RS49684B

RS49684B - Upotreba derivata 7-(2-oksa-5,8- diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-hinolon- karbonske kiseline i nafthiridonkarbonske kiseline za pripremanje leka za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa time povezanim gastroduodenalnim oboljenjima

Info

Publication number: RS49684B
Application number: YUP-274/99A
Authority: RS
Inventors: Michael MATZKE; Uwe Petersen; Thomas JAETSCH; Stephan BARTEL; Thomas SCHENKE; Thomas HIMMLER; Bernd BAASNER; Hans-Otto WERLING; Klaus Schaller; Harald LABISCHINSKI
Original assignee: Bayer Ag.,
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2007-11-15
Also published as: EP0946176B1; US6432948B1; NO992903D0; EA002477B1; TR199901754T2; JP5112395B2; DE19652239A1; EE9900248A; JP2009235106A; HK1025517A1; PL333928A1; YU27499A; NO992903L; DE59706808D1; IL130311A; WO1998026779A1; EA199900526A1; DK0946176T3; CN1245428A; CN100335054C

Abstract

Upotreba jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R1 označava alkil, sa 1 do 4 C-atoma, koji opciono može biti jedno- ili dvostruko supstituisan halogenom, fenil koji opciono može biti supstituisan sa 1 ili 2 atoma fluora,ili ciklopropil koji opciono može biti supstituisan sa 1 ili 2 atoma fluora, R2 označava vodonik, alkil, sa 1 do 4 atoma ugljenika koji opciono može biti supstituisan hidroksi, metoksi, amino, metilamino ili dimetilamino grupom, ili (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)-metil, A označava N ili C-R3, pri čemu R3 označava vodonik, halogen, metil, metoksi, difluorometoksi ili cijano grupu, ili takođe zajedno sa R1 može da obrazuje most strukture -*O-CH2-CH-CH3 ili m-*O-CH2-N-CH3, pri čemu je sa * označen atom vezan sa atomom ugljenika u A, R4 označava vodonik, benzil, C1-C3-alkil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)- metil, radikale struktura –CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3, u kojima R5 označava metil ili etil, R6 označava vodonik, amino, hidroksi, metil grupu ili halogen, u obliku racemata, dijastereomernih smeša ili kao čisto enantiomernih ili čisto dijastereomernih jedinjenja, njihovih farmaceutski upotrebljivih hidrata i/ili soli za pripremanje lekova za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa njima povezanih gastroduodenalnih oboljenja. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Upotrebaderivata

7-(2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-binolon-karbonske kiseline

i nafthiridonkarbonske kiseline za pripremanje leka za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa time povezanim gastroduodenalnim oboljenjima

Pronalazak se odnosi na primenu derivata hinolon- i nafthiridonkarbonske kiseline, koji su u 7-položaju supstituisani sa 2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il ostatkom, kao i njihovih soli za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa time povezanim gastroduodenalnim oboljenjima.

Sa ponovnim otkrićem, od strane Warren-a i Marschall-a (1983.), bakterijeHelicobacter pylori(H. pilori; ranije Campvlobacter pylori), sledećih godina su mogle dalje da budu razvijene osnovne postavke o nastajanju gastroduodenalnih oboljenja ljudi.

H. pilori smatra se izazivačem gastritisa tipa B i izgleda da igra osnovnu ulogu u održavanju peptičnih oboljenja ulkusa. Epidemiološka i patološka ispitivanja ukazuju takođe na međuzavisnost između dužine trajanja koloniziranja stomačne mukoze bakterijom i nastajanja određenih oblika stomačnog karcinoma. Zbog toga je 1994. H. pilori uvršten u karcinogene prve klase (najopasnija kategorija izazivača karcinoma). Jedan redak stomačni rak, MALT-limfom (mucosa-associated lvmphoid tissue), izgleda takođe da često izaziva bakterija. Prema prvim razultatima, sa iskorenjivanjem H. pilori ne nestaju stvarno samo reaktivni infiltrati, nego i deo manje malignih MALT-limfoma. Takođe se razmatra i međuzavisnost sa gastritisom debelih nabora. Uloga H. pilori kod preosetljivog stomaka (neulcerozne dispepsije) još je nejasna.

Različite epidemiološke studije došle su do podatka da je oko polovine svetske populacije inficirano bakterijom. Verovatnoća da se helikobakter nastani u stomaku raste sa godinama života. Optimalno prilagođavanje helikobaktera na uslove života u neuobičajenu, konkurentno siromašnu nastanjenost stomaka izgleda da je preduslov za uspešno izazivanje hronične infekcije i za dalje širenje tih patogenih vrsta.

Sa svojim trepljama, izazivači su veoma pokretni ne samo u tečnoj sredini već i u viskoznoj mukozi stomačnog sluzastog sloja, prijanjaju za epitelne ćelije stomaka i najbolje se razmnožavaju pri sadržaju kiselih sastojaka od 5%, koji postoji u sluzi stomačnih zidova. Osim toga bakterije stvaraju velike količine enzima ureaze, koji čepa karbamid na amonijak i ugljendioksid. Moguće je da im "amonijačni oblak", koji nastaje, pomaže da se kisela sredina u mikro-okruženju neutrališe, pa da se tako zaštite od agresivne stomačne kiseline.

Peotično obolienie ulkusa

U lečenju peptičnog oboljenja ulkusa, putokaz je predstavljalo uvođenje, 70-tih godina, antagonista histamin-Hz-receptora. Time je širom sveta dramatično opalo učešće hirurških zahvata za lečenje ulkusnih tegoba. Taj princip, blokade kiseline, dalje je još poboljšan razvojem još delotvornijih inhibitora protonskih pumpi.

Terapijom inhibiranja kiseline može se u svakom slučaju uticati samo na simptome ulkusnog oboljenja, radi se o tretmanu privremenog umrtvljavanja bakterija, a ne na prirodan tok oboljenja, koji karakteriše pojava recidiva. S obzirom da praktično svi pacijenti sa ukusom duodenuma i većina pacijenata sa ventrikularnim ulkusom imaju H. pilori infekciju stomaka, oni time pate od infekcione bolesti. Jedino ulceracije koje su izazvane nesteroidnim antiflogisticima nisu povezane sa H. pilori infekcijom.

Zbog toga bi trebalo, prema preporuci konsenzusne konferencije, koju je 1994. godine organizovala američka zdravstvena služba (NIH), svi pacijenti sa peptičkim ulcerom, pri pozitivnom nalazu bakterije, da budu podvrgnuti terapiji za iskorenjivanje H. pilori (NIH Consensus Statment 1:1-23; 1994). Argumente za to daju kontrolisane studije lečenja, u kojim je moglo da bude pokazano da posle uspešnog iskorenjivanja bakterije slučajevi recidiva ulkusa drastično padaju (0%-29% prema 61%-95%).

H.<p>ilori tera<p>ija

Sadašnje iskorenjivanje bakterije H. pilori u praksi se pokazalo problematičnim. Jednostavna, a ipak pouzdana terapije ne postoji. Bakterija se nalazi dobro zaštićena u sloju sluzi i teško se može napasti.

In vitro, H. pilori je osetljiva prema mnogim antibioticima. Međutim, in vivo, oni nisu efikasni u monoterapiji. Između ostalih tu spadaju penicilin, amoksicilin, tetraciklin, eritromicin, ciprofloksacin, metronidazol i klaritromicin. Takođe, i soli bizmuta, a u manjoj meri čak i inhibitori protonskih pumpi (omeprazol, lanzoprazol), in vitro su antibakterijski delotvorni, ali ne i in vivo.

Od svih do sada primenjenih načina lečenja, radi iskorenjivanja bakterije H. pilori, danas su samo sledeće trojne terapije dovoljno deiotvorne:

I. klasična trojna terapija sa bizmutom (so bizmuta plus dva antibiotika), i

2. modifikovana trojna terapija finhibitor kiseline plus dva antibiotika).

U svakom slučaju ti režimi su zametni postupci iskorenjivanja, sa lošim podnošenjem, do 35%, praćeni nuzpojavama (bolovi u stomaku, muka, proliv, suva usta, poremećaji čula ukusa i alergijske reakcije na koži, itd.). Zbog toga je šira primena otežana. Dalji veliki nedostatak je veliki broj lekova koji se dnevno uzimaju

(12 - 16 tableta/dan). To je naročito izraženo u četvornoj terapiji, u kojoj se jednovremeno uz trojnu terapiju daje i inhibitor lučenja kiseline.

U Nemačkoj zastupljena, dvojna terapija (kombinacija amoksiđlina sa omeprazolom), koja se bolje podnosi, u svakom slučaju je malo delotvorna, a u velikoj meri čak može da omane kod pacijenata koji su prethodno primali omeprazol i kod pušača.

Kod trojne terapije kao antibiotske komponente se po pravilu daju amoksicilin, nitroimidazol jedinjenja (metronidazol, tinidazol), tetraciklin, a odskora i makrolidi (klaritromicin) [podeljen u 3 - 4 doze].

U svetu se postižu iskorenjivanja od 70 - 90%. Na uspeh ovog iskorenjivanja mogu da utiču različiti faktori: 1. Na prvom mestu je rezistencija bakterije prema metronidazolu (zemlje u razvoju: do 60%, Nemačka: do 10%), koji se pominje kao najčešće upotreblja-van antibiotik u trojnoj terapiji. I kod primene klaritromicina navodi se kao nedostatak razvijena rezistencija do 10%. 2. Kao dalji faktor pominje se gore pomenuto prihvatanje od strane pacijenata.

Model životinja

Kao pogodna model životinja opisan je H. felis-miš [A. Lee et al., Gastroentrologv 99: 1315-1323 (1990)] koga smo tako modifikovali da je bio veoma pogodan za proveravanje i uporedno vrednovanje gore pomentih jedinjenja.

Bakterija H. felis, koja stvara ureazu, koja je nalik na vadičep, veoma je srodna sa H. pilori i pored velike morfološke razlike. H. felis je prirodni žitelj stomačne mukoze pasa i mačaka. Posle oralne inokulacije izazivači kolonizuju mišji stomak na sličan način kao što i H. pilori kolonizuje čovečji stomak. Prouzrokovana hronična dugotrajna infekcija dovodi kod miševa do aktivnog gastritisa i izaziva odgovarajući imunski odgovor.

Terapeutska efikasnost preparata koji se ispituju, dobijena na modelu H. felis-miša, u literaturi se navodi za procenu odgovarajuće kliničke delotvornosti.

Uprkos veoma dobre in vitro aktivnosti antibiotika (npr. amoksicilin ili eritromicin) prema bakteriji H. pilori, oni pri monoterapeutskoj primeni ne pokazuju značajno terapeutsko dejstvo. Ta činjenica je potrvrđena i pomoću modela H. felis-miša. S obzirom na to moglo je klinički priznato dejstvo iskore-njivanja, klasične trojne terapije, da bude potvrđeno i na modelu H. felis-miša.

Na osnovu EP-A-350733 i EP-A-550903 (Bayer) već su poznati antibakterijski delotvorni derivati 7-(2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-hinolon- i nafthiridon-karbonske kiseline. U JP 8048629 (Dainippon) opisano je da jedinjenja, kao 8-hlor-l-ciklopropil-7-([S,S]-2,&^liazabfc^ -hinolinkarbonska kiselina (BAY Y 3118), ispoljavaju antibakterijsko dejstvo prema H. pilori. Poznato je takođe da niz veoma delotvornih hinolona, kao na primer ciprofloksacin, lomefloksacin ili ofloksacin (Journal of Antimicrobal Chemotherapv 22, 631-636 [1988], Antimicrobial Agents and Chemotherapv, 33,108-109 [1989], in vitro pokazuju dejstvo prema Helicobacter spp.. Ipak se na modelu sa životinjom (Heliobacter felis, miš) pokazalo da ti klinički otkriveni antibakterijski delotvorni hinoloni, u terapeutski primenjenim dozama nisu u stanju da dovedu do iskorenjivanja klice. Takođe i pri mono-terapeutskom tretmanu sa veoma delotvornim hinolonima, koji do sada nisu uvedeni na tržište, kao na primer sa već pomenutim BAY Y 3118, ne može da se postigne iskorenjivanje H. felis na modelu miša a da pritom, zbog toksičnosti jedinjenja, većinom veliki deo životinja ne ugine. Upotreba trovafloksacina ili njegovih derivata u kombinaciji sa drugim antibioticima, kao amoksicilin ili tetraciklini, ili sa inhibitorima protonskih pumpi, kao omeprazol, u H. pilori terapiji, opisana je u EP-A-0 676199 i GB-A-2 289 674 (Pfizer).

Zbog toga je osnovni zadatak pronalaska bilo iznalaženje relativno dobro podnošljivih supstanci, koje su u stanju da iskorene ovu veoma specijalizovanu bakteriju putem jednostavne mono-terapije.

Sada je pronađeno da jedinjenja opšte formule OD

u kojoj

R<1>označava alkil, sa 1 do 4 C-atoma, u datom slučaju jedno- ili dvostruko supstituisan halogenom, fenil, u datom slučaju supstituisan sa 1 ili 2 atoma fluora, ili ciklopropil, u datom slučaju supstituisan sa 1 ili 2 atoma fluora,

R<2>označava vodonik, alkil, sa 1 do 4 atoma ugljenika, u datom slučaju supstituisan hidroksi, metoksi, amino, metilamino ili dimetilamino grupom, ili (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)-metil,

A označava N ili GR3, pri čemu

R<3>označava vodonik, halogen, metil, metoksi, difluormetoksi ili cijano grupu, ili takođe zajedno sa R<1>može da obrazuje most strukture -<*>0-CH2-CH-CH3ili -<*>0-CH2-N-CH3, pri čemu je sa<*>označen atom vezan sa atomom ugljenika u A,

R<4>označava vodonik, benzil, Ci-Cg-alkil, (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il) -metil,

ostatke struktura -CH-CH-COOR<5>, -CH2CH2COOR<5>, -CH2CH2CN,

-CH2CH2COCH3, -CH2COCH3, u kojima

R<5>označava metil ili etil,

R<6>označava vodonik, amino, hidroksi, metil grupu ili halogen,

u obliku racemata, dijastereomernih smeša ili kao čisto enantiomernih ili čisto dijastereomernih jedinjenja, njihovih farmaceutski upotrebljivih hidrata i/ili soli, kao adicionih soli sa kiselinom, kao što su alkalne, zemnoalkalne, srebro- i gvanidinijum-soli, karbonskih kiselina o kojima je reč, ispoljavaju veliko antibakterijsko dejstvo prema helikobakter spp. pa mogu biti upotrebljeni za iskorenjivanje tog izazivača.

Prednost imaju jedinjenja formule (I), u kojoj

R<1>označava terc.-butil, u datom slučaju jedno- ili dvostmko-supstituisan fluorom ili ciklopropil, u datom slučaju supstituisanSa 1 atomom fluora,

R<2>označava vodonik, alkil, sa 1 do 4 atoma ugljenika ili (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)-metil,

A označava GR<3>, pri čemu

R<3>označava vodonik, fluor, metoksi, difluormetoksi, cijano grupu,

ili takođe zajedno sa R<1>može da obrazuje most strukture -<*>0-CH2-CH-CH3ili -<*>0-CH2-N-CH3, pri čemu je sa<*>označen atom vezan sa atomom ugljenika u A,

R<4>označava vodonik, CrC3-alkil, ostatke struktura -CH2CH2COOR<5>,

-CH2CH2CN, -CH2COCH3, u kojima

R<5>označava metil ili etil,

R<6>označava vodonik, amino ili metil grupu,

i njihovi farmaceutski upotrebljivi hiđrati i/ili soli, kao adicione soli sa kiselinom, kao što su alkalne, zemnoalkalne, srebro- i gvamđinijum-soli, karbonskih kiselina0kojima je reč.

Naročitu prednost imaju jedinjenja formule 00, u kojoj

R<1>označava, u datom slučaju jedno- ili dvostruko-supstituisan fluorom

terc-butil ili ciklopropil,

R<2>označava vodonik, metil ili etil,

A označava GR<3>, pri čemu

R<3>označava vodonik, metoksi, difluormetoksi, cijano grupu, ili takođe zajedno sa R<1>može da obrazuje most strukture -<*>0-CH2-CH-CH3ili -<*>0-CH2-N-CH3, pri čemu je sa<*>označen atom vezan sa atomom ugljenika u A,

R<4>označava vodonik ili metil grupu,

R<6>označava vodonik,

i njihovi farmaceutski upotrebljivi hidrati i/ili soli, kao adicione soli sa kiselinom, kao što su alkalne, zemnoalkalne, srebro- i gvanidinijum-soli, karbonskih kiselina o kojima je reč.

Predmet ovog pronalaska su takođe i nova jedinjenja 8-cijano-l-ciklopropil-6-fluor-7--(2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-^ kiselina i l<aldopropil-o^ifiuormetoksi-6-fluor-l,4-d1W^ -lo[4.3.0]non-8-il)-4<)kso-3-binolinkarbonska kiselina, naročito u čisto dijastere-omernom i čisto enentiomernom obliku i njihovi farmaceutski upotrebljivi hidrati i/ili soli, kao adicione soli sa kiselinom, kao što su alkalne, zemnoalkalne, srebro-i gvanidinijum-soli, karbonskih kiselina o kojima je reč. Naročitu prednost ima 8-cijano-l-ciMopropil-6^

-dihidro-4-okso-3-hinolinkarbonska kiselina.

Jedinjenja, koja su pogodna za primenu prema pronalasku, delimično su već poznata iz EP-A-0 350 733, EP-A-0 550 903 kao i iz DE-A-4 329 600, ili mogu da se pripreme prema tamo opisanim postupcima.

Ako se na primer upotrebi 9,10-difluor-3,8-dmietil-7-okso-2,3-diWdro-7H-pirido-[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoksadiazin-6-karbonska kiselina i 2-oksa-5,8-diazabiciklo-[4.3.0]nonan, tada se tok reakcije može prikazati formulama sledećom shemom: Za pripremanje jedinjenja prema pronalasku, formule (I), upotrebljeni derivati 7-halogen-hinolonkarbonske kiseline su poznati ili mogu da se pripreme prema poznatim postupcima. Tako su u EP-A-0 276 700 opisani 7-hlor-8-cijano-l--cMopropil-6-fluor-l,4-diWo!ro-4-okso-3-hmolinkarbonska kiselina, odnosno etilestar 7-hlor-8-cijano-l-cMopropil-6^ kiseline. Odgovarajući 7-fluoro derivati mogu se na primer dobiti takođe i preko niza sledećih reakcija:

Alternativni postupak za pripremanje međuproizvoda, 2,4-dihlor-3-cijano-5-fluor--benzoilhlorida, koji služi kao polazni proizvod za pripremanje 7-hlor-8-cijano-l--ciMopropil-6-fluor-l,4-diMdYo-4-okso-3-hmolinkarbonske kiseline (EP-A-0 276 700), a koji se može prevesti u 3-cijano-2,4,5-trifluor-benzoilfluorid, polazi od 5-fluor-l,3--ksilola: 5-fluor-l,3-ksilol se u prisustvu katalizatora, pod jonskim uslovima, dvostruko hloruje u jezgru u 2,4-dihlor-5-fluor--1,3-dimeitlbenzol, a ovo se zatim, pod uslovima radikalske reakcije, u bočnom nizu hloruje u 2,4-dihlor-5-lfuor-3-dihlonnehl4-trihlormetilbenzol. Ovo se preko 2,4--dihlor-5-fluor-3-dihlormetil-benzoeve kiseline saponifikuje u 2,4-dihlor-5-fluor-3--formil-benzoevu kiselinu pa zatim prevodi u 2,4-dihlor-5-fluor-3-A£hidroksiimino--metil-benzoevu kiselinu. Tretiranjem sa tionilhloridom dobija se 2,4-dihlor-3-cijano--5-fluor-benzoilhlorid koji se još putem hlor/fluor zamene može prevesti u 3-cijano--2,4,5-trifluor-beiizoMuorid.

Amini koji se upotrebljavaju za pripremanje jedinjenja prema pronalasku, formule (I), poznati su iz EP-A-0 550 903, EP-A-0 551 653 kao i iz DE-A-4 309 964.

Alternativnu sintezu lS,6S-2-oksa-5,8-diazabiciMo[4.3.0]nonan-dihidrobromida, odnosno slobodne baze, lS,6S-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana, kao i odgova-rajućih lR,6R-enantiomera prikazuje sledeći način: Polazni proizvod za sintezu je cis-l,4-dirudroksi-2-buten koji se posle meziliranja u bis-mezilat, satozilamidom prevodi u 1-tozilpirolidin.

Ovaj se prevodi u epoksid pomoću m-hlorperbenzoeve kiseline. Otvaranje prstena epoksida izvodi se zagrevanjem sa etanolaminom u izopropanolu pa nastaje trans-3--hidroksi-4-(2-hidroksi-eularmno)4-(toluol-4-sulfonil)-piroU sa prinosom preko 80%. Zatim se u pmdin/tetrahidrofuranu, sa tozilhloridom uz hlađenje, prevodi u tris-tozilat, koji se kao sirovi proizvod u smeši sa nešto tetra-tozil-derivata, pod baznim reakcionim uslovima, ciklizuje u racemski trans-5,8-bis-tozil-2-oksa-5,6--diazabiciklo[4.3.0]nonan. U tom stupnju se sa velikom selektivnošću vrši hromatografsko cepanje racemata, na stacionarnoj fazi koju čini za silikagel vezan poU(N-metakriloU-I^leucin-d-mentilamid). Željeni enantiomer, (lS,6S)-5,8-bis-tozil--2-oksa-5,6-diazabiciklo[4.3.0]nonan, izoluje se sa čistoćom od > 99 % ee. Odcepljivanje p-tozil zaštitnih grupa izvodi se sa HBr-glacijalnom sirćetnom kiselinom, uz stvaranje lS,6S-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonan-dirudrobromida, koji se može prevesti u slobodnu bazu, pomoću baza kao npr. natrijum- ili kalijum-hidroksid ili pomoću jonoizmenjivača. Analogni tok reakcije može da se upotrebi i za pripremanje lR,6R-2-oksa-5,8KiiazabiciMo[4.3.0]nonan-dihidrobrornida.

Sinteza lS,6S-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana

Kao primeri jedinjenja prema pronalasku mogu se, osim jedinjenja navedenih u primerima pripremanja, pomenuti jedinjenja navedena u sledećoj tabeli 1, koja mogu da se primene kako u racemskom obliku tako i kao čisto enantiomerna odnosno čisto dijastereomeara jedinjenja.

Jedinjenja prema pronalsaku mogu da kristališu u obliku svojih betaina, ili u obliku soli, sa jednim do dva mola vode.

Jedinjenja prema pronalasku imaju jako antibiotsko dejstvo i uz slabu toksičnost ispoljavaju širok antibakterijski spektar prema grampozMvni i gramnegativnim klicama, ali pre svega i prema helikobakter spp.

Takva dragocena svojstva omogućuju njihovu primenu kao hemoterapeutski delotvornih supstanci za terapiju helikobakter-pilori-infekcija i sa njima povezanih gastroduodenskih oboljenja, koja pomoću jedinjenja prema pronalasku mogu biti sprečena, poboljšana i/ili izlečena.

Jedinjenja prema pronalasku mogu da se primene u različitim farmaceutskim preparatima. Kao farmaceutski preparati koji imaju prednost mogu biti pomenuti

tablete, dražeji, kapsule, pilule, granulati, rastvori, suspenzije i emulzije.

Mada su jedinjenja prema pronalasku predviđena kao monoterapeutska sredstva, ona se kada je potrebno mogu primenjivati i u kombinaciji sa drugim terapeuticima. Primera radi, kao partneri u kombinaciji mogu se pomenuti: derivati nitroimidazola, npr. metronidazol; inhibitori protonskih pumpi, npr. omeprazol, pantoprazol ili lanzoprazol; antagonisti Hg-receptora, kao npr. cimetidin, ranitidin, famotidin ili nizatidin; jedinjenja bizmuta, kao npr. bizmut-salicilat ili CBS (koloidni bizmut-subcitrat); drugi antibiotici, kao npr. amoksicilin, azlocilin ili klaritromicin; antiacida.

Minimalne inhibicione koncentracije (MHK), koje su u tabeli 2 navedene za neka od jedinjenja prema pronalasku, kao primeri poređeni sa ciprofloksacinom, određene su testom razblaživanja na agaru, na Columbia-Agar-u, odnosno na Basis 2 Agar-u (Oxoid), sa 10% liziranom konjskom krvi, ili pri pH 7 ili pH 5, sa 1 g/lit karbamida. Ispitivane supstance su testirane u replikacionim zdelama, koje su pri uvek udvojenom razblaženju sadržavale sve manje koncentracije delotvorne supstance. Za zasejavanje agar-ploča korišćene su sveže helikobakter-kulture, iz kulture u tečnosti ili suspenzije klica. Zasejane agar-ploče inkubirane su pri 37 °C, u atmosferi sa 5 - 10% C02, tokom 48-72 sata. Očitana MHK-vrednost (mg/lit) daje najmanju koncentraciju delotvorne supstance pri kojoj golim okom ne može da se primeti bilo kakvo razmnožavanje. Upotrebljeni su sledeći helikobakter-izolati: H. felis ATCC 49179, H. pilori NCTC 11637, H. pilori-klinički izolat 008.

Za ispitivanja na modelu životinje korišcene su ženke Swiss miševa (8 do 12 nedelja stari, SPF-rasplod) držane na uobičajenoj komercijalnoj hrani i vodi. Za koloni-zovanje je korišcen definisan H. felis-soj (ATCC 49179). Bakterije su davane preko sonde u ždrelu, kao suspenzija (0,1 ml sa IO8 - IO9bakterija), 4 puta u toku 7 dana. Osim toga su alternativno za inficiranje korišćeni i stomačni homogenizati prethodno inficiranih miševa.

Lečenje sa preparatima koji se ispituju započinjano je 3 - 5 dana posle izazivanja infekcije. Kao prvi rezultat u lečenju određivano je smanjenje broja klica, kao "Clearence", 24 sata posle poslednjeg tretmana (na primer 3, 7, 10, 14 dana;

1 - 3 puta dnevno). U pojedinim slučajevima određeno je i iskorenjivanje klica 2 - 4 nedelje posle završetka tretmana. Pored primenjenog kliničkog dijagnostičkog "CLO"-testa vršen je ureaza-test na bazi mikro-titracije. Ispitani su određeni biopsati stomaka na promenu boje u toku 24 sata. U tabeli 3, kao primer za začuđujuće veliko in vivo dejstvo jedinjenja prema pronalasku, navedeno je dejstvo terapije posle 7-dnevnog tretiranja inficiranih miševa sa o^ijano-ln;Mopropil-6-fluor7-((lS,6S)-2-oksa-5,o^diazabiciklo[4.3.0]non-8- il)-l,4-dihidro-4-okso-3-hinolinkarbonskom kiselinom (primer 1A), kao i za 9-fluor-3-meh^(K(lS,6S)-2-ok^ 7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoksadiazin-6-karbonsku kiselinu (primer 2), u poređenju sa lečenjem sa ciprofloksacinom: dok ciproftoksacin pod tim uslovima ogleda ne dostiže Clearance, on kod jedinjenja prema pronalasku iznosi 100%. 10- dnevno lečenje miševa sa 2 x lOmg/kg 8-cijano-l-ciklopropil-6-fluor-7-((lS,6S)-2--oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)4,4-diWdro-4-okso-3-lim kiselinom čak je dovelo do potpunog iskorenjivanja klice.

Primeri

Pripremanje međuproizvoda:

Primer Zl

Etilestar S-cijano-lKiMopropil-e^-dh^ kiseline

a. Metilestar 3-brom-2,4,5-tirfluor-benzoeve kiseline:

U smešu 1460 ml metanola i 340 g trietilamina, uz hlađenje ledom dokapano je 772 g 3-brom-2,4,5-trifluor-benzoilfluorida. Zatim je na sobnoj temperaturi mešano 1 sat Reakciona smeša je uparena, ostatak je prebačen u vodu i metilenhlorid, pa je vodena faza još jednom izmućkana sa metilenhloridom. Posle sušenja organske faza preko natrijum-sulfata upareno je, pa je ostatak predestilisan u vakuumu. Dobijeno je 752,4 g metilestra 3-brom-2,4,5-benzo-eve kiseline, tačke ključanja 122 °C/20 mbar.

b. Metilestar 3-cijano-2,4,5-tirfhior-benzoeve kiseline:

U 400 ml dimetilformamida, uz refluks je 5 sati zagrevano 269 g metilestra 3-brom-2,4,5-tirfluor-benzoeve kiseline i 108 g bakar-cijanida. Zatim su u vakuumu predestilisani svi isparljivi sastojci reakcione smeše. Destilat je zatim frakcionisan na koloni.

Dobijeno je 133 g metilestra 3-cijano-2,4,5-trifluor-benzoeve kiseline

c. 3-cijano-2,4,5-trifluor-benzc«va kiselina:

Rastvor 156 g metilestra 3-cijano-2,4,5-trffluor-benzoeve kiseline, u 960 ml glacijalne sirćetne kiseline, 140 ml vode i 69 ml koncentrovane sumporne kiseline, uz refluks je zagrevan 8 sati. Zatim je sirćetna kiselina, najvećim delom, oddestilisana u vakuumu pa je u ostatak dodata voda. Istaložena

čvrsta supstanca je odsisana, oprana je vodom i osušena. Dobijeno je 118,6 g 3-cijanc~2,4,5-trifluor-benzoeve kiseline, kao bele čvrste supstance, tačke topljenja 187-190 °C.

d. Hlorid 3-cijano-2,4,5-trifluor-benzoeve kiseline:

U 930 ml suvog metilenhlorida, uz dodatak nekoliko kapi dimetilforma-miđa, na sobnoj temperaturi je 5 sati mešano 111 g 3-cyano-2,4,5-trifluor-benzoeve kiseline i 84 g oksalilhlorida. Zatim je metilenhlorid uklonjen a ostatak je destilisan u vakuumu. Dobijeno je 117,6 g 3-cijano-2,4,5-trifluor-benzoilhlorida, kao žuto ulje. e. Etilestar 2-(3-cijano-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-dimeitlanimo-akrim kiseline: U rastvor 36,5 g etilestra 3-dimetilamino-akrilne kiseline i 26,5gtrietilamina, u 140 ml toluola, dokapan je rastvor 55 g hlorida 3-cijano-2,4,5-trifluor-benzoeve kiseline, u 50 ml toluola, tako da se temperatura održava između 50 i 55 °C. Zatim je još 2 sata mešano na 50 °C. Reakciona smeša je uparena u vakuumu pa je bez dalje dorade upotrebljena u sledećem stupnju. f. Etilestar 2- (3-cijano-2,4,5-trifluor-benzoil) -3-ciklopropilammo-akrilne kiseline: U proizvod reakcije stupnja (e) dokapano je 30 g glacijalne sirćetne kiseline, pri 20 °C. Zatim je dokapan rastvor 15,75 g ciklopropilamina, u 30 ml toluola. Smeša je mešana 1 sat pri 30 °C. Zatim je u to dodato 200 ml vode, mešano je 15 minuta, organska faza je odvojena, pa je još jednom promućkana sa 100 ml vode. Zatim je organska faza osušena preko natrijum-sulfata pa je uparena u vakuumu. Tako dobijen sirovi proizvod je bez dalje dorade upotrebljen u sledećem stupnju.

g. Etilestar 8-djano-l-cMopropil-6,7-dmW-l,4-dM

bonske kiseline:

Proizvod reakcije iz stupnja (f) i 27,6 g kalijum-karbonata mešani su u 80 ml dimetilformamida, 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša prebačena u 750 ml ledene vode, čvrsta supstanca je odsisana i oprana sa 80 ml hladnog metanola. Posle sušenja dobijeno je 47 g etilestra 8-cijano-l-ciklopropil-6,7-difluor4,4-dihidro-4-oksch3-hinoUnkarbonske kiseline, tačke topljenja 209-211 °C. Primer Z 2 2,4-dihlor-5-fluor-l,3-dinietilbenzol

al bez rastvarača

U 124 g 3,5-dimetil-lfuorbenzola dodat je 1 g bezvodnog gvožđe(III)-hlorida, pa je hlor uvođen (ca. 4 h) brzinom kojom teče reakcija. Ona je na početku malo egzotermna (porast temperature sa 24 na 32 °C) pa se hlađenjem održava ispod 30 °C. Posle uvođenja 120 g hlora šarža postaje čvrsta. Na osnovu GC-analize nastalo je 33,4% monohlor-jedinjenja, 58,4% željenog proizvoda i 5% jedinjenja koje je preterano hlorovano. Hlorovodonik je isisan pa je zatim reakciona smeša destilisana sa kolonom, pod vakuumom vodene vakuum pumpe: U prvom toku, pri 72 - 74 °C/22 mbar, dobijeno je 49 g 2-hlor-5-fluor-l,3--dimetilbenzola. Posle međutoka, od 5 g, pri 105 °C/22 mbar izdvojeno je 75 g 2,4-dihlor-5-fluor-l,3-dimetilbenzola; opseg topljenja: 64 - 65 °C.

bi u 1. 2- dihloretanu

U 1 lit 1,2-dihloretana uneti su 1 kg 3,5-dimetil-fluorbenzola i 15 g bezvodnog gvožđe(III)-hlorida, pa je hlor uvođen srazmerno brzini kojom se reakcija odigrava (ca. 4 h). Ona je na početku malo egzotermna (porast temperature sa 24 na 32 °C) pa se hlađenjem održava ispod 30 °C. Posle uvođenja 1200 g hlora, na osnovu GC-analize, nastalo je 4% monohlor-jedinjenja, 81,1% željenog proizvoda i 13,3% jedinjenja koje je preterano hlorovano. Pošto su ođdestilisani rastvarač i hlorovodonik, destilisano je sa kolonom, pri vakuumu vodene vakuum pumpe: U prvom toku dobijeno je 40 g 2-hlor-5-fluor4,3-(iimetilbenzola. Posle malog međutoka, pri 127 - 128 °C/50 mbar, prešlo je 1115 g 2,4-dihlor-5-fluor-l,3--dimetilbenzola.

Primer Z 3

2,4-dihlor-5-fluor-3Hiihlometil4-trihlormetilbenzol

U aparaturu za fotohlorovanje, sa dovodom za hlor i odvodom za hlorovodonik u uređaj za pranje, kao i sa izvorom svetlosti u blizini cevi za dovođenje hlora, uneto je 1890 g 2,4-dihlor-5-fluor-l,3-dimetilbenzola, pa je pri 140 do 150 °C doziran hlor. U toku 30 h uvedeno je 3850 g hlora. Sadržaj željenog proizvoda, na osnovu GC-analize, iznosio je 71,1%; udeo manje hlorovanih jedinjenja 27,7%.

Destilacijom sa kolonom od 60 cm, sa Wilson-ovim spiralama, u prvom toku je dobijeno 1142 g, što može da se vrati za ponovljeno hlorovanje. U glavnom toku, pri 160 -168 °C/0,2 mbar, dobijeno je 2200 g 2,4-dihlor-5-fluor-3-dihlormetil-l--trihlormeitlbenzola, tačke topljenja od 74- 76 °C. Posle prekristalisavanja probe iz metanola tačka topljenja je bila 81 - 82 °C.

Primer Z 4

2,4-dihlor-5-fluor-3-formil-benzoeva kiselina

U aparaturu sa mešanjem i odvodom gasa uneto je 2500 ml 95%-ne sumporne kiseline, pri 70 °C, pa je uz mešanje dokapavano 500 g istopljenog 2,4-dihlor-5-fluor--3-diUormetil-l-trihlormetilbenzola. Posle kratkog vremena započinje razvijanje gasovitog hlorovodonika. Dodavanje je vršeno 2 h, a mešano je sve dok gas ne prestane da se razvija. Posle hlađenja na 20 °C šarža je izlivena na 4 kg leda pa je istaložena čvrsta supstanca odsisana. Proizvod je opran vodom i osušen.

Prinos: 310 g,

Opseg topljenja: 172 -174 °C.

Primer Z 5

2,4-d1hlor-5-fluor-3-A^

U aparaturu sa mešanjem uneto je 80 g hidroksilamonijum-hlorida, u 500 ml etanola, pa je dokapano 200 ml 45%-nog natrijum-hidroksida, a zatim je pri 40 - 45 °C uneto 200 g 2,4-dihlor-5-fluor-3-formil-benzoeve kiseline. Reakcija je blago egzotermna i mešano je 5 h pri 60 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dokapavanjem sone kiseline podešeno je pH < 3, proizvod je prebačen u terc.-butil--metiletar, organska faza je odvojena pa je rastvarač oddestilisan. Dobijen je ostatak od 185 g 2,4-dihlor-5-fluor-3-Athidroksiiminometil-benzoeve kiseline; opseg topljenja: 190-194 °C.

Primer Z 6

2,4-dihlor-3-cijano-5-fluor-benzoilhlorid

U aparaturu sa mešanjem, uređajem za doziranje i odvodom gasa, preko povratnog hladnjaka, do uređaja za pranje, uneto je 600 ml tionilhlorida pa je pri 20 °C unošeno 210 g 2,4-dihlor-5-lfuor-3-7V:hidroksiiniinometil-benzoeve kiseline, srazmerno tome kako se razvijaju hlorovodonik i sumpordioksid. Posle dodavanja smeša je mešana uz refluks sve dok je se gas razvijao.

Zatim je destilovano, i u opsegu ključanja od 142 - 145 °C/10 mbar dobijeno je 149 g 2,4-dihlor-3-cijano-5-fluor-benzoilhlorida (prema GC sadrži 98,1%); opseg topljenja: 73 - 75 °C.

Primer Z 7

3-cijano-2,4,5-trilf.uor-benzoilfluorid

U 120 ml tetrametilensulfona suspendovano je 50 g kalijum-fluorida pa je pri 15 mbar destilovano do suva (ca. 20 ml). Zatim je dodato 50,4 g 2,4-dihlor-3-cijano--5-fluor-benzoilhlorida, pa je uz zaštitu od vlage mešano 12 sati sa unutrašnjom temperaturom od 180 °C. Putem vakuum destilacije dobijeno je 32,9 g 3-cijano--2,4,5-trifluor-benzoilfluorida, u opsegu ključanja od 98 -100 °C/12 mbar.

Primer Z 8

3n:ijano-2,4,5-trifluor-benzoilhlorid

Sa 76,6 g 3-cijano-2,4,5-trifluor-benzoilfluorida pomešan je 1 g bezvodnog alumini-jum-hlorida, pri 60 - 65 °C pa je zatim, prema razvijanju gasa, dokapano 25 g silicijumtetrahlorida. Pošto pri 65 °C prestane razvijanje gasa destilisano je u vakuumu. U opsegu ključanja od 120 - 122 °C/14 mbar prešlo je 73,2 g 3-cijano-2,4,5-trilfuor-benzoilhlorida.

Primer Z 9

1- ( toluol- 4- sulfonil)- pirolin

U HC4-reaktor od 20 lit sa ravnim poklopcem uneto je 2,016 kg (17,6 mol) metansulfonilhlorida, u 12 lit dihlormetana, pa je pri -10 °C unutrašnje temperature, uz snažno hlađenje (-34 °C), dokapavan u toku 30 minuta, rastvor 705 g (8,0 mol) 2-buten-l,4-diola, u 1,944 kg (2,68 lit, 19,2 mol) trietilamina. Dobijena je žuta suspenzija koja je 1 sat mešana pri -10 °C, pa je zatim dodato 4 lit vode, pri čemu se temperatura podigla na 0 °C. Suspenzija je zagrejana na sobnu temperaturu, 10 minuta je mešana na sobnoj temperaturi pa je zatim preneta u posudu za odvajanje, od 30 lit. Faze su se razdvojile (dobro razdvajanje faza), pa je vodena faza izmešana sa 2 lit dihlormetana. Sjedinjene dihlormetanske faze su prenete u prethodno rashlađen HC4-reaktor od 20 lit pa je to držano na 0 °C.

U drugi HC4-reaktor od 20 lit sa uređajem za destilaciju uneto je 1,37 kg (8,0 mol) amida toluolsulfonske kiseline, u 6 lit toluola. Dodato je 3,2 kg 45%-nog natrijum--hidroksida, 0,8 lit vode i 130,5 g tetrabutilamonijum-hidrogensulfata, zagrejano je na maksimu 40 °C unutrašnje temperature i uspostavljen je vakuum. Zatim je tokom 1,5 sata dokapavan prethodno pripremljeni dihlormetanski rastvor (15,2 lit) i pritom je oddestilisan dihlormetan pri 450 mbar (temperatura kupatila: 60 °C). Za vreme destilovanja stvara se pena. Na kraju je dobijen rastvor unutrašnje temperature od 33 - 40 °C. Posle završenog dodavanja dihlormetan je i dalje destilisan, sve dok je destilat još jedva prelazio (trajanje: 85 minuta; unutrašnja temperatura 40 °C, pri temperaturi kupatila 60 °C, na kraju). Sadržina reaktora je prebačena u posudu za razdvajanje pa je reaktor ispran sa 5 lit vode i 2 lit toluola, pri 50 °C. Pre razdvajanja faza čvrsti sastojci u međufazi su odsisani i sa 0,5 lit toluola oprani. Organska faza je izmešana sa 2,4 lit vode, odvojena, pa je je uparena do suva u rotacionom vakuum uparivaču. Čvrsti ostatak (1758 g) suspendovan je pri 50 °C, temperature kupatila, u 1,6 lit metanola, suspenzija je prebačena u balon od 10 lit. sa ravnim poklopcem pa je balon ispran sa 2,4 lit diizopropiletra. Zagrejano je do temperature refluksovanja (59 °C) pa je još 30 minuta mešano uz refluks. Suspenzija je ohlađena na 0 °C, mešana je 1 sat na 0 °C, ođsisana je pa je oprana sa 0,8 lit hladne smeše metanol/diizopropiletar (1:1,5). Kristalizat je osušen u atmosferi azota, pri 50 °C/400 mbar.

Prinos: 1456 g (81,5 teor. %).

Primer Z10

3-( toluol- 4- sulfonil)- 6- oksa- 3- aza- biciklo[ 3. 1. 01heksan

U 1,5 lit dihlormetana pri sobnoj temperaturi je rastvoreno 334,5 g (1,5 mol) l-(toluol-4-sulfonil)-pirolina pa je tokom 15 minuta dodata suspenzija 408 g (ca. 1,65

-1,77 mol) 70 - 75%-ne m-hlorperbenzoeve kiseline, u 900 ml dihlormetana (hladi se prilikom pripremanja). Zagrevano je 16 sati, uz refluks (test na peroksid, sa hartijom Kl/skrob, još pokazuje sadržaj peroksida), suspenzija je ohlađena na 5 °C, odsisana je istaložena m-hlorbenzoeva kiselina, pa je oprano sa 300 ml dihlormetana (test na peroksid, sa talogom: negativan; talog odbačen). Radi razlaganja preostalog peroksida filtrat je dvaput opran sa po 300 ml 10%-nog rastvora natrijum-sulfita (sada je test na peroksid negativan), ekstrahovan je sa 300 ml

zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata, opran je vodom, osušen sa natrijum-sulfatom, pa je uparen na oko jednu četvrtinu zapremine. Još jednom test na peroksid: negativan. Smeša je uparena a čvrsti ostatak je, uz hlađenje ledom, rastrljan sa 400 ml izopropanola, talog je odsisan i osušen u vakuumu pri 70 °C.

Prinos: 295 g (82,3%),

tt: 136-139 °C,

DC (tankoslojna hromatografija) (dihlormetan/metanol 98:2): 1 HK (jodna komora).

Primer Zli

trans- 3- hidroksi- 4-( 2- hidroksi- etilamino)- l-( otluol- 4- sulfonil)- piroUdin

Uz refluks, 16 sati je zagrevano 643,7 g (2,65 mol) 3-(toluol-4-sulfonil)-6-oksa-3-aza--biciklo[3.1.0]heksana sa 318,5 ml etanolamina, u 4 lit. izopropanola. Posle DC kontrole u šaržu je dodato još 35,1 ml (ukupno 5,86 mol) etanolamina pa je ponovo kuvano do sledećeg jutra. Sarža je ođsisana na toplo a filtrat je uparen na 3,5 lit. u rotacionom vakuum uparivaču. Posle pelcovanja i mešanja na sobnoj temperaturi, u to je dodato 3,5 lit diizopropiletra pa je na 0 °C mešano još 6 sati. Istaloženi kristalizat je odsisan, opran sa 250 ml smeše izopropanol/diizopropiletar (1:1) i dvaput sa po 300 ml diizopropiletra, pa je tokom noći sušen u visokom vakuumu.

Prinos: 663,7 g (83 teor. %),

Sadržaj: 96,1% (površinski %, prema HPLC).

Primer Z12

{ ?4[ 4- hidroksi4- ftoluol4- sufo

trans- toluol- 4- sulfonske kiseline

U 1,65 lit piridina i 0,8 lit tetrahidrofurana, pod argonom je rastvoreno 552 g (1,837 mol) trans-3-mdroksi-4-(2-hidroksi^ pa je u to pri -10 °C u obrocima dodato ukupno 700 g (3,675 mol) p-toluol-sulfonilhlorida. Zatim je šarža pri toj temperaturi mešana 16 sati. U daljem toku je dodato 4,3 lit 18,5%-ne sone kiseline, dvaput je ekstrahovano sa dihlormetanom (3 lit, 2 lit), sjedinjene organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogen-karbonata (3 lit, 2 lit), osušeno je preko natrijum-sulfata, odsisano je pa je rastvarač oddestilisan u vakuumu. Ostatak je tokom noći sušen delovanjem uljne pumpe pa je sirov upotrebljen u sledećoj reakciji. Dobijeno je 1093 g, kao čvrste pene (sadržaj [površinski %, prema HPLC]: 80% tris-tozil proizvoda i 13% tetra-tozil proizvoda; prinos: videti sledeći stupanj).

Prinos Z13

rac. trans- 5. 8- bis- tozil- 2- oksa- 5. 6- diazabiciklof4. 3. Qlnonan

U 9,4 lit tetrahidrofurana rastvoreno je 1092 g sirovog {2-[[4-hidroksi-l-(toluol-4--sulfonil)-piroUdin-3-il]-(toluol-4-suKonil)-ammo]-etilestra} trans-toluol-4-sulfonske kiseline, pa je na to pri 0 - 3 °C delovano sa 1,4 lit 1,43 molskog rastvora natrijum--hidroksida u metanolu. Posle pola sata, u šaržu je pri toj temperaturi dodato 2,1 lit vode i 430 ml razblažene (2:1) sirćetne kiseline, pa je pelcovano sa prethodno izolovanim kristalima {2-[[4-Wdroksi-l-(toluol-4-suWonil)-piroUdin-3-il]-(toluol-4--sutfoiril)-ammo]-etilestra} trans-toluol-4-sulfonske kiseline. Suspenzija je tokom noći mešana pri 0 do -4 °C. Sledećeg jutra kristali su odsisani, dvaput oprani sa po 400 ml hladne smeše tetrahidrofuran/voda (4:1) pa su tokom noći sušeni pri 3 mbar, na 50 °C.

Prinos: 503 g beli kristali (62,7 teor.% u dva stupnja),

Sadržaj: 99,7% (površinski %, prema HPLC).

PTimerZ14

PreDaranvno hromato<g>rafsko razdvajanje racemata rac. trans-5.8-bis-tozil-2-oksa-

- 5. 6- diazabiciklo[ 4. 3. 0] nonana

Hromatografija racemata izvodi se na sobnoj temperaturi u koloni (unutrašnji prečnik 75 mm), napunjenoj sa 870 g hiralne stacionarne faze (pou(N-metakriloil-L--leucin-d-mentilamid vezan za silikagel) na bazi merkapto-modifikovanog silikagela Polygosil 100, 10 um; vidi EP-A-0 379 917), (visina sloja: ca. 38 cm). Detektovanje se vrši pomoću UV-detektora, pri 254 nm. Za probu se uzima rastvor koji sadrži 100 g rac. trans-5,8-bis-tozil-2-oksa-5,6-diazabiciklo[4.3.0]nonana u 3000 ml tetra-hidro-furana. Ciklus razdvajanja se izvodi pod sledećim uslovima: Pomoću pumpe se tokom 2 min, pri protoku od 50 ml/min, provodi kroz kolonu deo rastvora probe a jednovremeno i čist n-heptan, pri protoku od 50 ml/min. Zatim se tokom 18 min eluira smešom n-heptan/tetrahidrofuran (3/2 vol/vol), pri protoku od 100 ml/min. Potom se, tokom 3 min, pri protoku od 100 ml/min, vrši eluiranje čistim tetrahidrofuranom. Posle toga se ponovo eluira sa n-hetan/tetrahidrofiiranom (3/2 vol/vol). Ovaj ciklus se ponavlja više puta.

Enantiomer koji se prvo eluira je (lR,6R)-5,8-bis-tozil-2-oksa-5,6-diazabiciklo--[4.3.0]nonan, koji je izolovan uparavanjem. Eluat enantiomera koji više zaostaje u vakuumu je dobro uparen, istaloženi kristalizat je odsisan i osušen. Na taj način je pri razdvajanju 179 g racemata izolovano 86,1 g (96,2 teor. %) enantiomera (1S,6S)--5,8-bis-tozil-2-oksa-5,6-diazabiciklo[4.3.0]nonan, čistoće > 99% ee.

Primer Z15

Dihidrobromid ( lR. 6R)- 2- oksa- 5. 6- diazabiciklor4. 3. 01nonana

Na 38,3 g (87 mmol) (lR,6P0-5,8-bis-tozil-2-oksa-5,6-diazabiciklo[4.3.0]nonana, u 500 ml 33%-na HBr/glacijalne sirćetne kiseline, delovano je sa 10 g anizola, pa je 4 sata zagrevano na 60 °C (kupatilo). Tokom noći, suspenzija je ohlađena, talog je zatim odsisan, opran sa 100 ml aps. etanola pa je osušen u visokom vakuumu, pri70°C.

Prinos: 23,5 g (93 teor. %) bela čvrsta supstanca,

tt: 309-310 °C (razl),

DC(dihlormetan/metanol/17%-ni vod. amonijak 30:8:1): 1HK,

[a]D: + 0,6° (c = 0,53, H20) (varira).

Primer Z16

Dihidrobromid ( lS. 6S)- 2- oksa- 5. 6- diazabiciklor4. 3. 01nonana

Analogno primeru Z 15, od (lS,6S)-5,8-bis-tozil-2-oksa-5,6-diazabiciklo[4.3.0]nonana dobijen je dihidrobromid (lS,6S)-2-oksa-5,6-diazabiciklo[4.3.0]nonana.

Primer Z17

( lR. 6RV2- oksa- 5. 8- dia2abiciklor4. 3. 01nonan

1. postupak: U 100 ml izopropanola, na sobnoj temperaturi, suspendovano je 5,8 g (20 mmol) dihidrobromida (lR,6R)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana, dodato je 2,4 g (42,9 mmol) sprašenog kalijum-hidroksida, pa je oko 1 sat ostavljeno u ultrazvučnom kupatilu. Suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu, profiltrirana, nerastvorena so je oprana sa izopropanolom, filtrat je uparen, pa je pri temperaturi grejača od 150 - 230 °C i 0,7 mbar destilisan. Dobijeno je 2,25 g (87,9 teor. %) viskoznog ulja koje kristališe. [a]D: - 21,3° (c - 0,92, CHCI3). Na isti način može se ova reakcija izvesti i u etanolu. 2. posupak: Homogenizovana smeša dihidrobromida (lR,6R)-2-oksa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonana i 620 mg (11 mmol) sprašenog kalijum-hidroksida, destilisana je suva, u aparaturi sa kolonom sa proširenjima, pri 0,2 mbar i temperaturi grejača koja se penje do 250 °C. Dobijeno je 490 mg (76,6 teor. %) (lR,6R)-2-oksa-5,8--diazabiciklo[4.3.0]nonana, kao viskoznog ulja koje polako kristališe 3. postupak: Kolona napunjena sa 100 g vlažnog, prethodno obrađenog kationskog izmenjivača (Dowex 50WX, H<+>-oblik, 100 - 200 meša, kapacitet 5,1 meq/g suv ili 1,7 meq/ml) aktivirana je sa ca. 200 ml IM HC1 pa je sa 3 lit vode oprana da bude neutralna. Na jonski izmenjivač je nanet rastvor 2,9 g (10 mmol) dihidrobromida (lR,6R)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana, u 15 ml vode, zatim je oprano sa 2 lit. vode pa eluirano sa 1 lit ca. IM rastvorom amonijaka. Eluat je uparen u vakuumu.

Prinos: 1,3 g viskoznog ulja (kvant),

DC (dihlormetan/metanol/17%-ni NH3,30:8:1): 1HK,

GC: 99,6% (površina).

Primer Z18

flvS. 6SV2- oksa- 5. 8- diazabiciklor4. 3. 0] nonan

Analogno primeru Z 17, od dihidrobromida (lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]--nonana pripremljena je slobodna baza (lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonan.

Primer Z19

Etilestar 2-( 2. 4- dihlor- 3- ciiano- 5- fluor- benzoil)- 3- dimeitlamino- akrilne kiseline

U rastvor 626 g (4,372 mol) etilestra 3-dimetilamino-akrilne kiseline i 591 g (4,572 mol) etil-diizopropil-amina (Hiinig-baza), u 1060 dihlormetana, počevši od sobne temperature, dokapavan je rastvor 1075 g 2,4-dihlor-3-cijano-5-fluor-benzoilhlorida (ca. 94%-ni, odgovara 1015,5 g - 4,00 mol), u 850 ml dihlormetana. Pritom se temperatura podigla na ca. 50 - 55 °C (dokapavanje trajalo oko 90 minuta). Zatim je 2 sata mešano pri 50 °C pa je reakciona smeša bez dalje dorade upotrebljena u sleđećem stupnju.

Primer Z 20

Etilestar 2-( 2. 4Kiihlor- 3<iianch5- fl^ kiseline

U reakcionu smešu iz prethodnog stupnja, uz hlađenje na ca. 15 °C, dokapano je 306 g (5,1 mol) glacijalne sirćetne kiseline. Zatim je uz dalje hlađenje, na ca. 10 - 15 °C, dokapano 267,3 g (4,68 mol) ciklopropilamina. Odmah posle toga u reakcionu smešu je, uz hlađenje ledom, dodatol300 ml vode pa je 15 minuta dobro mešano. Dihlormetanska faza je odvojena pa je upotrebljena u sleđećem stupnju.

Primer Z 21

Etilestar 7- hlor- 8^ iiano- l<iklopronil- f>fluor4. 4- dmidro- 4- ok^

kiseline

U suspenziju, zagrejanu na 60 - 70 °C, 353 g (2,554 mol) kalijum-karbonata u 850 ml N-metilpirolidona, dokapljana je dihlormetanska faza iz prethodnog stupnja (ca. 90 minuta). Za vreme dodavanja jednovremeno je iz reakcione smeše destilisan dihlormetan. Potom je reakciona smeša dobro mešana još 5,5 sati na 60 - 70 °C. Ostavljeno je da se ohladi na ca. 50 °C pa je preostalih ca. 250 ml dihlormetana destilisano pod vakuumom. Zatim je pri sobnoj temperaturi, uz hlađenje ledom, dokapljano 107 ml 30%-ne sone kiseline, čime je podešena pH-vrednost na 5 - 6. Tada je uz hlađenje ledom dodato 2200 ml vode. Reakciona smeša je dobro mešana 15 minuta, pa je čvrsta supstanca odsisana i na nuču oprana, dvaput sa po 1000 ml vode i triput sa po 1000 ml etanola i na kraju je u vakuum sušnici osušeno na 60 °C.

Prinos: 1200 g (89,6 teor. 96).

U datom slučaju, ovaj proizvod može da se još prečisti tako što se čvrsta supstanca uz refluks meša 30 minuta u 2000 ml etanola. Odsisa se na toplo, opere sa 500 ml etanola i osuši u vakuumu na 60 °C.

T.t: 180-182 °C.

iH-NMR^OO MHz, CDCI3): d - 1,2-1,27 (m; 2H), 1,41 (t; 3H), 1,5-1,56 (m; 2H), 4,1-4,8 (m; IH), 4,40 (q; 2H), 8,44 (d, J = 8,2 Hz; H), 8,64 (s; IH) ppm.

Primer Z 22

7- hlor- 8- ciiano- l- ciklopropil^

U smeši 100 ml sirćetne kiseline, 20 ml vode i 10 ml konc. sumporne kiseline, uz refluks je 3 sata zagrevano 33,8 g (0,1 mol) etilestra 7-hlor-8-cijano-l-ciklopropil-6--fluor-l,4-dihidrch4-okso-3-hinolirdcarbonske kiseline. Posle hlađenja izliveno je u 100 ml ledene vode, izdvojeni talog je odsisan, opran vodom i etanolom pa je osušen u vakuumu na 60 °C.

Prinos: 29,6 g (96 teor. %),

tt: 276 - 277 °C (uzrazlaganje).

Pripremanje delotvornih supstanci

Primer 1

Al S- tiiano- l^ iMonropil- frfl^

- dihidro- 4- okso- 3- hinolinkarbonska kiselina

U 30 ml acetonitrila, pod argonom je 25 sati pri 40 - 45 °C, mešan 1,00 g (3,26 mmol) 7-hlor-8-cijano-l<iMopropil-r>fl^ kiseline sa 501 mg (3,91 mmol) (lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana i 0,9 ml trietilamina. Sve isparljive komponente su uklonjene u vakuumu a ostatak je prekristalisan iz etanola.

Prinos: 1,2 g (94%),

tt: 294 °C (uzrazlaganje).

B) ffidrohloird8- ciiano- l<iMopropil- 6- flu^

-[ 4. 3. 0] nonan- 8- ilVl. 4- dihidro- 4- okso- 3- hmoankarbonske kiseline

U 3 ml acetonitrila, pod argonom je 2 sata pri 40 - 45 °C, mešano 200 mg (0,63 mmol) etilestra 8-cijano-ln:iklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-okso-3-hinolinkarbonske kiseline sa 97 mg (0,75 mmol) (lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana i 0,17 ml Metilarnina. Sve isparljive komponente su uklonjene u vakuumu, na ostatak je delovano vodom, nerastvorno je odfiltrirano a filtrat je ekstrahovan dihlormetanom. Organska faza je osušena preko natrijum-sulfata pa je zatim uparena u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u 6 ml tetrahidrofurana i 2 ml vode pa je dodato 30 mg (0,72 mmol) Utijum-hidroksid monohidrata. Posle 16 sati mešanja na sobnoj temperaturi zakiseljeno je sa razblaženom sonom kiselinom a nastali talog je odsisan i osušen.

Prinos: 155 mg (57%),

tt: > 300 °C.

O Hidrobloird 8- ciiano- l- cikloDropil- 6- lfuor- 7- f( lS. 6SV2- oksa- 5. 8- diazabiciklo-

-[ 4. 3. 01non- 8- ilVl ■ 4- dihidro- 4- okso- 3- hinolinkarbonske kiseline

U 20 ml vode suspendovan je 1 g (2,5 mmol) 8-cijano-l-ciklopropil-6-fluor-7--((lS,6S)-2-oksa-5,84iazabiciM^^ ske kiseline, u suspenziju je dodato 10 ml IM sone kiseline pa je 3 sata mešano na sobnoj temperaturi. Nastali talog je odsisan, opran je etanolom pa je na 80 °C osušen u visokom vakuumu.

Prinos: 987 mg (90,6 teor. %),

tt: 314-316 °C (uzrazlaganje).

D) Hidrohlorid 8^ iiano- lK;MoDroDfc^^

-[ 4. 3. 0] non- 8- il) 4. 4- dihidro- 4- okso- 3- hinolinkarbonske kiseline

U 963 ml vode i 239 ml IM vodenog rastvora natrijum-hidroksida rastvoreno je 86,4 g (217 mmol) 8<ijano-l^iWopropil-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo--[4.3.0]-non-M)4,4-dmidro-4-okso-3-hinolinkarbonske kiseline. Posle filtriranja i pranja sa 200 ml vode dodato je 477 ml IM sone kiseline pa je istaloženi kristalizat rastvoren zagrevanjem na 95 °C do 100 °C. Rastvor je ohlađen tokom noći, istaloženi kristalizat je odsisan i triput je opran sa po 500 ml vode pa je osušen u vakuumu.

Prinos: 90 g (94,7 teor. %),

sadržaj: > 99% (površinski %, prema HPLC); 99,6% ee,

[a]D2<3>: -112° (c - 0,29, IM NaOH).

Primer 2

9- flnor- 3- meitl40- fnS. 6S^

- 7H- piridof 1. 2. 3- d. e) f 1. 3. 41benzoksadiazin-&- karbonska kiselina

U 3 ml DMSO, pod argonom je jedan sat na 120 °C zagrevano 100 mg (0,354 mmol) 9,10-dihidrch3-meu^7-okso^ diazin-6-karbonske kiseline sa 91 mg (0,71 mmol) (lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo--[4.3.0]nonana. Smeša je uparena u visokom vakuumu, ostatak je prekristalisan iz etanola i osušen.

Prinos: 106 mg (77 teor. %),

tačka topljenja: 205 °C (uz razlaganje).

Primer 3

l- Q- fluormem4- metil- 2- f^^

- non- 8- il] 4. 4- diMdro4- okso- 3- hfaoUnl{ arbonslakise

Rastvor l-(l-fluoraeitH-meul-Mu^^ karbonske kiseline (400 mg, 1,26 mmol), (lS,6R)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]--nonana (176 mg, 1,39 mmol) i l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (141 mg, 1,26 mmol), u aps. acetonitrilu (20 ml), tokom noći je zagrevan uz refluks. Posle hlađenja reakcione smeše na sobnu temperaturu istaloženi kristali su odfiltrirani i oprani acetonitrilom.

Prinos: 392 mg (73 teor. %),

tačka topljenja: 245 °C.

Primer 4

l-( l- fluormetil4- metin- 2- fluoren^

- non- Ml4. 4- diMdro- 4- okso- 3- hinolinkarbonska kiselina

Jedinjenje navedeno u naslovu pripremljeno je analogno uputstvu u primeru 3, reakcijom sa (lR,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonanom.

Prinos: 58 teor. %,

tačka topljenja: > 250°C.

Primer 5

Hidrohlorid l-( ciklooroDiD- 6- fluor-&^^

-[ 4. 3. 0] non- 8- il] 4. 4- diMdro4- okso- 3- binolinkar

Jedinjenje navedeno u naslovu pripremljeno je analogno uputstvu primera 3, reakcijom sa (lS,6R)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonanom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografisanjem na koloni (CH2Cl2/MeOH/AcOH, 10 : 5 : 0,5), pri čemu se proizvod izdvaja kao acetat-so. Posle dodavanja metanola i IM HC1 i uparavanja rastvora u vakuumu dobijen je kristalni hidrohlorid.

Prinos: 67 teor. %,

tačka topljenja: > 250 °C.

Primer 6

Hidrohloird ln:iMoDropil- frfluor- 8- metok

- r4. 3.01non- 8- il14. 4-diMdro4-okso-3- limolinkarbonsk^

Jedinjenje navedeno u naslovu dobijeno je analogno uputstvu primera 5, reakcijom sa (lR,6S)-2-oksa-5,8-diazobiciklo[4.3.0]nonanom.

Prinos: 37 teor. %,

tačka topljenja: > 250 °C.

Primer 7

l-( cifr2- fluorciMopropiD- 6. 8-^

[ 4. 3. 0lnon- 8- iD - 4- okso- 3- hinolinkarbonska kiselina

Smeša 3,6 g (12 mmol) l-(cis-2-fluorciklopropi0-6,7,8-trMuor-l,4-dihidro-4-okso-3--hinolinkarbonske kiseline, u 50 ml acetonitrila i 25 ml dimetilformamida, zagrevana je 1 sat uz refluks, sa 3,36 g (30 mmol) l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana i 3,7 g (12,8 mmol) dihidrobromida lS,6S-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana. Smeša je uparena, ostatak je pomešan sa nešto vode pa je 30 minuta tretirano na ultrazvučnom kupatilu. Nerastvoreni talog je odsisan, opran vodom pa je osušen na 80 °C u visokom vakuumu.

Prinos: 4,2 g (86teor.%),

tačka topljenja: 274 - 276 °C (uz razlaganje).

Primer 8

l- ciklopropil- 8- dffluormetoksl

-[ 4. 3. 0] non- 8- iD 4- okso- 3- hmolinkarbonska kiselina

Smeša 166 mg (0,5 mmol) l-ciklopropU-8-dmuormetoksi-6,7-difluor-l,4-dihidro-4--okso-3-hinolinkarbonske kiseline, u 1,5 ml acetonitrila i 0,75 ml dimetilformamida, zagrevana je 1 sat uz refluks, sa 73 mg (0,65 mmol) l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana i 100 mg (0,78 mmol) lS,6S-2-oksa-5,8-diazobiciklo[4.3.0]nonana. Smeša je uparena, ostatak je pomešan sa nešto vode pa je 20 minuta tretirano na ultrazvučnom kupatilu. Nerastvoreni talog je odsisan, opran vodom pa je osušen na 80 °C u visokom vakuumu.

Prinos: 164 mg (75 teor. %),

tačka topljenja: 209 - 211 °C (uz razlaganje),

[ot]D2<5>: - 250° (c = 0,25, DMF).

Primer 9

Analogno primeru 8, dobijena je lKjiklopropilr8-dMuormetoksi-6-fluor-l,4-dihidro-7--((lS,6R)-2-oksa-5,8<Iiazabiciklo^ kiselina, tačke topljenja: 181 -182 °C (uz razlaganje).

[a]D2<5>EQ: - 23° (c = 0,25, DMF).

Primer 10

Analogno primeru 8, dobijena je l-terc.-bum-6-fluor4,4-mhidro-7-((lS,6R)-2-oksa--5,8-diazabicMo[43.0]non-8-il)-4K)kso-3-limolinkarbonska kiselina, tačke topljenja: 224 - 226 °C (uz razlaganje).

[a]D<25>: + 70° (c = 0,25, DMF).

Primer 11

Analogno primeru 8, dobijena je 6-fluor4-(fluor-terc.-butil)4,4-dihidro-7-((lS,6R)-2--oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oksch3-limolinkarbonska kiselina, tačke topljenja: 243 - 244 °C (uz razlaganje).

[a]D25: + 71° (c - 0,25, DMF).

Primer 12

A) 8- ciiano- l- cMopropil- frfl^

- diMdro- 4- okso- 3- hinolinkarbonska kiselina

1. postupak: 310 mg (1 mmol) 7-hlor-8-cijano-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4--okso-3-hinolinkarbonske kiseline zagrevano je 1 sat uz refluks, sa 300 mg (1,05 mmol) dihidrobromida (lR,6R)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana i 610 mg (6 mmol) trietilamina, u smeši od 4 ml acetonitrila i 2 ml DMF. Na osnovu DC i HPLC više nije mogla da se dokaže 7-hlor-8K:ijano-l<iklopropil-6-fluor4,4-dihidro-4-okso--3-hinolinkarbonska kiselina. Smeša je tokom noći ostavljena u hladnjaku da kri-stališe, talog je odsisan, opran vodom pa je u visokom vakuumu osušen na 80 °C.

Prinos: 335 mg (84%),

tačka topljenja: 295 -296 °C (uz razlaganje).

2. postupak: 920 mg (3 mmol) 7-hlor-8n:ijano-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4--okso-3-hinolinkarbonske kiseline uz mešanje je zagrevano pod azotom 4 sata, pri 45 °C, sa 480 mg (3,75 mmol) (lR,6R)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana i 0,9 ml trietilamina, u 25 ml acetonitrila; dodato još 0,5 ml trietilamina, pa je još 16 sati mešano pri 60 °C. Suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu, talog je odsisan, opran sa etanolom pa je pri 70 °C osušen u vakuumu.

Prinos: 1,05 g (88%),

tačka topljenja: 294 °C (uz razlaganje),

[oc]D: +103,6° (c - 0,33; IM NaOH),

HPLC: 99,9% (površina).

Hidrohloird 8- ciiano- l- <;iklopropil- 6- lfuor- 7- f lfR6RV2- oksa- 5. 8- diazabiciklo-

-[ 4. 3. 0] non- 8- ilVl. 4- diMdro- 4K>kso- 3- hinolmkarbonskeki

Analogno primeru 1C, na 8-cijano-l-ciklopropil-6-fluor-7-((lR,6R)-2-oksa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)4,4-diWdro4-okso-3-hinolinkarbonsku kiselinu delovano je sa hlorovodoničnom kiselinom.

Primer 13

Hidrohloird l- ciklopropil- 6- fluor- 8- metoksi- 7-(( lS. 6S)- 2- oksa- 5. 8- diazabiciklo-

- 14. 3. 0] nonan- 8- ilV1. 4- dMdro- 4- okso- 3- hmolinkarbonskeMseH

Jedinjenje navedeno u naslovu pripremljeno je analogno uputstvu iz primera 5, reakcijom sa (lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonanom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografisanjem na koloni (CH2Cl2/MeOH/AcOH, 10 : 5 : 0,5), pri čemu je proizvod istaložen kao acetat-so. Posle dodavanja metanola i IM HC1 i uparavanja rastvora u vakuumu dobijen je kristalni hidrohlorid.

Tačka topljenja: > 250 °C.

Primer 14

frfluoM- raR2Sy2- fluorcikto

- 8- iD 4. 4- dihidrc- 4K) kso- 3- hinolinkarbonska kiselina

Jedinjenje navedeno u naslovu pripremljeno je analogno uputstvu u primeru 8, reakcijom 6,7-dmuor4-((lRt2S)-2-fluorcMopropil)4,4-dihidro-4-okso-3-W bonske kiseline sa (lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonanom.

Tačka topljenja: > 250 °C.

Primeril5- 21

Analogno primeru 8, primenom (lR,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana, dobijena su sledeća jedinjenja, koja su delimično rastvaranjem u polukoncen-trovanoj sonoj kiselini, uparavanjem i tretiranjem sa etanolom izolovana kao hidrohloridi: Primer 15

6-fluor4-(ci&2-fluorciklopro

-[4.3.0]non-8il)-4-okso-3-hmolinkarbonska kiselina (A - CH),

tačka topljenja: 236 - 238 °C (uz razlaganje);

Primer 16

ffidrohlorid 6,8-dffluor4-(cis-2-fluorcMopropil)4,4-diWdro-7-((lR)6S)-2-oksa-5,8--diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)4-okso-3-hinolinkarbonske kiseline (A - CF; x HC1),

tačka topljenja: 275 - 280 °C (uz razlaganje);

Primer 17

ffidrohlorid 8-hlor-6-fluor4-(cis-2-fluorc -diazabicMo[4.3.0]non-8-il)4-okso-3-hinolinkarbonske kiseline (A - CC1; x HC1),

tačka topljenja: 210 - 215 °C (uz razlaganje);

Primer 18

Hidrohlorid 6-fluor4-(đsr2-lfuorciWopropil)4 biciklo[4.3.0]-non-8-il)^okso-l,8-naf(hiridin-34£arbonske kiseline (A - N; x HC1),

tačka topljenja: 281 - 284 °C (uz razlaganje);

Primer 19

6-fluor4-(trans-2-fluorcMoprop^

-[43.0]non-8-il)-4-okso-3-hmolinkarbonska kiselina (A - CH),

tačka topljenja: 270 - 274 °C (uz razlaganje);

Primer 20

8-hlor-6-lfuor4-(tra^ -diazabicMo[4.3.0]non-8-il)-4-oksc-3-h^ (A= CC1),

tačka topljenja: 160 -164 °C (uz razlaganje);

Primer 21

6-fluor-l- (trans-2-fluorciklopropil)-l,4-dihidro-7- ((1R,6S) -2-oksa-5,8-diazabiciklo--[4.3.0]non-8-il)4-okso-l,8-nafthMdin-3-karbonska kiselina (A - N),

tačka topljenja: 310 - 314 °C (uz razlaganje).

Claims

1. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<1>označava alkil, sa 1 do 4 C-atoma, koji opciono može biti jedno- ili dvostruko supstituisan halogenom, fenil koji opciono može biti supstituisan sa 1 ili 2 atoma fluora, ili ciklopropil koji opciono može biti supstituisan sa 1 ili 2 atoma fluora, R<2>označava vodonik, alkil, sa 1 do 4 atoma ugljenika koji opciono može biti supstituisan hidroksi, metoksi, amino, metilamino ili dimetilamino grupom, ili (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)-metil, A označava N ili GR<3>, pri čemu R<3>označava vodonik, halogen, metil, metoksi, difluormetoksi ili cijano grupu, ili takođe zajedno sa R<1>može da obrazuje most strukture -<*>0-CH2-CH-CH3ili -<*>0-CH2-N-CH3, pri čemu je sa <*>označen atom vezan sa atomom ugljenika u A, R<4>označava vodonik, benzil, Ci-C3-alkil, (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)- metil, radikale struktura-CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3, u kojima R<5>označava metil ili etil, R<6>označava vodonik, amino, hidroksi, metil grupu ili halogen, u obliku racemata, dijastereomernih smeša ili kao čisto enantiomernih ili čisto dijastereomernih jedinjenja, njihovih farmaceutski upotrebljivih hidrata i/ili soli za pripremanje lekova za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa njima povezanih gastroduodenalnih oboljenja.

2. Upotreba jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>označava terc.-butil koji opciono može biti jedno- ili dvostruko- supstituisan fluorom ili ciklopropil koji opciono može biti supstituisan sa 1 atomom fluora, R<2>označava vodonik, alkil, sa 1 do 4 atoma ugljenika ili (5-metil-2-okso- -l,3-dioksol-4-il)-metil, A označava GR<3>, pri čemu R<3>označava vodonik, fluor, metoksi, difluormetoksi, cijano grupu, ili takođe zajedno sa R<1>može da obrazuje most strukture -<*>0-CH2-CH-CH3ili -*0-CH2-N-CH3, pri čemu je sa<*>označen atom vezan sa atomom ugljenika u A, R<4>označava vodonik, CrC3-alkil, radikale struktura -CH2CH2COOR<5>, -CH2CH2CN, -CH2COCH3, u kojima R<5>označava metil ili etil, R<6>označava vodonik, amino ili metil grupu, i njihovih farmaceutski upotrebljivih hidrata i/ili soli, za pripremanje lekova za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa njima povezanih gastroduodenalnih oboljenja.

3. Upotreba jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>označava terc-butil koji opciono može biti jedno- ili dvostruko- supstituisan fluorom, ili ciklopropilom, R<2>označava vodonik, metil ili etil, A označava C-R<3>, pri čemu R<3>označava vodonik, metoksi, difluormetoksi ili cijano grupu, ili takođe zajedno sa R<1>može da obrazuje most strukture -<*>0-CH2-CH-CH3ili -<*>0-CH2-N-CH3, pri čemu je sa<*>označen atom vezan sa atomom ugljenika u A, R<4>označava vodonik ili metil, R<6>označava vodonik, i njihovih farmaceutski upotrebljivih hidrata i/ili soli, za pripremanje lekova za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa njima povezanih gastroduodenalnih oboljenja.

4. Upotreba čisto dijastereomernih i čisto enantiomernih jedinjenja, prema zahtevima 1 do 3, za pripremanje lekova za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa njima povezanih gastroduodenalnih oboljenja.

5. Upotreba 8-cijano-l-ciklopropil-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo- -[4.3.0]non-8-il)-l,4-dihidro-4-okso-3-hinolinkarbonske kiseline i njenih farmaceutski upotrebljivih hidrata i/ili soli za pripremanje lekova za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa njima povezanih gastroduodenalnih oboljenja.

6. Čisto dijastereomerna i čisto enantiomerna jedinjenja iz grupe koju čine 8-cijano-l-ciklopropil-6-fluor-7-(2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-l,4- -dihidro-4-okso-3-hinolinkarbonska kiselina, l-ciklopropil-8-dilfuormetoksi-6-fluor-l ,4-dihidro-7- (2-oksa-5,8-diazabiciklo- -[4.3.0]non-8-il)-4-okso-3-hinolinkarbonska kiselina i njihovi farmaceutski upotrebljivi hidrati i/ili soli.

7. 8-cijanc-l-ciWopropU-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8- -il)-l,4-dihidro-4-okso-3-hinolinkarbonska kiselina i njeni farmaceutski upotrebljivi hidrati i/ili soli.

8. Upotreba 8-cijano-l-ciklopropil-6-fluor-7-((lS,6S)-2-oksa-5,8-diazabiciklo- -[4.3.0]non-8-il)-l,4-dihidro-4-okso-3-hinolinkarbonske kiseline i njenih farmaceutski upotrebljivih hidrata i/ili soli za pripremanje lekova za terapiju helikobakter-pilori infekcija i sa njima povezanih gastroduodenalnih oboljenja.

9. Lekovi koji sadrže 8-cijano-l-ciklopropil-6-lfuor-7-((lS,6S)-2-oksa-5,8- -diazabiciMo-[4.3.0]non-8-^ kiselinu i njene farmaceutski upotrebljive hidrate i/ili soli.