianem magnezu. Suchą mieszaninę prasowano w kształt tabletek (10,000 tabletek, każda zawierająca 50 mg substancji aktywnej) przy użyciu urządzenia tabletkującego ze sztancami o średnicy 7 mm.

II. Przygotowano roztwór hydroksypropylo-metylocelulozy i glikolu polietylowego w oczyszczonej wodzie. Po zdyspergowaniu dwutlenku tytanu otrzymanym roztworem spryskiwano („spraj”) tabletki w urządzeniu powlekającym Accela CotaR Manesty coating equipment. Końcowy ciężar tabletki wynosi 130 mg.

Forma C. Roztwory do podawania dożylnego.

Formę pozajelitową, do podawania dożylnego, zawierającą 4 mg związku aktywnego na ml, przygotowuje się z następujących składników:

Związek według przykładu 2 4 g

Glikol polietylenowy 400 do iniekcji 400 g Wodorofosforan dwusodowy q.s

Sterylna woda do objętości końcowej 1000 ml

Związek według przykładu 2 rozpuszcza się w glikolu polietylenowym 400 i dodaje się 550 ml wody. Dodając wodny roztwór wodorofosforanu dwusodowego doprowadza się pH do

177 766

7.4 a następnie dodaje się wodę do końcowej objętości 1000 ml. Roztwór sączy się przez sączek o średnicy 0.22 pm i natychmiast porcjuje się do 10 ml sterylnych ampułek. Ampułki zatapia się.

4. Testy biologiczne

A. Efekt hamowania wydzielania kwasu in vitro mierzono na izolowanych gruczołach żołądkowych królika jak to opisano w pracy Berglindh i in. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414. Związki według Przykładów 1-12 wykazywały wartość IC₅₀ z przedziału 0.5 do 6.0 μΜ. Związki według Przykładów 13-57 wykazywały wartość IC₅0 z przedziału 0.75 do 14 pM.

B. Efekt hamowania wydzielania kwasu in vivo mierzono na przytomnych samicach szczura następującą metodą:

Do badań wzięto samice szczura rasy Sprague-Dawly. Wprowadzono im kaniluowane przetoki do żołądka i górnej części dwunastnicy, aby pobierać wydzieliny żołądkowe i wprowadzać badane substancje. Zastosowano czternastodniowy okres regeneracyjny po operacji zanim przeprowadzano testowanie.

Przed przeprowadzeniem testów na wydzielanie zwierzętom nie dostarczano przez 20 godzin pokarmu, za wyjątkiem wody. Żołądek przemyto kilkukrotnie wodą z kranu (37°C) przez założonąrurkę (kanulę) i podskórnie podano 6 ml roztworu Ringer-Clocose. Wydzielanie kwasu wywoływano przez podawanie w ciągu 3 godzin (1.2 ml/godzinę, podskórnie) pentagastryny i karbacholu (odpowiednio 20 i 110 nmola/kg godzinę). W ciągu tego czasu zbierano wydzielinę żołądkową w 30 minutowych frakcjach. Badaną substancję bądź nieaktywny odnośnik (vehicle) podawano dożylnie lub do dwunastnicy w 60 minut po rozpoczęciu stymulacji wydzielania kwasu w ilości 1.2 ml/godzinę. Próbki soku żołądkowego miareczkowano do pH 7.0 roztworem NaOH (0.1 mola/litr); ilość wydzielanego kwasu obliczano ze stężenia i objętości roztworu miareczkującego.

Dalsze obliczenia oparto na pomiarach średnich odpowiedzi w grupach 4-5 szczurów. Wytwarzanie kwasu w określonych okresach czasu po podaniu badanej substancji lub nieaktywnego odnośnika wyrażono jako odpowiedzi kolejnych frakcji ustalając wartość wydzielania kwasu na 30 minut przed podawaniem związku na 1.0. Procent hamowania wydzielania wyliczano z odpowiedzi frakcji wywoływanych testowanym związkiem i odnośnikiem. Wartości ED50 wyznaczano z graficznej interpolacji krzywych log doza - odpowiedź, lub określano z eksperymentu pojedynczej dozy zakładając podobny przebieg wszystkich krzywych doza - odpowiedź.

Związki 1-12 z tabeli 1 wykazywały wartości ED50 z przedziału 1.0-12 pmola/kg. Wyniki oparto na wartościach wydzielania kwasu podczas drugiej godziny po podaniu leku/odnośnika.

m 766

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne chinoliny o wzorze ogólnym I

CCH₂)_m

R³ lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R¹ oznacza grupę CfC₆ alkilową R² oznacza

a) wodór,

b) grupę C_rC₆ alkilową,

c) grupę C_rC6 alkoksylową, lub

d) halogen;

R³ oznacza grupę C_rC6 alkilową;

R⁴ oznacza

a) wodór,

b) grupę C1-C4 alkilową,

c) halogen, lub

d) grupę OH;

m jest liczbą całkowitą 2, lub 3; i n jest liczbą całkowitą 0, 1, lub 2.
2. Związek według zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, znamienny tym, że R1 oznacza grupę CH₃, CH2CH3, CH2CH2CH3 lub CH(CH₃h,

R2 oznacza grupę CH3, CH2CH3, ClFCHjCU;, lub CH(CH₃h, OCH₃, CH(CH₃)CH2CH₃OCH2CH3, lub halogen;

R3 oznacza CH₃, CT1₂CH₃, Cl^CThh lub CH₂CH₂CH₃; i R4 oznacza H, CH3, CH₂CII₃, halogen lub OH.
3. Związek według zastrz. 2, lubjego farmaceutycznie dopuszczalne sole, znamienny tym, że R1 oznacza grupę CH2CH₃, lub CH2CH2CH3,

R2 oznacza grupę CH3, CH2CH3, CH(CH₃h, OCH3, lub Cl;

R³ oznacza CH₃, CH2CH3 lub CH2CH2CH3 i R4 oznacza H, CH3, F, Cl lub OH.

1ΊΊ 766

4. Związek według zastrz. 3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, znamienny tym, że należy on do związków wymienionych w poniższej tabeli:

Przykład R¹ R² R3 R⁴ m n 1 CH₂CH₂CH₃ CH3 CH3 H 2 0 2 ch₂ch₂ch₃ CH3 CH3 H 2 1 3 ch₂ch₂ch₃ CH3 CH3 H 2 2 4 CH₂CH₂CH3 CH(CH3)2 CH3 H 2 0 5 ch₂ch₂ch₃ CH(CH3)2 CH3 H 2 1 6 CH₂CH₂CH3 CH(CH3)2 CH3 H 2 2 7 CH2CH3 CH3 CH3 H 2 0 8 CH2CH3 CH3 CH3 H 2 1 9 CH2CH3 CH3 CH3 H 2 2 10 CH2CH3 CH2CH3 CH3 H 2 0 11 CH2CH3 CH2CH3 CH3 H 2 1 12 CH2CH3 CH2CH3 CH3 H 2 2 16 CH2CH3 CH(CH3)2 CH3 H 2 0 17 CH₂CH₂CH3 CH2CH3 CH3 H 2 0 18 CH₂CH₂CH3 CH2CH3 CH3 H 2 1 19 CH₂CH₂CH3 CH2CH3 CH3 H 2 2 20 CH2CH3 CH3 ch₂ch₂ch₃ H 2 0 21 CH2CH3 CH3 ch₂ch₂ch₃ H 2 1 22 CH2CH3 CH3 CH₂CH₂CH3 H 2 2 23 CH2CH3 CH3 ch₂ch₂ch₃ H 3 0 24 CH2CH3 CH3 ch₂ch₂ch₃ H 3 1 25 CH2CH3 CH3 ch₂ch₂ch₃ H 3 2 26 ch₂ch₂ch₃ CH3 CH3 4-OH 2 0 27 CH₂CH₂CH3 CH3 - CH3 4-OH 2 1 28 ch₂ch₂ch₃ CH3 CH3 4-OH 2 2 29 CH2CH₂CH3 Cl CH3 H 2 0 30 ch₂ch₂ch₃ Cl CH3 H 2 1 31 CH₂CH₂CH3 Cl CH3 H 2 2 32 ch₂ch₂ch₃ OCH3 CH3 H 2 0 33 CH₂CH₂CH3 OCH3 CH3 H 2 1 34 CH₂CH₂CH3 OCH3 CH3 H 2 2 35 CH₂CH₂CH3 CH3 CH3 4-CH3 2 0 36 CH₂CH,CH3 CH3 CH3 4-CH3 2 1 37 CH₂CH₂CH3 CH3 CH3 4-CH3 2 2 38 ch₂ch₂ch₃ CH3 CH3 6-CH3 2 0 39 CH₂CH₂CH3 CH3 CH3 6-CH3 2 1

177 766 cd. tabeli

1 2 3 4 5 6 7 40 ch₂ch₂ch₃ CH3 CH3 6-CH3 2 2 41 ch₂ch₂ch₃ CH3 CH3 6-Cl 2 0 42 ch₂ch₂ch₃ CH3 CH3 6-Cl 2 1 43 CH₂CH₂CH3 CH3 CH3 6-Cl 2 2 44 CH2CH3 CH3 CH3 H 3 0 45 CH2CH3 CH3 CH3 H 3 1 46 CH2CH3 CH3 CH3 H 3 2 47 ch₂ch₂ch₃ Cl CH3 H 3 0 48 CH2CH₂CH₃ Cl CH3 H 3 1 49 CH₂CH₂CH3 Cl CH3 H 3 2 50 CH₂CH₂CH3 CH3 CH3 H 3 0 51 CH₂CH₂CH₃ CH3 CH3 H 3 1 52 CH2CH₂CH₃ CH3 CH3 H 3 2 53 ch₂ch₂ch₃ OCH3 CH3 H 3 0 54 ch₂ch₂ch₃ OCH3 CH3 H 3 1 55 ch₂ch₂ch₃ OCH3 CH3 H 3 ²

5. Związek według zastrz. 3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, znamienny tym, że należy on do związków wymienionych w poniższej tabeli:

Nr R’ R2 R3 R⁴ m n 13 CH₂CH₂CH3 CH3 CH3 4-F 2 0 14 CH2CH₂CH₃ CH3 CH3 4-F 2 1 15 CH2CH₂CH3 ch₃ CH3 4-F 2 2
6. Związek którym jest 3-butyrylo-4-(2-metylofenyloammo)-8-(2-metylosulfinyloetoksy)chinolina lub jej farmaceutyczna sól.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny o wzorze I

SCO)

R³

177 766 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R¹ oznacza grupę C_rC₆ alkilową;

R² oznacza

a) wodór,

b) grupę C_rC6 alkilową,

c) grupę C1-C6 alkoksylową, lub

d) halogen;

R³ oznacza grupę C_rCŚ6 alkilową;

R⁴ oznacza

a) wodór,

b) grupę C1-C4 alkilową,

c) halogen, lub

d) grupę OH;

mjest liczbą całkowitą 2, lub 3; i n jest liczbą całkowitą 0, 1, lub 2, znamienny tym, że obejmuje

a) reakcję związku o wzorze ogólnym II w którym R2 i R4 sąjak określono wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym III

R³ w którym Ri, R3, m i n sąjak określono wyżej, a X oznacza grupę opuszczającątakąjak halogenek, grupa tozylowa lub mezyloksylowa; lub

b) wytwarzanie związku o wzorze I orz któtym R¹, R², R³, R⁴,3 m 4ąjak okreś łono wyżej, oraz n równa się 1, lub 2, poprzez utlenianie związku o wzorze I, w którym Ri, R2, R3, R⁴, i m są jak określono wyżej, oraz n równa się 0.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że etap utleniania przeprowadza się stosując czynnik utleniający taki jak podchloryn sodu, kwas azotowy, nadtlenek wodoru, (ewentualnie w obecności związków wanadu), nadkwasy, nadestry, ozon, czterotlenek dwzrzetz, jodozobenIąn, N-halogenosukcynimid, 1-chlorobenzotriazol, podchloryn t-butylu, kompleks bromu z diazabi6

177 766 cyklo-[2,2,2]-oktanem, metanadjodan sodu, dwutlenek selenu, dwutlenek manganu, kwas chromowy, azotan cerowoamoniowy, brom, chlor i chlorek sulforylu, zaś utlenianie prowadzi się w takich rozpuszczalnikach jak halogenowane węglowodory, alkohole, etery i ketony.
9. Związek o wzorze ogólnym III

CCH₂)_m

R³ w którym R¹ oznacza grupę C rC6 alkilową, R³ oznacza grupę CrC₆ alkilową, m równa się 2 lub 3, n równa się 0,1, lub 2, a X oznacza grupę opuszczającą takąjak halogenek, grupa tozylowa lub mezyloksylowa.