CZ326095A3

CZ326095A3 - Novel effective compounds

Info

Publication number: CZ326095A3
Application number: CZ953260A
Authority: CZ
Inventors: Carl Ingemar Starke
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 1996-05-15
Also published as: FI955896A0; DE69425823D1; ES2150494T3; EP0702672A1; NO954928L; CA2164875A1; IL109685A; AU680516B2; NO305799B1; EP0702672B1; RU2142454C1; HUT75122A; JPH09510951A; IS4164A; NZ267740A; AU7012194A; BR9406772A; NO954928D0; FI955896A7; US5889021A

Description

Předložený vynález se týká terapeuticky přijatelných solí, endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a tak mohou být použity při prevenci nebo léčbě gastrointestinálních zánětlivých chorob. V dalším aspektu se předložený vynález týká sloučenin podle vynálezu pro použití v terapii; způsobů přípravy takových nových sloučenin; farmaceutických přípravků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu nebo její terapeuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku a použití účinných sloučenin pro výrobu léčiv pro medikální použití uvedené výše.

Dosavadní stav techniky

Substituované chinolinové deriváty, které inhibují sekreci žaludeční kyseliny jsou v oboru známé například z EP-A1-259174 a EP-A1-330485.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny vzorce I, kterými jsou 4-amino-3-acylchinolinové deriváty, ve kterých je chinolin substituován v poloze 8 alkylthioethoxy, alkylthiopropoxy, alkylsulfinylethoxy, alkylsulfinylpropoxy, alkylsulfonylethoxy nebo alky1 sulfonylpropoxy, jsou účinné jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a že tohoto účnku se dosahuje inhibici gastrointestinální H⁺,K⁺ -ATPasy.

V jednom aspektu se tak vynález týká sloučenin obecného vzorce

SCO)_n nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde kde

R¹ je (a) Ci-Cóalkyl, (b) C3~C6cykloalkyl nebo (c) C3-C6,Ci-C6cykloalkylalkyl,

R² je (a) H, (b) Ci-Cealkyl, (c) Ci-C6alkoxy nebo (d) halogen,

R³ je Ci-C6alkyl,

R⁴ j e (a) H, (b) Ci-C«alkyl, (c) halogen nebo (d) OH, m je celé číslo 2 nebo 3 a n je celé číslo 0,1 nebo 2.

V tomto popise a připojených nárocích uvedené chemické vzorce nebo názvy budou zahrnovat všechny stereo a optické isomery a jejich racemáty, pokud takové isomery existují, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinamo a solváty jako například hydráty.

V popise a připojených nárocích budou používány následující definice.

Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz Ci-Céalkyl přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady uvedeného nižšího alkylu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl a pentyl a hexyl vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Pokud není uvedeno jinak výraz cykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu, mající velikost kruhu od C3 do Ce, popřípadě dále substituovanou nižším alkylem. Příklady uvedeného cykloalkylu zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklohexyl a cykloheptyl.

Pokud není uvedeno jinak, výraz Ci-C6alkoxy znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedené nižší alkoxyskupiny zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a pentoxy a hexoxy vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Pokud není uvedeno jinak, měl by výraz halogen znamenat fluor, chlor, brom nebo jod.

V závislosti na podmínkách způsobu a výchozích látkách se konečné produkty vzorce I získají bud v neutrální formě nebo ve formě solí. Do rozsahu vynálezu spadají jak volné báze tak soli těchto konečných produktů.

Adiční soli nových sloučenin s kyselinami mohou být způsobem známým per se převdeny na volné báze použitím bázických činidel jako jsou alkalie nebo iontovou výměnou. Získaná volná báze také může tvořit sole s organickými a anorganickými kyselinami.

Při přípravě adičních solí s kyselinami se výhodně používají takové kyseliny, které tvoří výhodně terapeuticky přijatelné sole. Příklady takových kyselin jsou kyseliny halogenovodíkové, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina hroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

Preferované sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R¹ je CH₃, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, cyklopropyl nebo cyklopropylmethyl,

R² je CH₃, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH₃)2, CH(CH₃)CH₂CH3,

OCH3.OCH2CH3 nebo halogen,

R3 je CH₃, CH2CH3,CH(CH₃)2 nebo CH2CH2CH3, a R⁴ je H, CH3, CH2CH3, halogen nebo OH.

Více jsou preferované sloučeniny vzorce I ,kde R¹ je CH2CH3 nebo CH2CH2CH3,

R² je CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCHs nebo Cl,

R³ je CH₃, CH2CH3 nebo CH2CH2CH3, a R⁴ je H, CH3, F, Cl nebo OH.

Nejpreferovanější sloučeniny podle vynálezu jsou ty, kde R¹ je CH2CH2CH3, R² a R³ jsou CH3, R⁴ je H, m je 2 a n je 1,tj. sloučenina

3-butyryl-4-(2-methoxyfeny1amino)-8-(2-methylsulfonylethoxy)chinolin.

V dalším aspektu poskytuje vynález sloučeniny vzorce I pro použití v terapii.

Příprava

Předložený vynález také poskytuje způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I. Takové sloučeniny se připraví následujícím způsobem:

(A) Sloučenina obecného vzorce II (II) nh₂ kde R2 a R⁴ mají výše definovaný význam, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III

SCO)_n

R³ kde R¹ , R³, man mají výše definovaný význam a X je odštěpitelná skupina jako je halogen, tosyloxy nebo mesyloxy

Sloučeniny vzorce III jsou nové a jako takové představují další aspekt vynálezu.

Reakce se provádí v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Jestliže se použije rozpouštědlo je výhodné takové rozpouštědlo jako je acetonitrii, tetrahydrofuran, toluen nebo dimethylformamid.

Jestliže se reakce provádí v rozpouštědle je reakční teplota obvykle od asi 20 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla, výhodněji od asi 20 °C do asi 110 °C. Reakční doba se obvykle pohybuje od asi 1 hodiny do asi 24 hodin.

Jestliže se reakce provádí bez rozpouštědla je reakční teplota obvykle od asi 30 °C do asi 170 °C. Reakční doba se obvykle pohybuje od asi 15 minut do asi 2 hodin.

(B) Sloučeniny vzorce I, kde R¹, R², R³· R4 a m mají výše definovaný význam pod (a) a n je 1 nebo 2 mohou být připraveny oxidací sloučeniny vzorce I, kde R¹, R², R³· R* a m mají výše definovaný význam pod (A) a n je 0.

Oxidace může být provedena za použití oxidačního činidla jako je chlornan sodný, kyselina dusičná, peroxid vodíku, (popřípadě za přítomnosti sloučenin vanadu), perkyseliny, perestery, ozon,N2O4, jodosobenzen, N-halogensukcinimid, 1-chlorbenzotriazol, terč.butylhypochlorit, komplex diazabicyklo-[2,2,2]-oktan a bromu, metajodistan sodný, oxid seleničitý, oxid manganičitý, kyselina chromová, dusičnan ceričitoamonný, brom, chlor a sulfurylchlorid. Oxidace se provádí v rozpouštědle jako jsou halogenované uhlovodíky, alkoholy, ethery nebo ketony.

Oxidace se také může provádět enzymaticky za použití oxidačního enzymu nebo mikrobioticky za použití vhodného mikroorganismu.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou obchodně dostupné nebo mohou být připraveny známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny podle známých metod a podle dále uvedených příkladů.

Použ i t í

V dalším aspektu se předložený vynález týká použití sloučeniny jak je definována výše pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení gastrointestinálních zánětlivých chorob.

V obecnějším smyslu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity pro prevenci a léčbu gastrointestinálních zánětlivých chorob a chorob spojených se žaludeční kyselinou u savců včetně lidí, jako je gastritis, žaludeční vřed, duodenální vřed, reflux esofágu a Zo11inger-El1 isonův syndrom.

Dále mohou být sloučeniny použity pro léčbu jiných gastrointestinálních poruch, kde je žádoucí gastrický antisekretorický účinek, např. u pacientů s gastrinomas a u pacientů s akutním horním gastrointestinálním krvácením.

Mohou být také použity u pacientů v situacích intenzivní péče a před a pooperačně pro zabránění aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

Farmaceutické přípravky

V ještě dalším aspektu se vynález týká farmaceutických přípravků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu nebo její terapeuticky přijatelnou sůl, jako účinnou složku.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity v přípravcích spolu s jinými účinnými složkami, např. pro léčbu nebo profylaxi stavů, které zahrnují infekci Heliobacter pylori lidské žaludeční mukosy. Takovými dalšími účinnými složkami mohou být antimikrobiální činidla,ze jména:

β-laktamová antibiotika jako je amoxicilin, ampicilin, cefalotin, cefaclor nebo cefixim, nebo makrolidy jako je erythromycin nebo clarithromycin nebo tetracykliny jako je tetracyklin nebo doxycyklin, nebo aminoglykosidy jako je gentamycin, kanamycin nebo amikacin nebo chinolony jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin nebo jiné složky jako je metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol;

nebo přípravky, obsahující vismutové soli jako je zásaditý citrát vismutu, zásaditý salicylát vismutu, zásaditý uhličitan vismutu, zásaditý dusičnan vismutu nebo zásaditý gallat vismutu.

Pro klinické použití jsou sloučeniny podle vynálezu formulovány do farmaceutických přípravků pro orální, parenterální nebo jiný způsob podání. Farmaceutický přípravek obsahuje sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými složkami. Nosič může být ve formě pevného, polopevného nebo kapalného ředidla nebo kaapsle. Tyto farmaceutické přípravky jsou dalším objektem vynálezu. Obvykle je množství účinných sloučenin mezi 0,1 až 95 % hmotn. přípravku, výhodně mezi 0,2 až 20 % hmotn. v přípravcích pro parenterální použití a výhodně mezi 1 a 50 % hmotn. v přípravcích pro orální podání.

Při přípravě farmaceutických přípravků, obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být zvolená sloučenina smísena s pevnými, práškovanými složkami jako je laktosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatinu nebo jinou vhodnou složkou jakož i s dezintegračními činidly a lubrikačními činidly jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, natriumstery1fumarát a polyethylenglykolové vosky. Směsi se pak zpracuji do granulí nebo slisují do tablet. Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny s kapslemi, obsahujícími směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu, rostlinný olej, tuk nebo jiné vhodné vehikulum pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci spevnými práškovanými složkami jako je laktosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky pro rektální podání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují účinnou složku smíšenou s neutrální tukovou bází; (ii) ve formě želatinové rektální kapsle, která obsahuje účinnou složku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle; (iii) ve formě mikroenemy nebo (iv) ve formě suchého mikroenemického přípravku, který je rekonstituován ve vhodném rozpouštědle těsně před podáním.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspenzí, např. roztoků nebo suspenzí, obsahujících od 0,2 % do 20 % hmotnostních účinné složky a zbytek tvoří cukr nebo cukrové alkoholy a směs ethanoiu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Je-li to žádoucí mohou takové kapalné přípravky obsahovat barvící činidla, ochucovací činidla, sacharin a karboxymethylcelulosu nebo jiné zahušťovací činidlo. Kapalné přípravky pro orální podání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku, který se rekonstituuje vhodným rozpouštědlem před použitím.

Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny jako roztok sloučeniny podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle.výhodně v koncentraci od 0,1 % do 10 %hmotnostnich. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační složky a/nebo pufrovací složky a jsou děleny do jednotkových dávek ve formě ampulí nebo lahviček.Roztoky pro parenterální podání mohou být také připraveny jako suché přípravky, které se rekonstituují vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.

Typická denní dávka účinné složky se mění v širokém rozsahu a bude záviset na různých faktorech jako například individuálním požadavku každého pacienta, způsobu podání a chorobě. Obecně budou orální a parenterální dávky v rozmezí 5 až 1000 mg na den účinné složky.

Příklady provedeni vynálezu

1. Příprava sloučenin podle vynálezu

Příklad 1

Příprava

3-butyry1-4-(2-methylf enylamino)-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu (0,67 g, 2,1 mmol) a o-toluidinu (0,24 g, 2,3 mmol) v acetonitrilu se zahřívá na 55 °C a míchá se 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem. Vysrážený produkt se odfiltruje a promyje se diisopropyletherem. Získá se 0,55 g (66 %) titulní sloučeniny.

(1H-NMR, 500 MHz, CDC1₃) 1,05 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 4,34 (t, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,95-7,15 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 9,26 (s, 1H), 11,84 (s, 1H) .

Příklad 2

Příprava 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methyIsulf inylethoxy)chinolinu

3-Butyry1-4-(2-methy1fenylamino)-8-(2-methylthioethoxy)-chinolin (0,15 g, 0,38 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a ochladí se na -20 °C. Po kapkách se přidá roztok 71 % m-CPBA (0,089 g, 0,36 mmol) v 1 ml methylenchloridu. Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a pak se roztok míchá 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Chromatografií s methylenchloridem:methanolem 10:1 jako elučním činidlem se získá 0,064 g (41 %) požadovaného produktu.

(iH-NMR, 300 MHz, CDCls) 1,04 (t, 3H), 3H), 2,80 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,21 4,62 (m, 2H), 6,89 (d, IH), 6,94- 7,16 9,20 (s, IH), 11,82 (s, IH) .

1,82 (m, (m, IH), (m, 5H),

2H), 2,34 (s, 3,44 (m, IH),

7,28 (d, IH),

Příklad 3

Příprava 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfonylethoxy)chinolinu

3-Butyry1-4-(2-methy1f enylamino)-8-(2-methy1thioethoxy)-chinolin (0,037 g, 0,092 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (1,5 ml) a ochladí se na -20 °C. Po kapkách se přidá roztok 71 % m-CPBA (0,047 g, 0,19 mmol) v 0,5 ml methylenchloridu. Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a pak se roztok míchá 30 minut při teplotě místnosti a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Trituruje se s diisopropyletherem a produkt krystaluje. Po chromatografií sraženiny s methylenchloridem:ethylacetátem 1:1 jako elučním činidlem, na konec s čistým ethylacetátem se izoluje 0,022 g (56 %) titulního produktu.

(1H-NMP, 300 MHz, CDC1₃) 1,07 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,62 (t,2H), 4,61 (t, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,94- 7,17 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 9,15 (s,

1H), 11,86 (s, 1H).

Příklad 4

Příprava 3-butyryl-4-(2-isopropylfenylamino)-8-(2methy1thioethoxy)chinol inu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu (400 mg, 1,23 mmol) a 2-isopropylani1 inu (1,0 g, 7,4 mmol) se zahřívá na 150 °C po 30 minut. Směs se zředí s CHCI 3 a extrahuje se 2N HC1. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad Na2SO* a odpaří. Zbytek se chromatografuje (S1O2, CH2Cl2:MeOH 95:5) a získá se 340 mg (80,5 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,0 (t, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,2 (d,

3H), 1,75 (m, 2H),2,15 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (m,

2H), 9,4 (d, 1H).

Příklad 5

Příprava 3-butyry1-4-(2-isopropy1fenylamino)-8-(2methylsulf inylethoxy)chinolinu

3-Butyry1-4-(2-i sopropylf enylamino)-8-(2methy1thioethoxy)chinolin (0,22 g, 0,52 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml) a přidá se ke směsi 0,093 g NaHCO3 v 15 ml vody. Při 4 °C se přikape roztok 71% m-CPBA (0,12 g, 0,50 mmol) v 7 ml methylenchloridu. Roztok se míchá jednu hodinu při této teplotě. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a zahustí, chromatografí s methylenchloridem:methanolem 10:1 jako elučním činidlem se získá 0,130 g (57 %) požadovaného produktu.

(iH-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 1,0 (t, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,8 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,2 (m, 6H), 3,35 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,8 (s,

1H) .

Příklad 6

Příprava

3-butyry1-4-(2-i sopropy1f enylamino)-8-(2-methy1 sulfonylethoxy)chinolinu

Směs 3-butyry1-4-(2-isopropylfenylamino)-8-(2-methy1thioethoxy)chinolinu (0,22 g, 0,52 mmol) v 15 ml methylenchloridu a NaHCO3 (0,186 g, 2,2 mmol) v 15 ml vody se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 70% m-CPBA (0,24 g, 1,0 mmol) v 7 ml methylenchloridu. Po 1 hodině míchání při 4 °C se organická vrstva suší nad síranem sodný a odpaří. Chromatografií (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 90:10) se získá 16 mg (6,8 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,05 (t, 3H), 1,2 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,45 (m, IH), 3,65 (tn, 2H), 4,6 (,. 2H), 6,85 (d, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H), 7,4 (d, IH), 9,1 (s, IH), 11,8 (s, IH).

Příklad 7

Příprava 3-propanoy1-4-(2-methy1fenylami no)-8-(2methylthioethoxy)chino1 inu

Směs 3-propanoyl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chino1 inu (0,60 g, 1,9 mmol) a o-toluidinu (0,25 g, 2,3 mmol) v acetonitrilu se zahřívá na 55 °C a míchá se 3,5 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 10% roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Chromatografií (S1O2; CH2Cl2:EtOAc 60:40) se získá 0,45 g (61 %) titulní sloučeniny.

OH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,26 (t, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 3,06 (t, 2H), 3,10 (q, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,87 (d, IH), 6,96-7,12 (m, 5H), 7,25 (d, IH), 9,26 (s, IH), 11,78 (s, IH) .

Příklad 8

Příprava 3-propanoy1-4-(2-methylf enylami no)-8-(216 methylsulf inylethoxy)chino1 inu

3-Propanoy1-4-(2-methy1 fenylamino)-8-(2methylthioethoxy)chinolin (0,10 g, 0,26 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) Přidá se hydrogenuhličitan sodný (45 mg) ve vodě (5 ml). Směs se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 71% m-CPBA (0,062 g, 0,25 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po 1 hodině míchání při 2-4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografii (S1O2, CH2Cl2:EtOH 90:10) se získá 50 mg (48 %) požadovaného produktu.

(iH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,26 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,10-3,50 (m, 4H), 4,61 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,92-7,11 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).

Příklad 9

Příprava 3-propanoy1-4-(2-methylf enylamino)-8-(2methylsulfonylethoxy)chinolinu

3-Propanoy1-4-(2-methy1f enylamino)-8-(2methylthioethoxy) chinol in (0,.12 g, 0,32 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) Přidá se hydrogenuhličitan sodný (110 mg) ve vodě (10 ml). Směs se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 71% m-CPBA (0,17 g, 0,69 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po 1 hodině míchání při 2-4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografii (SÍO2, CH2Cl2:EtOH 50:50) se získá 0,060 g (45 %)titulní sloučeniny..

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,26 (t, 3H) , 2,34 (d, 3H), 3,15 (q, 3H), 3,61 (t, 2H), 4,58 ( t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,95-7,11 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).

Příklad 10

Příprava 3-propanoyl-4-chlor-8-(2methylthioethoxy)chinolinu

Směs 3-propanoyl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chino1 inu (0,093 g, 0,34 mmol) a 2-ethylani1 inu (0,048 g, 0,39 mmol) v acetonitrilu (1 ml) se zahřívá na 65 °C a míchá po 4,0 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří. Zbytek se chromatografuje (S1O2, ethylacetát) a získá se 40 mg (30 %) požadovaného produktu.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,22-1,30 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,15 (q, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,91-7,06 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).

Příklady 11 a 12

Příprava 3-propanoy1-4-(2-ethylf enylami no)-8-(2methylsulfinylethoxy)chinolinu (příklad 11) a

3-propanoy1-4-(2-ethylfenylamino)-8-(2-methylsulfonylethoxy)chinolinu (příklad 12)

3-Propanoy1-4-(2-ethylf enylamino)-8-(2-methy1thioethoxy)chinolin (0,022 g, 0,056 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (0,7 ml) Přidá se NaHCO3 ve vodě (0,7 ml). Směs se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 71% m-CPBA (0,017 g, 0,07 mmol) v methylenchloridu (0,5 nl). Po 1 hdině míchání při 2 až 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografií (S1O2; CH2CI2: MeOH 90:10) se získá 8 mg (35 %) sloučeniny podle příkladu 11 a 10 mg (42 %) sloučeniny podle příkladu 12.

Příklad 11: PH-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,25 (m, 6H), 2,73-2,81

(m,	5H) ,	3,15	(q.	2H), 3,22 (m, 1H),	3,41-3,49	(m,	1H), 4,	62
(m,	2H) ,	6,84	(d,	1H), 6,93-7,19 (m,	5H), 7,31	(d,	1H), 9,	19
(s ,	1H) ,	11,88	(s ,	1H).
Přík	:lad	12:
(1H-	•NMR,	300 M	Hz,	CDCI3): 1,29 (m, 6	H), 2,77 (	q. 2	Η) , 3,16
(q,	2H) ,	3,37	(s ,	3H), 3,61 (t, 2H),	4,60 (t,	2H) ,	6,85 (d	9
1H) ,	6,9	4-7,20	(m,	5H), 7,31 (d, 1H)	, 9,14 (s,	1H)	, 11,90	(s

1H).

Příklad 13

Příprava 3-butyry1-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chinolin (2,75 g, 8,2 mmol) a 4-fluor-2-methylani 1 inu (1,34 g, 10,7 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se refluxuje 8 h. Roztok se ochladí a odfiltruje se 1,52 g produktu. Filtrát se odpaří a chromatografuje se (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 95:5) a získá se 0,4 g požadovaného produktu. Celkový výtěžek 1,92 g (57 %).

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,20 (s 3H), 2,30 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 4,35 (t, 2H), 6,75-6,90 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 9,20 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).

Příklady 14 a 15

Příprava 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino) -8-(2methy1thioethoxy)chin1 inu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methoxythioethoxy)chinolinu (2,75 g, 8,2 mmol) a 4-fluor-2-methylani1 inu (1,34 g, 10,7 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se refluxuje 8 h. Roztok se ochladí a 1,52 g se vykrystalovaného produktu se odfiltruje. Filtrát se odpaří a chromatografuje (SÍO2; CH2Cl2^-.MeOH 95:5) a získá se 0,4 g požadovaného produktu. Celkový výtěžek 1,92 g (57 %).

(i-HNMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,20 (s 3H), 2,30 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 4,35 (t, 2H), 6,75-6,90 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 9,20 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).

Příklady 14 a 15

Příprava

3-butyry1-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-methy1 sulf iny1ethoxy)chinolinu (příklad 14) a

3-butyry1-4-(4-fluor-2-methylf enylamino)-8-(2-methy1 sulfonyl ethoxy)chinolinu (příklad 15)

3-Butyry1-4-(4-fluor-2-methylf enylamino)-8-(2-methy1thioethoxy)chinolin (1,6 g, 3,88 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (35 ml). Přidá se 0,3M roztok hydrogenuhličitanu sodného (36 ml). Směs se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 70% m-CPBA (1,22 g, 5,04 mmol) v methylenchloridu (16 ml). Po 1 hodině míchání při 2 až 4 °C se organická vrstva promyje 0,3M roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografií (S1O2; CH2Cl2:MeOH 95:5) se získá 1,55 g (93 %) sloučeniny podle příkladu 14 a 0,31 g (18 %) sloučeniny podle příkladu 15.

Příklad 14: (1H-NMR,	300	MHz	, CDCI3)	0,95	(t, 3H),	1,75	(m,
2H), 2,20 (s, 3H), 2,	70	(s ,	3H), 3,00	(t,	2H), 3,10	(m,	1H) ,
3,30-3,40 (m, 1H), 4,	50	(m,	2H), 6,70	(m,	1H), 6,75	(m,	1H) ,
6,85-6,95 (m, 3H), 7,	00	(m,	1H), 9,10	(s ,	1H), 11,85 (s,	1H)
Příklad 15: (1H-NMR,	300	MHz, CDCI3)	1,05	(t, 3H),	1,80	(m,
2H), 2,30 (s, 3H), 3,	10	(t,	2H), 3,40	(s,	3H), 3,60	(t,	2H) ,
4,60 (t, 2H), 6,75-6,	80	(m,	1H), 6,85	-6,90	(m, 4H),	9, 15	(s ,

1H), 11,85 (s, 1H).

Příklad 16

Příprava 3-propanoy1-4-(2-i sopropy1fenylamino)-8-(2methy1thioethoxy)chinolinu

Směs 3-propanoyl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chino 1 inu (305 mg, 1 mmol) a 2-isopropylani 1 inu (1 ml) ve 25 ml acetonitrilu se přes noc refluxuje. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na prep-TLC (methylenchlorid:ethylacetát 1:1) a získá se 30 mg (8 %) požadovaného produktu.

(IH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,3 (m, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,4 (m, 1H), 4,3 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 9,2 (s, 1H).

Příklad 17

Příprava 3-butyryl-4-(2-ethylfenylamino)-8-(2methylthioethoxy)chino1 inu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methy1thioethoxy)chinolinu (3,69 g, 9,84 mmol) a 2-ethylani 1 inu (1,55 g, 12,8 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se refluxuje 6 h.. Roztok se odpaří. Chromatografuje se (S1Ο2,methy1enchlorid:ethylacetát 97:3) a získá se 2,79 g (69 %) požadovaného produktu.

(iH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,00 (t,3H),1,25 (t, 3H), 1,80 (m,

2H), 2,20 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 4,35 (t, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,1 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 9,20 (s, 1H).

Příklad 18 a 19

Příprava 3-butyryl-4-(2-ethylfenylamino)-8-(2-methylsulfiny1ethoxy)chinolinu (příklaf 18) a

3-butyryl-4-(2-ethylfenylamino)-8-(2-methylsulfonylethoxy)chinolinu (příklad 19)

3r-Butyry 1-4-(2-ethy 1 f eny lamino) -8-(2-me thy 1 thi oethoxy)22 chinolin (1,98 g, 4,85 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (40 ml), přidá se 0,3M roztok hydrogenuhličitanu sodného (45 ml). Směs se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 70% m-CPBA (1,54 g, 6,31 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po 1 h míchání při 2-4 °C se organická vrstva promyje 0,3M roztokem NaHCCb. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografii (S1O2; CH2Cl2:MeOH 97:3) se získá 0,62 g (30 %) sloučeniny podle příkladu 18 a 0,39 g (18 %) podle příkladu 19.

Příklad 18: (i 3H), 1,85 (m, 3,20-3,30 (m,

H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 1H), 3,40-3,50 (m, 1H),

1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,95 (s, 1H).

1,05 (t, 3H), (s, 3H), 3,05 4,65 (m, 2H), 3H), 7,15 (t,

1,30 (t, (t, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,30

Příklad 19: (1H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,05 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95-7,10 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).

Příklad 20

Příprava 3-propanoy1-4-(2-methy1fenylamino)-8-(2-propylthioethoxy)chinolinu

3-Propanoyl-4-chlor-8-(2-propy1thioethoxy)chinolin (2,5 g, 7,40 mmol) a o-toluidin (0,95 g, 8,86 mmol) se refluxuje v acetonitrilu (10 ml) 2 h. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 10% roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii (methylenchlorid: ethylacetát 80:'20). Získá se 1,8 h (&0 %) titulní sloučeniny.

(»H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,00 (t, 3H), 1,28 (t, 3H) , 1,66 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,14 (q, 2H), 4,32 (t, 2H), 6,80-7,25 (m, 7H), 9,22 (s, 1H) , 11,76 (s, 1H).

Příklad 21

Příprava 3-propanoyl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-propylsulinylethoxy) chinol inu

3-Propanoy1-4-(2-methylfenylami no)-8-(2-propylthioethoxy)chinolin (0,5 g, 1,22 mmol) se rozpustí v 10 ml methylenchloridu. Přidá se roztok hydrogenuhliči tanu sodného v 10 ml vody (250 mg, 3,0 mmol). Směs se ochladí na 2-4 °C. Během 10 min se přikape roztok 70% m-CBA (295 mg, 1,20 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a směs se 30 minut míchá při této teplotě. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (methylenchlorid:ethanol 90:10) a získá se 380 mg (73 %) titulní sloučeniny.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,11 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,63 (q, 2H), 6,90-7,40 (m, 7H), 9,19 (s, 1H) , 11,85 (s, 1H).

Příklad 22

Příprava 3-propanoyl-4-(2-methylfeny1amino)8-(2-propylsulfonylethoxy)chinolinu a

3-Propanoy1-4-(2-methylf enylamino)-8-(2-propy1thioethoxy) chinol in (500 mg, 1,22 mmol) se rozpustí v 10 ml methylenchloridu. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 g, 5,95 mmol) v 10 ml vody. Směs se ochladí na 2-4 °C.

Po kapkách se přidá roztok 70% m-CPBA (600 mg, 2,43 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje při této teplotě 30 min. Methylenchloridová vrstva se oddělí a promyje se vodou. Organická vrstva se pak suší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí (methylenchlorid:ethylacetát 50:50). Získá se 340 mg (63 %) titulní sloučeniny.

(1H-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 1,13 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,85-7,25 (m, 7H), 9,12 (s, 1H), 11,81 (s, 1H) .

Příklad 23

Příprava 3-propanoyl-4-(2-methylfenylamino)8-(3-propylthiopropoxy)chinolinu

3-Propanoyl-4-chlor-8-(3-propylthiopropoxy)chinolin (2,0 g, 5,7 mmol) a o-toluidin (0,7 g, 6,5 mmol) se refluxuje v acetonitrilu (10 ml) 2 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 10% roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se pak suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí (methy1enchlorid:ethylacetát 70:30). Získá se 1,3 g (54 %) titulní sloučeniny.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 0,94 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,57 (m,2H), 2,25 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 2,75 (t, 2H) , 3,15 (q, 2H), 4,27 (t, 2H), 6,83-7,23 (m, 7H), 9,22 (s, 1H), 11,73 (s, 1H) .

Příklad 24

Příprava

3-propano1-4-(2-methylfenylamino)-8-(3-propy 1 sulf inylpropoxy) chinolinu

3-Propanoy1-4-(2-methylf enylamino)-8-(3-propy 1thiopropoxy) chinolin (200 g, 0,47 mmol) se rozpustí v 5 ml methylenchloridu. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného (80 mg, 0,95 mmol) v 5 ml vody. Směs se ochladí na 2-4 °C.

Během 10 minut se přikape roztok 70% m-CPBA (115 mg, 0,47 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Teplota se nechá stoupnout a míchá se směs při teplotě místnosti 30 minut.

Methylenchloridová vrstva se oddělí a promyje vodou.

Organická vrstva se pak suší nad síranem sodným a odpaří.

Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii (methylenchlorid:ethanol 95:5). Získá se 160 mg (77 %) titulní sloučeniny.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,06 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,17 (q, 2H), 4,34 (m, 2H), 6,85-7,30 (m, 7H), 9,26 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).

Příklad 25

Příprava 3-propanoy1-4-(2-methylfeny1amino)-8-(3-propyl26 sulfonylpropoxy)chinolinu

3-Propanoy1-4-(2-methy1f enylamino)-8-(3-propy1thio-propoxy)chinolin (200 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v 5 ml methylenchloridu. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného (160 mg, 1,90 mmol) v 5 ml vody. Směs se ochladí na 2-4 °C. Během 5 minut se přikape roztok 70% m-CPBA (230 mg, 0,94 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Teplota se nechá stoupnout a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti.

Methylenchloridová vrstva se oddělí a promyje se vodou. Organická vrstva se pak suší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii (S1O2; methylenchlorid:ethylacetát 50:50). Získá se 110 mg (51 %) titulní sloučeniny.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,06 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,16 (q, 2H), 3,32 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,85-7,30 (m, 7H), 9,19 (s, 1H), 11,78 (s, 1H).

Příklad 26

Příprava 3-butyry1-4-(4-hydroxy-2-methy1fenylamino)8-(2-methylthioethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chino1 inu (2,48 g, 6,63 mmol) a 4-hydroxy-2-methylani1 inu (1,06 g, 8,62 mol) v acetonitrilu (20 ml) se 8 h refluxuje. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje (S1O2; CH2Cl2:MeOH 95:5) a získá se 1,22 g (45 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3):1,05 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s,

6H), 3,00-3,10 (m, 4Η), 4,30 (m, 2Η), 6,55 (m, 1Η), 6,75-6,85 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, IH), 9,15 (s, IH) .

Příklady 27 a 28

Příprava

3-butyry1-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamíno)-8-(2-methylsulfinylethoxy)chinolinu (příklad 27) a

3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfeny1amino)-8-(2-methylsulfonylethoxy)chinolinu (příklad 28)

3-Butyry1-4-(4-hydroxy-2-methylf enylamino)-8(2-methylthioethoxy)chinolin (1,06 g, 2,59 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (25 ml). Přidá se 0,3M roztok NaHCO3 (24 ml). Směs se ochladí na 4 °C. Po kapkách se přidá 70% roztok m-CPBA (0,82 g, 3,37 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Po 1,5 hodině míchání při 2-4 °C se organická vrstva promyje 0,3M roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Chromatografií na silikagelu s EtOAc:CH2Cl2 1:1 jako elučním činidlem se získá 0,4 g (35 %) sloučeniny podle příkladu 27 a potom pomocí CH2Cl2:MeOH 9:1 se získá 0,52 g (47 %) sloučeniny z příkladu 28.

Příklad 27: (iH-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 1,05 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, IH), 3,40-3,50 (m, IH), 4,55 (m, 2H), 6,55-6,60 ((m, 2H), 6,90-6,95 (m, IH), 7,00-7,10 (m, 2H), 9,15 (s, IH)

Příklad 28: (*H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, IH), 6,75 (m, IH), 6,80 (6,85 (m,

1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10 (m, IH), 9,10 (s, IH).

Příklad 29

Příprava 3-butyryl-4-(2-chlorfenylamino)-8-(2methylthioethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu (0,8 g, 2,5 mmol) a 2-chlorani1 inu (0,47 g, 3,7 mmol) v toluenu (12 ml) se zahřívá na 90 °C a míchá 3,0 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá methylenchlorid a voda. Směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Triturací s isopropyletherem se získá 0,84 g (81 %) požadovaného produktu.

(íH-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 1,05 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 4,35-4,40 (m, 2H), 6,80-6,90 (m, IH), 7,05-7,15 (m, 5H), 7,45-7,50 (m, IH), 9,30 (s, IH), 11,55 (s, IH).

Příklad 30

Příprava 3-butyryl-4-(2-chlorfenylamino)-8-(2methyIsulf inylethoxy)chinolinu

3-Butyry1-4-(2-chlorf enylamino)-8-(2-methy1thioethoxy)chinolin (0,34 g, 0,82 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (4 ml). Přidá se voda (2 ml) a chlornan sodný (5% ve vodě) (1,37 ml) a směs se 2 h míchá. Přidá se další podíl chlornanu sodného (0,5 ml) a v míchání se 2 h pokračuje. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetát a isopropylether a získá se

0,25 g (71 %) titulní sloučeniny.

(iH-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 1,05 (t, 3H) , 1,75-1,90 (tn, 2H) ,

2,85 (s, 3H) , 3,10 (t, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), ,60-4,70 (m, 2H), 6,80-6,90 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H) , 7,40-7,50 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 11,60 (s, 1H).

Příklad 31

Příprava 3-butyry1-4-(2-chlorfenylamino)-8-(2methylsulfonylethoxy)chinolinu

Směs 3-butyry1-4-(2-chlorfenylamino)-8-(2methylthioethoxy)chinolinu (0,4 g, 0,96 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) se ochladí na 4 °C. Přidá se po kapkách roztok 70% m-CPBA (0,48 g, 1,97 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po 1 h míchání při 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokm hydrogenuhličitanu sodného a pak se suší nad síranem sodným a odpaří. Triturací s isopropyletherem se získá 0,28 g (65 %) požadovaného produktu.

(iH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H),

3,10 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,45-7,50 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

Příklad 32

Příprava 3-butyry1-4-(2-methoxyfenylamino)-8-(2methy1thioethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu (0,8 g, 2,5 mmol) a 2-methoxyani1 inu (0,45 g, 3,7 mmol) v toluenu (12 ml) se zahřívá na 90 °C a míchá se 3,0 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá methylenchlorid a voda. Směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Triturací s isopropyletherem se získá 0,80 g (77 %) požadovaného produktu.

(iH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H),

2,30 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,35-4,40 (m, 2H), 6,75-6,85 (m, 1H), 6,90-7,15 (m, 5H), 7,25-7,30 (m, 1H), 9,25 (s, 1H), 11,55 (s, 1H).

Příklad 33

Příprava 3-butyry1-4-(2-methoxyfenylamino)-8-(2methy1sulf inylethoxy)chinolinu

3-Butyry1-4-(2-methoxyf enylamino)-8-(2-methy1thi0ethoxy)chino1in (0,35 g, 0,85 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (4 ml). Přidá se voda (2 ml) a chlornan sodný (5% ve vodě) (1,42 ml) a směs se 2 hodinz míchá. Přidá se další chlornan sodný a v míchání se pokračuje 2 h. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru a získá se 0,32 g (88 %) titulní sloučeniny.

(iH-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,05 (t, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,60-4,70 (m, 2H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,90-7,20 (m, 5H) , 7,30-7,35 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,60 (s, 1H).

Příklad 34

Příprava 3-butyry1-4-(2-methoxyfenylamino)-8-(2methylsulfonylethoxy)chinolinu

Směs 3-butyry1-4-(2-methoxyfenylamino)-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu (0,35 g, 0,85 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) se ochladí na 4 °C Po kapkách se přidá roztok 70% m-CPBA (0,43 g, 1,74 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po 1 hodině míchání při 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se suší nad síranem sodným a odpaří se. Triturací s isopropy1 etherem se získá 0,28 g (65 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 1,05 (t, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,60-4,65 (m, 2H), 6,80-6,85 (m, 1H) , 6,90-7,20 (m, 5H),

7,30-7,35 (m, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,60 (s,lH),.

Příklad 35

Příprava 3-butyryl-4-(2,4-dimethy1fenylamino)-8-(2methylthioethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu (0,8 g, 2,5 mmol) a 2,4-dimethylani 1 inu (0,45 g, 3,7 mmol) v toluenu (12 ml) se zahřívá na 90 °C a míchá se 3,0 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá methylenchlorid a voda. Směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Triturací s isopropyletherem se získá 0,77 g (75 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 1,05 (t, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 4,30-4,40 (m, 2H) , 6,80-6,85 (tn, 1H) , 6,90-7,10 (m, 5H) , 9,20 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).

Příklad 36

Příprava 3-butyry1-4-(2,4-dimethylfenylamino)-8-(2methylsulf inylethoxy)chinolinu

3-Butyry1-4-(2,4-dimethy1fenylamino)-8-(2-methy1thi 0ethoxy)chino1in (0,34 g, 0,83 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (4 ml). Přidá se voda (2 ml) a chlornan sodný (5% ve vodě)(1,39 ml) a směs se míchá 2 h. Přidá se další podíl chlornanu sodného a v míchání se pokračuje 2 h. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Triturací s isopropyletherem se získá 0,32 g (91 %) titulní sloučeniny.

(iH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H),

2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H) ,

3,20-3,30 (m, 1H) , 3,40-3,55 (m, 1H), 4,60-4,65 (m, 2H),

6,80-6,85 (m, 1H), 6,90-7,15 (m, 5H), 9,15 (s, 1H), 11,85 (s,

1H).

Příklad 35

Příprava 3-butyry1-4-(2,4-dimethy1fenylamino)-8-(2methylsulfonylethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl4-(2,4-dimethylfenylamino)-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu (0,33 g, 0,81 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 70% m-CPBA (0,40 g, 1,66 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po míchání 1 h při 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se suší nad síranem sodným a odpaří. Po trituraci s isopropyletherem se získá krystalický produkt. Chromatografíí (SiO₂,CH₂C12:MeOH 90:10) se získá 0,17 g (48 %) požadované sloučeniny.

1,75-1,90 (m, (m, 2H), 3,40 6,80-6,85 (m, (s, 1H).

(1H-NMR, 300 MHz, CDCls) 1,05 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,05-3,15 3,60-3,65 (m, 2H), 4,60-4,65 (m, 2H), 6,90-7,15 (m, 5H), 9,10 (s, 1H), 11,90

2H) , (s, 3H), 1H) ,

Příklad 38

Příprava 3-butyry1-4-(2,6-dimethylfenylamino)8-(2-methy1thioethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methy1thioethoxy)chinolinu (0,8 g, 2,5 mol) a 2,6-dimethylani1 inu (0,45 g, 3,7 mmol) v toluenu (123 ml se zahřívá na 90 °C a míchá se 3,0 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá methylenchlorid a voda. Směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Chromatografíí (S1O2, EtOAc) se získá 0,7 g (68 %) titulní sloučeniny.

(iH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H) ,

2,10 (s, 6H), ě,25 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 4,30-4,35 (m,

2H) , 6,85-7,20 (m, 6H), 9,20 (s, 1H), 12,25 (s, 1H) .

Příklad 39

Příprava 3-butyry1-4-(2,6-dimethylfenylamino)8-(2-methy1sulf inylethoxy)chino1 inu

3-Butyryl-4-(2,6-dimethylf enylamino)-8-(2-methy1thi oethoxy)chinolin (0,33 g, 0,81 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (4 ml). Přidá se voda (2 ml) a chlornan sodný (5% ve vodě)(1,7 ml) a směs se 3 h míchá. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Triturací s isopropyletherem se získá 0,20 g (58 %) titulní sloučeniny.

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCls) 1,05 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 2H) ,

3,20-3,30 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 2H) ,

6,85-6,95 (m, 2H) , 7,05-7,25 (m, 4H), 9,20 (s, 1H), 12,25 (s

1H) .

Příklad 40

Příprava 3-butyry1-4-(2,6-dimethylfenylamino)8-(2-methy1sulfonylethoxy)chinolinu

Směs 3-butyry1-4-(2,6-dimethylfenylamino)-8-(2methylthioethoxy)chinolinu (0,36 g, 0,88 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) se ochladí na 4°C. Přikape se roztok 70% m-CPBA (0,42 g, 1,76 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po 1 h míchání při 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se suší nad síranem sodným a odpaří se.Po trituraci s isopropyletherem se získá krystalický produkt. Chromatografii (S1O2; CH2Cl2:MeOH 90:10) a nakonec krystalizaci z ethylacetátu se získá 0,070 g (18 %) požadovaného produktu.

PH-NMR, 300 MHz, CDCI3) l,0S (t, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H),

2.10 (s, 6H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,60-3,65 (m, 2H) , 4,55-4,60 (tn, 2H) , 6,85-6,95 (m, 2H) , 7,00-7,25 (m, 4H) ,

9.10 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).

Příklad 41

Příprava 3-butyry1-4-(2-methy1-6-chlorfenylamino)-8-(2methylthioethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(2-methylthioethoxy)chinolinu (0,8 g, 2,5 mmol) a 2-methyl-6-chlorani1 inu (0,52 g, 3,7 mmol) v toluenu (12 ml) se zahřívá na 90 °C a míchá se 3,0 h. Po ochlazení na teplotu místnsoti se přidá methylenchlorid a voda. Směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Chromatografii (S1O2, EtOAc) se získá 0,77 g (72 %) titulní sloučeniny.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H),

2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 4,30-4,40 (m, 2H), 6,85-6,90 (1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H), 9,20(s, 1H), 12,15 (s, 1H).

Příklad 42

Příprava 3-butyryl-4-(2-methyl-6-chlorfenylamino)-8-(2methylsulf inylethoxy)chinolinu

3-Butyry1-4-(2-methy1-6-chlorf enylamino)-8(2-methylthioethoxy)chinolin (0,35 g, 0,82 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (4 ml). Přidá se voda (2 ml) a chlornan sodný (5% ve vodě)(1,7 ml) a směs se míchá 3 h. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek krystaluje z ethylacetátu a získá se 0,10 g (27 %) titulní s1oučeniny.

(1H-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 1,05 (t, 3H) , 1,80-1,90 (m, 2H),

2,15 (m, 3H), 2,85 (m, 3H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 1H), 4,55-4,70 (m, 2H), 6,85-7,00 (m, 2H) , 7,05-7,10 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), 9,20 (s, 1H), 12,20 (s, 1H) .

Příklad 43

Příprava 3-butyryl-4-(2-methy1-6-chlorfenylamino)-8-(2methylsulfonylethoxy)chinolinu

Směs 3-butyry1-4-(2-methy1-6-chlorfenylamino)-8(2-methylthioethoxy)chinolinu (0,34 g, 0,79 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a nasyeném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 70% m-CPBA (0,38 g, 1,58 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po 1 h míchání při 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se suší nad síranem sodným a odpaří se. Krystalizaci z ethylacetátu se získá 0,11 g (30 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H) ,

2,15 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,55-4,65 (m, 2H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 2H) ,

7,30-7,35 (m, 1H) , 9,15 (s, 1H), 12,20 (s, 1H) .

Příklad 44

Příprava 3-propanoy1-4-(2-methylf enylamino)-8-(337 methy1thiopropoxy)chinolinu

3-Propanoy1-4-chlor-(3-methylthiopropoxy)-chinolinu (1,2 g, 3,71 mmol) a o-toluidinu (0,795 g, 7,42 mmol) se refluxuje v acetonitrilu (18 ml) 100 min. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (methylenchlorid:methanol 100:3). Získá se 1,45 g (99 %) titulní sloučeniny).

(1H-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 1,3 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,15 (q, ěH), 4,28 (t, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H), 6,95-7,18 (m, 5H) , 7,25-7,33 (m, 1H), 9,25 (s, 1H), 11,75 (s, 1H) .

Příklady 45 a 46

Příprava

3-propanoy1-4-(2-methylf enylamino)-8-(3-methylsulflnylpropoxy)chinolinu (příklad 45) a 3-propanoyl-4-(2-methylfenylamino)-8-(3-methylsulfonylpropoxy)chinolinu (příklad 46)

3-Propanoy1-4-(2-methylfenylamino)-8-(3-methylthiopropoxy) chinolin (1,03 g, 2,611 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (30 ml). Přidá se 0,3M roztok NaHCC>3 (26 ml, 7,83 mmol). Směs se ochladí na 4 °C. Během 45 minut se přikape roztok 70,5% m-CPBA (0,895 g, 3,66 mmol) v methylenchloridu (27 ml). Po 30 min míchání při 4 °C se organická vrstva oddělí a promyje 0,3M roztokem NaHCC>3. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Sloupcovou chromatografii (S1O2,

CH2Cl2:MeOH 100:3 a 100:6) se získá 0,48 g (45 %) sloučeniny podle příkladu 45 a 0,50 g (45 %) sloučeniny podle příkladu 46.

Příklad 45: (1H-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 1,3 (t, 3H), 2,38 (s,

3H) ,	2,	44-	2,55 (m,	2H), 2,65	(s ,	3H), 2,9-3,02	(tn, 1H),
3,08	-3,	23	(m, 3H),	4,28-4,4 (m,	2H), 6,85-6,92	(m, 1H),
6,95·	-7,	18	(m, 5H),	7,25-7,34	(m,	1H), 9,25 (s,	1H), 11,8	(s ,
1H).
Příklad	46	: (iH-NMR, 300 MHz,	CDCl3) 1,28 (t, 3H), 2,35	(s ,
3H) ,	2,	45-	2,58 (m,	2H), 2,95	(s,	3H), 3,18 (q,	2H), 3,4	(t,
2H) ,	4,	35	(t, 2H),	6,85-6,92	(m,	1H), 6,95-7,15	(m, 5H),

7,22-7,33 (m, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,83 (s, 1H) .

Příklad 47

Příprava 3-butyry1-4-(2-chlorfenylamino)-8-(3-methy1thiopropoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(3-methylthiopropoxy)chinolinu (0,95 g, 2,8 mmol) a 2-chloráni 1 inu (1,51 g, 11,8 mmol) v toluenu se zahřívá na 55 °C a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje (S1O2; CH2Cl₂:MeOH 95:5) a získá se 0,95 g (74 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 500 MHz, CDCI3) 0,95-1,05 (t, 3H), 1,75-1,85 (m,

2H), 2,10 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H) , 3,0-3,10 (m, 2H) , 4,20-4,30 (m, 2H), 6,80 (d, 11H), 6,95-7,10 (m, 5H), 7,40 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).

/

Příklad 48

Příprava 3-butyryl-4-(2-chlorfenylamino)-8-(3-methylsulf inylpropoxy)chinolinu

3-Butyry1-4-(2-chlorfenylamino)-8-(3-methylthiopropoxy)chinolin (0,31 g, 0,72 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml), přidá se 5 ml vody a pak se přidá roztok 1,5 ml (1,09 mmol) 5% NaOCl v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a odpaří. Chromatografií s methylenchloridem:methanolem 95:5 jako elučním činidlem se získá 0,104 g (32 %) titulní sloučeniny.

(iH-NMR, 599 MHz, CDC1₃) 1,05 (t, 3H), 1,80-1,90 (ra, 3H), 2,45-2,55 (m,2H), 2,65 (s, 3H), 2,90-3,0 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,0-7,15 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 9,25 (s, 1H), 11,60 (s, 1H) .

Příklad 49

Příprava 3-butyryl-4-(2-chlorfenylamino)-8-(3-methylsul fonylpropoxy)chinolinu

Směs 3-butyry1-4-(2-chlorfenylamino)-8-(3-methy1thiopropoxy)chinolinu (0,31 g, 0,72 mmol) v 5 ml methylenchloridu a NaHCO3 (0,27 g, 3,2 mmol) v 5 ml vody se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 70% m-CPBA (0,4 g, 1,63 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Po míchání po 1 h při 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografií (SiO₂; CH2Cl₂:MeOH 95:5) se získá 69 mg (21 %) požadovaného produktu.

OH-NMR, 500 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H) , 2,50-2,55 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 4,35-4,40 (m, 2H), 6,80-6,85 (m, 1H), 7,0-7,20 (m, 5H), 7,45-7,50 (m, 1H), 9,25 (s, 1H), 11,60 (s, 1H).

Příklad 50

Příprava 3-butyry1-4-(2-methy1fenylamino)-8-(3methylthiopropoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(3-methy.l thiopropoxy) chinol inu (0,95 g, 2,97 mmol) a 2-methylani 1 inu (1,27 g, 11,8 mmol) v toluenu se zahřívá na 55 °C a míchá se přes noc. Rpzpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje (S1O2; CH2CI2:MeOH 95:5) a získá se 0,98 g (80,9 %) požadovaného produktu.

(iH-NMR, 500 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,75-1,80 (m, 2H),

2,10	(s	, 3H),	2,25-	-2,30	(m,	2H)	, 2,35	(s ,	3H), 2,75-2,80	(m,
2H) ,	3,	05-3,10	(m,	2H) ,	4,25	-4,	30 (m,	2H)	, 7,85-7,90 (d,	1H) ,
6,95-	•7,	15 (m,	5H) ,	7,25	(d,	1H)	, 9,20	(s ,	1H), 11,75 (s,	1H).

Příklad 51

Příprava 3-butyry1-4-(2-methyIfenylamino)-8-(3methylsulf inylpropoxy)chinolinu i

3-Butyry 1-4-(2-methylf enylaflóno)-8-(3-methyl thiopropoxy)chinolin (0,33 g, 0,8 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml), přidá se 5 ml vody a pak roztok 1,5 ml 5% NaOCl v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá 4 hpři teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a odpaří. Chromatografii methylenchloridem:methanolem 95:5 jako elučním činidlem se získá 0,18 g (53 %) titulní sloučeniny.

(IH-NMR, 500 MHz, CDC1 1,05 (t, 3H), 1,75-1,85 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,90-3,15 (m, 4H),

4.25- 4,40 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 1H), 6,95-7,15 (m, 5H),

7.25- 7,30 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,90 (s, ÍH).

Příklad 52

Příprava 3-butyry1-4-(2-methy1fenylamino)-8-(3methylsulfonylpropoxy)chinolinu

Směs

3-butyry1-4-(2-methy1 fenylamino)-8-(3-methy1thiopropoxy)chinolinu (0,33 g, 0,81 mmol) v 5 ml methylenchloridu a hydrogenuhličitanu sodného (0,27 g, 3,2 mmol) v 5 ml vody se ochladí na 4 °C. Po kapkách se přidá roztok 70% m-CPBA (0,4 g, 1,63 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Po 1 h míchání při 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografii (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 95:5) se získá 99 mg (28 %) požadovaného produktu.

(IH-NMR, 500 MHz, CDClj): 1,05 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H),

2,35 (s, 3H), 2,50-2,55 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10-3,15 (m,

2H), 3,35-3,45 (m, 2H) , 4,35-4,40 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 1H),

6,95-7,15 (m, 5H) , 7,25-7,30 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,85 (s,

1H) .

Příklad 53

Příprava 3-butyry1-4-(2-methoxyfenylamino)-8-(3methylthiopropoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-chlor-8-(3-methylthiopropoxy)chinolinu (0,95 g, 2,97 mmol) a 2-methoxyani1 inu (1,46 g, 11,8 mmol) v toluenu se zahřívá na 55 °C a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanů sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje (SiO₂; CH2Cl₂:MeOH 95:5) a získá se 0,90 g (71 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 1,05 (t, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,75-2,80 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 2H), 6,75-6,85 (m, IH), 6,90-7,20 (m, 5H), 7,35-7,30 (m, IH), 9,20 (s, 2H), 11,65 (s, IH).

Příklad 54

Příprava 3-butyry1-4-(2-methoxyfenylamino)-8-(3methyIsulf inylpropoxy)chinolinu

3-Butyryl-4-(2-methoxyfenylamino)-8-(3-methy1thiopropoxy) chino1in (0,30 g, 0,70 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml), přidá se 5 ml vody a pak roztok 1,5 ml (1,09 mmol) 5% NaOCl v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a odpaří. Chromatografií methylenchloridem:methanolem 95:5 jako elučním činidlem se získá 14 mg (4,6 %) titulní sloučeniny.

(iH-NMR, 500 MHz, CDCI3) 1,0 (t, 3H), 1,75-1,85 (m, 2H),

2,45-2,55 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,95 (m, IH), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,15 (m, IH) , 3,8 (s, 3H), 4,30 (m, IH), 4,40 (m, IH), 6,80-7,20 (m, 6H) , 7,30 (tn, IH) , 9,20 (s, IH) , 11,6 (s, IH) . Příklad 55

Příprava 3-butyryl-4-(2.methoxyfenylamino)-8-(3methylsulfonylpropoxy)chinolinu

Směs

3-utyry1-4-(2-methoxyf enylamino)-8-(3-methy1thiopropoxy)chinolinu (0,30 g, 0,71 mmol) v 5 ml methylenchloridu a NaHCCb (0,27 g,

3,2 mmol) v 5 ml vody se ochladí na 4 °C. Přikape se roztok 70% m-CPBA (0,4 g, 1,63.mmol) v 10 ml methylenchloridu. Po 1 h míchání při 4 °C se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografií (S1O2;CH2Cl2:MeOH 95:5) se získá 41 mg (13 %) požadovaného produktu.

(1H-NMR, 500 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,35-4,40 (m, 2H), 6,80-7,15 (m, 6H),

7,30-7,35 (m, IH), 9,20 (s, IH), 11,60 (s, IH).

Příklad 56

Rozštěpení 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2methylsulf inylethoxy)chinolinu

Směs 3-butyry1-4-(2-methy1fenylamino)-8-(2methylsulfinylethoxy)chinolinu (9,3 g, 0,023 mmol) a D-(-)-vinné kyseliny (3,45 g, 0,023 mmol) v methanolu (180 ml) se zahřívá pod refluxem. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a míchá se 60 h. Sraženina se odfiltruje a promyje se celkem 20 ml methanolu a získá se 6,1 g vínanové soli (filtrát se použije v příkladu 57). Rekrystalizace z methanolu se opakuje třikrát a získá se 3,05 g, 1,30 g a nakonec 1,05 g vínanové soli z příkladu 57. Sůl se neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným v methylenchloridu a vodě. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Triturací s isopropyletherem se získá 0,7 g čistého enantiomerú.

Příklad 57

Rozštěpení 3-butyry1-4-(2-methy1fenylamino)-8-(2methy1sulf inylethoxy)chinolinu

Filtrát z první krystalizace v příkladu 56 se odpaří.

Sůl se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného v methylenchloridu a ve vodě. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek (4,6 g, 0,011 mol) a kyselina L-(+)-vinná (1,68 g, 0,011 mol) se rozpustí v teplém methanolu (110 ml). Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a míchá se 72 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje se celkem 11 ml methanolu a získá se 1,5 g vínanové soli z příkladu 57. Sůl se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného v methylenchloridu a vodě. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Triturací s isopropyletherem se získá 0,7 g čistého enantiomerú.

Enantiomery se dělí na 250 x 4,6 mm vnitřní průměr

Chiralpak AD koloně (Daciel, Japonsko) za použití následjících parametrů:

n-hexan:2-propanol:acetonitril:diethylamin (82:18:2:0,1);

teplota 35 °C, průtoková rychlost 0,8 ml/min.

Enantiomer podle příkladu 56: retenční čas 14,5 min Enantiomer podle příkladu 57: retenční čas 18,4 min

Tabulka 1

Souhrn sloučenin ondle vvnálezu uvedených v Příkladech

Příklad	R¹	R²	R³	R⁴	m	n
1	ch₂ch₂ch₃	ch₃	ch₃	H	2	0
2	ch₂ch₂ch₃	ch₃	O X o	H	2	1
3	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	H	2	2
4	ch₂ch₂ch₃	CH(CK₃)₂	CK₃	H	2	0
5	ch₂ch₂ch₃	CH(CH₃)₂	ch₃	H	2	1
6	ch₂ch₂ch₃	CH(CH₃)₂	^CH3	H	2	2
7	ch₂ch₃	ch₃	ch₃	H	2	0
8	ck₂ch₃	ch₃	ch₃	H	2	1
9	ch₂ch₃	ch₃	ch₃	H	2	2
10	ch₂ch₃	ch₂ch₃	ch₃	H	2	0
11	ch₂ch₃	ch₂ch₃	ch₃	H	2	1
12	ch₂ch₃	ch₂ch₃	CHg	H	2	2
13	ch₂ch₂ch₃	ch₃	ch₃	4-F	2	0
14	ch₂ch₂ck₃	ch₃	CHg	4-F	2	1
15	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	4-F	2	2
16	ch₂ch₃	CH(CH₃)₂	CHg	H	2	0
1¹⁷	ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃	CHg	H	2	0
I ¹⁸	ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃	CHg	H	2	1
1¹⁹	ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃	CHg	H	2	2
\| 20	ch₂ch₃	ch₃	ch₂ch₂ch₃	H	2	0
l ²¹	ch₂ch₃	ch₃	ch₂ch₂ch₃	H	2	1
\|²²	ch₂ch₃	ch₃	ch₂ch₂ch₃	H	2	2
1²³	ch₂ch₃	ch₃	ch₂ch₂ch₃	H	3	° I

Příklad	I ^r1	R²	R³	R⁴	m	n
24	ch₂ch₃	ch₃	CHgCHgCHg	H	3	1
25	ch₂ch₃	ch₃	CHgCHgCHg	H	3	2
26	ch₂ch₂ch₃	ch₃ _	CHg	4-OH	2	0
27	ch₂ch₂ch₃	CHg	CHg	4-OH	2	1
28	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	4-OH	2	2
29	ch₂ch₂ch₃	Cl	CHg	H	2	0
30	ch₂ch₂ch₃	Cl	CHg	H	2	1
31	ch₂ck₂ch₃	Cl	CHg	H	2	2
32	ch₂ch₂ch₃	OCHg	CHg	H	2	0
33	ch₂ch₂ch₃	OCHg	CHg	H	2	1
34	ch₂ch₂ch₃	och₃	CHg	H	2	2
35	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	4-CHg	2	0
36	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	4-CHg	2	1
37	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	4-CHg	2	2
38	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	6-CHg	2	0
39	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	6-CHg	2	1
40	ch₂ch₂ch₃	ch₃	CHg	6-CHg	2	2
41	ch₂ck₂ch₃	ch₃	CHg	6-CI	2	0
42	ch₂ch₂ch₃	CHg	CHg	6-CI	2	1
43	ch₂ch₂ch₃	CHg	CHg	6-CI	2	2
44	ch₂ch₃	CHg	CHg	H	3	0
45	ch₂ck₃	CHg	CHg	H	3	1
46	ch₂ch₃	CHg	CHg	H	3	2
47	ch₂ch₂ch₃	Cl	CHg	H	3	0
48	ch₂ch₂ch₃	Cl	CHg	H	3	1

Příklac	R¹	R²	R³	R⁴	m	n
49	ch₂ch₂ch₃	Cl	CK₃	H	3'	2
50	ch₂ch₂ch₃	ch₃	ch₃	H	3	0
51	ch₂ck₂ch₃	ch₃	ch₃	H	3	1
52	ch₂ch₂ch₃	ch₃	ch₃	H	3	2
53	ch₂ch₂ch₃	och₃	ch₃	H	3	0
54	ch₂ch₂ch₃	och₃	ch₃	H	3	1
55	ch₂ch₂ch₃	och₃	ch₃	H	3	2

2. Příprava meziproduktů

Následující příklady ilustrují meziprodukty použitelné při výrobě sloučenin podle vynálezu.

Příklad I

Příprava 2-(2-methylthioethoxy)nitrobenzenu

2-Methylthioethylchlorid (18,0 g, 0,16 mol), o-nitrofenol (20,8 g, 0,15 mol) a uhličitan draselný (24,7 g, 0,18 mol) se refluxuje v acetonitrilu 24 h. Reakční směs se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se jednou vodou a pak dvakrát s nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla se získá 20,2 g (63 %) titulní sloučeniny jako olejovitý zbytek.

(1H-NMR, 300 MHz, CDCla) 2,21 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 4,27 (t, 2H) , 7,04 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,79 (m, 1H).

Příklad II

Příprava 2-(2-methylthioethoxy)ani 1 inu

Dihydrát chloridu cínu (57,9 g, 0,26 mol) v ethylalkoholu (90 ml) se přidá ke směsi 2-(2-methylthioethoxy)nitrobenzenu (18,1 g, 0,085 mol), konc.HCl (72,4 ml) a ethylalkoholu (36 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá hydroxid sodný (6M, 270 ml). Extrakcí methylenchloridem (3 x 400 ml) se získá po sušení organické vrstvy nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla 14,8 g (95 %) titulní sloučeniny.

(IH-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 2,28 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,83 (b, 2H), 6,66-6,83 (m, 4H) .

Příklad III

Příprava ethy1-2-butyryl-3-(2-methy1thioethoxy)f enylamino)akrylátu

Směs 2-(2-methylthioethoxy)anilinu (1,6 g, 8,7 mmol), ethylbutyrylacetátu (1,38 g, 8,7 mmol) a triehylorthoformiátu (1,30 g, 8,8 mmol) se zahřívá na 120 °C 1 h ethylalkohol se oddestiluje. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Triturapí s methylalkoholem se získá 1,08 g (35 %) požadované sloučeniny jako pevné látky.

(IH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 0,96 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,68 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 4,25 (m, 4H),

6,9-7,3 (m, 4H), 8,5 (d, 1H), 12,81 (d, 1H) .

Příklad IV

Příprava 3-butyry1-8-(2-methy1thioethoxy)-4(lH)-chinolonu

Ethy1-2-butyry1-4-(2-(2-methy1thioethoxy)f enylamino)akrylát (1,07 g, 3,04 mmol) se přidá k refluxujícímu difenyletheru. Směs se refluxuje 50 min. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se petrolether (70 ml) a po míchání směsi po dalších 90 min se sraženina odfiltruje a získá se 0,8 g (85 %) titulní sloučeniny.

(IH-NMR, 500 MHz, CDCI3) 1,02 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,22 (s,

3H), 3,00 (t, 2Η), 3,25 (t, 2Η), 4,36 (t, 2Η), 7,15 (d, ΙΗ), 7,35 (tn, ΙΗ), 8,06 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,40 (b, 1H) .

Příklad V

Příprava 3-butyry1-4-chlor-8-(2-methy1thioethoxy)-chinolonu

3-Butyryl-8-(2-methylthioethoxy)-4(lH)-chinolon (0,8 g, 2,8 mmol) a oxychlorid fosforečný (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 h. Oxychlorid fosforečný se odpaří.

Zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. pH se upraví na 8 hydrogenuhliči taném sodným. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla se získá 0,57 g (68 %) požadované sloučeniny.

(íH-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 0,97 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,87 (d, 1H) , 8,84 (s, 1H).

Příklad VI

Příprava 3-propanoyl-4-chlor-8-(2-methy1thioethoxy)-chinolinu

Titulní sloučenina se připraví metodou podle příkladu V. Výtěžek 0,6 g (75 %).

(IH-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,26 (t, 3H), 2,26 (s, 3H),

3,01-3,07 (m, 4H), 4,39 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).

Příklad VII

Příprava 3-propanoyl-4-chlor-8-(2-propylthioethoxy)-chinolinu

3-Propanoyl-4-chlor-8-(2-propylthioethoxy)-chinolin se připraví metodou podle příkladu V. Výtěžek 2,5 g (88 %) .

(‘H-NMR, 300 MHz, CDC1₃) 0,97 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,00-3,09 (m, 4H) , 4,36 (t, 2H), 7,15 (d, 1H) , 7,57 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).

Příklad VIII

Příprava 3-propanoyl-4-chlor-8-(2-propylthiopropoxy)-chinolinu

3-Propanoy1-4-chlor-8-(2-propylthiopropoxy)-chinolin se připraví metodou podle příkladu V. Výtěžek 5,5 g (87 %).

(‘H-NMR, 300 MHz, CDCls) 0,90 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,22 (m, 2H) , 2,44 (t, 2H) , 2,72 (t, 2H), 3,00 (q, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,14 (d, 1H) , 7,53 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,83 (s, 1H).

Příklad IX

Příprava 3-butyry1-4-chlor-8-(3-methylthiopropoxy)-chinolinu

Titulní sloučenina se připraví metodou podle příkladu V. Výtěžek 2,9 g (91 %) (hydrochlorid).

(‘H-NMR, 500 MHz, CDCI3) 1,02 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H) , 8,30-8,50 (m, 1H), 9,48 (s, 1H).

Příklad X

Příprava 3-propanoyl-4-chlor-8-(3-methy1thiopropoxy)-chinolinu

Titulní sloučenina se připraví metodou podle příkladu V. Výtěžek 3,95 g (96 %).

(iH-NMR, 300MHz, CDC1₃) 1,28 (t, 3H) , 2,1 (s, 3H), 2,30 (q,2H), 3,08 (q, 2H), 4,38 (t, 2H) , 7,23 (d, 1H), 7,6 (t,

1H), 7,9 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).

3. Příprava farmaceutických přípravků.

V následujících příkladech jsou uvedeny přípravky, obsahující sloučeninu podle vynálezu jako účinnou složku:

Přípravek . Sirup

Z následujících složek $e připraví sirup, obsahující 1 % (hmotn.na objem) účinné složky:

sloučenina podle příkladu 2	1,0 g
cukr, prášek	30,0 g
sacharin	0,6 g
glycerol	5,0 g
ochucovací činidlo	0,05 g
ethanol 96%	5,0 g

destilovaná voda q.s. na konečný objem 100 ml

Cukr a sacharin se rozpustí v 60 g teplé vody. Po vychladnutí se adiční sůl s kyselinou rozpustí v roztoku cukru a přidá se glycerol a roztok ochucovacího činidla v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.

Výše uvedená účinná složka může být nahrazena jinými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinami.

Přípravek B. Tablety

Tableta, obsahující 50 mg účinné sloučeniny se připraví z následujících složek:

sloučenina podle příkladu 2	500	g
laktosa	700	g
methylceluloza	6	g
polyvinylpyrrolidon zesítěný	50	g
stearát hořečnatý	15	g
uhličitan sodný	6	g
destilovaná voda	q. s ,	1
hydroxypropylmethylcelulóza	36	g
polyethylenglyol	9	g
barevný oxid titaničitý	4	g
čištěná voda	313	g

I. Sloučenina podle příkladu 2, prášek, se smísí s laktosou a granuluje s vodným roztokem methylcelulozy a uhličitanu sodného. Vlhká hmota se protlačí sítem a granulát se suší v sušárně Po sušení se granulát smísí s polyvinylpyrrolidonem a stearátem hořečnatým. Suchá směsse slisuje do tabletových jader (10000 tablet), každá tableta obsahuje 50 mg účinné složky, v tabletovacím zařízení za použití raznice o průměru mm.

II. Připraví se roztok hydroxypropylmethylcelulozy a polyethylenglykolu v čištěné vodě. Po dispergaci oxidu titaničitého se roztok nastříká na tablety I v potahovacím zařízení Accela Cota^R, Manesty . Získá se tableta o konečné hmotnosti 130 mg.

Přípravek C. Roztok pro intravenozní podání.

Z následujících složek se připraví parenterální roztok pro intravenozní použití, obsahující 4 mg účinné sloučeniny na ml:

sloučenina podle příkladu 2 4 g polyethylenglykol 400 pro injekce 400 g monohydrogenfosforečnan sodný q.s. sterilní voda na konečný objem 1000 ml

Sloučenina podle příkladu 2 se rozpustí v polyethylenglykolu 400 a přidá se 550 ml vody. pH roztoku se upraví na pH 7,4 přídavkem vodného roztoku monohydrogenfosforečnanu sodného a přidá se voda na konečný roztok 1000 ml. Roztok se filtruje přes filtr 0,22 pm a ihned rozdělí do 10 ml sterilních ampulí. Ampule se uzavřou.

4. Biologické testy

A. Inhibující účinek na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných krysích žaludečních žlázách byl měřen jak je popsáno v Berglindh a spol. (1976) Acta Physiol.Scand. 97, 401-414. Sloučeniny podle příkladu 1-12 měly IC50 hodnotu v rozmezí 0,5 až 6,0 pM. Sloučeniny podle příkladů 13 až 57 měly IC50 hodnotu v rozmezí 0,75 až 14 pM.

B. Inhibující účinek na sekreci kyseliny in vivo u bdících samic krys byl měřen následující metodou:

5S

Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawly. Tyto byly opatřeny kanylovanými fistulemi v žaludku (lumen) a horní části duodena, pro odběr žaludeční sekrece a podání testovaných substancí. Po chrirurgickém zákroku bylo ponecháno čtrnáct dní v klidu pro rekonvalescenci před testováním.

Před testem sekrece byla zvířatům odpírána potrava ale ne voda po 20 h. Žaludky byly opakovaně promyty žaludeční kanylou vodovodní vodou (37 °C) a subkutánně bylo podáno 6 ml Ringerova glukozového roztoku. Sekrece kyseliny byla stimulována infuzí během 3 h (1,2 ml/h, subkutánně) pentagastriu a karbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), během této doby byla žaludeční sekrece shromaždována ve 30min frakcích. Testované substance nebo vehikula byly podány intravenozně nebo intraduodenálně 60 po začátku stimulace v objemu 1,2 ml/h. Vzorky žaludeční šťávy byly titrovány na pH 7,0 pomocí NaOH, 0,1 mol/1 a výstup kyseliny vypočten jako produkt z titrovaného objemu a koncentrace.

Další výpočty jsou založeny na skupinových středních odezvách 4-5 krys. Výstupy kyseliny během period po podání testované substance nebo vehikula byly vyjádřeny jako dílčí odezvy, výstupu kyseliny ve 30 min periodě před podáním byla přiřazena hodnota 1,0. Procenta inhibice byla vypočtena z dílčích odezev vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem. ED50 hodnoty byly získány z grafické interpolace na log dávka-odpověd křivkách, nebo hodnoceny z pokusů s jedinou dávkou zahrnutím podobných strmostí pro všechny křivky dávka-odpověd.

Sloučeniny 1-12 v tabulce 1 měly ED50 hodnotu v rozmezí

1,0 až 12pmol/kg. Výsledky jsou založeny na sekreci žaludeční kyseliny během druhé hodiny po podání léčiva/vehikula.

Claims

nad

JA13I:MÍ3V1A

CH 3Λ0'3 ÁW QHd ovy Q

Sloučenina obecného vzorce I
2 S IIX T 1

SCO)

R3 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, kde kde

P¹ je (a) Ci-Cealkyl, (b) C3-C6cykloalkyl nebo (c) C3-C6,C1-Cecyk1oalkyla1ky1,

R² je (a) H, (b) Ci-Cealkyl, (c) Ci-Cealkoxy nebo (d) halogen,

R³ je C1-C6alkyl,

R⁴ je (a) H, (b) Ci-Cůalkyl, (c) halogen nebo (d) OH, m je celé číslo 2 nebo 3 a n je celé číslo 0,1 nebo 2.

2. Sloučenina podle nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, kde

R¹ je CH₃, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH₃)2, cyklopropyl nebo cyklopropylmethyl,

R2 je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH₃)2, CH(CH₃)CH₂CH3, OCH3,OCH2CH3 nebo halogen,

R3 je CH3, CH₂CH3,CH(CH₃)2 nebo CH2CH2CH3, a

R⁴ je H, CH₃, CH2CH3, halogen nebo OH.
3. Sloučenina podle nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

Ri je CH2CH3 nebo CH2CH2CH3,

R2 je CH₃, CH2CH3, CH(CH₃)2, OCH3 nebo Cl,

R3 je CH₃, CH2CH3 nebo CH2CH2CH3, a

R⁴ je H, CH₃, F, Cl nebo OH.

4. Sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je jedna ze sloučenin uvedených v následující tabulce

R¹ R² R³ R⁴ m n 1 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ch₃ H 2 0 2 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ch₃ H 2 1 3 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ck₃ H 2 2 4 ch₂ch₂ch₃ CH(CH₃)₂ CK₃ H 2 0 5 ch₂ch₂ch₃ CH(CH₃)₂ ch₃ H 2 1 6 ch₂ch₂ch₃ CH(CH₃)₂ ch₃ H 2 2 7 ch₂ch₃ ch₃ ch₃ H 2 0

J L-. R¹ R² R³ R⁴ m n 1⁸ ^CH2^CH3 ch₃ ch₃ H 2 1 I 9 ch₂ch₃ ch₃ ch₃ H 2 2 1 10 ch₂ch₃ ch₂ch₃ ch₃ H 2 0 11 ch₂ch₃ ch₂ch₃ ch₃ H 2 1 12 ch₂ch₃ ch₂ch₃ ch₃ H 2 2 13 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ch₃ 4-F 2 0 14 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ch₃ 4-F 2 1 j 15 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ch₃ 4-F 2 2 16 CHgCHg CH(CH₃)₂ ch₃ H 2 0 17 ch₂ch₂ch₃ ch₂ch₃ ch₃ H 2 0 18 ch₂ch₂ch₃ ch₂ch₃ ch₃ H 2 1 19 ch₂ch₂ch₃ ch₂ch₃ ch₃ H 2 2 20 CH₂ ^CH3 ch₃ ch₂ch₂ch₃ H 2 0 I 21 ch₂ch₃ ch₃ ch₂ch₂ch₃ H 2 1 I ²² ch₂ch₃ ch₃ ch₂ch₂ch₃ H 2 2 1²³ ch₂ch₃ ch₃ ch₂ch₂ch₃ H 3 0 1²⁴ ^ch2^CH3 ch₃ ch₂ch₂ch₃ H 3 1 I 25 ch₂ch₃ ch₃ ch₂ch₂ch₃ H 3 2 I 26 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ch₃ 4-OH 2 0 1²⁷ CH₂CH₂CH2 ch₃ ch₃ 4-OH 2 1 28 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ch₃ 4-OH 2 2 29 ch₂ch₂ch₃ Cl ch₃ H 2 ⁰ 30 ch₂ch₂ch₃ Cl ch₃ H 2 1 31 CHgCHgCHg Cl ch₃ H 2 2 32 ch₂ch₂ch₃ och₃ ch₃ * H 2 0

ϊ. R¹ R² R³ R⁴ m n 33 ch₂ch₂ch₃ och₃ CHg H 2 1 34 ch₂ch₂ch₃ och₃ CHg H 2 2 35 ch₂ch₂ch₃ ch₃ ch₃ 4-CHg 2 0 36 ch₂ch₂ch₃ ch₃ CHg 4-CHg 2 1 37 ch₂ch₂ch₃ CHg CHg 4-CHg 2 2 38 ch₂ch₂ch₃ ch₃ CHg 6-CHg 2 0 39 ch₂ch₂ch₃ CHg CHg 6-CHg 2 1 40 ch₂ch₂ch₃ - -* CHg CHg 6-CHg 2 2 41 ch₂ch₂ch₃ CHg ch₃ 6-CI 2 0 42 ch₂ch₂ch₃ CHg CHg 6-CI 2 1 43 ch₂ch₂ch₃ CHg CHg 6-CI 2 2 44 ch₂ch₃ CHg CHg H 3 0 45 ch₂ck₃ CHg CHg H 3 1 46 ch₂ch₃ ch₃ CHg H 3 2 47 ch₂ch₂ch₃ Cl CHg H 3 0 48 ch₂ch₂ch₃ Cl CHg H 3 1 49 ch₂ch₂ch₃ Cl CHg H 3 2 50 ch₂ch₂ch₃ CHg CHg H 3 0 51 ch₂ch₂ch₃ CHg CHg H 3 1 52 ch₂ch₂ch₃ CHg CHg H 3 2 53 ch₂ch₂ch₃ OCHg CHg H 3 0 54 ch₂ch₂ch₃ OCHg CHg H 3 1 55 ch₂ch₂ch₃ OCHg CHg H 3 2

5. Sloučenina, kterou je

3-butyry1-4-(2-methy1 fenylamino)-8-(2-methylsulfinylethoxy)chinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II (II) kde R² a R⁴ mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III

X I O II CCH₂)_m S(O)_n R³ kde R¹, R³, man mají výše definovaný význam a

odštěpitelná skupina jako je halogen, tosyloxy nebo mesyloxy, nebo (b) přípravu sloučeniny vzorce I, kde Ri , R², R3. R4 _{a m ma}jí výše definovaný význam v nároku 1 a n je 1 nebo 2 oxidací sloučeniny vzorce I, kde R¹ , R², R³· R⁴ a m mají výše definovaný význam v nároku 1 a n je 0.
7. Způsob podle nároku 6,vyznaču jící se t í tn, že se uvedený oxidační stupeň provádí (i) použitím oxidačního činidla, kdy se oxidace provádí v rozpouštědle jako jsou halogenované uhlovodíky, alkoholy, ethery nebo ketony; nebo (ii) oxidace se provádí enzymaticky použitím oxidačního enzymu nebo (iii) se oxidace provádí mikrobioticky použitím vhodného mikroorganismu.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití v terapii.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny a/nebo při léčení gastrointestinálních zánětlivých chorob.
10. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 jako účinnou složku.
11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčbu gastrointestinálních zánětlivých chorob.
13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro

61.

výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi stavů způsobených infekcí Heliobacter pylori lidské žaludeční mukosy, kde uvedená sloučenina je upravena pro podání v kombinaci s antimikrobiálním činidlem.
14. Farmaceutický přípravek pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že účinnou složkou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.
15. Farmaceutický přípravek pro použití při léčbě gastrointesfinálních zánět 1ivých chorob, vyznačující se tím, že účinnou složkou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.
16. Farmaceutický přípravek pro použití při léčbě infekcí Heliobacter pylori lidské žaludeční mukosy, vyznačující se tím, že účinnou složkou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 .
17. Sloučenina obecného vzorce III