PL191193B1 - Zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego i -naftyrydonokarboksylowego do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych oraz nowe pochodne kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego - Google Patents

Zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego i -naftyrydonokarboksylowego do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych oraz nowe pochodne kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego

Info

Publication number
PL191193B1
PL191193B1 PL333928A PL33392897A PL191193B1 PL 191193 B1 PL191193 B1 PL 191193B1 PL 333928 A PL333928 A PL 333928A PL 33392897 A PL33392897 A PL 33392897A PL 191193 B1 PL191193 B1 PL 191193B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxa
diazabicyclo
fluoro
acid
cyano
Prior art date
Application number
PL333928A
Other languages
English (en)
Other versions
PL333928A1 (en
Inventor
Michael Matzke
Uwe Petersen
Thomas Jaetsch
Stephan Bartel
Thomas Schenke
Thomas Himmler
Bernd Baasner
Hans-Otto Werling
Klaus Schaller
Harald Labischinski
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL333928A1 publication Critical patent/PL333928A1/xx
Publication of PL191193B1 publication Critical patent/PL191193B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego i -naftyrydono- karboksylowego o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach C ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona chlorowcem al- bo grupe cyklopropylowa ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 atomy fluoru, R 2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowa, metoksylowa lub dimetyloaminowa, A oznacza N albo C-R 3 , przy czym R 3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe metoksylowa, difluorometoksylowa lub cyjanowa albo wraz z R 1 moze tworzyc mostek o wzorze -*O-CH 2-N-CH 3, przy czym atom zaznaczony * jest zwiazany z atomem wegla podstawnika A, R 4 oznacza atom wodoru i R 6 oznacza atom wodoru, w postaci racematów, mieszanin diastereomerów albo zwiazków enancjomerycznie czystych lub diastereomerycznie czystych, ich farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania srodków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i zwiazanych z tym schorzen zoladkowo-dwunastniczych. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych kwasu chinolono- i naftyrydonokarboksylowego podstawionych w położeniu 7 grupą 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylową i ich soli do wytwarzania środków leczniczych, do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych oraz nowych pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)chinolonokarboksylowego.
Wraz z ponownym wykryciem Helicobacter pylori (H. pylori, uprzednio Campylobacter pylori) przez Warrena i Marshalla 1983 można było w następnych latach zasadniczo rozwijać dalej patofizjologiczne badania nad powstawaniem żołądkowo-dwunastniczych schorzeń u człowieka.
H. pylori wywołuje nieżyt żołądka typu B i wydaje się odgrywać podstawową rolę w rozwoju trawiennej choroby wrzodowej. Badania epidemiologiczne i patologiczne również wskazują na związek pomiędzy długotrwałą kolonizacją błony śluzowej żołądka za pomocą tej bakterii i powstawaniem określonych postaci raka żołądka. Dlatego H. pylori w roku 1994 została zaliczona do substancji rakotwórczych pierwszej klasy (kategoria niebezpiecznych wyzwalaczy raka). Rzadki rak żołądka, chłoniak MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), jest prawdopodobnie również spowodowany tym patogenem. W pierwszych obserwacjach klinicznych po zniszczeniu H. pylori znikały faktycznie nie tylko reaktywne infiltraty, ale również część niskozłośliwych chłoniaków MALT. Dyskutuje się też związki z przerostowym nież ytem ż ołą dka. Nie jest jeszcze wyjaś niona rola H. pylori w przypadku funkcjonalnej gastropatii (niewrzodowa niestrawność).
Na podstawie różnych badań epidemiologicznych stwierdzono, że w przybliżeniu połowa ludności świata jest zakażona tą bakterią. Prawdopodobieństwo zasiedlenia żołądka przez Helicobacter wzrasta wraz z wiekiem. Optymalne dopasowanie Helicobacter do warunków życiowych w niezwykłym, pozbawionym konkurencji środowisku żołądka stanowi przesłankę dla skutecznej stabilizacji przewlekłej infekcji i dla szerokiego rozprzestrzenienia się tego patogenu.
Bakterie te za pomocą swych rzęsek są bardzo ruchliwe nie tylko w środowisku ciekłym, lecz także w lepkim śluzie błony śluzowej żołądka, przywierają do komórek nabłonkowych żołądka i rozmnażają się najlepiej przy zawartości tlenu 5%, która panuje w śluzie ścianki żołądka. Ponadto bakterie te wytwarzają duże ilości enzymu ureazy, który rozszczepia mocznik na amoniak i dwutlenek węgla. Być może powstająca „chmura amoniaku” pomaga im zobojętniać kwasowe środowisko mikrootoczenia i w ten sposób chronić się przed agresywnym kwasem żołądkowym.
Trawienna choroba wrzodowa
Wprowadzenie antagonistów receptora histaminowego H2 w latach 70-tych stanowiło kamień milowy w terapii trawiennej choroby wrzodowej. Częstotliwość interwencji chirurgicznych przy leczeniu choroby wrzodowej znacznie wówczas zmalała. Ta zasada blokowania kwasu została dalej ulepszona przez rozwój jeszcze bardziej aktywnych inhibitorów odciągających protony.
Dzięki terapii hamującej kwasy można jednak wpływać tylko na objawy choroby wrzodowej, a nie na naturalny przebieg schorzenia, odznaczający się występowaniem nawrotów, to znaczy wpływać przyczynowo, a mianowicie w sposób likwidujący bakterie. Praktycznie wszyscy pacjenci z chorobą wrzodową dwunastnicy i znaczna większość pacjentów z wrzodem żołądka wykazują infekcję H. pylori żołądka i w związku z tym cierpią na choroby infekcyjne. Tylko owrzodzenia wywołane przez niesteroidowe środki przeciwgorączkowe nie są związane z infekcją H. pylori.
W zwią zku z powyż szym zgodnie z zaleceniami konferencji konsensowej zorganizowanej w roku 1994 przez amerykańskie władze zdrowia publicznego (NIH) w przypadku pozytywnego stwierdzenia bakterii należy wszystkich pacjentów z wrzodami trawiennymi poddawać terapii niszczącej H. pylori (ustalenie NIH 1: 1-23, 1994). Argumentem były tu kontrolowane badania terapeutyczne, z których wynikało, że po skutecznym wyniszczeniu bakterii nawroty wrzodowe uległy znacznemu obniżeniu 0-29% wobec 61-95%).
Terapia wobec H. pylori
Dotychczas likwidacja H. pylori wygląda w praktyce problematycznie. Nie ma narazie prostej i skutecznej terapii. Bakteria wydaje się dobrze chroniona i trudno dostę pna pod warstwą ś luzu.
H. pylori w badaniach in vitro jest wrażliwa na liczne antybiotyki. Jednak antybiotyki te jako monoterapia in vivo nie są skuteczne. Wymienia się tu między innymi penicylinę, amoksycylinę, tetracyklinę, erytromycynę, cyprofloksacynę, metronidazol i klaritromycynę. Także sole bizmutu i w niewielkim stopniu również inhibitory odciągające protony (omeprazol, lansoprazol) są skuteczne in vitro, ale nie in vivo.
PL 191 193 B1
Wśród wszystkich dotychczas stosowanych do likwidacji H. pylori modyfikacji leczniczych dostatecznie skuteczne okazały się tylko następujące potrójne terapie:
1. klasyczna potrójna terapia bizmutowa (sól bizmutu oraz dwa antybiotyki) i
2. modyfikowana terapia potrójna (inhibitor kwasu oraz dwa antybiotyki).
Jednak ten tryb postępowania jest kłopotliwym sposobem likwidacji o złej podatności, mogący wywoływać do 35% działania uboczne (bóle brzucha, mdłości, biegunka, suchość ust, zakłócenia smaku i alergiczne reakcje skóry itp.). W związku z tym szerokie stosowanie jest utrudnione. Inną dużą wadą jest wysoka liczba leków przyjmowanych dziennie (12-16 tabletek dziennie). Jest to szczególnie widoczne w przypadku terapii poczwórnej, w której równocześnie z klasyczną terapią potrójną podaje się inhibitor wydzielania kwasu.
Propagowana w Niemczech, lepiej tolerowana terapia podwójna (kombinacja amoksycyliny i omeprazolu) jest jednak tylko mało skuteczna i nie daje rezultatów u pacjentów uprzednio leczonych omeprazolem i u palaczy.
W terapii potrójnej jako składniki antybiotyczne stosuje się na ogół amoksycylinę , zwią zki nitroimidazolu (metronidazol, tinidazol), tetracyklinę oraz ostatnio makrolidy (klaritromycyna) (w 3-4 dawkach częściowych).
Uzyskuje się na ogół stopień wyniszczenia 70-90%. Jednak różne czynniki mają wpływ na taki wynik zniszczenia.
1. Na pierwszym miejscu jest odporność bakterii (kraje rozwijające się do 60%, Niemcy do 10%) wobec metronidazolu, antybiotyku najczęściej stosowanego w terapii potrójnej. Również przy traktowaniu klaritromycyną wskazuje się na rozwój odporności do 10%.
2. Jako dalszy czynnik wymienia się podaną wyżej podatność pacjentów.
Badania na zwierzętach
Odpowiednim modelem zwierzęcym jest testowanie H. felis na myszy [A. Lee i inni, Gastroentrology 99, 1315-1323 (1990)], które tak zmodyfikowano, by nadawało się do skriningu i porównawczej oceny badanych związków.
Podobna do korkociągu, tworząca ureazę bakteria H. felis pomimo dużych różnic morfologicznych jest blisko spokrewniona z H. pylori. H. felis występuje w sposób naturalny w błonie śluzowej żołądka psów i kotów. Po inokulacji per os patogeny te kolonizują także żołądek myszy w podobny sposób, jak H. pylori żołądek człowieka. Ustalona przewlekła długotrwała infekcja prowadzi u myszy do aktywnego nieżytu żołądka i wywołuje odpowiednią odpowiedź immunologiczną.
Terapeutyczna skuteczność testowanych preparatów uzyskana w testowaniu H. felis na myszy jest w literaturze oceniana jako przewidywana odpowiednia aktywność kliniczna.
Pomimo bardzo dobrej aktywności antybiotyków in vitro (np. amoksycylina lub erytromycyna) wobec H. pylori, antybiotyki te po monoterapeutycznym stosowaniu klinicznie nie wykazują znaczącego działania leczniczego. Ten stan rzeczy wykazuje również testowanie H. felis na myszy. Odpowiednio klinicznie potwierdzone działanie niszczące klasycznej terapii potrójnej można było potwierdzić również w modelu H. felis na myszy.
Z opisów patentowych EP-A-350733 i EP-A-550903 (Bayer) znane są już pochodne kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolono- i -naftyrydonokarboksylowego o działaniu przeciwbakteryjnym. W opisie patentowym JP 8048629 (Dainippon) opisano, że związki takie, jak kwas 8-chloro-1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (BAY Y 3118) wykazują działanie przeciwbakteryjne wobec H. pylori. Wiadomo też, że szereg wysokoaktywnych chinolonów, jak na przykład cyprofloksacyna, lomefloksacyna lub ofloksacyna (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631-636 [1988], Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 108-109 [1989]) wykazują in vitro działanie przeciwko Helicobacter spp. Stwierdzono jednak w testach na zwierzętach (Helicobacter felis, mysz), że te przeciwbakteryjnie działające chinolony stosowane klinicznie w leczniczych dawkach nie są w stanie zniszczyć tych bakterii. Również przy stosowaniu monoterapeutycznym wysokoaktywnych chinolonów, które nie były dotychczas wprowadzone na rynek, jak na przykład wspomniany już BAY Y 3118, nie można osiągnąć wyniszczenia H. felis w modelu na myszy, nie powodując tego, że ze względu na toksyczność związku najczęściej większa część zwierząt pada. Stosowanie trowafloksacyny lub jej pochodnych w kombinacji z innymi antybiotykami, jak amoksycylina lub tetracyklina, albo z inhibitorami odcią gają cymi protony, jak omeprazol, do terapii w przypadku H. pylori jest opisane w opisach patentowych EP-A-0676199 i GB-A-2289674 (Pfizer).
PL 191 193 B1
Celem wynalazku było więc znalezienie względnie dobrze tolerowanych substancji czynnych, które byłyby w stanie wyniszczyć tę wysokospecyficzną bakterię drogą prostej monoterapii.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego i -naftyrydonokarboksylowego o ogólnym wzorze I
1 w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach C ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona chlorowcem albo grupę cyklopropylową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 atomy fluoru,
R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową, metoksylową lub dimetyloaminową,
A oznacza N albo C-R3, przy czym
R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę metoksylową, difluorometoksylową lub cyjanową albo wraz z R1 może tworzyć mostek o wzorze -*O-CH2-N-CH3, przy czym atom zaznaczony * jest związany z atomem węgla podstawnika A,
R4 oznacza atom wodoru i
R6 oznacza atom wodoru, w postaci racematów, mieszanin diastereomerów albo zwią zków enancjomerycznie czystych lub diastereomerycznie czystych, ich farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego o wzorze I, w którym
R1 oznacza grupę t-butylową ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawioną fluorem, albo grupę cyklopropylową ewentualnie podstawioną przez 1 atom fluoru,
R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla,
A oznacza grupę C-R3, przy czym
R3 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę metoksylową, difluorometoksylową, cyjanową, albo wraz z R1 może tworzyć mostek o wzorze -*O-CH2-N-CH3, przy czym atom zaznaczony * jest związany z atomem węgla podstawnika A,
R4 oznacza atom wodoru i
R6 oznacza atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego o wzorze I, w którym
R1 oznacza ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawioną fluorem grupę t-butylową albo grupę cyklopropylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową,
A oznacza grupę C-R3, przy czym
R3 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, difluorometoksylową, cyjanową albo też wraz z R1 moż e tworzyć mostek o wzorze -*O-CH2-N-CH3, przy czym atom zaznaczony * jest zwią zany z atomem wę gla podstawnika A,
R4 oznacza atom wodoru i
R6 oznacza atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych.
PL 191 193 B1
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie diastereomerycznie czystych i enancjomerycznie czystych pochodnych określonych powyżej do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu 8-cyjano-1cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych.
Następnym przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego stanowiące diastereomerycznie czyste i enancjomerycznie czyste związki z grupy obejmującej kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-8-difluorometoksy-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne hydraty i/lub sole.
Następnym przedmiotem wynalazku jest kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne hydraty i/lub sole.
Następnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, który zawiera kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne hydraty i/lub sole.
Jako sole korzystne są sole addycyjne z kwasami oraz sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i sole guanidyniowe odpowiednich kwasów karboksylowych.
Stwierdzono, że wyżej opisane związki o wzorze I wykazują wysokie działanie przeciwbakteryjne wobec Helicobacter spp. i mogą nadawać się do wyniszczania tego patogenu.
Związki nadające się do zastosowania według wynalazku są po części znane z opisów patentowych EP-A-0350733, EP-A-0550903 i DE-A-4329600 albo można je wytwarzać w sposób tam opisany.
W przypadku stosowania na przykład kwasu 9,10-difluoro-3,8-dimetylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoksadiazyno-6-karboksylowego i 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, przebieg reakcji można przedstawić za pomocą następującego schematu 1.
Stosowane do wytwarzania związków o wzorze I pochodne kwasu 7-chlorowco-chinolonokarboksylowego są znane albo można je otrzymywać znanymi metodami. I tak na przykład kwas 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy względnie ester etylowy kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego są opisane w EP-A-0276700. Odpowiednie 7-fluoro-pochodne można też otrzymywać według następującego schematu 2.
PL 191 193 B1
Schemat 2
Inny sposób wytwarzania pośredniego chlorku 2,4-dichloro-3-cyjano-5-fluoro-benzoilu, który stosuje się jako związek wyjściowy do wytwarzania kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (EP-A-0276700) i który można przeprowadzać w fluorek 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu, wychodzi z 5-fluoro-1,3-ksylenu: 5-fluoro-1,3-ksylen w obecności katalizatora w warunkach jonowych chloruje się podwójnie w pierścieniu do 2,4-dichloro-5-fluoro-1,3-dimetylobenzenu i związek ten następnie w warunkach rodnikowych chloruje się w łańcuchach bocznych do 2,4-dichloro-5-fluoro-3-dichlorometylo-1-trichlorometylobenzenu. Związek ten poprzez kwas 2,4-dichloro-5-fluoro-3-dichlorometylo-benzoesowy zmydla się do kwasu 2,4-dichloro-5-fluoro-3-formylo-benzoesowego i następnie poddaje reakcji do kwasu 2,4-dichloro-5-fluoro-3-N-hydroksy-imino-metylo-benzoesowego. Przez traktowanie chlorkiem tionylu otrzymuje się chlorek 2,4-dichloro-3-cyjano-5-fluoro-benzoilu, który jeszcze przez wymianę chlor/fluor może być przekształcony w fluorek 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu.
Sposób ten przedstawiony jest następującym schematem 3.
PL 191 193 B1
Aminy stosowane do wytwarzania związków według wynalazku o wzorze I są znane z EP-A-0550903, EP-A-0551653 oraz DE-A-4309964.
Inny sposób syntezy dibromowodorku 1S,6S-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu względnie wolnej zasady 1S,6S-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu oraz odpowiednich enancjomerów 1R, 6R- jest następujący:
Związkiem wyjściowym do tej syntezy jest cis-1,4-dihydroksy-2-buten, który po mesylowaniu za pomocą tosyloamidu do bis-mesylanu przeprowadza się w 1-tosylopirolidynę. Związek ten przeprowadza się w związek epoksydowy za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego. Reakcję otwierania pierścienia w tym epoksydzie prowadzi się przez ogrzewanie z etanoloaminą w izopropanolu do trans-3-hydroksy-4-(2-hydroksy-etyloamino)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-pirolidyny z wydajnością ponad 80%. Następnie w pirydynie/tetrahydrofuranie za pomocą chlorku tosylu, stosując chłodzenie, prowadzi się reakcję do tris-tosylanu, który jako surowy produkt w mieszaninie z niewielką ilością pochodnej tetratosylowej w zasadowych warunkach reakcji cyklizuje się do racemicznego trans-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Na tym etapie z wysoką selektywnością następuje chromatograficzne rozszczepianie racematu na związanym z żelem krzemionkowym poli-(N-metakryloilo-L-leucyno-d-mentyloamidzie) jako fazie stacjonarnej. Żądany enancjomer, (1S,6S)-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan, wyodrębnia się z czystością >99% ee. Odszczepianie p-tosylowych grup ochronnych prowadzi się za pomocą HBr-lodowatego kwasu octowego, otrzymując dibromowodorek 1S,6S-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, który za pomocą zasad, takich jak na przykład wodorotlenek sodu lub potasu, albo za pomocą wymieniacza jonowego można przeprowadzać w wolną zasadę . Analogiczn ą sekwencję reakcji moż na też wykorzystać do wytwarzania dibromowodorku 1R,6R-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu.
PL 191 193 B1
Związki według wynalazku mogą krystalizować w postaci betainy albo w postaci soli z 1-2 molami wody.
Związki o wzorze I wykazują silne działanie antybiotyczne i przy niskiej toksyczności wykazują szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego wobec bakterii gramdodatnich i gramujemnych, przede wszystkim jednak też przeciwko Helicobacter spp.
Te cenne właściwości umożliwiają stosowanie tych związków jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w leczeniu infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych, w przypadku których za pomocą związków według wynalazku można zapobiegać, polepszać stan i/lub leczyć.
Związki o wzorze I można stosować w postaci różnych preparatów farmaceutycznych. Jako korzystne preparaty farmaceutyczne wymienia się tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, roztwory, zawiesiny i emulsje.
Chociaż związki o wzorze I stosuje się jako środki monoterapeutyczne, to w miarę potrzeby można je też stosować w kombinacji z innymi środkami leczniczymi. Jako składniki kombinacji wymienia się na przykład pochodne nitroimidazolu, na przykład metronidazol, inhibitory odciągające protony, na przykład omeprazol, pentoprazol lub lansoprazol, antagonistów receptora H2, jak na przykład cymetydyna, ranitydyna, famotydyna lub nizatydyna, związki bizmutu, jak na przekład salicylan bizmutu albo CBS (koloidalny podcytrynian bizmutu), inne antybiotyki, jak na przykład amoksycylina, azlocylina lub klaritromycyna, oraz środki zobojętniające kwas.
Minimalne stężenia hamujące (MHK), podane w tabeli 2 dla niektórych związków według wynalazku na przykład w porównaniu z cyprofloksacyną, określa się w agarowym teście rozcieńczeń na agarze Columbia względnie na agarze Basis 2 (Oxoid) w 10% poddanej lizie krwi końskiej przy wartości pH 7 albo pH 5 za pomocą 1g/litr mocznika. Badane substancje testuje się w równoległych szalkach, które przy każdorazowo dwukrotnym rozcieńczeniu zawierają zmniejszające się stężenia substancji czynnej. Do inokulacji stosuje się świeże kultury Helicobacter z hodowli ciekłej albo z zawiesiny bakterii z płytek agarowych. Zakażone płytki agarowe hoduje się w temperaturze 37°C w atmosferze 5-10% CO2 w ciągu 48-72 godzin. Wartość MHK (mg/litr) oznacza najmniejsze stężenie substancji czynnej, przy którym gołym okiem nie widać żadnego wzrostu. Stosuje się następujące szczepy Helicobacter: H. felis ATCC 49179, H. pylori NCTC 11637, H. pylori - wyodrębniony w klinice 008.
T a b e l a 2
Wartości MHK (mg/litr) niektórych związków według wynalazku (agarowy test rozcieńczeń)
Przykład MIC (mg/l)
H. pylori 008 H. pylon 11637
1A 0,06 n.d.
2 0,06 n.d.
4 0,25 0,06
6 0,06 0,06
8 0,06 0,06
13 0,125 0,06
Cyprofloksacyna 0,125 0,125
Do badań w modelu zwierzęcym stosuje się samice myszy Swiss (8-12-tygodniowe, hodowla SPF) karmione handlową karmą i wodą. Do kolonizacji stosuje się określony szczep H. felis (ATCC 49179). Bakterie podaje się w postaci zawiesiny (0,1 ml z 108-109 bakterii) 4-krotnie w ciągu 7 dni przez zgłębnik przełykowy. Do zakażenia można też stosować homogenizaty żołądka uprzednio zakażonych myszy.
W 3-5 dni po ustaleniu infekcji rozpoczyna się traktowanie badanymi preparatami. Jako pierwszy skutek traktowania określa się redukcję bakterii jako „klirens” w 24 godziny po ostatnim traktowaniu (na przykład 3, 7, 10, 14 dni; 1-3 razy dziennie). W niektórych przypadkach określa się również
PL 191 193 B1 zniszczenie bakterii w 2-4 tygodnie po zakończeniu traktowania. W oparciu o stosowany w diagnostyce klinicznej test „CLO” prowadzi się test na ureazę na podstawie mikromiareczkowania. Bada się określone próbki z biopsji żołądka na zmianę barwy w ciągu 24 godzin.
W tabeli 3 jako przykład nieoczekiwanie wysokiego działania in vivo zwią zków według wynalazku podaje się skutek terapii po 7-dniowym traktowaniu zakażonych myszy kwasem 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowym (przykład 1A) oraz kwasem 9-fluoro-3-metylo-10-((1S,16S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoksadiazyno-6-karboksylowym (przykład 2) w porównaniu z traktowaniem cyprofloksacyną. Podczas gdy przy użyciu cyprofloksacyny w tych warunkach doś wiadczalnych nie uzyskuje si ę klirensu, to w przypadku zwią zków według wynalazku wynosi on 100%. Traktowanie myszy w ciągu 10 dni 2x10 mg/kg kwasem 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]noh-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowym prowadzi nawet do likwidacji bakterii.
T a b e l a 3
Skutek terapii po 7-dniowym traktowaniu zakażonych (H. felis ATCC 49179) myszy (5 zwierząt na grupę)
Przykład Dawka [mg/kg] Klirens %
1 2x10 5/5 100
2 2x10 5/5 100
Cyprofoksacyna 2x10 0/5 0
P r z y k ł a d y
Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ł a d Z1. Ester etylowy kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino-karboksylowego
a. Ester metylowy kwasu 3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzoesowego.
Do mieszaniny 1460 ml metanolu i 340 g trietyloaminy wkrapla się, chłodząc lodem, 772 g fluorku 3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzoilu. Miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość roztwarza się w wodzie i chlorku metylenu i fazę wodną ponownie wytrząsa z chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, zatęża, a pozostałość destyluje w próż ni. Otrzymuje się 752,4 g estru metylowego kwasu 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoesowego o temperaturze wrzenia 122°C/20 x 102Pa.
b. Ester metylowy kwasu 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoesowego
269 g estru metylowego kwasu 3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzoesowego i 108 g cyjanku miedzi ogrzewa się w 400 ml dimetyloformamidu w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie w próżni oddestylowuje się wszystkie składniki lotne mieszaniny reakcyjnej. Produkt destylacji poddaje się frakcjonowaniu na kolumnie. Otrzymuje się 133 g estru metylowego kwasu 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoesowego o temperaturze wrzenia 88-89°C/0,01x102Pa.
c. Kwas 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoesowy
Roztwór 156 g estru metylowego kwasu 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoesowego w 960 ml lodowatego kwasu octowego, 140 ml wody i 69 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewa się w ciągu 8 godzin pod chłodnicą zwrotną . Nastę pnie kwas octowy oddestylowuje się w próż ni w duż ym stopniu, a pozostałość zadaje się wodą . Wytrą cony osad odsysa się , przemywa wodą i suszy. Otrzymuje si ę
PL 191 193 B1
118,6 g kwasu 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoesowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 187-190°C.
d. Chlorek kwasu 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoesowego 111 g kwasu 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoesowego i 84 g chlorku oksalilu w 930 ml bezwodnego chlorku metylenu z dodatkiem kilku kropli dimetyloformamidu miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie usuwa się chlorek metylenu, a pozostałość destyluje się w próżni. Otrzymuje się 117,6 g chlorku 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu w postaci żółtego oleju.
e. Ester etylowy kwasu 2-(3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilo)-3-dimetyloamino-akrylowego
Do roztworu 36,5 g estru etylowego kwasu 3-dimetyloamino-akrylowejjo i 26,5 g trietyloaminy w 140 ml toluenu wkrapla się roztwór 55 g chlorku kwasu 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoesowego w 50 ml toluenu w taki sposób, aby temperatura utrzymywała się w granicach 50-55°C. Następnie miesza się jeszcze 2 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i stosuje w następnym etapie bez dalszej obróbki.
f. Ester etylowy kwasu 2-(3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilo)-3-cyklopropyloamino-akrylowego
Do produktu reakcji z etapu e wkrapla się w temperaturze 20°C 30 g lodowatego kwasu octowego. Następnie wkrapla się roztwór 15,75 g cyklopropyloaminy w 30 ml toluenu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 30°C. Następnie dodaje się 200 ml wody, miesza przez 15 minut, oddziela fazę organiczną i wytrząsa ją ponownie z 100 ml wody. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymany surowy produkt stosuje się w następnym etapie bez dalszej obróbki.
g. Ester etylowy kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Produkt reakcji z etapu f i 27,6 g węglanu potasu miesza się w 80 ml dimetyloformamidu w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się potem do 750 ml wody z lodem, osad odsysa się i przemywa 80 ml zimnego metanolu. Po wysuszeniu otrzymuje się 47 g estru etylowego kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 209-211°C.
P r z y k ł a d Z 2. 2,4-Dichloro-5-fluoro-1,3-dimetylobenzen
a) bez rozpuszczalników
Do 124 g dimetylo-fluorobenzenu wprowadza się 1 g chlorku żelaza(III) i doprowadza chlor z taką szybkoś cią (około 4 godzin), z jaką przebiega reakcja. Proces przebiega nieco egzotermicznie (wzrost temperatury od 24 do 32°C) i drogą chłodzenia temperaturę utrzymuje się poniżej 30°C. Po dodaniu 120 g chloru mieszanina zestala się. Według analizy chromatografii gazowej (GC) powstaje 33,4% związku monochlorowego, 58,4% żądanego produktu i 5% związków wyżej chlorowanych. Chlorowodór usuwa się, a mieszaninę reakcyjną destyluje się następnie na kolumnie w próżni strumieniowej pompki wodnej. Jako przedgon w temperaturze 72-74°C/22x102Pa otrzymuje się 49 g 2-chloro-5-fluoro-1,3-dimetylobenzenu. Po frakcji pośredniej w ilości 5 g przechodzi w temperaturze 105°C/22x102Pa 75 g 2,4-dichloro-5-fluoro-1,3-dimetylobenzenu o temperaturze topnienia 64-65°C.
b) w 1,2-dichloroetanie kg 3,5-dimetylo-fluorobenzenu i 15 g bezwodnego chlorku ż elaza(III) wprowadza się do 1 litra 1,2-dichloroetanu i doprowadza chlor z taką szybkością, z jaką przebiega reakcja (około 4 godziny). Reakcja jest początkowo egzotermiczna (wzrost temperatury od 24 do 32°C) i drogą chłodzenia utrzymuje się ją na poziomie 30°C. Po wprowadzeniu 1200 g chloru zgodnie z analizą GC powstaje 4% związku monochlorowego, 81,1% żądanego produktu i 13,3% związków wyżej chlorowanych. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika i chlorowodoru produkt destyluje się na kolumnie w próżni strumieniowej pompki wodnej. Jako przedgon otrzymuje się 40 g 2-chloro-5-fluoro-1,3-dimetylobenzenu. Po niewielkiej frakcji pośredniej przechodzi w temperaturze 127-128°C/50x102Pa 115 g 2,4-dichlor-5-fluoro-1,3-dimetylobenzenu.
PL 191 193 B1
P r z y k ł a d Z 3. 2,4-Dichloro-5-fluoro-3-dichlorometylo-1-trichlorometylobenzen
Do urządzenia do fotochlorowania z doprowadzeniem chloru i odprowadzeniem chlorowodoru do płuczki oraz ze źródłem światła w pobliżu rury doprowadzającej chlor wprowadza się 1890 g 2,4-dichloro-5-fluoro-1,3-dimetylobenzenu i w temperaturze 140-150°C doprowadza chlor. W ciągu 30 godzin wprowadza się 3850 g chloru. Zawartość żądanego produktu zgodnie z analizą GC wynosi 71,1%, udział niżej chlorowanych związków wynosi 27,7%. Po destylacji w 60 cm kolumnie ze spiralami Wilsona otrzymuje się przedgon w ilości 1142 g, który ponownie można wprowadzać do chloro2 wania. W głównej frakcji w temperaturze 160-168°C/0,2x102Pa otrzymuje się 2200 g 2,4-dichloro-5-fluoro-3-dichlorometylo-1-trichlorometylobenzenu o temperaturze topnienia 74-76°C. Po przekrystalizowaniu próbki z metanolu temperatura topnienia wynosi 81-82°C.
P r z y k ł a d Z 4. Kwas 2,4-dichloro-5-fluoro-3-formylo-benzoesowy
Do urządzenia mieszającego z odprowadzaniem gazu wprowadza się 2500 ml 95% kwasu siarkowego w temperaturze 70°C i mieszając wkrapla 500 g stopionego 2,4-dichloro-5-fluoro-3-dichlorometylo-1-trichlorometylobenzenu. Po krótkim czasie zaczyna wydzielać się chlorowodór. Wprowadzanie prowadzi się w ciągu 2 godzin i miesza się aż do zakończenia gazu. Po ochłodzeniu do 20°C całość przenosi się na 4 kg lodu i odsysa wytrącony osad. Produkt przemywa się wodą i suszy. Otrzymuje się 310 g produktu o temperaturze topnienia 172-174°C.
P r z y k ł a d Z 5. Kwas 2,4-dichloro-5-fluoro-3-N-hydroksyiminometylo-benzoesowy
Do urządzenia z mieszadłem wprowadza się 80 g chlorku hydroksyloamoniowego w 500 ml etanolu i wkrapla 200 ml 45% roztworu wodorotlenku sodu, po czym w temperaturze 40-45°C dodaje się 200 g kwasu 2,4-dichloro-5-fluoro-3-formylo-benzoesowego. Reakcja jest lekko egzotermiczna i mieszaninę miesza się dalej w cią gu 5 godzin w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkrapla się kwas solny do pH<3, produkt roztwarza się w eterze t-butylo-metylowym, fazę organiczną oddziela się i rozpuszczalnik oddestylowuje. Jako pozostałość otrzymuje się 185 g kwasu 2,4-dichloro-5-fluoro-3-n-hydroksyiminometylo-benzoesowego o temperaturze topnienia 190-194°C.
P r z y k ł a d Z 6. Chlorek 2,4-dichloro-3-cyjano-5-fluoro-benzoilu
COCI
CN
Do aparatury z mieszadłem, urządzeniem dawkującym i odprowadzaniem gazu poprzez chłodnicę zwrotną do płuczki wprowadza się 600 ml chlorku tionylu i w temperaturze 20°C dodaje się 210 g kwasu 2,4-dichloro-5-fluoro-3-N-hydroksyimino-metylo-benzoesowego w takiej ilości, w jakiej wydziela się chlorowodór i dwutlenek siarki. Po zakończeniu dodawania mieszaninę do zakończenia wydzielania gazu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Następnie destyluje się, przy czym w zakresie tempera2 tur wrzenia 142-145°C/10x102Pa otrzymuje się 149 g chlorku 2,4-dichloro-3-cyjano-5-fluoro-benzoilu (zawartość według GC 98,1%) o temperaturze topnienia 73-75°C.
PL 191 193 B1
P r z y k ł a d Z 7. Fluorek 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu
2 g fluorku potasu zawiesza się w 120 ml tetrametylenosulfonu i pod ciśnieniem 15x102Pa poddestylowuje się w celu osuszenia (około 20 ml). Następnie dodaje się 50,4 g chlorku 2,4-dichloro-3-cyjano-5-fluoro-benzoilu i miesza w ciągu 12 godzin w temperaturze wewnętrznej 180°C z wyłączeniem wilgoci. Drogą destylacji próżniowej otrzymuje się 32,9 g fluorku 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu w zakresie temperatur wrzenia 98-100°C/12x102Pa.
P r z y k ł a d Z 8. Chlorek 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu
CN
Wprowadza się 76,6 g fluorku 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu i 1 g bezwodnego chlorku glinu w temperaturze 60-65°C i nastę pnie z równoczesnym wydzielaniem gazu wkrapla się 25 g czterochlorku krzemu. Po zakończeniu wydzielania gazu w temperaturze 65°C destyluje się w próżni. W zakresie temperatur wrzenia 120-122°C/14x102Pa otrzymuje się 73,2 g chlorku 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu.
P r z y k ł a d Z 9. 1-(Tolueno-4-sulfonylo)-pirolina
Do 20-litrowego kotła ze szlifem płaskim HC4 wprowadza się 2,016 kg (17,6 moli) chlorku metanosulfonylu w 12 litrach dichlorometanu i w temperaturze wewnętrznej -10°C, silnie chłodząc (-34°C) wkrapla się roztwór 705 g (8,0 moli) 2-buteno-1,4-diolu w 1,944 kg (2,68 litrów, 19,2 moli) trietyloaminy w ciągu 30 minut. Uzyskuje się żółtą zawiesinę, którą miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -10°C i nastę pnie zadaje 4 litrami wody, przy czym temperatura wzrasta do 0°C. Zawiesinę ogrzewa się do temperatury pokojowej, miesza w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza do 30-litrowego rozdzielacza. Fazy rozdziela się (dobre rozdzielanie faz) i fazę wodną miesza się z 2 litrami dichlorometanu. Połączone fazy dichlorometanowe wprowadza się do wstępnie ochłodzonego 20-litrowego kotła HC4 i utrzymuje w temperaturze 0°C.
Do innego 20-litrowego kotła HC4 z mostkiem destylacyjnym wprowadza się 1,37 kg (8,0 moli) amidu kwasu toluenosulfonowego w 6 litrach toluenu. Dodaje się 3,2 kg 45% roztworu wodorotlenku sodu, 0,8 litra wody i 130,5 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, ogrzewa się do najwyżej 40°C temperatury wewnętrznej i stosuje próżnię. Następnie uprzednio otrzymany roztwór dichlorometanowy (15,2 litrów) wkrapla się w ciągu 1,5 godziny, oddestylowując przy tym dichlorometan przy 450x102Pa (temperatura łaźni 60°C). Podczas destylacji tworzy się piana. Na zakończenie powstaje roztwór przy temperaturze wewnętrznej 33-40°C. Po zakończeniu dodawania dichlorometan dalej oddestylowuje się aż do chwili, gdy destylat prawie już nie przechodzi (około 85 minut, temperatura wewnętrzna 40°C przy temperaturze łaźni 60°C). Zawartość kotła przenosi się do rozdzielacza, a kocioł przepłukuje 5 litrami wody i 2 litrami toluenu w temperaturze 50°C. Przed rozdzielaniem faz składniki stałe w fazie pośredniej odsysa się i przemywa 0,5 litra toluenu. Fazę organiczną miesza się z 2,4 litrami wody, oddziela i odparowuje do sucha na wyparce rotacyjnej. Stałą pozostałość (1758 g) zawiesza się w temperaturze łaźni 50°C w 1,6 litrach metanolu, zawiesinę przenosi się do 10-litrowego kotła ze szlifem płaskim i kolbę przepłukuje 2,4 litrami eteru diizopropylowego. Ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (59°C) i miesza się jeszcze w ciągu 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Zawiesinę chłodzi się do 0°C, miesza przez 1 godzinę przy 0°C, odsysa i przemywa 0,8 litra zimnej mieszaniny metanol/eter diizopropylowy (1:1,5). Krystalizat suszy się w atmosferze azotu w temperaturze 50°C/400 x102Pa.
Otrzymuje się 1456 g produktu (81,5% wydajności teoretycznej).
PL 191 193 B1
P r z y k ł a d Z 10. 3-(Tolueno-4-sulfonylo)-6-oksa-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan
334,5 g (1,5 moli) 1-(tolueno-4-sulfonylo)-piroliny rozpuszcza się w 1,5 litra dichlorometanu w temperaturze pokojowej i w cią gu 15 minut dodaje zawiesinę 408 g (około 1,65-1,77 moli) 70-75% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 900 ml dichlorometanu (podczas wytwarzania następuje ochłodzenie). Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną (test na nadtlenek za pomocą papierka KJ/skrobiowego wykazuje jeszcze zawartość nadtlenku), zawiesinę chłodzi do 5°C, odsysa wydzielony kwas m-chlorobenzoesowy i przemywa za pomocą 300 ml dichlorometanu (test na nadtlenek w osadzie: ujemny; osad odrzuca się). Przesącz w celu rozłożenia nadmiaru nadtlenku przemywa się dwukrotnie porcjami po 300 ml 10% roztworu siarczynu sodu (test na nadtlenek jest wtedy ujemny), ekstrahuje za pomocą 300 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża do około 1/4 objętości. Ponownie przeprowadzony test na nadtlenek: ujemny. Mieszaninę zatęża się, a stałą pozostałość, chłodząc lodem, miesza się z 400 ml izopropanolu, osad odsysa się i suszy w próżni w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 295 g (82,3%) produktu o temperaturze topnienia 136-139°C.
DC (dichlorometan/metanol 98:2): I HK (komora jodowa)
P r z y k ł a d Z 11. Trans-3-hydroksy-4-(2-hydroksy-etyloamino)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-pirolidyna
643,7 g (2,65 moli) 3-(tolueno-4-sulfonylo)-6-oksa-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksanu i 318,5 ml etanoloaminy w 4 litrach izopropanolu gotuje się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po kontroli DC do mieszaniny dodaje się dalsze 35,1 ml (łącznie 5,86 moli) etanoloaminy i ponownie gotuje do następnego rana. Mieszaninę odsysa się na gorąco, a przesącz zatęża na wyparce rotacyjnej do 3,5 litra. Po zaszczepieniu i mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje się 3,5 litra eteru diizopropylowego i miesza dalej w ciągu 6 godzin w temperaturze 0°C. Wytrącone kryształy odsysa się, przemywa 250 ml mieszaniny izopropanol/eter diizopropylowy (1:1) i 2-krotnie porcjami po 300 ml eteru diizopropylowego i suszy w wysokiej próżni przez noc. Otrzymuje się 663,7 g (83% teorii) produktu.
Zawartość: 96,1% (% powierzchniowe według HPLC).
P r z y k ł a d Z 12. Ester {2-[[4-hydroksy-1-(tolueno-4-sulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-(tolueno-4-sulfonylo)-amino]-etylowy} kwasu trans-tolueno-4-sulfonowego
552 g (1,837 moli) trans-3-hydroksy-4-(2-hydroksy-etyloamino)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-pirolidyny rozpuszcza się w atmosferze argonu w 1,65 litra pirydyny i 0,8 litra tetra-hydrofuranu i w temperaturze -10°C dodaje się porcjami łącznie 700 g (3,675 moli) chlorku p-toluenosulfonylu. Mieszaninę miesza się następnie w ciągu 16 godzin w tej temperaturze. Obróbkę prowadzi się, dodając 4,3 litrów 18,5% wodnego kwasu solnego, po czym prowadzi się dwukrotną ekstrakcję dichlorometanem (3 litry, 2 litry), połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 litry, 2 litry), suszy się nad siarczanem sodu, odsysa i oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość suszy się przez noc pod pompą olejową i jako surowy produkt stosuje się w następnej reakcji. Otrzymuje się
PL 191 193 B1
1093 g twardej piany (zawartość [% powierzchniowe według HPLC]: 80% produktu tris-tosylowego i 13% produktu tetra-tosylowego; wydajność podana w nastę pnym etapie).
P r z y k ł a d Z 13. Rac.-trans-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan
1092 g surowego estru {2-[[4-hydroksy-1-(tolueno-4-sulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-(tolueno-4-sulfonylo)-amino]-etylowego} kwasu trans-tolueno-4-sulfonowego rozpuszcza się w 9,4 litrach tetrahydrofuranu i w temperaturze 0-3°C poddaje reakcji z 1,4 litra 1,43 molarnego roztworu wodorotlenku sodu w metanolu. Mieszaninę utrzymuje się w cią gu pół godziny w tej temperaturze, po czym dodaje 2,1 litrów wody i 430 ml rozcieńczonego (2:1) kwasu octowego i zaszczepia uprzednio wyodrębnionymi kryształami estru (2-[[4-hydroksy-1-(tolueno-4-sulfonylo)-pirolidyn-3-ylo]-(tolueno-4-sulfonylo)-amino]-etylowego} kwasu trans-tolueno-4-sulfonowego. Zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze od 0°C do -4°C. Następnego rana kryształy odsysa się, dwukrotnie przemywa porcjami po 400 ml zimnej mieszaniny tetrahydrofuran/woda (4:1) i pod ciśnieniem 3x102Pa suszy przez noc w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 503 g białych kryształów (62,7% wydajności teoretycznej po dwóch etapach).
Zawartość: 99,7% (% powierzchniowe według HPLC).
P r z y k ł a d Z 14. Rozdzielanie racematu rac.-trans-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,6-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu drogą chromatografii preparatywnej
Chromatografię racematu prowadzi się w temperaturze pokojowej w kolumnie (średnica wewnętrzna 75 mm), wypełnionej 870 g chiralnej fazy stacjonarnej (związany z żelem krzemionkowym poli-(N-metakryloilo-L-leucyno-d-mentyloamid) na podstawie merkaptomodyfikowanego żelu krzemionkowego Polygosil 100, 10 μm; patrz EP-A-0379917) (wysokość złoża: około 38 cm). Wykrywanie prowadzi się za pomocą detektora UV przy 254 nm. Do podawania próbek stosuje się roztwór o stężeniu 100 g rac.-trans-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 3000 ml tetrahydrofuranu. Proces rozdzielania prowadzi się w następujących warunkach. Za pomocą pompy w ciągu 2 minut przy przepływie 50 ml/minutę podaje się na kolumnę roztwór próbki i równocześnie przy przepływie 50 ml/minutę czysty n-heptan. Następnie eluuje się w ciągu 18 minut mieszaniną n-heptan/tetrahydrofuran (3:2 objętość/objętość) przy przepływie 100 ml/minutę. Następnie w ciągu 3 minut przy przepływie 100 ml/minutę prowadzi się eluowanie czystym tetrahydrofuranem. Następnie eluuje się dalej za pomocą n-heptanu/tetrahydrofuranu (3:2 objętość/objętość). Ten cykl powtarza się wielokrotnie.
Najpierw eluowany enancjomer stanowi (1R,6R)-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan, który wyodrębnia się przez zatężanie. Eluat bardziej opóźniającego się enancjomeru odparowuje się w próżni w dużym stopniu, wytrącone kryształy odsysa się i suszy. Po rozdzieleniu 179 g racematu wyodrębnia się w ten sposób 86,1 g (96,2% teorii) enancjomeru (1S,6S)-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o czystości >99% ee.
P r z y k ł a d Z 15. Dibromowodorek (1R,6R)-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu
Do 38,3 g (87 mmoli) (1R,6R)-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 500 ml 33% roztworu HBr/lodowaty kwas octowy dodaje się 10 g anizolu i ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze łaźni 60°C. Zawiesinę pozostawia się przez noc, po czym chłodzi się, osad odsysa się, przemywa 100 ml absolutnego etanolu i suszy w temperaturze 70°C w wysokiej próżni. Otrzymuje się 23,5 g (93%) białej substancji stałej o temperaturze topnienia 309-310°C (rozkład).
PL 191 193 B1
DC (dichlorometan/metanol/17% wodny amoniak 30:8:1): 1 HK; [a]D: +0,6° (c=0,53, H2O) (waha się).
P r z y k ł a d Z 16. Dibromowodorek (1S,6S)-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu
Analogicznie do przykładu Z 15 z (1S,6S)-5,8-bis-tosylo-2-oksa-5,:6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu otrzyuje się dibromowodorek (1S,6S)-2-oksa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu.
P r z y k ł a d Z 17. (1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Metoda 1. 5,8 g (20 mmoli) dibromowodorku (1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu zawiesza się w 100 ml izopropanolu w temperaturze pokojowej, zadaje 2,4 g (42,9 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku potasu i w ciągu około 1 godziny pozostawia na łaźni ultradźwiękowej. Zawiesinę chłodzi się w kąpieli lodowej, sączy, nierozpuszczoną sól przemywa się izopropanolem, a przesącz zatęża się i destyluje w piecu z rurą kulkową w temperaturze pieca 150-230°C pod ciśnieniem 0,7x102Pa. Otrzymuje się 2,25 g (87,9% teorii) lepkiego oleju, który krystalizuje, [a]D: -21,3° (c=0,92, CHCl3). Reakcję można też odpowiednio przeprowadzać w etanolu.
Metoda 2. Homogenizowaną mieszaninę dibromowodorku (1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu i 620 mg (11 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku potasu destyluje się na sucho w aparaturze z rurą kulkową przy 0,2x102Pa i temperaturze pieca podwyższanej do 250°C. Otrzymuje się 490 mg (76,6% teorii) (1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w postaci lepkiego oleju, który powoli krystalizuje.
Metoda 3. Kolumnę napełnia się 100 g wilgotnego, poddanego wstępnej obróbce wymieniacza kationowego (Dowex 50WX, postać H+, 100-200 oczek, zdolność wymienna: 5,1 meq/g na sucho albo
1,7 meq/ml), aktywuje się za pomocą 1N HCl i przemywa 3 litrami wody do odczynu obojętnego. Roztwór 2,9 g (10 mmoli) dibromowodorku (1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 15 ml wody wprowadza się na wymieniacz jonowy i następnie przemywa 2 litrami wody i eluuje za pomocą 1 litra 1N roztworu amoniaku. Eluat zatęża się w próżni. Otrzymuje się 1,3 g lepkiego oleju (ilościowo).
DC (dichlorometan/metanol/17% NH3, 30:8:1): 1 HK;
GC: 99,6% (powierzchnia).
P r z y k ł a d Z 18. (1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Analogicznie do przykładu Z 17 z dibromowodorku (1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu otrzymuje się wolną zasadę (1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan.
PL 191 193 B1
P r z y k ł a d Z 19. Ester etylowy kwasu 2-(2,4-dichloro-3-cyjano-5-fluoro-benzoilo)-3-dimetyloamino-akrylowego
Do roztworu 626 g (4,372 moli) estru etylowego kwasu 3-dimetyloamino-akrylowego i 591 g (4,572 moli) etylo-diizopropylo-aminy (zasada Huniga) w 1060 ml dichlorometanu wkrapla się poczynając od temperatury pokojowej roztwór 1075 g chlorku 2,4-dichloro-3-cyjano-5-fluoro-benzoilu (około 94%, co odpowiada 1010,5 g = 4,00 moli) w 850 ml dichlorometanu. Temperatura wzrasta przy tym do około 50-55°C (czas wkraplania: około 90 minut). Następnie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C, po czym mieszaninę bez dalszej obróbki stosuje się w następnym etapie.
P r z y k ł a d Z 20. Ester etylowy kwasu 2-(2,4-dichloro-3-cyjano-5-fluoro-benzoilo)-3-cyklopropyloamino-akrylowego
Do mieszaniny reakcyjnej z powyższego etapu wkrapla się, chłodząc, w temperaturze około 15°C 306 g (5,1 moli) lodowatego kwasu octowego. Następnie dalej chłodząc w temperaturze około 10-15°C wkrapla się 267,3 g (4,68 moli) cyklo-propyloaminy. Zaraz potem mieszaninę reakcyjną zadaje się, chłodząc lodem, 1300 ml wody i dobrze miesza w ciągu 15 minut. Fazę dichlorometanową oddziela się i stosuje w następnym etapie.
P r z y k ł a d Z 21. Ester etylowy kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Do ogrzanej do temperatury 60-70°C zawiesiny 353 g (2,554 moli) węglanu potasu w 850 ml N-metylopirolidonu wkrapla się fazę dichlorometanową z poprzedniego etapu (około 90 minut). Podczas dodawania oddestylowuje się równocześnie dichlorometan z mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę miesza się jeszcze dokładnie przez 5,5 godzin w temperaturze 60-70°C. Pozostawia się do ochłodzenia do temperatury około 50°C i oddestylowuje się w próżni około 250 mbar resztę dichlorometanu. Następnie w temperaturze pokojowej, chłodząc lodem, wkrapla się 107 ml 30% kwasu solnego, nastawiając wartość pH na 5-6. Potem dodaje się, chłodząc lodem, 2200 ml wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się dokładnie w ciągu 15 minut, po czym osad odsysa się i na nuczy przemywa dwukrotnie porcjami po 1000 ml wody i trzykrotnie porcjami po 1000 ml etanolu, po czym suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 1200 g produktu (89,6% teorii).
PL 191 193 B1
Produkt ten można ewentualnie jeszcze oczyszczać w ten sposób, że osad miesza się w 2000 ml etanolu w ciągu 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Produkt odsysa się na gorąco, przemywa 500 ml etanolu i suszy w próżni w temperaturze 60°C. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 180-182°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d=1,2-1,27 (m,2H), 1,41 (t,3H), 1,5-1,56 (m,2H), 4,1-4,8 (m,1H), 4,40 (q,2H), 8,44 (d,J=8,2Hz, H), 8,64 (s,1H) ppm.
P r z y k ł a d Z 22. Kwas 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
33,8 g (0,1 mola) estru etylowego kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ogrzewa się w mieszaninie 100 ml kwasu octowego, 20 ml wody i 10 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę wylewa się do 100 ml wody z lodem, wytrącony osad odsysa się, przemywa wodą i etanolem i suszy w temperaturze 60°C w próżni. Otrzymuje się 29,6 g (96% teorii) produktu o temperaturze topnienia 276-277°C (rozkład).
Wytwarzanie substancji czynnych
P r z y k ł a d 1.
A) Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
1,00 g (3,26 mmoli) kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego miesza się z 501 mg (3,91 mmoli) (1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i 0,9 ml trietyloaminy w 30 ml acetonitrylu w ciągu 25 godzin w atmosferze argonu w temperaturze 40-45°C. Wszystkie lotne składniki usuwa się w próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się 1,22 g (94%) produktu o temperaturze topnienia 294°C (rozkład).
B) Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
200 mg (0,63 mmola) estru etylowego kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego miesza się z 97 mg (0,75 mmola) (1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu i 0,17 ml trietyloaminy w 3 ml acetonitrylu w ciągu 2 godzin w atmosferze argonu w temperaturze 40-45°C. Wszystkie lotne składniki usuwa się w próżni, a pozostałość zadaje się wodą, odsącza składniki nierozpuszczone, a przesącz ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i następnie zatęża w próżni. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 6 ml tetrahydrofuranu i 2 ml wody i traktuje 30 mg (0,72 mmola) monowodzianu wodorotlenku litu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym i otrzymany osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 155 mg (57%) produktu o temperaturze topnienia >300°C.
C) Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego g (2,5 mmola) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego zawiesza się w 20 ml wody, zawiesi18
PL 191 193 B1 nę zadaje się 10 ml 1N kwasu solnego i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskany osad odsysa się, przemywa etanolem i suszy w wysokiej próżni w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 987 mg (90,6% teorii) produktu o temperaturze topnienia 314-316°C (rozkład).
D) Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
86,4 g (217 mmoli) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 963 ml wody i 239 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Następnie odsącza się i przemywa 200 ml wody, po czym traktuje 477 ml 1N wodnego kwasu solnego i wytrącone kryształy przeprowadza się do roztworu w temperaturze 95-100°C. Roztwór chłodzi się przez noc, wytrącone kryształy odsysa się i trzykrotnie przemywa porcjami po 500 ml wody i suszy w próżni. Otrzymuje się 90 g produktu (94,7% teorii).
Zawartość: >99% (% powierzchniowe według HPLC); 99,6% ee. [a]D 23: -112° (c=0,29, 1N NaOH).
P r z y k ł a d 2
Kwas 9-fluoro-3-metylo-10-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoksadiazyno-6-karboksylowy
100 mg (0,354 mmola) kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo[1,2,3-d,e]-[1,3,4]benzoksadiazyno-6-karboksylowego ogrzewa się z 91 mg (0,71 mmola) (1S,6S)-2-oksa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 3 ml DMSO w ciągu godziny w atmosferze argonu do temperatury 120°C. Mieszaninę zatęża się w wysokiej próżni, pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu i suszy. Otrzymuje się 106 mg (77% teorii) produktu o temperaturze topnienia 205°C (rozkład).
P r z y k ł a d 3
Kwas 1-(1-fluorometylo-1-metylo-2-fluoroetylo)-6-fluoro-7-[(1S,6R)-2-oksa-5,8-diaza-bicyklo[4.3.0]-non-8-ylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
Roztwór kwasu 1-(1-fluorometylo-1-metylo-2-fluoroetylo)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (400 mg, 1,26 mmoli), (1S,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (176 mg, 1,39 mmoli) i 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (141 mg, 1,26 mmoli) w absolutnym acetonitrylu (20 ml) ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej wytrącone kryształy odsącza się i przemywa acetonitrylem. Otrzymuje się 392 mg (73% teorii) produktu o temperaturze topnienia 245°C.
P r z y k ł a d 4
PL 191 193 B1
Kwas 1-(1-fluorometylo-1-metylo-2-fluoroetylo)-6-fluoro-7-[(1R,6S)-2-oksa-5,8-diaza-bicyklo-[4.3.0]non-8-ylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu 3 przez reakcję z (1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Otrzymuje się produkt z wydajnością 58% teorii o temperaturze topnienia >250°C.
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek kwasu 1-(cyklopropylo)-6-fluoro-8-metoksy-7-[(1S,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu 3 drogą reakcji z (1S,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/MeOH/AcOH, 10:5:0,5), przy czym produkt wydziela się w postaci octanu. Po dodaniu metanolu i 1N HCl i zatężeniu roztworu w próżni otrzymuje się krystaliczny chlorowodorek z wydajnością 67% teorii o temperaturze topnienia >250°C.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek kwasu 1-cyklopropylo-6-fluoro-8-metoksy-7-[(1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu 5 drogą reakcji z (1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia >250°C z wydajnością 37% teorii.
P r z y k ł a d 7
Kwas 1-(cis-2-fluorocyklopropylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1S,6S-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
Mieszaninę 3,6 g (12 mmoli) kwasu 1-(cis-2-fluorocyklopropylo)-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego w 50 ml acetonitrylu i 25 ml dimetyloformamidu oraz 3,36 g (30 mmoli) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu i 3,7 g (12,8 mmoli) dibromowodorku 1S,6S-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu ogrzewa się w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zatęża się, pozostałość zadaje się niewielką ilością wody i w ciągu 30 minut poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej. Nierozpuszczony osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C w wysokiej próżni. Otrzymuje się 4,2 g (86% teorii) produktu o temperaturze topnienia 274-276°C (rozkład).
PL 191 193 B1
Kwas 1-cyklopropylo-8-difluorometoksy-6-fluoro-1,4-dihydro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
Mieszaninę 166 mg (0,5 mmola) kwasu 1-cyklopropylo-8-difluorometoksy-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego w 1,5 ml acetonitrylu i 0,75 ml dimetyloformamidu oraz 73 mg (0,65 mmola) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu i 100 mg (0,78 mmola) 1S,6S-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu ogrzewa się w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zatęża się, pozostałość zadaje niewielką ilością wody i w ciągu 20 minut poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej. Nierozpuszczony osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C w wysokiej próżni. Otrzymuje się 164 mg (75% teorii) produktu o temperaturze topnienia 209-211°C (rozkład).
[a]D25: -250° (0=0,25, DMF).
P r z y k ł a d 9
Analogicznie do przykładu 8 otrzymuje się kwas 1-cyklopropylo-8-difluorometoksy-6-fluoro-1,4-dihydro-7-((1S,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 181-182°C (rozkład).
[a]D25EQ: -23° (c=0,25, DMF).
P r z y k ł a d 10
Analogicznie do przykładu 8 otrzymuje się kwas 1-t-butylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-((1S,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia
224-226°C (rozkład). [a]D 25: +70° (c=0,25, DMF).
P r z y k ł a d 11
PL 191 193 B1
Analogicznie do przykładu 8 otrzymuje się kwas 6-fluoro-1-(fluoro-t-butylo)-1,4-dihydro-7-((1S,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia
243-244°C (rozkład). [a]D25: +71° (c=0,25, DMF).
P r z y k ł a d 12
A) Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
Metoda 1. 310 mg (1 mmol) kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ogrzewa się z 300 mg (1,05 mmoli) dibromowodorku (1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i 610 mg (6 mmoli) trietyloaminy w mieszaninie 4 ml acetonitrylu i 2 ml DMF w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Według DC i HPLC nie można już wykryć obecności kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego.
Mieszaninę pozostawia się na noc w chłodziarce do krystalizacji, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C w wysokiej próżni. Otrzymuje się 335 mg (84%) produktu o temperaturze topnienia 295-296°C (rozkład).
Metoda 2. 920 mg (3 mmole) kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego miesza się z 480 mg (3,75 mmoli) (1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu i 0,9 ml trietyloaminy w 25 ml acetonitrylu w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin w temperaturze 45°C. Po dodaniu dalszych 0,5 ml trietyloaminy miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze 60°C. Zawiesinę chłodzi się w kąpieli lodowej, osad odsysa się, przemywa etanolem i suszy w próżni w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 1,05 g (88%) produktu o temperaturze topnienia 294°C (rozkład).
[a]D: +103,6° (c=0,33, 1N NaOH);
HPLC: 99,9% (powierzchnia).
B) Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Analogicznie do przykładu 1C kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1R,6R)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy poddaje się reakcji z kwasem solnym.
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek kwasu 1-cyklopropylo-6-fluoro-8-metoksy-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-non-8-ylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu 5 przez reakcję z (1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]Honanem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/MeOH/AcOH, 10:5:0,5), przy czym otrzymuje się produkt w postaci octanu. Po dodaniu metanolu i 1N HCl i zatężeniu roztworu w próżni otrzymuje się krystaliczny chlorowodorek o temperaturze topnienia >250°C.
PL 191 193 B1
P r z y k ł a d 14
Kwas 6-fluoro-1-((1R,2S)-2-fluorocyklopropylo)-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu 8 przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-((1R,2S)-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z (1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem, otrzymując produkt o temperaturze topnienia >250°C.
P r z y k ł a d y 15-21. Analogicznie do przykładu 8 z zastosowaniem (1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]Honanu otrzymuje się następujące związki, które wyodrębnia się po części jako chlorowodorki przez rozpuszczanie w połowicznie stężonym kwasie solnym, odparowanie i traktowanie etanolem
P r z y k ł a d 15. Kwas 6-fluoro-1-(cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-7-((1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (A=CH). Temperatura topnienia: 236-238°C (rozkład).
P r z y k ł a d 16. Chlorowodorek kwasu 6,8-difluoro-1-(cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-7-((1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (A=CF; x HCl). Temperatura topnienia: 275-280°C (rozkład).
P r z y k ł a d 17. Chlorowodorek kwasu 8-chloro-6-fluoro-1-(cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-7-((1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (A=CCl; x HCl). Temperatura topnienia: 210-215°C (rozkład).
P r z y k ł a d 18. Chlorowodorek kwasu 6-fluoro-1-(cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-7-((1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (A=N; x HCl). Temperatura topnienia: 281-284°C (rozkład).
P r z y k ł a d 19. Kwas 6-fluoro-1-(trans-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-7-((1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (A=CH).
Temperatura topnienia: 270-274°C (rozkład).
P r z y k ł a d 20. Kwas 8-chloro-6-fluoro-1-(trans-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-7-((1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo [4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (A=CCl).
Temperatura topnienia: 160-164°C (rozkład).
P r z y k ł a d 21. Kwas 6-fluoro-1-(trans-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-7-((1R,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3.0]non-8-ylo)-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (A=N).
Temperatura topnienia: 310-314°C (rozkład).
P r z y k ł a d 22
Sporządzono preparaty farmaceutyczne w postaci zawiesin przez znaczenie substancji czynnej z przykładu 1 z wodą do iniekcji, stosując następujące stosunki wagowe substancji czynnej do wody:
0,06 mg/l 0,25 mg/l 0,125 mg/l
Podobne preparaty sporządzano stosując inne substancje czynne wymienione w przykładach

Claims (8)

1. Zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego i -naftyrydonokarboksylowego o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach C ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawioną chlorowcem albo grupę cyklopropylową ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 atomy fluoru,
R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową, metoksylową lub dimetyloaminową, 3
A oznacza N albo C-R3, przy czym
R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę metoksylową, difluorometoksylową lub cyjanową albo wraz z R1 może tworzyć mostek o wzorze -*O-CH2-N-CH3, przy czym atom zaznaczony * jest związany z atomem węgla podstawnika A,
R4 oznacza atom wodoru i
R6 oznacza atom wodoru, w postaci racematów, mieszanin diastereomerów albo związków enancjomerycznie czystych lub diastereomerycznie czystych, ich farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowodwunastniczych.
2. Zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego o wzorze I, w którym 1
R1 oznacza grupę t-butylową ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawioną fluorem, albo grupę cyklopropylową ewentualnie podstawioną przez 1 atom fluoru,
R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, A oznacza grupę C-R3, przy czym 3
R3 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę metoksylową, difluorometoksylową, cyjanową, albo wraz z R1 może tworzyć mostek o wzorze -*O-CH2-N-CH3, przy czym atom zaznaczony * jest związany z atomem węgla podstawnika A,
R4 oznacza atom wodoru i
R6 oznacza atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowodwunastniczych.
3. Zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego o wzorze I, w którym 1
R1 oznacza ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawioną fluorem grupę t-butylową albo grupę cyklopropylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, A oznacza grupę C-R3, przy czym 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, difluorometoksylową, cyjanową albo też wraz z R1 może tworzyć mostek o wzorze -*O-CH2-N-CH3, przy czym atom zaznaczony * jest związany z atomem węgla podstawnika A,
R4 oznacza atom wodoru i
R6 oznacza atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowodwunastniczych.
4. Zastosowanie diastereomerycznie czystych i enancjomerycznie czystych pochodnych określonych jak w zastrz. 1 - 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowodwunastniczych.
PL 191 193 B1
5. Zastosowanie kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych hydratów i/lub soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowodwunastniczych.
6. Nowe pochodne kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego stanowiące diastereomerycznie czyste i enancjomerycznie czyste związki z grupy obejmującej kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-8-difluorometoksy-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo [4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne hydraty i/lub sole.
7. Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne hydraty i/lub sole.
8. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-7-((1S,6S)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne hydraty i/lub sole.
PL333928A 1996-12-16 1997-12-04 Zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego i -naftyrydonokarboksylowego do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych oraz nowe pochodne kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego PL191193B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19652239A DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1996-12-16 Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
PCT/EP1997/006781 WO1998026779A1 (de) 1996-12-16 1997-12-04 Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL333928A1 PL333928A1 (en) 2000-01-31
PL191193B1 true PL191193B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=7814837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL333928A PL191193B1 (pl) 1996-12-16 1997-12-04 Zastosowanie pochodnych kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego i -naftyrydonokarboksylowego do wytwarzania środków leczniczych do leczenia infekcji Helicobacter pylori i związanych z tym schorzeń żołądkowo-dwunastniczych oraz nowe pochodne kwasu 7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowego

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6133260A (pl)
EP (1) EP0946176B1 (pl)
JP (3) JP3463939B2 (pl)
KR (1) KR100536153B1 (pl)
CN (1) CN100335054C (pl)
AT (1) ATE214929T1 (pl)
AU (1) AU717751B2 (pl)
BG (1) BG64615B1 (pl)
BR (1) BR9714032A (pl)
CA (1) CA2274894C (pl)
CZ (2) CZ297364B6 (pl)
DE (2) DE19652239A1 (pl)
DK (1) DK0946176T3 (pl)
EA (1) EA002477B1 (pl)
EE (1) EE04090B1 (pl)
ES (1) ES2175519T3 (pl)
HK (1) HK1025517A1 (pl)
HU (1) HU226523B1 (pl)
IL (1) IL130311A (pl)
NO (1) NO325617B1 (pl)
NZ (2) NZ336228A (pl)
PL (1) PL191193B1 (pl)
PT (1) PT946176E (pl)
RS (1) RS49684B (pl)
SK (2) SK283223B6 (pl)
TR (1) TR199901754T2 (pl)
UA (1) UA57055C2 (pl)
WO (1) WO1998026779A1 (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
WO2000029369A1 (fr) * 1998-11-18 2000-05-25 Asahi Glass Company Ltd. Derives d'acide aminoacrylique et procede de production correspondant
DE19917617A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Bayer Ag -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions
US6858625B1 (en) * 1999-07-01 2005-02-22 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
CA2387016C (en) * 1999-10-08 2010-09-28 William H. Miller Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
WO2003088897A2 (en) * 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1575951B1 (en) * 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004082586A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
EP1669354B1 (en) 2003-09-29 2013-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
US7759362B2 (en) 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
PL1828167T3 (pl) * 2004-06-04 2015-02-27 Debiopharm Int Sa Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe
WO2007067416A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
EP2054422B1 (en) 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
EP3255045A1 (en) * 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
KR101541823B1 (ko) * 2009-07-02 2015-08-04 알콘 리서치, 리미티드 눈, 귀, 또는 코 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
JP6085026B2 (ja) 2012-06-19 2017-02-22 デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
EP3033074A1 (en) 2013-08-12 2016-06-22 Novartis AG Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement
DE102014115951A1 (de) 2014-11-03 2016-05-04 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten
DE102015100068A1 (de) 2015-01-06 2016-07-07 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen
US10751351B2 (en) 2016-02-26 2020-08-25 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections
CN107987074B (zh) * 2017-10-27 2020-12-29 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普拉沙星的合成方法
CA3098060A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Bayer Animal Health Gmbh Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5407932A (en) * 1989-03-31 1995-04-18 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
DE4200415A1 (de) 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
TW209865B (pl) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
JP3268098B2 (ja) * 1992-12-25 2002-03-25 第一製薬株式会社 二環性環状アミン誘導体
DE4309964A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
DK0676199T3 (da) * 1994-04-07 1999-02-08 Pfizer Anvendelse af trovafloxacin eller derivater deraf til fremstilling af et medikament til behandling af H. pylori-infektione
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine
JPH0848629A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
CZ297364B6 (cs) 2006-11-15
EE04090B1 (et) 2003-08-15
KR100536153B1 (ko) 2005-12-14
CA2274894C (en) 2009-04-07
BG64615B1 (bg) 2005-09-30
AU717751B2 (en) 2000-03-30
JP2009235106A (ja) 2009-10-15
RS49684B (sr) 2007-11-15
BG103474A (en) 2000-01-31
ATE214929T1 (de) 2002-04-15
DK0946176T3 (da) 2002-06-10
HK1025517A1 (en) 2000-11-17
WO1998026779A1 (de) 1998-06-25
CA2274894A1 (en) 1998-06-25
CN1245428A (zh) 2000-02-23
DE19652239A1 (de) 1998-06-18
AU5854198A (en) 1998-07-15
EA199900526A1 (ru) 2000-08-28
YU27499A (sh) 2002-10-18
KR20000069483A (ko) 2000-11-25
PL333928A1 (en) 2000-01-31
JP5112395B2 (ja) 2013-01-09
DE59706808D1 (de) 2002-05-02
US6432948B1 (en) 2002-08-13
NZ506162A (en) 2001-06-29
JP3463939B2 (ja) 2003-11-05
SK283223B6 (sk) 2003-03-04
SK14962000A3 (sk) 2003-01-09
CZ297363B6 (cs) 2006-11-15
HUP0000450A3 (en) 2001-02-28
UA57055C2 (uk) 2003-06-16
NO992903L (no) 1999-06-14
TR199901754T2 (xx) 1999-09-21
IL130311A (en) 2004-01-04
EP0946176B1 (de) 2002-03-27
NO325617B1 (no) 2008-06-30
CN100335054C (zh) 2007-09-05
JP4463380B2 (ja) 2010-05-19
CZ216899A3 (cs) 2000-02-16
IL130311A0 (en) 2000-06-01
EE9900248A (et) 1999-12-15
PT946176E (pt) 2002-08-30
JP2000514825A (ja) 2000-11-07
HU226523B1 (en) 2009-03-30
SK79599A3 (en) 2001-01-18
HUP0000450A2 (hu) 2000-10-28
EP0946176A1 (de) 1999-10-06
EA002477B1 (ru) 2002-06-27
US6133260A (en) 2000-10-17
BR9714032A (pt) 2000-05-09
SK283224B6 (sk) 2003-03-04
JP2000351781A (ja) 2000-12-19
NZ336228A (en) 2000-12-22
ES2175519T3 (es) 2002-11-16
NO992903D0 (no) 1999-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5112395B2 (ja) ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤
JP3883383B2 (ja) 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体
EP2771321A1 (en) Hydroxamate derivatives for hdac inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising thereof
US6288081B1 (en) Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith
CZ326095A3 (en) Novel effective compounds
MXPA99005558A (en) The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases