HUT75122A

HUT75122A - Quinoline derivatives

Info

Publication number: HUT75122A
Application number: HU9503529A
Authority: HU
Inventors: Carl Ingemar Starke
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 1997-04-28
Also published as: RU2142454C1; SG47820A1; EG20435A; CN1125438A; ES2150494T3; DE69425823T2; AU680516B2; HU9503529D0; ATE196134T1; BR9406772A; EP0702672B1; EE03123B1; JP3623794B2; DE69425823D1; NZ267740A; JPH09510951A; FI955896A0; WO1994029274A1; US5889021A; CZ326095A3

Description

A találmány olyan, új vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek gátolják az exogén vagy endogén módon stimulált gyomorsav-szekréciót, és így felhasználhatók a gastrointestinalis gyulladásos betegségek megelőzésére vagy kezelésére. A találmány magában foglalja továbbá a találmány szerinti vegyületek gyógyászati alkalmazását, az új vegyületek előállítási eljárásait, a hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket, valamint a hatóanyagoknak a fentiekben jelzett gyógyászati felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában történő alkalmazását .

A szakterületen ismertek olyan, szubsztituált kinolinszármazékok, amelyek gátolják a gyomorsav-szekréciót; ilyen vegyületeket ismertének például a 259 174. és a 330 485. számú európai szabadalmi bejelentésben.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, a kinolin 8-as helyzetében alkil-tio-etoxi-, alkil-tio-propoxi-, alkil-szulfinil-etoxi-, alkil-szulfinil-propoxi-, alkil-szulfonil-etoxi- vagy alkil-szulfonil-propoxi-csoporttal szubsztituált 4-amino-3-acil-kinolin-származékok a gyomorsav-szekréció hatásos inhibitorai, és a vegyületek a gastrointestinalis H⁺,K⁺-ATP-áz gátlása révén fejtik ki hatásukat.

Ennek megfelelően a találmány egyik tárgya olyan (I) általános képletű vegyületekre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében

R¹ jelentése

(a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (c) (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkilcso- .

port;

R jelentese (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy (d) halogénatom;

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentese (a) hidrogénatom, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) halogénatom, vagy (d) hidroxicsoport;

m értéke 2 vagy 3; és n értéke 0, 1 vagy 2.

A leírásban és az igénypontsorozatban egy adott kémiai képlet vagy név magában kiterjed valamennyi sztereoizomerre vagy optikai izomerre (ahol ilyen izomerek léteznek), a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóira, valamint az adott származék szolvátjaira, például hidrátjaira is.

Egyes, a leírásban és az igénypontsorozatban alkalmazott kifejezések definíciói a következők.

Amennyiben más magyarázatot nem alkalmazunk, az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés egy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelöl. Az ilyen, rövid szénláncú

alkilcsoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport, valamint az egyenes vagy elágazó láncú pentil- és hexilcsoportok.

Amennyiben más magyarázatot nem alkalmazunk, a cikloalkilcsoport kifejezés egy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos gyűrűméretű, ciklusos alkilcsoportra vonatkozik.

Amennyiben más magyarázatot nem alkalmazunk, az 1-6 szénatomos alkoxicsoport kifejezés egy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot jelöl. Az ilyen, rövid szénláncú alkoxicsoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoport, valamint az egyenes vagy elágazó láncú pentoxi- és hexoxicsoportok.

Amennyiben más magyarázatot nem alkalmazunk, a halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végtermékeket neutrális formában vagy só formájában nyerjük. A végtermékek szabad bázis formája és a vegyületek sói egyaránt a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az új vegyületek savaddíciós sóit önmagukban ismert módszerek alkalmazásával, például bázikus szerek, így lúgok vagy ioncserélők felhasználásával átalakíthatjuk a szabad bázissá.

Az így nyert szabad bázis is képezhet szerves vagy szervetlen savakkal sókat.

A savaddíciós sók előállítása során előnyösen olyan sava-

kát alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Az ilyen savak példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: hidrogén-halogenidek, szulfonsavak, foszforsav, salétromsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tej sav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, piroszőlősav, p-hidroxi-benzoesav, 4,4'-bisz (3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav) , metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, halogén-nemzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy naftalinszulfonsav.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében

R¹ jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopropilvagy ciklopropil-metil-csoport;

R jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, szek-butil-, metoxi-, etoxicsoport vagy halogénatom;

R jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy propilcsoport; és R⁴ jelentése hidrogénatom, metil-, etilcsoport, halogénatom vagy hidroxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek még előnyösebb példái azok, amelyek képletében R¹ jelentése etil- vagy propilcsoport;

R jelentése metil-, etil-, izopropil-, metoxicsoport vagy klóratom;

R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport; és

R jelentese hidrogénatom, metilcsoport, fluor-, klóratom vagy hidroxicsoport.

A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület az, amelynek képletében R^{* 1} jelentése propilcsoport;

R és R jelentese metilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom;

m értéke 2; és n értéke 1;

azaz a 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin.

A találmánynak egy további részét alkotják a gyógyászati felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyületek.

Előállítás

A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait is. Az ilyen vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő.

(A) Egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képleté2 4 ben R és R jelentése a fentiekben meghatározott — egy (III)

3 általános képletű vegyülettel — amelynek képleteben R és R jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott, és X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, tozil-oxivagy mezil-oxi-csoport — reagáltatunk.

A (III) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak a találmány tárgyát képezik.

A reakciót oldószerrel vagy anélkül hajtjuk végre. Amenynyiben oldószert használunk, az oldószer előnyösen acetonitril, tetrahidrofurán, toluol vagy N, W-dimetil-formamid.

·· · ·

Ha a reakciót oldószer alkalmazásával végezzük, a reakció-hőmérséklet szokásosan körülbelül 20 °C és körülbelül az alkalmazott oldószer forráspontja közötti értékű, még előnyösebben körülbelül 20 °C és körülbelül 110 °C közötti értékű. A reakcióidő körülbelül egy óra és körülbelül 24 óra közötti hoszszúságú.

Amennyiben a reakciót oldószer nélkül hajtjuk végre, a reakció-hőmérséklet általában körülbelül 30 °C és körülbelül 170 °C közötti értékű. A reakcióidő szokásosan 15 perc és körülbelül 2 óra közötti hosszúságú.

(B) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képlétében R , R , R és R jelentése, valamint m értéke az előbbi (A) eljárásváltozatban meghatározott, és n értéke 1 vagy 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületét, amelynek képletében R , R , R és R jelentése, valamint m értéke az előbbi (A) eljárásváltozatban meghatározott, és n értéke 0, oxidálunk.

Az oxidációt egy olyan oxidálószer alkalmazásával hajthatjuk végre, amilyenek például a következők: nátrium-hipoklorit, salétromsav, hidrogén-peroxid (adott esetben vanádiumvegyületek jelenlétében), persavak, perészterek, ózon, dinitrogén-tetraoxid, jodozil-benzol, N-halogén-szukcinimid, 1-klór-benzotriazol, terc-butil-hipoklorit, diaza-biciklo[2.2.2]oktán-bróm-komplex, nátrium-perjodát (NaIO₄) , szelén(IV)-oxid, mangán(IV)-oxid, krómsav, cérium-ammónium-nitrát [Ce(NH₄)₂(NO₃)₆], bróm, klór, valamint szulfonil-klorid (SO₂C1₂) · Az oxidációt oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben, alkoholok·· · · bán, éterekben vagy ketonokban hajtjuk végre.

Az oxidációt elvégezhetjük enzimes úton, amelynek során egy oxidáló enzimet alkalmazunk, vagy mikrobás úton is, amikor egy alkalmas mikroorganizmust használunk fel.

A (II) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, illetve ismert eljárásokkal előállithatók.

A (III) általános képletű vegyületeket ismert eljárások alkalmazásával, illetve az alábbi példák szerint állíthatjuk elő.

Felhasználás

A találmány további tárgyát egy fentiekben meghatározott vegyületnek egy gyomorsav-szekréció gátlására vagy gastrointestinalis gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazása képezi.

Közelebbről a találmány szerinti vegyületek emlősökben, köztük emberekben felhasználhatók gastrointestinalis gyulladásos betegségek, valamint gyomorsavval kapcsolatos betegségek, például gastritis, gyomorfekély, nyombélfekély, refluxoesophagitis és Zollinger—Ellison-szindróma megelőzésére és kezelésére .

Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók más, olyan gastrointestinalis rendellenességek kezelésére is, ahol a a gyomorsav-szekréció csökkentése a kívánatos, például a gastrinomás betegekben, illetve az akut felső gastrointestinalis vérzésben szenvedő betegekben. A vegyületeket a sav belégzésének és a stresses fekély kialakulásának a megelőzésére ··· • · · · · · •« · · · · • ·· ·· ··· · • ···«· *· » · ··» · ·· *.· ·· intenzív ellátásra szoruló, illetve pre- vagy posztoperatív állapotban lévő betegekben is alkalmazhatjuk.

Gyógyszerkészítmények

A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, illetve ennek egy sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti vegyületeket készítmények formájában más hatóanyagokkal együtt is felhasználhatjuk, például a humán gyomornyálkahártya Helicobacter pylori által okozott fertőzésével összfüggő állapotok kezelésére vagy megelőzésére. Az ilyen más hatóanyagok például a következők lehetnek:

mikrobaellenes szerek, különösen β-laktám antibiotikumok, például amixicillin, ampicillin, cephalothin, cefaclor vagy cefixime; vagy makrolidek, például erythromycin vagy clarithromycin;

vagy tetracyclinek, például tetracycline vagy doxycycline;

vagy aminoglikozidok, például gentamycin, kanamycin vagy amikacin; vagy kinolonok, például norfloxacin, ciprofloxacin vagy enoxacin; vagy egyebek, például metronidazole, nitrofurantoin vagy chloramphenicol; vagy bizmutsókat, például bizmut-szubcitrátot, bizmut-szubszalicilátot, bizmut-szubkarbonátot, bizmut-szubnitrátot vagy bizmut- 10 • · ·· · · ···· • · · · · · ··· ····· · » ···· · · « · · «

-szubgallátot tartalmazó preparátumok.

A klinikai alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket orális, rectali.s, parenterális vagy módon történő beadásra szolgáló gyógyszerkészítményekké formáljuk. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket szokásosan egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható összetevővel együtt tartalmazzák. A hordozó szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, illetve kapszula lehet. Ezek a gyógyszerkészítmények is a találmány részét képezik. Szokásosan a készítmények 0,1-95 tömeg% mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, a parenterális beadásra szolgáló kompozíciók 0,2-20 tömeg%, míg az orális beadásra szolgáló készítmények 1-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

Az olyan gyógyszerkészítmények előállítása során, amelyek orális beadásra alkalmas dózisegységek formájában tartalmaznak egy találmány szerinti vegyületet, úgy járunk el, hogy a vegyületet összekeverjük egy szilárd, elporított vivőanyaggal, például· laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy más alkalmas hordozóval, szétesést elősegítő szerekkel, valamint egy kenőanyaggal (lubrikánssal), például magnéziumsztearáttal, kalcium-sztearáttal, nátrium-sztearil-fumaráttal és polietilénglikol viaszokkal, majd az így nyert keveréket granulákká dolgozzuk fel vagy tabletákká préseljük.

A lágy zselatinkapszulák előállítása esetén a hatóanyagot összekeverhetjük például egy növényi olajjal, zsírral vagy más, a lágy zselatinkapszulák számára alkalmas vivőanyaggal.

- 11 A kemény zselatinkapszulák granulák formájában tartalmazhatják a hatóanyagot. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyaggal együtt szilárd, elporított hordozót is tartalmazhatnak, például laktózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, burgonyakeményítőt, amilopektint, cellulózszármazékokat vagy zselatint.

A rectalis felhasználásra alkalmas dózisegységek például (i) olyan kúpok formájában állíthatók elő, amelyek a hatóanyagot egy neutrális zsírral összekevert állapotban tartalmazzák. Ebbe a körbe tartoznak (ii) a hatóanyag és egy növényi olaj, paraffinolaj vagy más, a rectalis zselatinkapszulák számára alkalmas vivőanyag keverékét tartalmazó rectalis zselatinkapszulák is. A ractalis felhasználásra alkalmas dózisegységeket előállíthatjuk (iii) előre elkészített microenema (beöntés) készítmény formájában, illetve (iv) olyan száraz microenema készítmény formájában, amelyből egy alkalmas oldószerrel közvetlenül a beadást megelőzően lehet kialakítani a felhasználásra alkalmas készítményformát.

Az orális beadásra alkalmas folyékony készítményeket például szirupok, szuszpenziók vagy oldatok formájában állíthatjuk elő, amelyek cukor vagy cukoralkoholok, valamint etanol, víz, glicerin, propilénglikol és/vagy polietilénglikol keverékeiben 0,2 tömeg% és 20 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Az ilyen folyékony készítmények kívánság szerint például színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, szacharint és (karboxi-metil)-cellulózt vagy más sűrítőszereket is tartalmazhatnak. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítményeket is előállíthatjuk olyan száraz por formájában, amelyből egy alkal- 12 *···· ·· ·· · • ·· »· ·« más oldószerrel közvetlenül a beadást megelőzően lehet kialakítani a felhasználásra alkalmas kész!tményformát.

A parenteralis alkalmazásra, szolgáló oldatokat a találmány szerinti egyedi enantiomer vegyület gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel készített oldatainak formájában állíthatjuk elő. Ezek az oldatok a hatóanyagot előnyösen 0,1 tömeg% és 10 tömeg% közötti koncentrációban tartalmazzák. Az oldatok stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Előnyösen különböző méretű egységdózis-ampullákba vagy -fiolákba csomagoljuk az oldatokat. A parenteralis beadásra szolgáló oldatokat is előállíthatjuk olyan száraz por készítményformában, amelyből egy alkalmas oldószerrel közvetlenül a beadást megelőzően lehet kialakítani a felhasználásra alkalmas készítményformát .

A hatóanyag jellegzetes napi dózisának nagysága különféle tényezők függvénye, így befolyásolja az adott beteg egyéni igénye, a beadási mód és a betegség jellege. Orális és parenteralis beadás esetén a hatóanyag napi adagja általában 5 mg és

1000 mg közötti értékű.

PÉLDÁK

1. A TALÁLMÁNY SZERINTI VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSA

1. példa

A 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2- (metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

0,67 g (2,1 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi] -kinolin és 0,24 g (2,3 mmol) o-toluidin acetonitriles keve• · · · • · · · ··· « »··· · · · · « « • · ·· ·· «·

- 13 • · ···* rékét 55 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 3,5 órán keresztül kevertettük. Az oldószert lepároltuk, a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük. A kicsapódott terméket kiszűrtük és diizopropil-éterrel mostuk. A címvegyületet 0,55 g mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-	-NMR (500 MHz,	CDC1₃): δ	1, 05	(t,	3H) ,	1,84 (m,	2H) ,
2,25 (s	, 3H) , 2,35 (s,	3H) , 3,10	(m,	4H),	4,34	(t, 2H),	6, 89
(d, 1H)	, 6,95-7,15 (m,	5H) , 7,27	(d,	1H) ,	9,26	(s, 1H),	11,84

(s, 1H).

2. példa

A 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,15 g (0,38 mmol) 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 3 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0, 089 g (0,36 mmol) 71 %-os m-klór-perbenzoesav 1 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét hagytuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az oldatot 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol

- 14 • ·· ·· ·· · * • · · · ·« ·« ··· « *··· · · · · · « oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,064 g menynyiségben (41 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (300 MHz,	CDC1₃): δ 1,04	(t, . 3H),	1,82 (m,	2H) ,
2,34 (s, 3H) , 2,80 (s,	3H) , 3,08 (t,	2H), 3,21	(m, 1H) ,	3,44
(m, 1H) , 4,62 (m, 2H) ,	6,89 (d, 1H) ,	6,94-7,16	(m, 5H) ,	7,28
(d, 1H), 9,20 (s, 1H),	11,82 (s, 1H).

3. példa

A 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,037 g (0,092 mmol) 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 1,5 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,047 g (0,19 mmol) 71 %-os m-klór-perbenzoesav

0,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét hagytuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az oldatot 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük és így a termék bekristályosodott. A szilárd anyagot kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet, majd tiszta etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,022 g mennyiségben (56 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,07 (t, 3H) , 1,84 (m, 2H) ,

2,35 (s, 3H) , 3,10 (t, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 3,62 (t, 2H) , 4,61

-lőtt, 2H) , 6,89 (d, 1H) , 6,94-7,17 (m, 5H) , 7,28 (m, 1H) , 9,15 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).

4. példa

A 3-butiril-4-(2-izopropil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

400 mg (1,23 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi] -kinolin és 1,0 g (7,4 mmol) 2-izopropil-anilin keverékét 30 percen keresztül 150 hőmérsékleten melegítettük. A keveréket meghígítottuk kloroformmal, majd 2 M vizes sósavoldattal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A kívánt terméket 340 mg mennyiségben (80,5 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,00	(t,	3H), 1,1	(d,	3H), 1,:
(d, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) ,	3,1	(m, 3H),	3,2	(t, 2H)
4,3 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,2 (m,	4H)	, 7,4 (m,	2H)	, 9,4 (d

1H) .

5. példa

A 3-butiril-4-(2-izopropil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,22 g (0,52 mmol) 3-butiril-4-(2-izopropil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 15 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot hozzáadtuk 0,093 g nátrium-hidrogén• · · · · • · · ♦ • · ·· ··· ··«· « » » • ·· ·♦

- 16 karbonát és 15 ml víz oldatához. Az így nyert keverékhez 4 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 0,12 g (0,50 mmol) 71 %-os m-klór-perbenzoesav 7 ml metilén-dikloriddal készített oldatát.

Az oldatot egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük.

A reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,130 g menynyiségben (57 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (300	MHz,	CDC1₃): δ	1,0	(t,	3H) ,	1,3	(m,	6H) ,	1,
(m, 2H) , 2,78 (s,	3H) ,	3,08 (t,	2H) ,	3,2	(m,	6H) ,	3, 35	(m,	1H)
3,45 (m, 1H) , 4,6	(m,	2H) , 6,82	(d,	1H) ,	6, 86	(t,	1H) ,	7,05	(m
3H), 7,2 (t, 1H),	7,38	(d, 1H),	9, 18	(s,	1H) ,	11,8	(s,	1H) .

6. példa

A 3-butiril-4-(2-izopropil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,22 g (0,52 mmol) 3-butiril-4-(2-izopropil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 15 ml metilén-dikloridnak és 0,186 g (2,2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 15 ml vízzel készített oldatának a keverékében, majd az így nyert keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,24 g (1,0 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 7 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szerves fázist

- 17 • · ·· ·« ···· • · ·♦ *·· * • · · · · • · · « * .

vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú metilén-diklorid/metano oldó.szerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 16 mg mennyiségben (6,8 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR	(300	MHz,	CDC1₃): δ 1,05 (t,	3H), 1,2	(m,	6H) ,
(m, 2H) , 3,1	(t,	2H) ,	3,35 (s, 3H) , 3,45	(m, 1H),	3, 65	(m,
4,6 (m, 2H),	6,	85 (d,	2H), 6,9-7,1 (m,	4H), 7,4	(d,	1H) ,

(s, 1H), 11,8 (s, 1H) .

7. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

0,60 g (1,9 mmol) 3-propionil-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi] -kinolin és 0,25 g (2,3 mmol) o-toluidin acetonitriles keverékét 55 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 3,5 órán keresztül kevertettük. Az oldószert lepároltuk, a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és 10 tömeg%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 60:40 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,45 g mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük .

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,26 (t, 3H) , 2,21 (s, 3H) ,

2,33 (s, 3H) , 3,06 (t, 2H) , 3,10 (q, 2H) , 4,33 (t, 2H) , 6,87

1H) , 9,26 (s, 1H), 11,78 (d, 1H) , 6,96-7,12 (m, 5H) , 7,25 (d,

- 18 • * « • · β • · »·· *·· · * · ·· ··· • · · · ·· ·· (s, 1Η).

8. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,10 g (0,26 mmol) 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadtuk 45 mg nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatát. Az oldatot 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,062 g (0,25 mmol) 71 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 2-4 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 50 mg mennyiségben (48 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,26 (t, 3H) , 2,33 (s, 3H) ,

2,13 (s, 3H) , 3,10-3,50 (m, 4H) , 4,61 (m, 2H) , 6,85 (d, 1H) ,

6,92-7,11 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).

9. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,12 g (0,32 mmol) 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2- 19 -(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadtuk 110 mg nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatát. Az oldatot 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,17 g (0,69 mmol) 71 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 2-4 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,060 g mennyiségben (45 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,26 (t, 3H) , 2,34 (d, 3H) ,

3,15 (q, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,61 (t, 2H) , 4,58 (t, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 6,95-7,11 (m, 5H) , 7,26 (d, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 11,81 (s, 1H).

10. példa

A 3-propionil-4-(2-etil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

0,093 g (0,34 mmol) 3-propionil-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin, 0,048 g (0,39 mmol) 2-etil-anilin és 1 ml acetonitril keverékét 65 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 4 órán keresztül kevertettük. Az oldószert lepároltuk és a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes ·· ···

-20 nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. A kívánt terméket 40 mg mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük.

	¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,22-1,30 (m, 6H) ,	2,22	(s
3H) ,	2,76 (q, 2H) , 3,06 (t, 2H) , 3,15 (q, 2H) , 4,34	(t,	2H)
6, 82	(d, 1H) , 6,91-7,06 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 7,28	(m,	1H)

9,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).

11. és 12. példa

A 3-propionil-4-(2-etil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi)-kinolin (11. példa) és a 3-propionil-4-(2-etil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin (12. példa) előállítása

0,022 g (0,056 mmol) 3-propionil-4-(2-etil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 0,7 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtuk 12 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 0,7 ml víz oldatát. Az így nyert keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 0,017 g (0,07 mmol) 71 %-os m-klór-perbenzoesav 0,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az oldatot egy órán keresztül 2-4 °C hőmérsékleten kevertettük. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 8 mg mennyiségben (35 %-os kitér- 21 ♦ · ···· * · · ·· ··· • · « ·· ·· meléssel) nyertük a 11. példa szerinti vegyületet és 10 mg mennyiségben (42 %-os kitermeléssel) kaptuk a 12. példa szerinti terméket.

11. példa szerinti termék; ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,25 (m, 6H) , 2,73-2,81 (m, 5H) , 3,15 (q, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,413,49 (m, 1H) , 4,62 (m, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,93-7,19 (m, 5H) ,

7,31 (d, 1H), 9,19 (s, 1H), 11,88 (s, 1H).

12. példa szerinti termék; ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,29 (m, 6H), 2,77 (q, 2H) , 3,16 (q, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,61 (t, 2H) , 4,60 (t, 2H), 6,85 (d, 1H) , 6, 94-7,20 (m, 5H) , 7,31 (d,

1H), 9,14 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).

13. példa

A 3-butiril-4-(4-fluor-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

2,75 g (8,2 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi] -kinolin, 1,34 g (10,7 mmol) 4-fluor-2-metil-anilin és 20 ml acetonitril keverékét 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot lehűtöttük, majd 1,52 g kikristályosodott terméket szűrtünk ki. A szűrletet bepároltuk és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A kívánt terméket 0,4 g mennyiségben nyertük, azaz a címvegyületet összesen 1,92 g mennyiségben (57 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,05 (t, 3H) , 1,85 (m, 2H) ,

2,20 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 3,05 (m, 4H) , 4,35 (t, 2H) , 6,75- 22 6,90 (m, 2H) , 7,00 (m, 4H) , 9,20 (s, ΙΗ) , 11,80 (s, 1H) .

14. és 15. példa

A 3-butiril-4-(4-fluor-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin (14. példa) és a 3-butiril-4-(4-fluor-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin (15. példa) előállítása

1,6 g (3,88 mmol) 3-butiril-4-(4-fluor-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 35 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 36 ml 0,3 M vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldatot . Az így nyert keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 1,22 g (5,04 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 16 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az oldatot egy órán keresztül 2-4 °C hőmérsékleten kevertettük. A szerves fázist 0,3 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,55 g mennyiségben (93 %-os kitermeléssel) nyertük a 14. példa szerinti vegyületet és 0,31 g menynyiségben (18 %-os kitermeléssel) kaptuk a 15. példa szerinti terméket.

	14	. példa	szerinti termék;	¹H-NMR	(300	MHz,	CDC1₃	) : δ	0, 95
(t,	3H)	, 1,75	(m, 2H), 2,20 (	s, 3H),	2,70	(s,	3H) ,	3, 00	(t,
2H) ,	3,	10 (m,	1H), 3,30-3,40 ι	[m, 1H),	4,50	(m,	2H) ,	6, 70	(m,
1H) ,	6,	75 (m,	1H), 6, 85-6, 95 ι	(m, 3H) ,	7,00	(m,	1H) ,	9,10	(s,

• · · ·

1H) ,	11,85 (s, 15. példa	1H) .
szerinti	termék; ¹H-NMR (300	MHz, CDC1₃): δ	1, 05
(t,	3H) , 1,80	(m, 2H) ,	2,30 (s, 3H) , 3,10	(t, 2H), 3,40	(s,
3H) ,	3,60 (t,	2H) , 4,60	(t, 2H) , 6,75-6,80	(m, 1H) , 6,85-	6, 90
(m,	1H) , 6,95-	7,05 (m, 4H) , 9,15 (s, 1H) , 11	,85 (s, 1H).

16. példa

A 3-propionil-4- (2-izopropil-anilin.o) -8 - [2 - (metil-tio-etoxi) -klnolin előállítása

305 mg (1 mmol) 3-propionil-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi] -kinolin, 1 ml 2-izopropil-anilin és 25 ml acetonitril keverékét egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 30 mg mennyiségben (8 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,3 (m, 9H) , 2,25 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (q, 2H) , 3,4 (m, 1H) , 4,3 (t, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 7,0 (m, 4H), 7,2 (t, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H) .

17. példa

A 3-butiril-4-(2-etil-anilino)-8-[2-(metil-tio-etoxi)-kinolin előállítása • ·

- 24 3,69 g (9,84 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin, 1,55 g (12,8 mmol) 2-etil-anilin és 20 ml acetonitr.il keverékét 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot bepároltuk. A maradék szilikagélen 97:3 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel végzett kromatográfiája 2,79 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) eredményezte a kívánt terméket.

¹H-	-NMR	(300 MHz, CDC1₃) : δ	1,00	(t,	3H),	1,25	(t,	3H) ,
1,80 (m	, 2H)	, 2,20 (s, 3H) , 2,80	(m,	2H) ,	3,10	(m,	4H) ,	4,35
(t, 2H)	, 6,85 (m, 1H) , 6,90-7,10	(m,	4H) ,	7,15	(t,	1H) ,	7, 30

(m, 1H), 9,20 (s, 1H).

18. és 19, példa

A 3-butiril-4-(2-etil-anilino)-8-[2- (metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin (18. példa) és a 3-butiril-4-(2-etil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin (19. példa) előállítása

1,98 g (4,85 mmol) 3-butiril-4-(2-etil-anilino)-8-[2-(metil-tio) -etoxi] -kinolint feloldottunk 40 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 45 ml 0,3 M vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot. Az így nyert keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 1,54 g (6,31 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az oldatot egy órán keresztül 2-4 °C hőmérsékleten kevertettük. A szerves fázist 0,3 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 97:3 tér- 25 fogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,62 g mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a 18. példa szerinti vegyületet és 0,39 g menynyiségben (18 %-os kitermeléssel) kaptuk a 19. példa szerinti terméket.

	18. példa szerinti termék; ¹H-NMR	(300 MHz,	CDC1₃): δ	1, 05
(t,	3H) , 1,30 (t, 3H) , 1,85 (m, 2H) ,	2,75 (m,	2H), 2,85	(s,
3H) ,	3,05 (t, 2H) , 3,20-3, 30 (m, 1H) ,	3,40-3,50	(m, 1H) ,	4, 65
(m,	2H) , 6,85 (m, 1H) , 6, 90-7, 00 (m,	1H), 7,05	-7,10 (m,	3H) ,
7,15	(t, 1H), 7,30 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,95	(s, 1H).
	19. példa szerinti termék; ¹H-NMR	(300 MHz,	CDCI3): δ	1, 05
(t,	3H) , 1,30 (t, 3H) , 1,85 (m, 2H) ,	2,75 (m,	2H) , 3,10	(t,
2H) ,	3,40 (s, 3H) , 3,65 (m, 2H) , 4,60	(m, 2H) ,	6,85 (d,	1H) ,
6, 95	-7,10 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (	m, 1H), 9,	.10 (s, 1H)

20. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(propil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

2,5 g (7,40 mmol) 3-propionil-4-klór-8-[2-(propil-tio)-etoxi]-kinolin, 0,95 g (8,86 mmol) o-toluidin és 10 ml acetonitril keverékét 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert lepároltuk és a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.

• · · ·

A címvegyületet	1,8 g mennyiségben	(60	%-os	kitermeléssel)
nyertük.
¹H-NMR (300	MHz, CDC1₃) : δ 1,00	(t,	3H) ,	1,28 (t, 3H) ,
1,66 (m, 2H) , 2,	35 (s, 3H) , 2,62 (t,	2H) ,	3, 09	(t, 2H), 3,14
(q, 2H), 4,32 (t	, 2H) , 6, 80-7,25 (m,	7H) ,	9, 22	(s, 1H), 11,76

(s, 1H).

21. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(propil-szulfinil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,5 g (1,22 mmol) 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(propil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 10 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadtuk 250 mg (3,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatát. Az oldatot 2-4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Körülbelül 10 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 295 mg (1,20 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a keveréket 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 380 mg mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,11 (t, 3H) , 1,28 (t, 3H) ,

1,87 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,89 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 3H)

- 27 3,40 (m, 1H) , 4,63 (q, 2H) , 6, 90-7,40 (m, 7H) , 9,19 (s, 1H) ,

11,85 (s, 1H).

22. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(propil-szulfonil)-etoxi]-kinolin előállítása

500 mg (1,22 mmol) 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(propil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 10 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadtuk 500 mg (5,95 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatát. A keveréket 2-4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 600 mg (2,43 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a keveréket 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a metilén-dikloridos réteget elkülönítettük és vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket oszlopkromatografiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 340 mg menynyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

h-	-NMR (300 MHZ,	CDC1₃)	: δ	1, 13	(t,	3H) ,	1,27 (t,	3H) ,
1,96 (m	, 2H), 2,35 (s,	3H) ,	3,16	(q,	2H) ,	3, 47	(t, 2H),	3, 58
(t, 2H)	, 4,58 (t, 2H),	6, 85-	-7,25	(m,	7H) ,	9, 12	(s, 1H),	11,81

(s, 1H).

·· ····

- 28 23. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(propil-tio)-propoxi]-kinolin előállítása

2,0 g (5,7 mmol) 3-propionil-4-klór-8-[3-(propil-tio)-propoxi ]-kinolin, 0,7 g (6,5 mmol) o-toluidin és 10 ml acetonitril keverékét 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és 10 tömeg%-os, vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet

1,3 g mennyiségben (54 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,94 (t, 3H) , 1,26 (t, 3H) ,

1,57	(m,	2H) ,	2,25	(m,	2H) ,	2,34 (s,	3H), 2,49	(t,	2H) ,	2, 75
(t,	2H) ,	3,15	(q.	2H) ,	4,27	(t, 2H),	6,83-7,23	(m,	7H) ,	9,22
(s,	1H) ,	11,73	(s,	1H) .

24. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(propil-szulfinil)-propoxi]-kinolin előállítása

200 mg (0,47 mmol) 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(propil-tio)-propoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadtuk 80 mg (0,95 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatát. Az oldatot 2-4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Körülbelül 10 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 115 mg (0,47 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml me• ·

- 29 tilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk felmelegedni, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A metilén-dikloridos réteget elkülönítettük és vízzel mostuk. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 160 mg mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

	H-NMR	(300 MHz, CDC1₃) : δ 1,06	(t, 3H), 1,27	(t,	3H)
1,79	(m, 2H)	, 2,33 (s, 3H) , 2,49 (m,	2H), 2,60-2,80	(m,	3H)
2,93	(m, 1H)	, 3,17 (q, 2H), 4,34 (m,	2H), 6,85-7,30	(m,	7H)
9,26	(s, 1H),	, 12,01 (s, 1H).

25. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(propil-szulfonil)-propoxi]-kinolin előállítása

200 mg (0,47 mmol) 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[3- (propil-tio)-propoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadtuk 160 mg (1,90 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatát. A keveréket 2-4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Körülbelül 5 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 230 mg (0,94 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk felmelegedni, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A metilén-dikloridos réteget elkülönítettük és vízzel mostuk. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium- 30 -szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 110 mg mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,06	(t, 3H),	1,28	(t,	3H) ,
1,88 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,50 (m,	2H) , 2,97	(t,	2H) ,	3, 16
(q, 2H), 3,32 (t, 2H) , 4,35 (t, 2H) ,	6,85-7,30	(m,	7H) ,	9, 19

(s, 1H), 11,78 (s, 1H).

26. példa

A 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi-kinolin előállítása

2,48 g (6,63 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi] -kinolin, 1,06 g (8,62 mmol) 4-hidroxi-2-metil-anilin és 20 ml acetonitril keverékét 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkal-

máztunk. Ennek eredményeként	1,22	g mennyiségben	(45	%-os	ki
termeléssel) nyertük a kívánt	terméket.
‘‘’H-NMR (300 MHz, CDC1₃)	: δ	1,05 (t, 3H) ,	1,80	(m,	2H)
2,20 (s, 6H), 3,00-3,10 (m,	4H) ,	4,30 (m, 2H) ,	6, 55	(m,	1H)
6, 75-6, 85 (m, 2H) , 6,95 (m,	2H) ,	7,00-7,10 (m,	1H) ,	9, 15	(s

1H) .

- 31 27, és 28. példa

A 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin (27. példa) és a 3rbutiril-4-(4-hidroxi-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinő1in (28. példa) előállítása

1,06 g (2,59 mmol) 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 25 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 24 ml 0,3 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az így nyert keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 0,82 g (3,37 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az oldatot 90 percen keresztül 2-4 °C hőmérsékleten kevertettük. A szerves fázist 0,3 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. Ezt követően a szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,4 g mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) nyertük a 27. példa szerinti vegyületet. Ezt követően az elúciót 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel folytatva 0,52 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) kaptuk a 28. példa szerinti terméket .

	27. példa	szerinti	termék; H	-NMR	(300	MHz,	CDC1₃): δ 1	, 05
(t,	3H), 1,80	(m, 2H) ,	2,20 (s,	3H) ,	2,75	(S,	3H) , 3,05	(m,
2H) ,	3,10-3,20	(m, 1H),	3,40-3,50	(m,	1H) ,	4,55	(m, 2H) , 6,	55-
6, 60	(m, 1H),	6, 75-6, 80	(m, 2H),	6, 90	-6, 95	(m,	1H), 7,00-7	,10

· ···

- 32 (m, 2H), 9,15 (s, 1H).

	28. példa	szerinti	termék; ¹H-NMR	(300	MHz,	CDC1₃):	δ	1,05
(t,	3H), 1,80	(m, 2H) ,	2,25 (s, 3H) ,	3, 05	(t,	2H), 3,	35	(s,
3H) ,	3, 60 (m,	2H), 4,55	(m, 2H) , 6,55	-6, 60	(m,	1H), 6,	75	(m,
1H) ,	6, 80-6, 85	(m, 1H) ,	6, 95-7,05 (m,	2H) ,	7, 10	(m, 1H)	f	9, 10

(s, 1H) .

29. példa

A 3-bútiri1-4-(2-klór-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

0,8 g (2,5 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin, 0,47 g (3,7 mmol) 2-klór-anilin és 12 ml toluol keverékét 90 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket lehűtöttük, majd metilén-dikloridot és vizet adtunk hozzá. Az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük.

A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük, és így 0,84 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ	1,05 (t, 3H) ,	1,80-1,90	(m,
2H) , 2,25 (s, 3H) , 3,10-3,15 (m,	4H), 4,35-4,40	(m, 2H), 6,	80-
-6,90 (m, 1H) , 7,05-7,15 (m, 5H)	, 7,45-7,50 (m,	1H), 9,30	(s,

1H), 11,55 (s, 1H).

·· ····

- 33 30. példa

A 3-butiril-4-(2-klór-anllino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,34 g (0,82 mmol) 3-butiril-4-(2-klór-anilino)-8-[2-(metil-tio) -etoxi] -kinolint feloldottunk 4 ml metilén-dikloridban.

Az oldathoz hozzáadtunk 2 ml vizet és 1,37 ml 5 %-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot, majd a keveréket 2 órán keresztül kevertettük. Ezt követően további 0,5 ml nátrium-hipoklorit-oldatot adtunk a keverékhez, majd újabb 2 órán át folytattuk a keverést. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből kristályosítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 0,25 mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1,75-1, 90 (m,

2H) ,	2,85	(s, 3H),	3,10	(t,	2H), 3,20-3,30	(m, 1H), 3,45-3,55
(m,	1H) ,	4,60-4,70	(m,	2H) ,	6,80-6,90 (m,	1H) , 7,00-7,20 (m,
5H) ,	7,40-	-7,50 (m,	1H) ,	9, 30	(s, 1H) , 11,60	(s, 1H).

31. példa

A 3-butiril-4-(2-klór-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,4 g (0,96 mmol) 3-butiril-4-(2-klór-anilino)-8-[2-(metil-tio) -etoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és a keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,48 g (1,97 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát.

·· ····

- 34 A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük, és így 0,28 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1,75-1,90 (m,

2H), 3,10	(t,	2H), 3,40	(s,	3H) , 3,60-3,70	(m,	2H), 4,60-4,70
(m, 2H) ,	6, 85	-6,90 (m,	1H) ,	7, 00-7,20 (m,	5H) ,	7,45-7,50 (m,
1H), 9,20	(s,	1H) , 11,65	(s,	1H) .

32. példa

A 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

0,8 g (2,5 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin, 0,45 g (3,7 mmol) 2-metoxi-anilin és 12 ml toluol keverékét 90 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd metilén-dikloridot és vizet adtunk hozzá. Az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük, és így 0,80 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

	¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃)	: δ	1, 05	(t,	3H) ,	1, 75-1,90 (m,
2H) ,	2,30 (s, 3H) , 3,05-3,15	(m,	4H) ,	3, 85	(s,	3H), 4,35-4,40
(m,	2H) , 6, 75-6, 85 (m, 1H) ,	6, 90	-7, 15	(m,	5H) ,	7,25-7,30 (m,

- 35 1Η), 9,25 (s, 1H), 11,55 (s, 1H).

33. példa

A 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,35 g (0,85 mmol) 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 4 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 2 ml vizet és 1,42 ml 5 %-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot, majd a keveréket 2 órán keresztül kevertettük. Ezt követően további 0,5 ml nátrium-hipoklorit-oldatot adtunk a keverékhez, majd újabb 2 órán át folytattuk a keverést. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből kristályosítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 0,32 mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1, 75-1,90 (m,

2H) , 2,80 (s, 3H) , 3,05-3,10 (m, 2H) , 3,20-3, 30 (m, 1H) , 3,45-3,55 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 4, 60-4,70 (m, 2H) , 6, 80-6, 90 (m,

1H) , 6, 90-7,20 (m, 5H) , 7, 30-7, 35 (m, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 11,60 (s, 1H).

34. példa

A3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi] -kinolin előállítása

0,35 g (0,85 mmol) 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-diklo·· ·· · * • · · ····» · • »··· · · · · , . *·· · ·* tt ··

- 36 ridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldatot, és a keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,43 g (1,74 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát.

A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük, és így 0,28 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

	¹H-NMR (300 MHz,	CDC1₃) : δ 1,05	(t,	3H) ,	1, 75-1, 90 (m,
2H) ,	3,05-3,10 (m, 2H)	, 3,40 (s, 3H),	3, 60	-3, 70	(m, 2H) , 3,85
(s,	3H) , 4, 60-4, 65 (m,	2H) , 6,80-6,85	(m,	1H) ,	6, 90-7,20 (m,
5H) ,	7,30-7,35 (m, 1H),	9,15 (s, 1H) , 11,60	(s, 1H).

35. példa

A 3-butiril-4-(2,4-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

0,8 g (2,5 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi] -kinolin, 0,45 g (3,7 mmol) 2,4-dimetil-anilin és 12 ml toluol keverékét 90 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd metilén-dikloridot és vizet adtunk hozzá. Az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük, és így 0,77 g mennyiségben (75

	- 37 -	• * ·· ·· · · • · · ·· • · ♦ · · « ··· · ··	«« • · ··· • · * ’ ··
%-os	kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
	¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,05 (t, 3H) ,	1,75-1,90	(m,
2H) ,	2,25 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) ,	3,05-3,15	(m,
4H) ,	4,30-4,40 (m, 2H) , 6, 80-6, 85 (m, 1H) , 6,90-	-7,10 (m,	5H) ,
9,20	(s, 1H), 11,85 (s, 1H).

36. példa

Ά 3-butiril-4- (2,4-dimetil-anilino) -8- [2- (metil-szulfinil) -etoxi]-kinolin előállítása

0,34 g (0,83 mmol) 3-butiril-4-(2,4-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 4 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 2 ml vizet és 1,39 ml 5 %-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot, majd a keveréket 2 órán keresztül kevertettük. Ezt követően további 0,5 ml nátrium-hipoklorit-oldatot adtunk a keverékhez, majd újabb 2 órán át folytattuk a keverést. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként a címvegyületet 0,32 mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,05 (t, 3H) , 1,75-1,90 (m,

2H) , 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 3,05-3,15 (m,

2H) , 3,20-3, 30 (m, 1H) , 3, 40-3, 55 (m, 1H) , 4, 60-4, 65 (m, 2H),

6, 80-6, 85 (m, 1H) , 6,90-7,15 (m, 5H) , 9,15 (s, 1H) , 11,85 (s, . · ·

- 38 37. példa

A 3-butiril-4-(2,4-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,33 g (0,85 mmol) 3-butiril-4-(2,4-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és a keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,40 g (1,66 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük, és így egy kristályos terméket nyertünk, amit 90:10 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol eluens alkalmazásával szilikagélen kromatografáltünk. Ennek eredményeként 0,17 g mennyiségben (48 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,05 (t, 3H) , 1,75-1,90 (m,

2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3,05-3,15 (m, 2H) , 3,40 (s,

3H) , 3, 60-3, 65 (m, 2H) , 4, 60-4, 65 (m, 2H) , 6, 80-6, 85 (m, 1H) ,

6,90-7,15 (m, 5H) , 9,10 (s, 1H) , 11,90 (s, 1H) .

38. példa

A 3-butiril-4-(2,6-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

0,8 g (2,5 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi]φ···»

- 39 -kinolin, 0,45 g (3,7 mmol) 2,6-dimetil-anilin és 12 ml toluol keverékét 90 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd metilén-dikloridot és vizet adtunk hozzá. Az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,7 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1,75-1,90 (m,

2H) , 2,10 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 4,30-4,35 (m, 2H), 6,85-7,20 (m, 6H), 9,20 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).

39. példa

A 3-butiril-4-(2,6-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,33 g (0,81 mmol) 3-butiril-4-(2,6-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 4 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 2 ml vizet és 1,7 ml 5 %-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot, majd a keveréket 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként a címvegyületet 0,20 mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) állítottuk ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1,80-1, 90 (m, elő.

• · · · ·

2,10	(s,	3H) ,	2,15	(s,	3H) ,	2,80	(s,	3H), 3,	10-3,15	(m
3,20-	-3, 30	(m,	1H) ,	3, 40	-3, 55	(m,	1H) ,	4,55-4,	65 (m,	2H)
6, 95	(m,	2H) ,	7,05-	7,25	(m,	4H) ,	9, 20	(s, 1H)	, 12,25	(s

1Η) .

40. példa

A 3-butiril-4-(2,6-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,36 g (0,88 mmol) 3-butiril-4-(2,6-dimetil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldatot, és a keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,42 g (1,76 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsöltük, és így egy kristályos terméket nyertünk, amit 90:10 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol eluens alkalmazásával szilikagélen kromatografáltunk. Ennek eredménye-

ként 0,070 g mennyiségben (18 %-os kitermeléssel) nyertük a ki-
vánt	terméket.
	¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃)	: δ 1,05 (t, 3H) ,	1,80-1,95 (m,
2H) ,	2,10 (s, 6H), 3,05-3,15	(m, 2H) , 3,40 (s,	3H) , 3,60-3,65
(m,	2H) , 4,55-4, 60 (m, 2H) ,	6, 85-6, 95 (m, 2H) ,	7,00-7,25 (m,

4H)

9,10 (s, 1H), 12,30 (s, 1H) .

- 41 41. példa

A 3-butiril-4-(6-klór-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

0,8 g (2,5 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin, 0,52 g (3,7 mmol) 6-klór-2-metil-anilin és 12 ml toluol keverékét 90 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd metilén-dikloridot és vizet adtunk hozzá. Az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,77 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1,80-1,90 (m,

2H), 2,	15	(s, 3H),	2,25	(s,	3H) , 3,05-3,15	(m,	4H), 4,30-4,40
(m, 2H)	r	6,85-6,90	(m,	1H) ,	6, 90-7,05 (m,	2H) ,	7,15-7,35 (m,
3H), 9,	20	(s, 1H),	12,15	(s,	1H) .

42. példa

A 3-butiril-4-(6-klór-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,35 g (0,82 mmol) 3-butiril-4-(6-klór-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 4 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 2 ml vizet és 1,7 ml 5 %-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot, majd a keveréket 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a szerves fázist vízmentes

- 42 nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 0,10. mennyiségben (27 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.

	¹H-NMR (300 Ml	tíz, C	:dci₃)	: δ 1,05	(t,	3H) ,	1,	80-1,90 (m,
2H)	, 2,15 (s, 3H),	2,85	(s,	3H) , 3,10-	-3, 15	(m,	2H)	, 3,20-3,30
(m,	1H) , 3,40-3,55	(m,	1H) ,	4,55-4,70	(m,	2H) ,	6,	85-7,00 (m,
2H)	, 7,05-7,10 (m,	1H) ,	7ml5-	-7,35 (m,	3H) ,	9,20	(s,	1H), 12,20
(s,	1H) .

43. példa

A 3-butiril-4-(6-klór-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfonil)-etoxi]-kinolin előállítása

0,34 g (0,79 mmol) 3-butiril-4-(6-klór-2-metil-anilino)-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és a keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,38 g (1,58 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,11 g menynyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1,80-1, 95 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 3,05-3,15 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 3,60-3,70

- 43 • · ♦ • · ·· • · · · · · (m, 2H) , 4,55-4, 65 (m, 2H) , 6, 90-7, 05 (m, 3H) , 7,15-7,25 (m,

2H), 7,30-7,35 (m, ΙΗ), 9,15 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).

44. példa

A 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(metil-tio)-propoxi]-kinolin előállítása

1,2 g (3,71 mmol) 3-propionil-4-klór-8-[2-(metil-tio)-propoxi ] -kinolin, 0,795 g (7,42 mmol) o-toluidin és 18 ml acetonitril keverékét 100 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert lepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:3 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 1,45 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük.

	¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,3	(t,	3H), 2,15	(s,	3H) ,	2,2-
2,3	(m, 2H) , 2,33 (s, 3H), 2,75 (t,	2H)	, 3,15 (q,	2H) ,	4,28	(t,
2H) ,	6, 83-6, 92 (m, 1H) , 6,95-7,18	(m,	5H), 7,25-	7,33	(m,	1H) ,
9,25	(s, 1H), 11,75 (s, 1H).
45.	és 46. példa
A	3-propionil-4-(2-metil-anilino'	)-8-	[3-(metil-:	szulfinil)

-propoxi]-kinolin (45. példa) és a 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(metil-szulfonil)-propoxi]-kinolin (46. példa) előállítása

1,03 g (2,611 mmol) 3-propionil-4-(2-metil-anilino)-8-[3- (metil-tio)-propoxi]-kinolint feloldottunk 30 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadtunk 26 ml 0,3 M nátrium-hidrogén-karbo- 44 nát-oldatot. A keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Körülbelül 45 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 0,895 g (3,66 mmol)

70,5 %-os m-klór-perbenzoesav 27 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a szerves fázist elkülönítettük és 0,3 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 100:3 és 100:6 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a

45. példa szerinti vegyületet 0,48 g mennyiségben (45 %-os ki-

termeléssel), majd a 46. példa	szerinti	terméket	0, 50	g mennyi-
ségben (45 %-os kitermeléssel)	nyertük.
¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) :	δ 1,26	(t, 3H),	2,33	(s, 3H),
2,78 (s, 3H) , 3,10-3,50 (m, 4H) , 4,61	(m, 2H),	6, 85	(d, 1H),

6, 92-7,11	(m, 5H), 7,28	(d, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
	45.	példa	szerinti	termék; ^H-NMR	(300	MHz,	CDC1₃): δ 1,3
(t,	3H) ,	2,38	(s, 3H),	2,44-2,55 (m,	2H) ,	2, 65	(s, 3H), 2,9-
3, 02	(m,	1H) ,	3,08-3,23	(m, 3H) , 4,28	1-4,4	(m,	2H), 6,85-6,92
(m,	1H) ,	6, 95-	•7,18 (m,	5H), 7,25-7,34	(m,	1H) ,	9,25 (s, 1H) ,
11,8	(s,	1H) .
	46.	példa	szerinti	vegyület; ¹H-(	NMR (300	MHz, CDCI3) : δ
1, 28	(t,	3H) ,	2,35 (s,	3H), 2,45-2,58	(m,	2H) ,	2,95 (s, 3H) ,
3, 18	(q.	2H) ,	3,4 (t,	2H) , 4,35 (t,	2H) ,	6, 85	-6,92 (m, 1H) ,
6, 95	-7, 15	(m,	5H), 7,22-	-7,33 (m, 1H) ,	9,23	(s,	1H), 11,83 (s,

1H) .

- 45 47. példa

A 3-butiril-4-(2-klór-anilino)-8-[3-(metil-tio)-propoxi]-kinolin előállítása

0,95 g (2,8 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[3-(metil-tio)-propoxi] -kinolin és 1,51 g (11,8 mmol) 2-klór-anilin toluolos keverékét 55 °C hőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,95 g mennyiségben (74 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 0, 95-1,05 (t, 3H) , 1,75-1,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H) , 2,20-2,30 (m, 2H) , 2,70-2, 80 (m, 2H) ,

3,0-3,10 (m, 2H) , 4,20-4,30 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 6,95-7,10 (m, 5H), 7,40 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).

48. példa

A 3-butiril-4-(2-klór-anilino)-8-[3-(metil-szulfinil)-propoxi]-kinolin előállítása

0,31 g (0,72 mmol) 3-butiril-4-(2-klór-anilino)-8-[3-(metil-tio) -propoxi]-kinolint feloldottunk 10 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 2 ml vizet, valamint 1,5 ml 5 %-os nátrium-hipoklorit és 10 ml metilén-diklorid keverékét, majd az így nyert keveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten ke• ·

- 46 • · ·· ···

•.....· » .

♦ ·· ·« vertettük. A szerves fázist elkülönítettük és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet 0,104 mennyiségben

(32	%-os kitermeléssel) nyert'	ük.
	¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃)	: δ	1,05 (t, 3H) ,	1,80-1,90	(m,
3H)	, 2,45-2,55 (m, 2H) , 2,65	(s,	3H) , 2,90-3,0	(m, 1H), 3,	. 05-
-3,	15 (m, 2H), 3,15-3,20 (m,	1H)	, 4,30-4,40 (m,	2H) , 6,85	(d,
1H)	, 7,0-7,15 (m, 5H), 7,45	(d,	1H) , 9,25 (s,	1H) , 11,60	(s,

1H) .

49. példa

A 3-butiril-4-(2-klór-anilino)-8-[3-(metil-szulfonil)-propoxi]-kinolin előállítása

0,31 g (0,72 mmol) 3-butiril-4-(2-klór-anilino)-8-[3-(metil-tio) -propoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtuk 0,27 g (3,2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatát, és a keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,4 g (1,63 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 69 mg mennyiségben (21 %-os ·· ·· ·· ·· · • · · ·· · · · ·..· ·..· ·

- 47 kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1,80-1,90 (m,

2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 4,35-4,40 (m, 2H), 6,80-6,85 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7, 45-7, 50 (m, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 11,60 (s, 1H) .

50. példa

A 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(metil-tio)-propoxi]-kinolin előállítása

0,95 g (2,97 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[3-(metil-tio)-propoxi] -kinolin és 1,27 g (11,8 mmol) o-toluidin toluolos keverékét 55 °C hőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,98 g mennyiségben (80,9 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

	¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ	1,05	(t,	3H) , 1,75-1,80	(m,
2H) ,	2,10 (s, 3H), 2,25-2,30 (m,	2H) ,	2, 35	(s, 3H), 2,75-2	, 80
(m,	2H) , 3,05-3,10 (m, 2H) , 4,25	-4,30	(m,	2H) , 7,85-7,90	(d,
1H) ,	6,95-7,15 (m, 5H), 7,25 (d,	1H) ,	9,20	(s, 1H), 11,75	(s,

1H) • ·

- 48 51. példa

A 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(metil-szulfinil)-propoxi]-kinolin előállítása

0,33 g (0,8 mmol) 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(metil-tio) -propoxi]-kinolint feloldottunk 15 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 5 ml vizet, valamint 1,5 ml (1,09 mmol) 5 %-os nátrium-hipoklorit és 10 ml metilén-diklorid keverékét, majd az így nyert keveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A szerves fázist elkülönítettük és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet 0,18 g menynyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,05 (t, 3H) , 1,75-1,85 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2, 40-2,50 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90-3,15 (m, 4H) , 4,25-4,40 (m, 2H) , 6, 85-6, 90 (m, 1H) , 6,95-7,15 (m,

5H) , 7,25-7,30 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,90 (s, 1H) .

52. példa

A 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(metil-szulfonil)-propoxi]-kinolin előállítása

0,33 g (0,81 mmol) 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[3-(metil-tio) -propoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtuk 0,27 g (3,2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatát, és a keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,4 g (1,63 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 10 ml metilén-dikloriddal ké- 49 szített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 99 mg mennyiségben (28 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

	¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ	1, 05	(t.	3H) ,	1,80-1,90 (m,
2H) ,	2,35 (s, 3H) , 2,50-2,55 (m,	2H) ,	3, 00	(s,	3H), 3,10-3,15
(m,	2H) , 3,35-3, 45 (m, 2H) , 4,35	-4,40	(m,	2H) ,	6, 85-6, 90 (m,
1H) ,	6,95-7,15 (m, 5H) , 7,25-7,30	(m,	1H) ,	9, 20	(s, 1H), 11,85

(s, 1H) .

53. példa

A 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[3-(metil-tio)-propoxi]-kinolin előállítása

0,95 g (2,97 mmol) 3-butiril-4-klór-8-[3-(metil-tio)-propoxi ] -kinolin és 1,46 g (11,8 mmol) o-anizidin toluolos keverékét 55 °C hőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,90 g mennyiségben (71

- 50 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

	¹h-nm:	R (300 MHz, CDC1₃)	: δ 1,05 (t, 3H) ,	1,75-1,90	(m,
2H)	, 2,10	(s, 3H), 2,25-2,35	(m, 2H), 2,75-2,80	(m, 2H), 3,	05-
-3,	10 (m,	2H) , 3,80 (s, 3H) ,	4,25-4,35 (m, 2H),	6,75-6,85	(m,
1H)	, 6,90-	7,20 (m, 5H), 7,25-	7,30 (m, 1H), 9,20	(s, 1H), 11	, 65
(s,	1H) .

54. példa

A 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[3-(metil-szulfinil)-propoxi]-kinolin előállítása

0,30 g (0,70 mmol) 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[3-(metil-tio)-propoxi]-kinolint feloldottunk 10 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 5 ml vizet, valamint 1,5 ml (1,09 mmol) 5 %-os nátrium-hipoklorit és 10 ml metilén-diklorid keverékét, majd az így nyert keveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A szerves fázist elkülönítettük és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet 14 mg mennyiségben (4,6 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃)	: δ 1,0 (t, 3H), 1,75-1,85 (m,	2H)
2,45-2, 55 (m, 2H) , 2,63 (s,	3H) , 2,95 (m, 1H) , 3,05-3,10	(m
2H) , 3,15 (m, 1H) , 3,8 (s,	3H) , 4,30 (m, 1H) , 4,40 (m,	1H)
6,80-7,20 (m, 6H), 7,30 (m,	1H) , 9,20 (s, 1H) , 11,6 (s, 1H)

··· · • · «

- 51 55. példa

A 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[3-(metil-szulfonil)-propoxi]-kinolin előállítása

0,30 g (0,71 mmol) 3-butiril-4-(2-metoxi-anilino)-8-[3-(metil-tio)-propoxi]-kinolint feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtuk 0,27 g (3,2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatát, és a keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtuk 0,4 g (1,63 mmol) 70 %-os m-klór-perbenzoesav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 41 mg mennyiségben (13 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

	¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃)	: δ	1,05 (t,	3H) ,	1,80-1,90	(m,
2H)	, 2,50-2,55	(m, 2H) , 3,00	(s,	3H) , 3,05-	3,10	(m, 2H), 3,	40-
-3,	45 (m, 2H) ,	3,80 (s, 3H),	4,35-4,40 (m,	2H)	, 6,80-7,15	(m,
6H)	, 7,30-7,35	(m, 1H) , 9,20	(s,	1H) , 11,60	(s,	1H) .

56. példa

A 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin rezolválása

9,3 g (0,023 mól) 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2- (metil-szulf inil)-etoxi]-kinolin, 3,45 g (0,023 mól) D-(-)-borkő- 52 sav és 180 ml metanol keverékét refluxhőmérsékletre melegítettük. Az oldatot hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 60 órán keresztül kevertettük. A csapadékot kiszűrtük és összesen 20 ml metanollal mostuk. A tartarátsót 6,1 g mennyiségben nyertük (a szűrletet az 57. példában használtuk fel). Ezt a vegyületet metanolból háromszor átkristályosítottuk, és így 3,05 g, 1,30 g és végül 1,05 g 57. példa szerinti tartarátsót nyertünk. A sót metilén-diklorid és víz keverékében telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsölve 0,7 g mennyiségben kaptuk a tiszta enantiomert.

57. példa

Az 56. példa első kristályosításának szűrletét bepároltuk.

A sót metilén-diklorid és víz keverékében telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. Maradékként 4,6 g (0,011 mól) szilárd anyagot nyertünk, amelyet 1,68 g (0,011 mól) borkősavval együtt feloldottunk 110 ml meleg metanolban. Az oldatot hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 72 órán keresztül kevertettük. A csapadékot kiszűrtük és összesen 11 ml metanollal mostuk. A tartarátsót 1,5 g mennyiségben nyertük. Ezt a vegyületet metanolból átkristályosítottuk, és így 1,05 g 57. példa szerinti tartarát·· · . . . ' ί · · ·· «>· ··· ·:· ·..* ·..· - 53 sót nyertünk. A sót metilén-diklorid és víz keverékében telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük.

A.szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot diizopropil-éter alatt eldörzsölve 0,7 g mennyiségben kaptuk a tiszta enantiomert.

Az enantiomereket egy 250 χ 4,6 mm belső átmérőjű Chiralpak AD kolonnán (Daciel, Japán) a következő paraméterek alkalmazása mellett választottuk el:

82:18:2:0,1 térfogatarányú hexán/2-propanol/acetonitril/dietil-amin;

hőmérséklet: 35 °C;

áramlási sebesség: 0,8 ml/perc.

Az 56. példa szerinti enantiomer retenciós ideje: 14,5 perc.

Az 57. példa szerinti enantiomer retenciós ideje: 18,4 perc.

• · • ···

- 54 1. táblázat

Az előállítási példákban szereplő találmány szerinti vegyületek összefoglalása

Példa	R¹	R²	R³	R⁴	m	n
1.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	2	0
2.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	2	1
3.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	2	2
4 .	-ch₂ch₂ch₃	-CH(CH₃)₂	-ch₃	-H	2	0
5.	-ch₂ch₂ch₃	-CH(CH₃)₂	-ch₃	-H	2	1
6.	-ch₂ch₂ch₃	-CH(CH₃)₂	-ch₃	-H	2	2
7.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	“H	2	0
8.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	2	1
9.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	2	2
10.	-ch₂ch₃	-ch₂ch₃	-ch₃	-H	2	0
11.	-ch₂ch₃	-ch₂ch₃	-ch₃	-H	2	1
12 .	-ch₂ch₃	-ch₂ch₃	-ch₃	-H	2	2
13.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-F	2	0
14 .	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-F	2	1
15.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-F	2	2
16.	-ch₂ch₃	-CH(CH₃) 2	-ch₃	-H	2	0
17.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₂ch₃	-ch₃	-H	2	0
18.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₂ch₃	-ch₃	-H	2	1
19.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₂ch₃	-ch₃	-H	2	2
20.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₂ch₂ch₃	-H	2	0
21.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₂ch₂ch₃	-H	2	1

• · • · · · • · ·

Példa	R¹	R²	R³	R⁴	m	n
22.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₂ch₂ch₃	-H	2	2
23.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₂ch₂ch₃	-H	3	0
24 .	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₂ch₂ch₃	-H	3	1
25.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₂ch₂ch₃	-H	3	2
26.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-OH	2	0
27 .	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-OH	2	1
28 .	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-OH	2	2
29.	-ch₂ch₂ch₃	-Cl	-ch₃	-H	2	0
30.	-ch₂ch₂ch₃	-Cl	-ch₃	-H	2	1
31.	-ch₂ch₂ch₃	-Cl	-ch₃	-H	2	2
32.	-ch₂ch₂ch₃	-och₃	-ch₃	-H	2	0
33.	-ch₂ch₂ch₃	-och₃	-ch₃	-H	2	1
34.	-ch₂ch₂ch₃	-och₃	-ch₃	-H	2	2
35.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-CH₃	2	0
36.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-CH₃	2	1
37 .	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	4-CH₃	2	2
38 .	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	6-CH₃	2	0
39.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	6-CH₃	2	1
40.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	6-CH₃	2	2
41.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	6-C1	2	0
42.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	6-C1	2	1
43.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	6-C1	2	2
44 .	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	3	0
45.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	3	1
46.	-ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	3	2

Példa	R¹	R²	R³	R⁴	m	n
47.	-ch₂ch₂ch₃	-Cl	-ch₃	-H	3	0
48 .	-ch₂ch₂ch₃	-Cl	-ch₃	-H	3	1
49.	-ch₂ch₂ch₃	-Cl	-ch₃	-H	3	2
50.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	3	0
51.	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	3	1
52 .	-ch₂ch₂ch₃	-ch₃	-ch₃	-H	3	2
53.	-ch₂ch₂ch₃	-och₃	-ch₃	-H	3	0
54 .	-ch₂ch₂ch₃	-och₃	-ch₃	-H	3	1
55.	-ch₂ch₂ch₃	-och₃	-ch₃	-H	3	2

2. AZ INTERMEDIEREK ELŐÁLLÍTÁSA

A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállításában felhasználható köztitermékek előállítását mutatják be.

I. példa

A 2-[2-(metil-tio)-etoxi]-nitro-benzol előállítása

18,0 g (0,16 mól) 2-(metil-tio)-klorid, 20,8 g (0,15 mól) o-nitro-fenol, 24,7 g (0,18 mól) kálium-karbonát és acetonitril keverékét 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket leszűrtük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban. Az így nyert oldatot egyszer vízzel és kétszer telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A címvegyületet • · · · · · ···· • · · · · · • · · ·· ··· · • «···· ·· ·· ·

- 57 olajos maradék formájában és 20,2 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,21. (s, 3H) , 2,90 (t, 2H) ,

4,27 (t, 2H) , 7,04 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,79 (m, 1H) .

II. példa

A 2-[2-(metil-tio)-etoxi]-anilin előállítása

18,1 g (0,085 mól) 2-[2-(metil-tio)-etoxi]-nitro-benzol, 72,4 ml tömény sósav és 36 ml etil-alkohol keverékéhez hozzáadtuk 57,9 g (0,26 mól) ón(II)-klorid—víz (1/2) és 90 ml etil-alkohol keverékét. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 270 ml 6 M nátrium-hidroxid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez. A keveréket háromszor

400 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 14,8 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,28 (s, 3H) , 2,90 (t, 2H) ,

4,18 (t, 2H), 4,83 (széles szignál, 2H), 6,66-6,83 (m, 4H).

III. példa

Az etil-2-butiril-3-{2-[2-(metil-tio)-etoxi]-anilino}-akrilát előállítása

1,6 g (8,7 mmol) 2-[2-(metil-tio)-etoxi]-anilin, 1,38 g (8,7 mmol) etil-butiril-acetát (etil-3-oxo-hexanoát) és 1,30 g (8,8 mmol) keverékét egy órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítettük és az etil-alkoholt kidesztilláltuk. Ezt követően

- 58 a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük. A metil-alkohol alatt végzett eldörzsölés szilárd anyag formájában és 1,08 g mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) eredményezte a kívánt vegyületet .

H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,96	(t, 3H),	1, 33	(t, 3H),
1,68 (m, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,92 (t,	2H) , 3,00	(t,	2H), 4,25
(m, 4H) , 6,9-7,3 (m, 4H) , 8,5 (d, 1H) ,	12,81 (d,	1H) .

IV. példa

A 3-butiril-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-4(lff)-kinolon előállítása

Refluxáló difenil-éterhez 1,07 g (3,04 mmol) etil-2-butiril-3-{2-[2-(metil-tio)-etoxi]-anilino}-akrilát adtunk. A keveréket 50 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 70 ml petrolétert adtunk hozzá. A csapadékot kiszűrtük, és így

0,8 g mennyiségben	(85 %-os	kitermeléssel)	nyertük a	címvegyü-
letet.
¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃	): δ 1,02 (t,	3H) , 1,75	(m, 2H) ,
2,22 (s, 3H) , 3,00	(t, 2H),	3,25 (t, 2H),	4,36 (t,	2H), 7,15

(d, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,40 (széles szignál, 1H).

V. példa

A 3-butiril-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolon előállítása

0,8 g (2,8 mmol) 3-butiril-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-4 (líf) -kinolon és 10 ml foszforil(V)-klorid keverékét egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a foszfo- 59 ril(V)-klorid feleslegét lepároltuk. A maradékot megosztottuk víz és metilén-diklorid között. A pH értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítottuk be. A szerves fázist, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A kívánt vegyületet 0,57 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,97 (t, 3H) , 1,86 (m, 2H) ,

2,22 (s, 3H) , 3,00 (t, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 4,38 (t, 2H) , 7,16 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).

VI. példa

A 3-propionil-4-klór-8-[2-(metil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

A címvegyületet az V. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Hozam: 0,6 g (75 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,26 (t, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,01-3,07 (m, 4H) , 4,39 (t, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,55 (m, 1H) ,

7,85 (d, 1H), 8,84 (s, 1H) .

VII. példa

A 3-propionil-4-klór-8-[2-(propil-tio)-etoxi]-kinolin előállítása

A 3-propionil-4-klór-8-[2-(propil-tio)-etoxi]-kinolint az V. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Hozam:

2,5 g (88 %) .

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,97 (t, 3H) , 1,23 (t, 3H) , 1,62 (m, 2H) , 2,61 (t, 2H) , 3, 00-3, 09 (m, 4H) , 4,36 (t, 2H) , ··· · • · « · · · • · · ·· ··· • ····· ·· * · ··· · ·· ··

- 60 7,15 (d, 1H), 7,57 (t, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) .

VIII. példa

A 3-propionil-4-klór-8-[3-(propil-tio)-propoxij-kinolin előállítása

A 3-propionil-4-klór-8-[3-(propil-tio)-propoxi]-kinolint az V. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Hozam: 5,5 g (87 %) .

	¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)	: δ	0, 90	(t,	3H) ,	1,20	(t, 3H),
1,54	(m, 2H) , 2,22 (m, 2H) ,	2, 44	(t,	2H) ,	2,72	(t,	2H) , 3,00
(q<	2H) , 4,30 (t, 2H), 7,14	(d,	1H) ,	7,53	(t,	1H) ,	7,81 (d,
1H) ,	8,83 (s, 1H).

IX. példa

A 3-butiril-4-klór-8-[3-(metil-tio)-propoxi]-kinolin előállítása

A címvegyületet az V. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Hozam: 2,9 g (91 %) (hidrokloridsó formájában) .

	¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃):	δ 1,	02 (t	, 3H), 1,8	(m,	2H) ,	2, 30
(s,	3H) , 2,40 (m, 2H) , 2,90	(t,	2H) ,	3,10 (t,	2H) ,	4,50	(t,
2H) ,	7,52 (d, 1H) , 7,90-7,95	(m,	1H) ,	8,30-8,50	(m,	1H) ,	9, 48

(s, 1H).

X. példa

A 3-propionll-4-klór-8-[3-(metil-tio)-propoxi] -kinolin előállítása • · • · · ····· · • ····· ·· » · · ··« · · · · ♦ ··

- 61 A címvegyületet az V. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Hozam: 3,95 g (96 %).

A	-NMR	(300	MHz, CDC1₃):	δ 1,28 1	;t,	3H)	, 2,1 (s,	3H), 2,3
(q, 2H)	, 2,8	(t,	2H), 3,08 (q,	2H), 4,	38	(t,	2H) , 7,23	(d, 1H),
7,6 (t,	1H) ,	7,9	(d, 1H), 8,9	(s, 1H).

3. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSA

A következő példák az olyan gyógyszerkészítmények előállítását és összetételét mutatják be, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.

A. készítmény: Szirup

Egy, a hatóanyagot 1 vegyes% koncentrációban tartalmazó szirupot például a következő összetevőkből állíthatunk elő:

2. példa szerinti vegyület	1,0	g
cukor (por)	30, 0	g
szacharin	0, 6	g
glicerin	5, 0	g
ízesítőszer	0, 05	¹ g
96 %-os etanol	5, 0	g

desztillált víz: q.s. 100 ml végtérfogathoz

A cukrot és a szacharint feloldjuk 60 g meleg vízben. Lehűlés után a cukoroldatban feloldjuk a savaddíciós sót, majd hozzáadjuk a glicerint és az ízesítőszereknek az etanollal készített oldatát. A keveréket vízzel 100 ml végtérfogatra hígít- 62 * ·· ·· ··· · • ····· ·· ·· · • · « · ·· ·· · · juk.

B. készítmény: Tabletta

Egy 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát például a következő összetevőkből állíthatunk elő:

I. 2. példa szerinti vegyület 500 g laktóz 700 g metil-cellulóz 6 g térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 50 g magnézium-sztearát 15 g nátrium-karbonát 6 g desztillált víz q.s.

II. (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 36 g polietilénglikol 9 g titán(IV)-oxid festék 4 g tisztított víz 313 g

I. Az elporított, 2. példa szerinti vegyületet összekeverjük a laktózzal, majd a metil-cellulóz és a nátrium-karbonát vizes oldatával granuláljuk. A nedves anyagot átpréseljük egy szitán, majd a granulátumot kemencében szárítjuk. Szárítás után a granulátumot összekeverjük a poli(vinil-pirrolidon)-nal és a magnézium-sztearáttal. A száraz keveréket tablettázógépben, 7 mmes átmérőjű nyomófejek alkalmazásával 10 000 darab olyan tablettamaggá préseljük, amelyek mindegyike a hatóanyag 50 milligrammnyi mennyiségét tartalmazza.

- 63 • · ·· ·· • · · · · • ·· ·· ··· • ····· ·· ·· ·· · ·· ·«

II. A (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és a polietilénglikolt feloldjuk a tisztított vízben. Az oldatban eldiszpergáljuk a titán(IV)-oxidot, majd a kevereket egy Accela Cota , Manesty bevonóberendezésben rápermetezzük az I. lépésben előállított tablettákra. Az így nyert tabletták mindegyikének a végső tömege 130 mg.

C. készítmény: Intravénás beadásra alkalmas oldat

Egy milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó, intravénás beadásra szolgáló parenteralis készítményt például a következő összetevők alkalmazásával állíthatunk elő:

2. példa szerinti vegyület 4 g injekciós polietilénglikol 400 400 g dinátrium-hidrogén-foszfát q.s.

steril víz 1000 ml-es végtérfogatra

A 2. példa szerinti vegyületet feloldjuk a polietilénglikol 400-ban, majd hozzáadunk 550 ml vizet. Az oldat pH-jának értékét dinátrium-hidrogén-foszfát-oldat hozzáadásával 7,4-re állítjuk be, majd vízzel 1000 ml végtérfogatra hígítjuk a keveréket. Az oldatot 0,22 μπι-es szűrőn átszűrjük és azonnal 10 mles steril ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk.

4. BIOLÓGIAI VIZSGÁLATOK

A. Az izolált nyúlgyomormirigyek savszekréciójára gyakorolt in vitro gátló hatást Berglindh módszere szerint mértük • · ·· ······ • · · · · · ··· ····· · • ····· · · · · · ··· · ·« ·· ·“

- 64 [Berglindh et al., Acta Physiol. Scand., 97, 401-414 (1976)].

Az 1-12. példa szerinti vegyületek 0,5 és 6,0 μΜ közötti IC₅₀értékkel rendelkeztek. A 13-57. példa szerinti vegyületek IC50 értéke 0,75 és 14 μΜ közötti nagyságú volt.

B. A savszekrécióra tudatuknál lévő nőstény patkányokban in vivő kifejtett gátló hatást a következő eljárás szerint mértük.

A kísérletekben Sprague-Dawly törzsbe tartozó nőstény patkányokat alkalmaztunk. A gyomorszekrétumok összegyűjtése és a tesztvegyületek beadása érdekében kanülált fisztulákat helyeztünk el - az előbbi sorrendnek megfelelően — a gyomorban (lumenben), illetve a duodenum felső részében. A műtétet követően napos gyógyulási időszakot iktattunk be, mielőtt a teszteket elvégeztük.

A szekréciós vizsgálatok előtt 20 órával megvontuk a táplálékot, de vizet továbbra is kaptak az állatok. A gyomorkanülön keresztül 37 °C hőmérsékletű csapvízzel többször átmostuk a gyomrot, majd szubkután 6 ml Ringer-glükóz-oldatot adtunk az állatnak. A savszekréciót pentagastrin (20 nmol/kg/óra) és carbachol (110 nmol/kg/óra) 3 órán keresztül tartó, 1,2 ml/óra sebességű szubkután infúziójával stimuláltuk, amelynek ideje alatt a gyomorszekrétumokat 30 perces frakciókba gyűjtöttük. A tesztvegyületeket és a vivőanyagokat a stimuláció megkezdése után 60 perccel 1,2 ml/óra mennyiségben intravénás vagy intraduodenalis úton adtuk be. A gyomornedveket 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal pH 7,0 értékre titráltuk, majd a fogyott titrálószer térfogatának és koncentrációjának alapján kiszámoltuk a

- 65 » ·♦ · · ··· • · · · ·· · · · · · · *···· ·· ·· • · · · · · * termelt savmennyiséget.

További számításokat végeztünk 4-5 patkány esetén esetén nyert csoportátlagválaszok alapján. A tesztvegyületek vagy a vivőanyag beadása utáni időszakban termelődött sav mennyiségét töredék válaszokként fejeztük ki oly módon, hogy a beadást megelőző 30 perc alatt termelődött sav mennyiségét tekintettük 1,0-nek. A százalékos gátlást a tesztvegyület és a vivőanyag által kiváltott töredék válaszokból számítottuk ki. Az ED₅₀ értékeket a logaritmus dózis/válasz görbék interpolációjával nyertük, illetve olyan egydózisos kísérletek során állapítottuk meg, amelyekben valamennyi dózis/válasz görbe esetén hasonló differenciálhányadost vettünk fel.

Az 1. táblázat 1-12. vegyülete 1,0 és 12 pmol/kg értékű ED₅₀-nel rendelkezett. Az eredményeket a hatóanyag/vivőanyag beadását követő második óra alatti gyomorsav-szekréció alapján nyertük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R¹ jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (c) (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentese (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy (d) halogénatom;

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentese (a) hidrogénatom, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (c) halogénatom, vagy (d) hidroxicsoport;

m értéke 2 vagy 3; és n értéke 0, 1 vagy 2 — vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület — amelynek képletében

R¹ jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopropilvagy ciklopropil-metil-csoport;

• ·· · • ·

- 67 R² jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, szek-butil-, metoxi-, etoxicsoport vagy halogénatom;

R³ jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy propilcsoport; és

R⁴ jelentése hidrogénatom, metil-, etilcsoport, halogénatom vagy hidroxicsoport — vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület — amelynek képletében

R¹ jelentése etil- vagy propilcsoport;

R jelentése metil-, etil-, izopropil-, metoxicsoport vagy klóratom;

R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport; es

R⁴ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-, klóratom vagy hidroxicsoport — vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amely a következő táblázatban felsorolt vegyületek egyike, vagy a vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sója:

Példa R¹ R² R³ R⁴ m n 1. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 2 0 2 . -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 2 1 3. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 2 2 4 . -ch₂ch₂ch₃ -CH(CH₃)₂ -ch₃ -H 2 0 5. -ch₂ch₂ch₃ -CH(CH₃)₂ -ch₃ -H 2 1 6. -ch₂ch₂ch₃ -CH(CH₃)₂ -ch₃ -H 2 2

• * · • · » · · « • · · ·· ··· · • ····· «· · · · «·· · ·· ·· · -

Példa R¹ R² R³ R⁴ m n 7. -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 2 0 8 . -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 2 1 9. -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 2 2 10. -ch₂ch₃ -ch₂ch₃ -ch₃ -H 2 0 11. -ch₂ch₃ -ch₂ch₃ -ch₃ -H 2 1 12 . -ch₂ch₃ -ch₂ch₃ -ch₃ -H 2 2 13 . -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-F 2 0 14 . -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-F 2 1 15. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-F 2 2 16. -ch₂ch₃ -CH(CH₃)₂ -ch₃ -H 2 0 17 . -ch₂ch₂ch₃ -ch₂ch₃ -ch₃ -H 2 0 18 . -ch₂ch₂ch₃ -ch₂ch₃ -ch₃ -H 2 1 19. -ch₂ch₂ch₃ -ch₂ch₃ -ch₃ -H 2 2 20. -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₂ch₂ch₃ -H 2 0 21. -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₂ch₂ch₃ -H 2 1 22 . -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₂ch₂ch₃ -H 2 2 23. -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₂ch₂ch₃ -H 3 0 24 . -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₂ch₂ch₃ -H 3 1 25. -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₂ch₂ch₃ -H 3 2 26. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-OH 2 0 27 . -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-OH 2 1 28 . -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-OH 2 2 29. -ch₂ch₂ch₃ -Cl -ch₃ -H 2 0 30. -ch₂ch₂ch₃ -Cl -ch₃ -H 2 1 31. -ch₂ch₂ch₃ -Cl -ch₃ -H 2 2

- 69 • · · · · · »· · · » · f · « ·· ··· • 4···· ·· «·· « ·· * ·

Példa R¹ R² R³ R⁴ m n 32 . -ch₂ch₂ch₃ -och₃ -ch₃ -H 2 0 33. -ch₂ch₂ch₃ -och₃ -ch₃ -H 2 1 34 . -ch₂ch₂ch₃ -och₃ -ch₃ -H 2 2 35. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-CH₃ 2 0 36. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-CH₃ 2 1 37. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 4-CH₃ 2 2 38. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 6-CH₃ 2 0 39. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 6-CH₃ 2 1 40. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 6-CH₃ 2 2 41. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 6-C1 2 0 42 . -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 6-C1 2 1 43. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ 6-C1 2 2 44 . -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 3 0 45. -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 3 1 46. -ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 3 2 47 . -ch₂ch₂ch₃ -Cl -ch₃ -H 3 0 48. -ch₂ch₂ch₃ -Cl -ch₃ -H 3 1 49. -ch₂ch₂ch₃ -Cl -ch₃ -H 3 2 50. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 3 0 51. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 3 1 52. -ch₂ch₂ch₃ -ch₃ -ch₃ -H 3 2 53 . -ch₂ch₂ch₃ -och₃ -ch₃ -H 3 0 54. -ch₂ch₂ch₃ -och₃ -ch₃ -H 3 1 55. -ch₂ch₂ch₃ -och₃ -ch₃ -H 3 2

• ··

4 ♦

- 70

5. Az 1. igénypont szerinti 3-butiril-4-(2-metil-anilino)-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
6. Eljárás egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R és R jelentése az 1. igénypontban meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R¹ és R³ jelentése, valamint m és n értéke az 1. igénypontban meghatározott, és X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport — reagáltatunk; vagy (b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R², R³ és R⁴ jelentése, valamint m értéke az 1. igénypontban meghatározott, és n értéke 1 vagy 2, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹,

2 3 4

R , R és R jelentése, valamint m értéké az 1. igénypontban meghatározott, és n értéke 0, oxidálunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs lépést (i) egy oxidálószerrel hajtjuk végre, és az oxidációt oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben, alkoholokban, éterekben vagy ketonokban végezzük; vagy (ii) enzimes úton hajtjuk végre, amelynek során egy oxidáló enzimet alkalmazunk; vagy (iii) egy alkalmas mikroorganizmus alkalmazásával mikrobás úton valósítjuk meg.
8. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati felhasználásra.
9. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület

- 71 gyomorsav-szekréció gátlásában és/vagy gastrointestinalis gyulladásos betegségek kezelésében történő felhasználásra.
10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
11. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása gyomorsav-szekréció gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
12. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása gastrointestinalis gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
13. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása humán gyomornyálkahártya Helicobacter pylori fertőzésével együttjáró állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben a vegyület egy vagy több mikrobaellenes szerrel kombinációban történő beadásra alkalmas formában van.
14. Gyógyszerkészítmény gyomorsav-szekréció gátlására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
15. Gyógyszerkészítmény gastrointestinalis gyulladásos betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
16. Gyógyszerkészítmény humán gyomornyálkahártya Helicobacter pylori fertőzésével együttjáró állapotok kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, • · ···

- 72 , · »* ·· ··· » · · • *· « az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
17. Egy (III) általános képletű vegyület, amelynek képletében

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

m értéke,2 vagy 3;

n értéke 0, 1 vagy 2; és

X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, tozil-oxivagy mezil-oxi-csoport.