HU226523B1 - The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases - Google Patents

The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases Download PDF

Info

Publication number
HU226523B1
HU226523B1 HU0000450A HUP0000450A HU226523B1 HU 226523 B1 HU226523 B1 HU 226523B1 HU 0000450 A HU0000450 A HU 0000450A HU P0000450 A HUP0000450 A HU P0000450A HU 226523 B1 HU226523 B1 HU 226523B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxa
diazabicyclo
fluoro
methyl
cyano
Prior art date
Application number
HU0000450A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Dr Petersen
Thomas Dr Schenke
Klaus Dr Schaller
Thomas Dr Himmler
Michael Dr Matzke
Stephan Dr Bartel
Thomas Dr Jaetsch
Bernd Dr Baasner
Hans-Otto Dr Werling
Harald Dr Labischinski
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUP0000450A2 publication Critical patent/HUP0000450A2/hu
Publication of HUP0000450A3 publication Critical patent/HUP0000450A3/hu
Publication of HU226523B1 publication Critical patent/HU226523B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

A találmány tárgya a 7-es helyzetben 2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il-csoporttal helyettesített kinolonés naftiridon-karbonsav-származékok, valamint sóik alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és az ezzel kapcsolatos gyomor-bél rendszeri megbetegedések gyógyítására.
Amikor 1983-ban Warren és Marshall újra felfedezték a Helicobacter pylorit (H. pylorit, korábban Campylobacter pylorit), akkor a következő években alapvetően tovább lehetett fejleszteni a patofiziológiás elképzeléseket a gyomor-bél megbetegedések keletkezéséről.
A H. pylori a B-gasztritisz típus kiváltójaként ismert, és ezért a gyomorfekély megbetegedések állandósulásának alapvető okaként tartják számon. Az epidemiológiai és patológiai vizsgálatok is összefüggést mutatnak a gyomor nyálkahártya baktériummal történő tartós betelepülése és a gyomorkarcinóma bizonyos formáinak keletkezése között. Ezért a H. pylorit az 1994-ben a legveszélyesebb rákkiváltó kategóriába, azaz első osztályú karcinogénné sorolták be. Egy ritka gyomorrák, a MALT-limfóma (mucosa-associated lymphoid tissue) szintén gyakran a csíra következménye. Az első esetekben a H. pylori megsemmisítése után tényleg nemcsak a reakcióképes beszűrődések tűntek el, hanem a kevésbé rosszindulatú MALT-limfómák egy része is. Az óriás redős gasztritisszel való összefüggésről is vitáznak. A H. pylori szerepe a nem fekélyes emésztési zavarnál még nem világos.
Különböző epidemiológiai kutatások arra az eredményre jutottak, hogy kb. a világ népességének a fele fertőzött a baktériummal. Az életkorral nő a valószínűsége annak, hogy a gyomorban Helicobacter telepedett meg. A Helicobacter optimális alkalmazkodása az életkörülményekhez a rendkívül konkurrencia-szegény gyomor környezetében az előfeltétele a krónikus fertőzés sikeres megtelepedésének és ennek a patogén fajtának a további elterjedésének.
A kórokozók ostoraikkal nemcsak folyékony közegben, hanem a gyomornyálkahártya viszkózus nyálkájában is igen mozgékonyak, a gyomorhámsejtekre tapadnak, és legjobban 5%-os oxigéntartalomnál szaporodnak, amint az a gyomorfal hártyájában uralkodó. Ezenkívül a baktériumok nagy mennyiségű ureáz enzimet képeznek, amely karbamidot hasít ammóniává és szén-dioxiddá. Lehetséges, hogy a keletkező ammóniák felhő segít nekik, hogy a savas közeget a mikroközegben semlegesítsék, és így megvédjék magukat az agresszív gyomorsavtól.
Gyomorfekély-megbetegedés
A 70-es években mérföldkövet jelentett a gyomorfekély-megbetegedés gyógyításában a hisztamin-H2-receptor antagonisták bevezetése. A fekély kezelésében a sebészeti beavatkozások gyakorisága ezzel világszerte drámaian lecsökkent. A savbfokádnak ez az elve a még hatásosabb protonpumpa-inhibitorok kifejlesztésével tovább javult.
A savgátló terápia révén azonban csak a fekélymegbetegedés tüneteit lehetett befolyásolni, és nem pedig a betegség természetes lefolyását, amely recidívák fellépésével jellemezhető, azaz nem csírapusztító kezelést lehetett megvalósítani. Gyakorlatilag ugyanis valamennyi gyomor-bél páciens és az Ulcus ventriculi páciensek túlnyomó része a gyomorban H. pylori fertőzést mutat fel, és ezáltal fertőzéses betegségben szenved. Csak a nem szteroid gyulladásgátlók által kiváltott fekélyesedések nem kapcsolódnak össze H. pylori fertőzéssel.
Ezért egy, 1994-ben az amerikai egészségügyi hatóság által (NIH) szervezett konszenzusos konferencia ajánlásai szerint valamennyi gyomorfekélyben szenvedő páciensnek pozitív csírakimutatás után H. pylori-ellenes eradikációs terápiában kell részesülnie (NIH Consensus Statement 1:1-23; 1994). Az érveket ehhez kontrollált terápiás tanulmányok szolgáltatták, amelyekben ki lehetett mutatni, hogy drasztikusan csökkennek az Ulkus recidiva arányok sikeres csíraölés után (0%-29% versus 615-95%).
H. pylori-terápia
A H. pylori jelenlegi irtása a gyakorlatban problémásnak mutatkozik. Nem áll rendelkezésre egyszerű, de megbízhatóan hatásos terápia. A csíra jól védve és nehezen megtámadhatóan tartózkodik a nyálkaréteg alatt.
A H. pylori in vitro számos antibiotikumra érzékeny. Ezek azonban nem hatásosak in vivő monoterápiásan. Idetartoznak többek között a penicillin, amoxicillin, tetraciklin, eritromicin, ciprofloxacin, metronidazol és klaritromicin. A bizmutsók és csekély mértékben még a protonpumpa-inhibitorok is (omeprazol, lanzoprazol) in vitro hatásosak csak, és in vivő nem mutatnak antibakteriális hatást.
Az eddig a H. pylori megsemmisítésére alkalmazott terápiás modellek csak a következő Tripel-terápiákban eléggé hatásosak:
1. klasszikus bizmut-Tripel-terápia (bizmutsó plusz két antibiotikum) és
2. módosított Tripel-terápia (savgátló plusz két antibiotikum)
Ezek a rendszerek hosszadalmas irtási eljárások rossz „Compliance-szel, amelyek maximum 35% mellékhatással járnak (hasfájás, rosszullét, hányás, szájszárazság, ízzavarok és allergiás bőrreakciók stb.) Ez megnehezíti a széles körű alkalmazást. További hátrány a naponta beveendő gyógyszerek nagy száma (naponta 12-16 tabletta). Ez különösen jelentős a Quadrupel-terápiánál, amelynél egyidejűleg a klasszikus Tripel-terápiával egy savkiválasztást gátlót is kell adagolni.
A Németországban propagált, jobban elviselhető duális terápia (azaz amoxicillin és omeprazol kombinációja) csak kevéssé hatékony, és az omeprazollal előkezelt pácienseknél és dohányosoknál messzemenően sikertelennek is tűnik.
A Tripel-terápiánál antibiotikus komponensként rendszerint amoxicillint, nitro-imidazol-vegyületeket (metronidazolt, tinidazolt), tetraciklint, valamint újabban makrolidokat (klaritromicin) (3-4 részdózisban) adagolnak.
HU 226 523 Β1
Világszerte 70-90%-os eradikációs arányokat érnek el. Különböző tényezők befolyásolhatják ezt az eradikációs sikert:
1. Első helyen szerepel a csíra rezisztenciája (fejlődő országokban legfeljebb 60%-ig, Németországban legfeljebb 10%-ig) metronidazollal szemben, a leggyakrabban a Tripel-terápiában alkalmazott antibiotikummal szemben. A klaritromicinnel történő kezelésnél is rámutatnak a maximum 10%-os rezisztencia kialakulására, mint hátrányra.
2. További tényező a páciensek fent említett rossz tűrőképessége.
Állatmodell
Megfelelő állatmodellként egy H. fétis egérmodellt írtak le [A. Lee és tsai, Gastroentrology 99:1315-1323 (1990)], ezt úgy módosítottuk, hogy a modell alkalmas szkrínelésre és a fent megnevezett vegyületek összehasonlító értékelésére.
A dugóhúzóhoz hasonló, ureázképző H. felis baktérium a nagyfokú morfológiai különbségek ellenére közeli rokonságban van a H. pylorival. A H. felis a kutyák és macskák gyomornyálkahártyájának természetes lakója. Orális beoltás után a kórokozók betelepednek az egérgyomorba is, hasonlóan mint a H. pylori az ember gyomrába. A megtelepedett, krónikus, hosszú idejű fertőzés egereknél aktív gasztritiszhez vezet, és megfelelő immunreakciót vált ki.
A H. felis egérmodellben kimutatott gyógyhatást az irodalomban már a megfelelő klinikai hatás jelzésének veszik.
Az antibiotikumok igen jó in vitro hatása ellenére (pl. amoxicillin vagy eritromicin) H. pylori ellen, ezek a monoterápiás alkalmazás szerint klinikailag nem jelentős gyógyhatást jelentenek. Ezt a tényt a H. felis egérmodell is visszaigazolja. Ennek megfelelően a klasszikus Tripel-terápia klinikailag elismert megsemmisítő hatását meg tudtuk erősíteni a H. felis egérmodellben is.
Az EP-A-350733 és EP-A-550903 sz. európai Bayer szabadalmi bejelentésekből más ismeretessé váltak antibakteriálisan ható 7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-kinolon- és naftírídon-karbonsav-származékok. A JP 8048629 sz. japán szabadalmi leírásban a Dainippon cég leírta, hogy a 8-klór-1 -ciklopropil7-([S,S]-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (BAY Y 3118) antibakteriális hatást mutat H. pylori ellen. Az is ismert, hogy számos nagy hatású kinolon, mint pl. a ciprofloxacin, lomefloxacin vagy ofloxacin [Journal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631-636 (1988), Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 33, 108-109 (1989)] in vitro hat a Helicobacter spp. ellen. Az állatmodellben azonban (Helicobacter felis, egér) az mutatkozott, hogy ezek a klinikailag alkalmazott, antibakteriális hatású kinolonok a terápiásán alkalmazott dózisokban még nincsenek abban a helyzetben, hogy megsemmisítsék a csírát. A mindez idáig a piacra be nem vezetett nagy hatású kinolonokkal végzett monoterápiás kezelés, pl.
a már említett BAY Y 3118-cal végzett kezeléssel sem eredményezett egérmodellen H. felis irtó hatást anélkül, hogy a vegyület toxicitása miatt az állatok nagy része ne pusztulna el. A trovafloxacin és származékai alkalmazása más antibiotikumokkal, pl. amoxlcillinnel vagy tetraciklinnel vagy protonpumpa-inhibitorokkal, pl. omeprazollal kombinálva a H. pylori gyógyítására szerepel az EP-A-0 676 199 és GB-A-2 289 674 sz. Pfizer szabadalmi leírásokban.
A jelen találmány célja viszonylag jól viselhető hatóanyagok előállítása, amelyekkel egyszerű monoterápiával irtható ez az igen specializált baktérium.
Új (I) általános képletű vegyületeket találtunk - ahol R1 jelentése adott esetben halogénnel egyszer vagy kétszer szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenil- vagy adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilcsoport;
A jelentése nitrogénatom vagy C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, metoxi-, difluor-metoxi- vagy cianocsoport, vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képez, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom, benzil-, 1-3 szénatomos alkil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport vagy -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 vagy -CH2COCH3 csoport, amelyekben
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxil-, metilcsoport vagy halogénatom.
racemátok, diasztereomer elegyek vagy enantiomertiszta vagy diasztereomertiszta vegyületek formájában, melyek gyógyászatilag használható hidrátok és/vagy sók, vagyis az alap karbonsavak savaddíciós sói, valamint alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiumsói formájában fordulhatnak elő, igen jó antibakteriális hatást mutatnak Helicobacter spp. ellen és ezen kórokozók irtására alkalmazhatók.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek
- ahol
R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált terc-butil- vagy adott esetben 1 fluoratommal szubsztituált ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport;
A jelentése C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, metoxi-, difluor-metoxi-, cianocsoport vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képez, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
HU 226 523 Β1
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2COCH3 képletű csoport, ahol
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, amino- vagy metilcsoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói, valamint az alap karbonsavak savaddíciós sói, valamint alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek - ahol
R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált terc-butil- vagy ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
A jelentése C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, metoxi-, difluor-metoxivagy cianocsoport, vagy R1-gyel együtt -*O_CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képezhetnek, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható hidrátjai és/vagy sói, pl. a karbonsavak savaddíciós sói, valamint alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
A jelen találmány kiterjed az új vegyületekre is:
8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavra és 1-ciklopropil-8-difluor-metoxi-6-fluor-1,4-dihidro7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavra, különösen diasztereomertiszta és enantiomertiszta formában, és gyógyászatilag elfogadható hidrátjaira és/vagy sóira, pl. savaddíciós sóira, valamint alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsóira. Különösen előnyös a 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
A találmány szerinti, felhasználásra alkalmas vegyületek részben ismertek az EP-A 0 350 733, EP-A-0 550 903 sz. szabadalmi leírásból, valamint a DE-A-4 329 600 sz. szabadalmi leírásból, vagy az ott leírt eljárásokkal állíthatók elő.
Ha például 9,10-difluor-3,8-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[1,2,3-d ,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításához használt 7-halogén-kinolon-karbonsavszármazékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. így a 7-klór-8-ciano-1-cikloporpil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, illetve a 7-klór-8-ciano-1ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter az EP-A-0 276 700 sz. szabadalmi leírásban szerepel. A megfelelő 7-fluorszármazékokat pl. a 2. reakcióvázlat alapján állíthatjuk elő.
A 2,4-diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil-klorid, amely a 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav kiindulási terméke (EP-A-0 276 700), amely 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoil-fluoriddá alakítható, előállítására szolgáló alternatív eljárás 5-fluor-1,3-xilolból indul ki: 5-fluor-1,3-xilolt katalizátor jelenlétében, ionos körülmények között a gyűrűn kétszer klórozunk
2,4-diklór-5-fluor-1,3-dimetil-benzollá, és ezt követően radikális körülmények között klórozzuk az oldalláncokban 2,4-diklór-5-fluor-3-diklór-metil-1 -triklór-metilbenzollá. Ez utóbbit 2,4-diklór-5-fluor-3-diklór-metilbenzoesavon keresztül 2,4-diklór-5-fluor-3-formilbenzoesawá szappanosítjuk, majd 2,4-diklór-5-fluor-3N-hidroxi-imino-metil-benzoesawá reagáltatjuk. Tionilkloriddal kezelve 2,4-diklór-3-ciano-5-fluor-benzoilkloridot kapunk, melyet klór/fluor csere révén 3-ciano2,4,5-trifluor-benzoil-fluoriddá alakíthatunk (3. reakcióvázlat).
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállításához használt aminok az EP-A-0 550 903, EP-A-0 551 653 és a DE-A-4 309 964 sz. szabadalmi leírásból ismertek.
Az 1 S,6S-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid szintézisének alternatívája, illetve az 1S,6S-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán szabad bázis szintézisének alternatívája, valamint a megfelelő 1R,6R-enantiomerek a következőképpen állíthatók elő:
A szintézis kiindulási anyaga a cisz-1,4-dihidroxi-2butén, amelyet mezilezés után bisz-meziláttá, tozilamiddal 1-tozil-pirrolidinné reagáltatunk. Utóbbi vegyületet m-klór-perbenzoesawal epoxiddá alakítjuk. Az epoxidgyűrű felnyitását etanol-amin izopropanolban történő oldásával melegítés közben végezzük transz-3hidroxi-4-(2-hidroxi-etil-amino)-1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolidinné 80%-os termeléssel. Ezután piridin/tetrahidrofurán elegyben tozil-kloriddal reagáltatjuk trisz-toziláttá hűtés közben, amely nyerstermékként bázikus reakciókörülmények között kevés tetra-tozil-származékkal racém transz-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonánná ciklizálódik. Ezen a fokon következik be a nagy szelektivitású racemát hasadás kovasavgélhez kötött poli(N-metakroil-L-leucin-d-mentilamid)-on mint stacionárius fázison. A kívánt enantiomert, az (1S,6S)-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt, több mint 90% ee tisztasággal izoláljuk. A p-tozilvédőcsoport lehasítását HBr-jégecet eleggyel végezzük és így 1S,6S-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonándihidrobromidot kapunk, amely bázissal pl. nátriumvagy kálium-hidroxiddal vagy ioncserélő segítségével szabad bázissá alakítható. Az analóg reakciósort felhasználhatjuk 1 R,6R-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid előállítására is: 4. reakcióvázlat.
S,6S-2-Oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán szintézise A találmány szerinti eljárás példáiként az előállítási példákban felsorolt vegyületeken kívül az alábbi 1. táblázatban felsorolt vegyületeket nevezzük meg, amelyek mind racém formában, mind enantiomertiszta, illetve diasztereomertiszta vegyületekként alkalmazhatók.
HU 226 523 Β1
1. táblázat (ΙΑ) általános képletű vegyületek
A R4 R6
C-H H ch3
C-H ch3 H
C-CN H ch3
C-CN H nh2
C-CN H OH
C-CN H F
C-CN ch3 H
C-CN ch3 ch3
C-CN ch3 nh2
C-CN ch3 OH
C-CN ch3 F
C-OCH3 H ch3
c-och3 H nh2
c-ch3 H nh2
c-ch3 H ch3
A találmány szerinti vegyületek betainjaik vagy sóik formájában 1-2 mól vízzel kristályosodnak.
A találmány szerinti vegyületek erős antibiotikus hatással rendelkeznek és csekély toxicitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek grampozitív és gramnegatív csírákkal szemben, mindenekelőtt a Helicobacter spp-vel szemben is.
Ezek az értékes tulajdonságok lehetővé teszik a vegyületek alkalmazását kemoterápiás hatóanyagokként Helicobacter pylori fertőzések gyógyítására, és az azzal Kapcsolatos gyomor-bél betegségek terápiájára, amely betegségek a találmány szerinti vegyületekkel meggátolhatok, javíthatók és/vagy gyógyíthatók.
A találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, oldatok, szuszpenziók és emulziók.
Bár a találmány szerinti vegyületeket monoterápiás szerként alkalmazzuk, szükség esetén kombináció is szóbajöhet más gyógyszerekkel. Kombinációs partnerként példaképpen megemlíthetők a nitro-imidazol-származékok, pl. metronidazol; protonpumpa-inhibitorok, pl. omeprazol, pantoprazol vagy lanzoprazol; H2-receptor-antagonisták, pl. cimetidin, ranitidin, famotidin vagy nizatidin; bizmutvegyületek, mint például bizmut-szalicilát vagy CBS (kolloid bizmut-szubcitrát); más antibiotikumok, mint például az amoxicillin, azlocillin vagy klaritromicin; és antacidok.
A minimális gátlókoncentrációkat, melyeket néhány találmány szerinti vegyületre a 2. táblázatban mutatunk be ciprofloxacinnal összevetve, agar-hígítási tesztben Columbia-agáron, illetve 2-bázisú agaron (oxoid) 10%-os lizált lóvérrel pH 7-nél vagy pH 5-nél 1 g/l karbamiddal határozzuk meg. A találmány szerinti anyagokat Replica-csészékben vizsgáltuk, amelyek kétszeres hígításnál a hatóanyag csökkent koncentrációit tartalmazták. fgy például folyékony kultúrából származó friss Helicobacter kultúrákat vagy agarlemezek csíraszuszpenzióit használtuk a beoltáshoz. A beoltott agarlemezeket 37 °C-on, 5-10% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában 48-72 óra hosszat tenyésztjük. A leolvasott MHK-érték (mlg/l) megadja a legkisebb hatóanyag-koncentrációt, amelynél a növekedés szabad szemmel felismerhető. A következő Helicobacter-izolátumokat használtuk: H. felis ATCC 49179, H. pylori NCTC 11637, H. pylori klinikai izolátum 008.
2. táblázat
Néhány találmány szerinti vegyület MHK-értéke (mg/l) (agar-hígításos teszt)
Példaszám MHK (mg/l)
H. pylori 008 H. pylori 11637
1A. 0,06
2. 0,06
4. 0,25 0,06
6. 0,06 0,06
8. 0,06 0,06
13. 0,125 0,06
Ciprofloxacin 0,125 0,125
Az állatkísérleti vizsgálatokhoz 8-12 hetes, SPF-tenyésztésű svájci nőstény egereket kereskedelmi forgalomban levő táplálékon és vízen tartjuk. A telepesedéshez egy definiált H. felis törzset, azaz ATCC 49179-et használunk. A baktériumokat 7 napon belül négyszer alkalmazzuk 0,1 ml 108—109 baktériumot tartalmazó szuszpenzióként nyelőszondán keresztül. Egy másik megoldás szerint a fertőzéshez előre fertőzött egerekből származó gyomorhomogenizátumokat használunk.
A fertőzés beállta után 3-5 nappal megkezdtük a kezelést a tesztkészítményekkel. Első kezelési sikerként meghatároztuk a csíraredukciót „Clearance-ként 24 órával az utolsó kezelés után (például 3, 7, 10, 14 napig; naponta 1-3-szor). Bizonyos esetekben a csíraölő hatást is a kezelés után 2-4 héttel kapjuk meg. A klinikai diagnosztika során alkalmazott „CLCT-tesztre támaszkodva egy ureáz-tesztet végeztünk mirotiter alapon. Vizsgáltuk a színváltozásra definiált gyomorbiopsziákat 24 órán belül.
A 3. táblázat például szolgál a találmány szerinti vegyületek meglepően jó in vivő hatására. 7 napig kezeltünk fertőzött egereket 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7((1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsawal (1A példa), valamint
9-fluor-3-metil-10-((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavval (2. példa) a ciprofloxacinos kezeléssel összevetve: míg a ciprofloxacinnal végzett teszt ezen kísérleti körülmények között nem eredményez Clearance-t, a találmány szerinti vegyületek esetében ez a hatás 100%-os. Az
HU 226 523 Β1 egereket 10 napig kezeljük 2*10 mg/kg 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavval, és már ez is a csíraölő hatást eredményezi.
3. táblázat
H. felis ATCC 49179-cel fertőzött egerek (csoportonként 5 állat) 7 napig tartó kezelésének terápiás sikere
Példaszám Dózis (mg/kg) Clearance %
1A. 2*10 5/5 100
2. 2*10 5/5 100
Ciprofloxacin 2*10 0/5 0
Példák
Közbenső termékek előállítása
Z1 példa
8-Cíano- 1-cíklopropil-6,7-difluor-1,4-dihídro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-etil-észter (1) képletű vegyület
a. 3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észter
1460 ml metanol és 340 g trietil-amin elegyéhez jeges hűtés közben 772 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoilfluoridot csepegtetünk. 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot vízben és metilén-kloridban felvesszük és a vizes fázist mégegyszer kirázzuk metilén-kloriddal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. 752,4 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észtert kapunk, amely 122 °C-on forr, 20 mbar nyomáson.
b. 3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észter
269 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észtert és 108 g réz-cianidot 400 ml dimetil-formamidban visszafolyató hűtő alatt 5 órát forralunk, majd vákuumban valamennyi illékony komponenst a reakcióelegyből ledesztilláljuk. A desztillátumot ezután egy oszlopon frakcionáljuk. 133 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesavmetil-észtert kapunk, amely 0,01 mbar nyomáson, 88-89 °C-on forr.
c. 3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav
156 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észter 960 ml jégecettel, 140 ml vízzel és 69 ml koncentrált kénsavval készített oldatát 8 óra hosszat forraljuk vísszafolyató hűtő alatt, majd az ecetsavat vákuumban túlnyomórészt ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel elegyítjük. A kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 118,6 g 3-ciano-2,4,5-trifluorbenzoesavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 187-190 °C-on olvad.
d. 3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav-klorid
111 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesavat és 84 g oxalil-kloridot 930 ml vízmentes metilén-kloridban néhány csepp dimetil-formamid hozzáadása közben 5 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a metilén-kloridot leszívatjuk, a maradékot vákuumdesztilláljuk. 117,6 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoil-kloridot kapunk sárga olaj formájában.
e. 2-(3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-dimetilamino-akrilsav-etil-észter
36,5 g 3-dimetil-amino-akrilsav-etil-észter és 26,5 g trietil-amin 140 ml toluolos oldatához 55 g 3-ciano2,4,5-trifluor-benzoesav-klorid 50 ml toluolos oldatát csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet 50-55 °C között marad. Ezután 2 óra hosszat 50 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és további feldolgozás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
f. 2-(3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etil-észter
Az e. lépésből származó termékhez 20 °C-on 30 g jégecetet csepegtetünk, majd hozzácsepegtetjük 15,75 g ciklopropil-amin 30 ml toluolos oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 30 °C-on, majd hozzáadunk 200 ml vizet, 15 percig keveijük, a szerves fázist elválasztjuk és még egyszer kirázzuk 100 ml vízből. Ezután a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és az így kapott nyersterméket további feldolgozás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
g. 8-Ciano-1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter
Az f. lépésből kapott reakcióterméket és 27,6 g kálium-karbonátot 80 ml dimetil-formamidban 16 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Az elegyet 750 ml jeges vízbe visszük, a szilárd anyagot leszívatjuk és 80 ml hideg metanollal mossuk. Szárítás után 47 g 8-ciano-1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert kapunk, amely 209-211 °C-on olvad.
Z2 példa
2,4-Dlklór-5-fluor-1,3-dimetil-benzol (2) képletű vegyület
a. Oldószermentesen
124 g 3,5-dimetil-fluor-benzolt 1 g vízmentes vas(lll)-kloridba helyezünk és olyan sebességgel vezetjük be a klórt (kb. 4 óra alatt), amellyel a reakció lezajlik. Ez kezdetben exoterm megy végbe (a hőmérséklet 24 °C-ról 32 “C-ra emelkedik), és hűtéssel a hőmérsékletet 30 “C alatt tartjuk. 120 g klór bevezetése után az elegy megszilárdul. Gázkromatográfiás analízissel 33,4% monoklórvegyületet, 58,4% kívánt terméket és 5% túlklórozott vegyületet kapunk. A sósavat leszívatjuk, a reakcióelegyet ezt követően vízsugár vákuumban egy oszlopon desztilláljuk:
Először 72-74 °C-on, 22 mbar nyomáson 49 g 2-klór-5-fluor-1,3-dimetil-benzolt kapunk, majd 5 g közbenső párlat után 105 °C-on, 22 mbar nyomáson 75 g
2,4-diklór-5-fluor-1,3-dimetil-benzol desztillál; olvadáspont: 64-65 °C.
b. 1,2-Diklór-etánban kg 3,5-dimetil-fluor-benzolt és 15 g vízmentes vas(lll)-kloridot 1 liter 1,2-diklór-etánba helyezünk és olyan mértékben vezetünk be klórt, ahogy a reakció előrehalad, kb. 4 óra hosszat. A reakció kezdetben exoterm, a hőmérséklet 24 °C-ról 32 °C-ra emelkedik,
HU 226 523 Β1 majd hűtéssel 30 °C alatt tartjuk a hőmérsékletet. 1200 g klór bevezetése után a gázkromatográfiás analízis szerint 4% monoklórvegyület, 81,1% kívánt termék és 13,3% túlklórozott vegyület keletkezik. Az oldószer és a sósav ledesztillálása után vízsugár-vákuumszivattyúval egy oszlopon desztilláljuk:
Előpárlatként 40 g 2-klór-5-fluor-1,3-dimetil-benzolt kapunk. Kevés közbenső párlat után 127-128 °C-on, 50 mbar nyomáson 1115 g 2,4-diklór-5-fluor-1,3-dimetil-benzol desztillál.
Z3 példa
2.4- Diklór-5-fluor-3-diklór-matil-1 -triklór-metilbenzol (3) képletű vegyület
Klórbevezetővel és a sósav mosóba történő vezetését biztosító vezetékkel, és a klórbevezető cső közelében egy fényforrással felszerelt fotoklórozó készülékben elhelyezünk 1890 g 2,4-diklór-5-fluor-1,3-dimetilbenzolt, és 140-150 °C-on klórt adagolunk bele. 30 óra alatt 3850 g klórt vezetünk be. A kívánt termék gázkromatográfiás analízis szerint 71,1%-os; az alulklórozott vegyületek aránya 27,7%.
A desztillációt Wilson-spirálokkal ellátott 60 cm-es oszlopon végezve 1142 g-os előpárlatot kapunk, amelyet ismét alkalmazhatunk a klórozáshoz. A főpárlat 160-168 °C-on desztillál 0,2 mbar nyomáson, és 2200 g 2,4-diklór-5-fluor-3-diklór-metil-1 -triklór-metilbenzolt kapunk, amely 74-76 °C-on olvad. Egy mintát átkristályosítva metanolból az olvadáspont 81-82 ’C.
Z4 példa
2.4- Diklór-5-fluor-3-formil-benzoesav (4) képletű vegyület
Gázelvezetéssel felszerelt keverőkészülékbe 2500 ml 95%-os kénsavat helyezünk el 70 ’C-on és keverés közben 500 g felolvadt 2,4-diklór-5-fluor-3-diklórmetil-1-triklór-metil-benzolt csepegtetünk hozzá. Rövid idő múlva hidrogénfejlődés következik be. 2 óra alatt beadagoljuk és a gázfejlődés végéig keverjük. 20 ’C-ra lehűtjük és az elegyet 4 kg jégre visszük, a kivált szilárd anyagot leszívatjuk. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk. Termelés: 310 g; olvadáspont: 172-174 ’C.
Z5 példa
2.4- Diklór-5-fluor-3~N-hidroxi-imino-metilbenzoesav (5) képletű vegyület
Egy keverőkészülékbe 80 g hidroxil-ammóniumkloridot helyezünk 500 ml etanolban, és hozzácsepegtetünk 200 ml 45%-os nátrium-hidroxidot, majd 40-45 ’C-on 200 g 2,4-diklór-5-fluor-3-formilbenzoesavat vezetünk bele. A reakció enyhén exoterm, és 5 óra hosszat 60 ’C-on keverjük az elegyet, majd szobahőmérsékletre lehűtve sósav hozzácsepegtetésével a pH-t 3-nál alacsonyabbra állítjuk, a terméket terc-butil-metil-éterben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 185 g 2,4-diklór-5-fluor-3-N-hidroxi-imino-metilbenzoesavat kapunk, amely 190-194 ’C-on olvad.
Z6 példa
2,4-Diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil-klorid (6) képletű vegyület
Egy keverőkészülékbe, amely adagolóberendezéssel és gázelvezető készülékkel van ellátva, visszafolyató hűtő alatt egy mosóba vezetünk 600 ml tionil-kloridot és 20 ’C-on 210 g 2,4-diklór-5-fluor-3-N-hidroxiimino-metil-benzoesavat vezetünk bele olyan sebességgel, ahogy a sósav és a kén-dioxid keletkezik. A hozzáadás után az elegyet a gázfejlődés befejeződéséig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezt követően ledesztilláljuk és 142-145 ’C-os forrásponttartományban 10 mbar-nál 149 g 2,4-diklór-3-ciano-5-fluorbenzoil-kloridot kapunk, amely gázkromatográfiásán 98,1% tartalomnak felel meg, op. 73-75 ’C.
Z7 példa
3-Ciano-2,4,5-trifíuor-banzoil-fluoríd (7) képletű vegyület g kálium-fluoridot 120 ml tetrametilénszulfonban szuszpendálunk és 15 mbar nyomáson szárazra desztilláljuk (kb. 20 ml-re). Ezt követően
50,4 g 2,4-diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil-kloridot adunk hozzá, és a nedvesség kizárásával 12 óra hosszat 180 ’C-os belső hőmérsékleten keverjük. Vákuumdesztillálással 32,9 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoilfluoridot kapunk, amely 98-100 ’C-on forr 12 mbar nyomás mellett.
Z8 példa
3-Ciano-2,4,5-trifluor-banzoil-klorid (8) képletű vegyület
76,6 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoil-fluoridot 1 g vízmentes alumínium-kloriddal elegyítünk 60-65 ’C-on, majd a gázfejlődés folyamán hozzácsepegtetünk 25 g szilícium-tetrakloridot. A gázfejlődés befejeződésével 65 ’C-on vákuumban desztilláljuk. 120-122 ’C-os forrásponttartománynál 14 mbar nyomáson 73,2 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoil-klorid desztillál.
Z9 példa
1-(Toluol-4-szulfonil)-pirrolin (9) képletű vegyület literes HC4-csiszolt edénybe 2,016 kg, 17,6 mól metánszulfonil-kloridot helyezünk 12 liter diklór-metánban és -10 ’C-os belső hőmérsékletnél, intenzív hűtés közben (-34 ’C) hozzácsepegtetjük 30 perc alatt 705 g, 8,0 mól 2-butén-1,4-diol 1,944 kg, 2,68 liter,
19,2 mól trietil-aminnal készített oldatát. Sárga szuszpenziót kapunk, amelyet 1 óra hosszat keverünk -10 ’C-on, majd 4 liter vízzel elegyítjük és közben a hőmérséklet 0 ’C-ra emelkedik. A szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük, 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd egy 30 literes választókörtébe szívatjuk. A fázisokat jól elválasztjuk és a vizes fázist 2 liter diklór-metánnal kikeverjük. Az egyesített diklór-metán fázisokat egy 20 literes, előre hűtött HC4-üstbe helyezzük és 0 ’C-on tartjuk.
Egy további 20 literes HC4-üstöt, amely desztillációs híddal van ellátva, megtoltunk 1,37 kg, 8,0 mól to7
HU 226 523 Β1 luolszulfonsav-amiddal 6 liter toluolban. 3,2 kg, 45%-os nátrium-hidroxiddal, 0,8 liter vízzel és 130,5 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal elegyítjük, maximális 40 °C-os belső hőmérsékletre melegítjük és vákuumba helyezzük. Ezután az előzőleg kapott
15,2 liter diklór-metán-oldatot 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük és eközben ledesztillál 450 mbar nyomáson a diklór-metán, 60 °C-os fürdőhőmérséklet mellett. A desztilláció alatt habképződés lép fel. Végül 33-40 °C-os belső hőmérsékletű oldatot kapunk. Az adagolás befejeződése után további diklór-metánt desztillálunk le, ameddig már nem megy át további desztillátum (kb. 85 perc; belső hőmérséklet a végén 40-65 °C-os fürdőhőmérséklet). Az üst tartalmát melegen egy választókörtébe vezetjük, és az üstöt 5 liter vízzel és 2 liter toluollal 50 °C-on öblítjük. A fázis-elválasztás előtt a szilárd részeket a közbenső fázisból leszívatjuk és 0,5 liter toluollal mossuk. A szerves fázist
2,4 liter vízzel kikeverjük, elválasztjuk és rotációs bepárolón szárazra pároljuk. Az 1758 g szilárd maradékot 50 °C-os fürdőhőmérséklet mellett 1,6 liter metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót egy 10 literes csiszolt lombikba vezetjük és a lombikot 2,4 liter diizopropil-éterrel öblítjük. 59 °C-os refluxhőmérsékletre melegítjük, még 30 percig reflux alatt keverjük. A szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, 1 óra hosszat keverjük 0 °C-on, leszívatjuk és 0,8 liter hideg, metanol/diizopropil-éterből álló 1:1,5 arányú elegyben mossuk. A kristályokat nitrogénatmoszféra alatt szárítjuk 50 °C-on, 400 mbar nyomáson.
Termelés: 1456 g (81,5%).
Z10 példa
3-(Toluol-4-szulfonil)-6-oxa-3-azabiciklo[3.1.0]hexán (10) képletű vegyület
334,5 g, 1,5 mól 1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolint 1,5 liter diklór-metánban feloldunk szobahőmérsékleten és 15 perc alatt elegyítjük 408 g, kb. 1,65-1,77 mól, 70-75%-os m-klór-perbenzoesav 900 ml diklór-metános szuszpenziójával, mely utóbbi az előállítás során lehűl. 16 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt (a kálium-jodid és keményítő papír segítségével végzett peroxidteszt még mutat peroxidtartalmat), a szuszpenziót lehűtjük 5 °C-ra és a kivált m-klór-benzoesavat leszívatjuk, 300 ml diklór-metánnal mossuk (peroxidteszt a csapadékkal negatív; a csapadékot eltávolítjuk). A szűrletet a peroxidfelesleg elbontására kétszer 300 ml 10%-os nátrium-szulfit-oldattal mossuk (most a peroxidteszt negatív), 300 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és a térfogat kb. egynegyedére bepároljuk. A peroxidtesztet megismételve ismét negatív eredményt kapunk. Az elegyet bepároljuk, a szilárd maradékot jeges hűtés közben 400 ml izopropanollal elkeverjük, a csapadékot leszívatjuk és 70 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 295 g (82,3%), op.: 136-139 °C. Vékonyréteg-kromatográfia (Diklór-metán/metanol
98:2): 1HK (jódkamra)
Z11 példa transz-3-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etil-amino)-1 -(toluol-4szulfonil)-pirrolidin (11) képletű vegyület
643,7 g, 2,65 mól 3-(toluol-4-szulfonil)-6-oxa-3aza-biciklo[3.1.0]hexánt 318,5 ml etanol-aminnal forralunk 4 liter izopropanolban visszafolyató hűtő alatt, 16 órán keresztül. Vékonyréteg-kromatográfiás kontroll után még 35,1 ml, összesen 5,86 mól etanol-amint adunk az elegyhez és ismét forraljuk a következő reggelig. Az elegyet forrón leszívatjuk, a szűrletet rotációs bepárolón 3,5 literre bepároljuk. Beoltás és keverés után szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,5 liter diizopropil-étert és 6 óra hosszat keverjük 0 °C-on. A kivált kristályokat leszívatjuk, 250 ml izopropanol/diizopropil-éter 1:1 arányú elegyével és 2*300 ml diizopropil-éterrel mossuk és éjjel magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 663,7 g (83%)
Tartalom: 96,1% (HPLC-vel mértfelület-%).
Z12 példa transz-Toluolszulfonsav-{2-[[4-hidroxi-1-(toluol-4szulfonil)-pirrolidin-3-il]-(toluol-4-szulfonil)-amino]etil-észter} (12) képletű vegyület
552 g, 1,837 mól transz-3-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilamino)-1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolidint argonáramban 1,65 liter piridinnel és 0,8 liter tetrahidrofuránnal oldunk, és -10 °C-on részletekben összesen 700 g, 3,675 mól para-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet ezt követően 16 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. A feldolgozás úgy történik, hogy hozzáadunk 4,3 liter, 18,5%-os vizes sósavat, kétszer extraháljuk 3 I, illetve 2 I diklór-metánnal és az egyesített szerves fázisokat 3 I, illetve 2 I telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban leszívatjuk és ledesztilláljuk. A maradékot egész éjjel olajpumpával szárítjuk és nyersen alkalmazzuk a következő reakcióban. 1093 g kemény habot kapunk, amely felület-%osan HPLC szerint 80% trisz-tozil terméket és 13% tetra-tozil terméket tartalmaz. Termelés: lásd a következő lépést.
Z13 példa
Racém transz-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diazabiciklo[4.3. Ojnonán (13) képletű vegyület
1092 g nyers transz-toluol-4-szulfonsav-{2-[[4-hidroxi-1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolidin-3-il]-(toluol-4-szulfonil)-amino]-etil-észter}-t 9,4 liter tetrahidrofuránban oldunk és 0-3 °C-on 1,4 liter, 1,43 moláros nátrium-hidroxid metanolos oldatával reagáltatjuk. 0,5 óra múlva ezen a hőmérsékleten 2,1 liter vizet és 430 ml, 2:1 arányban hígított ecetsavat adunk az elegyhez, és beoltjuk előzőleg izolált transz-toluol-4-szulfonsav{2-[[4-hidroxi-1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolidin-3-il]-(toluol4-szulfoníl)-amino]-etil-észter}-rel. A szuszpenziót egész éjjel keverjük 0—4 °C-on. A következő reggel a
HU 226 523 Β1 kristályokat leszívatjuk, egyenként 400 ml hideg tetrahidrofurán és víz 4:1 arányú elegyével kétszer mossuk és 3 mbar nyomáson 50 °C-on egész éjjel szárítjuk. Termelés: 503 g fehér kristály (62,7% 2 lépésen keresztül).
Tartalom: 99,7% (felület-% HPLC-vel).
Z14 példa
Racém transz-5,8-Bisz-tozil-2-oxa-5,6-diazabiciklo[4.3.0]nonán preparatív kromatográfiás racemát szétválasztása
A racemát kromatografálását szobahőmérsékleten végezzük egy 75 mm belső átmérőjű oszlopon, amelyet megtoltunk 870 g királis stacionárius fázissal [kovasavgélhez kötött poli(N-metakriloil-L-leucin-d-mentilamid), amely merkapto-módosított kovasavgél poligozil 100 alapú, 100 pm részecske nagyságú; Isd. EP-A-0 379 917 sz. szabadalmi leírást] (ágymagassága kb. 38 cm). Egy UV-detektor segítségével 254 nm-nél történik a kimutatás. A próbafeladathoz 100 g racém transz-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonán 3000 ml tetrahidrofurános oldatát használjuk. Egy választóciklust a következő körülmények között hajtunk végre: egy szivattyú segítségével percig 50 ml/perc áramlásnál a próbaoldat egy részét és egyidejűleg 50 ml/perc áramlási sebességnél tiszta n-heptánt viszünk az oszlopra. Ezután 18 percig eluáljuk n-heptán és tetrahidrofurán 3:2 térfogat/térfogatarányú elegyével, 100 ml/perc sebességgel. Ezt követően percig 100 ml/perc sebességgel tiszta tetrahidrofuránnal eluáljuk és tovább eluáljuk n-heptán/tetrahidrofurán 3:2 térfogat/térfogatarányú elegyével, és a ciklust többször megismételjük.
Az először eluált enantiomer az (1R,6R)-5,8-bisztozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonán, amelyet bepárlással izolálunk. Az erősen retardáló enantiomerek eluátumát vákuumban nagyrészt bepároljuk, a kivált kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. 179 g racemát szétválasztásából ily módon 86,1 g, 96,2% (1S,6S)5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonán enantiomerjét izoláljuk, amelynek tisztasága több mint 99%-os ee.
Z15 példa (1R, 6R)-2-Oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3. OJnonándihidrobromid (15) képletű vegyület
38,3 g, 87 mmol (1R,6R)-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6diaza-biciklo[4.3.0]nonán, 500 ml 33%-os hidrogénbromid/jégecet 10 g anizollal készített elegyét 4 óra hosszat melegítjük 60 °C-os fürdőhőmérsékleten. Egész éjjel állni hagyjuk, majd a szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, 100 ml abszolút etanollal mossuk és 70 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 23,5 g (93%) fehér szilárd termék. Olvadáspont: 309-310 °C (bomlik). Vékonyréteg-kromatográfia (diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammóniák 30:8:1): 1 HK, [a]D: +0,6° (c=0,53, H2O) (ingadozik).
Z16 példa (1S, 6S)-2-Oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3. OJnonándlhidrobromid (16) képletű vegyület
A Z15 példa analógiájára (1S,6S)-5,8-bisz-tozil-2oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonánból kapjuk az (1S,6S)2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3,0]nonán-dihidrobromidot.
Z17 példa (1R,6R)-2-Oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán (17) képletű vegyület
1. módszer: 5,8 g, 20 mmol (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromidot 100 ml izopropanolban szuszpendálunk szobahőmérsékleten, 2,4 g, 42,9 mmol porított kálium-hidroxiddal elegyítjük és kb. 1 óra alatt ultrahangos fürdőn hagyjuk. A szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük, leszűtjük, a fel nem oldódó sót izopropanollal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Golyós cső kemencében 150-230 °C-os kemence-hőmérsékleten és 0,7 mbar nyomáson desztilláljuk. 2,25 g, 87,9% nyúlós olajat kapunk, amely átkristályosodik. [a]D: -21,3° (c=0,92, CHCI3). Megfelelően ezt a reakciót etanolban is végrehajthatjuk.
2. módszer: (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid és 620 mg, 11 mmol porított kálium-hidroxid homogenizált elegyét szárazon egy golyós cső készülékben 0,2 mbar nyomásnál és növekvő kemence-hőmérséklet mellett 250 °C-ig desztilláljuk. 490 mg, 76,6% (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt kapunk nyúlós olaj formájában, amely lassan kristályosodik.
4. módszer: 100 g nedves, előkezelt kationcserélőt (Dowex 50WX, H+-forma, 100-200 mesh, kapacitás: 5,1 nekv./g száraz vagy 1,7 nekv./ml) egy oszlopra töltünk, kb. 200 ml 1 N sósavval aktiváljuk és 3 liter vízzel semlegesre mossuk. 2,9 g, 10 mmol (1R,6R)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid 15 ml vízzel készített oldatát az ioncserélőre visszük, majd 2 liter vízzel mossuk és kb. 1 liter 1 N ammóniákoldattal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. Termelés: 1,3 g nyúlós olaj (kvantitatív).
DC (diklór-metán/metanol/17% ammóniák 30:8:1):
HK,
GC: 99,6% (felület).
Z18 példa (1S, 6S)-2-Oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3. OJnonán (18) képletű vegyület
A Z17 példa analógiájára (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-dihídrobromidból kapjuk a szabad bázis formájú (1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt.
Z19 példa
2-(2,4-Diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil)-3-dimetilamino-akrilsav-etil-észtar (19) képletű vegyület
626 g, 4,372 mól 3-dimetil-amino-akrilsav-etilésztert és 591 g, 4,572 mól etil-diizopropil-amint (Hünig-bázis) 1060 ml diklór-metánban oldunk és az oldat9
HU 226 523 Β1 hoz szobahőmérsékleten először 1075 g 2,4-diklór-3ciano-5-fluor-benzoil-klorid 850 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük (kb. 94%-os, 1010,5 g-nak megfelelőd,00 mól). Eközben a hőmérséklet kb. 50-55 °C-ra emelkedik, a csepegtetés időtartama kb. 90 perc. Ezt követően 2 órát keverjük 50 °C-on és a reakcióelegyet ezután további feldolgozás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.
Z20 példa
2-(2,4-Diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etil-észter (20) képletű vegyület
A fenti lépésben kapott reakcióelegyhez hűtés közben kb. 15 °C-on 306 g, 5,1 mól jégecetet csepegtetünk. Ezt követően további hűtés közben, kb. 10-15 °C-on hozzácsepegtetünk 267,3 g, 4,68 mól ciklopropil-amint. Ezután azonnal elegyítjük jeges hűtés közben az elegyet 1300 ml vízzel és 15 percig jól elkeverjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a következő lépésben felhasználjuk.
Z21 példa
7-Klór-8-ciano-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter (21) képletű vegyület
353 g, 2,554 mól kálium-karbonát 850 ml N-metilpirrolidonnal készített, 60-70 °C-ra melegített szuszpenziójához az előzetes lépésből kapott diklór-metános fázist csepegtetjük kb. 90 percig. Az adagolás közben egyidejűleg a reakcióelegyből ledesztilláljuk a diklór-metánt. Ezután a reakcióelegyet még 5,5 óra hosszat keverjük 60-70 °C-on. Hagyjuk lehűlni kb. 50 °C-ra, vákuumban kb, 250 mbar nyomáson ledesztilláljuk a maradék diklór-metánt. Szobahőmérsékleten jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 107 ml, 30%-os sósavat, ezáltal a pH 5-6-ra állítódik. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 2200 ml vizet és a reakcióelegyet 15 percig jól elkeverjük, a szilárd anyagot leszívatjuk és a nutsch-on kétszer 1000 ml vízzel és háromszor 1000 ml etanollal mossuk, majd vákuumszárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk.
Termelés: 1200 g, 89,6%.
Ezt a terméket adott esetben még tisztíthatjuk úgy, hogy a szilárd anyagot 2000 ml etanolban 30 percig reflux alatt keverjük, majd forrón leszívatjuk, 500 ml etanollal mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 180-182 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6=1,2-1,27 (m, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,5-1,56 (m, 2H), 4,1-4,8 (m, 1H), 4,40 (q,
2H), 8,44 (d, J=8,2 Hz, H), 8,64 (s, 1H) ppm.
Z22 példa
7-Klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav (22) képletű vegyület
33,8 g, 0,1 mól 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert 100 ml ecetsav, 20 ml víz és 10 ml koncentrált kénsav elegyében 3 óra hosszat forralunk reflux alatt. Lehűlés után 100 ml jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot leszívásuk, vízzel és etanollal mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 29,6 g, 96%.
Olvadáspont: 276-277 °C (bomlik).
A hatóanyagok előállítása
1. példa (23) képletű vegyület
A) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav
1,00 g, 3,26 mmol 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 501 mg, 3,91 mmol (1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal és 0,9 ml trietil-aminnal keverünk 30 ml acetonitrilben 25 óra hosszat argonáramban, a hőmérséklet 40-45 °C. Valamennyi illékony komponenst eltávolítunk vákuumban és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Termelés: 1,22 g, 94%. Olvadáspont: 294 °C (bomlik).
B) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8-il)-1,4-dihidro-4oxo-kinolinkarbonsav-hidroklorid
200 mg, 0,63 mmol 8-ciano-1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert 97 mg, 0,75 mmol (1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal és 0,17 ml trietil-aminnal keverünk 3 ml acetonitrilben 2 óra hosszat argonáramban, 40-45 °C-on. Valamennyi illékony komponenst eltávolítunk vákuumban, a maradékot vízzel elegyítjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrietet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 6 ml tetrahidrofuránban és 2 ml vízben oldjuk és 30 mg, 0,72 mmol lítium-hidroxid-monohidráttal elegyítjük. 16 óráig keverjük, majd szobahőmérsékleten hígított sósavval megsavanyítjuk és a kapott csapadékot leszívatjuk és szárítjuk.
Termelés: 155 mg (57%), op.: 300 °C felett.
C) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid g, 2,5 mmol 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7((1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 20 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 10 ml 1N sósavval elegyítjük, 3 órát szobahőmérsékleten elkeverjük. A kapott csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és 80 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 989 mg, 90,6%, op.: 314-316 °C (bomlik).
D) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-bíciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-díhidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid
86,4 g, 217 mmol 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 963 ml vízben és 239 ml 1 N vizes nátriumhidroxidban. Szűrés és mosás után, amelyet 200 ml vízzel végzünk, 477 ml 1 N vizes sósavval elegyítjük, a
HU 226 523 Β1 kivált kristályokat 95-100 °C-on oldatba visszük. Az oldatot egész éjjel hűtjük, a kivált kristályokat leszívatjuk, 500 ml vízzel háromszor mossuk és vákuumban szárítjuk.
Termelés: 90 g, 94,7%.
Tisztaság >99% (terület% HPLC-vel); 99,6% ee.
[α]^3: -112° (c=0,29, 1N NaOH).
2. példa (24) képletű vegyület
9-Fluor-3-metil-10-((1 S, 6S)-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]-non-8-il)-7-oxo-2.3-dihidro-7Hpirido[1,2,3-d, e][ 1,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsav 100 mg, 0,354 mmol 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-d ,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 91 mg, 0,71 mmol (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0jnonán 3 ml DMSO-val készített oldatával 1 óra hosszat melegítjük 120 °C-ra argonáramban. Az elegyet magas vákuumban tisztítjuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk és szárítjuk.
Termelés: 106 mg (77%), op.: 205 °C (bomlik).
3. példa (25) képletű vegyület
1-(1-Fluor-metil-1-metíl-2-fluor-atil)-6-fíuor-7[(1S, 6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il]-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
400 mg, 1,26 mmol 1-(1-fluor-metil-1-metil-2-fluoretil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 176 mg, 1,39 mmol (1S,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán és 141 mg, 1,26 mmol 1,4-diaza-biciklo[2,2.2]oktán 20 ml abszolút acetonitriles oldatát egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük és acetonitrillel mossuk. Termelés: 392 mg, 73%, op.: 245 °C.
4. példa (26) képletű vegyület
1-(1-Fluor-metil-1-metil-2-fluor-etil)-6-fíuor-7[(1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il]-1,4dihidro-4-oxo-3-kinollnkarbonsav
A cím szerinti vegyületet a 3. példa analógiájára állítjuk elő (1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal történő reagáltatással.
Termelés: 58%, op.: 250 °C felett.
5. példa (27) képletű vegyület
1-(Ciklopropil)-6-fluor-8-metoxi-7-[(1S, 6R)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il]-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa analógiájára állítjuk elő (1S,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal történő reagáltatással. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (CH2CI2/MeOH/AcOH, 10:5:0,5), miközben a terméket acetátsó formájában csapjuk ki. Metanol és 1 N sósav hozzáadása után és az oldat vákuumban történő bepáriásával kristályos hidrokloridot kapunk, amely 250 °C felett olvad, termelés 67%.
6. példa (28) képletű vegyület
1-Ciklopropll-6-fluor-8-metoxi-7[(1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non8-il]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 5. példa analógiájára állítjuk elő (1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0jnonánnal történő reagáltatással.
Termelés: 37%, op.: 250 °C felett.
7. példa (29) képletű vegyület
1-(cisz-2-Fluor-ciklopropil)-6,8-difluor1,4-dihidro-7-(1S,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3kinolinkarbonsav
3,6 g, 12 mmol 1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 50 ml acetonitril elegyét és 25 ml dimetil-formamid 3,36 g, 30 mmol 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán és 3,7 g, 12,8 mmol 1S,6S-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonándihidrobromid elegyét 1 óra hosszat forraljuk reflux alatt. Az elegyet bepároljuk, a maradékot némi vízzel elegyítjük és 30 percig ultrahang fürdőn kezeljük. A fel nem oldódott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 4,2 g (86%), op.: 274-276 °C (bomlik).
8. példa (30) képletű vegyület
1-Ciklopropil-8-difíuor-metoxi-6-fíuor-1,4-dihidro-7((1S, 6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4oxo-3-kinolinkarbonsav
166 mg, 0,5 mmol 1-ciklopropil-8-difluor-metoxi6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 1,5 ml acetonitrillel készített elegyét és 0,75 ml dimetilformamid 73 mg, 0,65 mmol 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal és 100 mg, 0,78 mmol 1S,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal készített elegyét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot kevés vízzel elegyítjük és 20 percig ultrahangos fürdőn kezeljük. A fel nem oldódott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 80 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 164 mg (75%), op.: 209-211 °C (bomlik). [a]$:-250° (c=0,25, DMF).
9. példa (31) képletű vegyület
A 8. példa analógiájára 1-ciklopropil-8-difluormetoxi-6-fluor-1,4-d ihidro-7-(( 1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, op. 181-182 °C (bomlik).
[affiEQ: -23° (c=0,25, DMF).
10. példa (32) képletű vegyület
A 8. példa analógiájára 1-terc-butil-6-fluor-1,4-dihidro-7-((1S,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-411
HU 226 523 Β1 oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely 224-226 °C-on olvad bomlás közben.
[α]§:+70° (c=0,25, DMF).
11. példa (33) képletű vegyület
A 8. példa analógiájára 6-fluor-1-(fluor-terc-butil)1.4- dihidro-7-((1S,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely bomlás közben 243-244 °C-on olvad.
[a]^:+71° (c=0,25, DMF).
12. példa (34) képletű vegyület
A) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-(( 1R, 6R)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav
1. módszer: 310 mg, 1 mmol 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 300 mg, 1,05 mmol (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromiddal és 610 mg, 6 mmol trietil-aminnal 4 ml acetonitril és 2 ml dimetil-formamid elegyében visszafolyató hűtő alatt 1 órát melegítünk. Vékonyréteg-kromatográfiás és HPLC analízis után már nem mutatható ki 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. Az elegyet egész éjjel jégszekrénybe helyezzük kristályosodás céljából. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 335 mg (84%), op.: 295-296 °C (bomlik).
2. módszer: 920 mg, 3 mmol 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat nitrogénáramban 4 óra hosszat 45 °C-on keverünk 480 mg, 3,75 mmol (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal és 0,9 ml trietil-aminnal 25 ml acetonitrilben. Hozzáadunk még 0,5 ml trietil-amint és még 16 órát keverjük 60 °C-on. A szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és 70 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 1,05 g (88%), op.: 294 °C (bomlik).
[a]D: +103,6° (c=0,33, 1 N NaOH),
HPLC: 99,9% (felület).
B) 8-Ciano-1 -ciklopropil-6-fluor-7-((1R, 6R)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid
Az 1C példa analógiájára 8-ciano-1-ciklopropil-6fluor-7-((1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)1.4- dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsavat sósavval reagáltatunk.
13. példa (35) képletű vegyület
1-Ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8-il)-1,4-dihidro-4-oxokinolinkarbonsav-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 5. példa analógiájára (1 S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal reagáltatva állítjuk elő. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (CH2CI2/MeOH/AcOH), (10:5:0,5). A termék acetátsó formájában válik ki. Metanol és 1 N sósav hozzáadása és az oldat vákuumban történő bepárolása után kristályos hidrokloridot kapunk, amely 250 °C felett olvad.
14. példa (36) képletű vegyület
6-Fluor-1-((1 R, 2S)-2-fluor-ciklopropll)-7-(( 1S, 6S)-2oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8-il)-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A cím szerinti vegyületet a 8. példa analógiájára állítjuk elő 6,7-difluor-1-((1R,2S)-2-fluor-ciklopropil)-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és (1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal történő reagáltatással, op. 250 °C felett.
15-21. példa
A 8. példa analógiájára (1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán felhasználásával a következő vegyületeket kapjuk, amely részben félig-koncentrált sósavval oldva, bepárolva és etanollal kezelve hidrokloridokat adnak:
(37) képletű vegyület
15. példa
6-Fluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxokinolinkarbonsav (A=CH), op. 236-238 °C (bomlik).
16. példa
6,8-Difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid (A=CF; *HCI), op.: 275-280 °C (bomlik).
17. példa
8-Klór-6-fluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7-((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid (A=CCI; *HCI), op.: 210-215 °C (bomlik).
18. példa
6-Fluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropii)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo1.8- naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid (A=N; *HCI), op.: 281-284 °C (bomlik).
19. példa
6-Fluor-1-(transz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo3-kinolinkarbonsav (A=CH), op.: 270-274 °C (bomlik).
20. példa
8-Klór-6-fluor-1 -(transz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro7-((1 R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo3-kinolinkarbonsav (A=CCI), op.: 160-164 °C (bomlik).
21. példa
6-Fluor-1-(transz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo1.8- naftiridin-3-karbonsav (A=N), op.: 310-314 °C (bomlik).

Claims (9)

1. (I) általános képletű vegyületek, racemátjaik, diasztereomer elegyeik vagy enantiomertiszta vagy diasztereomertiszta vegyületek gyógyászatilag felhasználható hidrátjai és/vagy sói - ahol
R1 jelentése adott esetben halogénnel egyszer vagy kétszer szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenil- vagy adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilcsoport;
A jelentése nitrogénatom vagy C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, metoxi-, difluor-metoxi- vagy cianocsoport, vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy —*0—CH2-N—CH3 képletű hidat képez, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom, benzil-, 1-3 szénatomos alkil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport vagy -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 vagy -CH2COCH3 csoport, amelyekben
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxil-, metilcsoport vagy halogénatom, alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és az ezekkel kapcsolatos gyomor-bél rendszeri megbetegedések gyógyítására való gyógyszer előállítására.
2. (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag felhasználható hidrátjai és/vagy sói - ahol
R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált terc-butil- vagy adott esetben 1 fluoratommal szubsztituált ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport;
A jelentése C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, metoxi-, difluor-metoxi-, cianocsoport vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képez, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2COCH3 képletű csoport, ahol
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, amino- vagy metilcsoport, alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és az ezekkel kapcsolatos gyomor-bél rendszeri megbetegedések gyógyítására való gyógyszer előállítására.
3. (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag felhasználható hidrátjai és/vagy sói - ahol
R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált terc-butil- vagy ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
A jelentése C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, metoxi-, difluor-metoxivagy cianocsoport, vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képezhetnek, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és a kapcsolatos gyomor-bél rendszeri betegségek gyógyítására való gyógyszer előállítására.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti diasztereomertiszta és enantiomertiszta vegyületek alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és a kapcsolatos gyomor-bél rendszeri betegségek gyógyítására való gyógyszer előállítására.
5. 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és a kapcsolatos gyomor-bél rendszeri betegségek gyógyítására való gyógyszer előállítására.
6. Diasztereomertiszta és enantiomertiszta vegyületek, melyek a következők lehetnek:
8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo-[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil-8-difluor-metoxi-6-fluor-1,4-dihidro-7(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói.
7. 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói.
8. 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és a kapcsolatos gyomor-bél rendszeri betegségek gyógyítására való gyógyszerkészítmények előállítására.
9. Gyógyszerkészítmény, amely 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és gyógyászatilag elfogadható hidrátjait és/vagy sóit tartalmazza.
HU0000450A 1996-12-16 1997-12-04 The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases HU226523B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19652239A DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1996-12-16 Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
PCT/EP1997/006781 WO1998026779A1 (de) 1996-12-16 1997-12-04 Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0000450A2 HUP0000450A2 (hu) 2000-10-28
HUP0000450A3 HUP0000450A3 (en) 2001-02-28
HU226523B1 true HU226523B1 (en) 2009-03-30

Family

ID=7814837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000450A HU226523B1 (en) 1996-12-16 1997-12-04 The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6133260A (hu)
EP (1) EP0946176B1 (hu)
JP (3) JP3463939B2 (hu)
KR (1) KR100536153B1 (hu)
CN (1) CN100335054C (hu)
AT (1) ATE214929T1 (hu)
AU (1) AU717751B2 (hu)
BG (1) BG64615B1 (hu)
BR (1) BR9714032A (hu)
CA (1) CA2274894C (hu)
CZ (2) CZ297363B6 (hu)
DE (2) DE19652239A1 (hu)
DK (1) DK0946176T3 (hu)
EA (1) EA002477B1 (hu)
EE (1) EE04090B1 (hu)
ES (1) ES2175519T3 (hu)
HK (1) HK1025517A1 (hu)
HU (1) HU226523B1 (hu)
IL (1) IL130311A (hu)
NO (1) NO325617B1 (hu)
NZ (2) NZ336228A (hu)
PL (1) PL191193B1 (hu)
PT (1) PT946176E (hu)
RS (1) RS49684B (hu)
SK (2) SK283224B6 (hu)
TR (1) TR199901754T2 (hu)
UA (1) UA57055C2 (hu)
WO (1) WO1998026779A1 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
ATE245140T1 (de) * 1998-11-18 2003-08-15 Asahi Glass Co Ltd Derivate der aminoacryl-säure und ein verfahren zur herstellung derselben
DE19917617A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Bayer Ag -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions
WO2001002390A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolinecarboxylique et ses sels
EP1226138B1 (en) * 1999-10-08 2004-12-29 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
WO2003088897A2 (en) * 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1575951B1 (en) 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
CA2519429C (en) 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
WO2005030752A1 (ja) 2003-09-29 2005-04-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
US7759362B2 (en) 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
PT1828167E (pt) * 2004-06-04 2014-10-08 Debiopharm Int Sa Derivados de acrilamida como agentes antibióticos
EP1973902A2 (en) * 2005-12-05 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
CN105687111A (zh) * 2009-07-02 2016-06-22 爱尔康研究有限公司 用于治疗眼、耳或鼻感染的包含非那沙星的组合物和方法
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
BR112014031635B1 (pt) 2012-06-19 2022-01-11 Debiopharm International Sa Derivados de pró-fármaco de (e)-n-metil-n-( (3-metilbenzofuran-2-il) metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8- tetraidro- 1, 8- naftirindin-3-il) acrilamida
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
WO2015023697A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Novartis Ag Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement
DE102014115951A1 (de) 2014-11-03 2016-05-04 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten
DE102015100068A1 (de) 2015-01-06 2016-07-07 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen
CN108778286A (zh) 2016-02-26 2018-11-09 德彪药业国际股份公司 用于治疗糖尿病足感染的药物
CN107987074B (zh) * 2017-10-27 2020-12-29 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普拉沙星的合成方法
WO2019206798A1 (de) * 2018-04-25 2019-10-31 Bayer Animal Health Gmbh Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5407932A (en) * 1989-03-31 1995-04-18 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
TW209865B (hu) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4200415A1 (de) 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
DE4309964A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
ES2121293T3 (es) * 1994-04-07 1998-11-16 Pfizer Uso de trovafloxacina o derivados de la misma para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones por h. pylori.
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine
JPH0848629A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
US6432948B1 (en) 2002-08-13
UA57055C2 (uk) 2003-06-16
JP2000351781A (ja) 2000-12-19
CZ297364B6 (cs) 2006-11-15
NO992903D0 (no) 1999-06-14
NO992903L (no) 1999-06-14
AU5854198A (en) 1998-07-15
CZ216899A3 (cs) 2000-02-16
ES2175519T3 (es) 2002-11-16
HUP0000450A2 (hu) 2000-10-28
ATE214929T1 (de) 2002-04-15
NZ336228A (en) 2000-12-22
KR20000069483A (ko) 2000-11-25
JP3463939B2 (ja) 2003-11-05
SK283224B6 (sk) 2003-03-04
CA2274894C (en) 2009-04-07
SK79599A3 (en) 2001-01-18
RS49684B (sr) 2007-11-15
EP0946176B1 (de) 2002-03-27
PL191193B1 (pl) 2006-03-31
EA002477B1 (ru) 2002-06-27
CN1245428A (zh) 2000-02-23
KR100536153B1 (ko) 2005-12-14
CN100335054C (zh) 2007-09-05
PL333928A1 (en) 2000-01-31
AU717751B2 (en) 2000-03-30
EE9900248A (et) 1999-12-15
SK283223B6 (sk) 2003-03-04
HK1025517A1 (en) 2000-11-17
IL130311A (en) 2004-01-04
WO1998026779A1 (de) 1998-06-25
EP0946176A1 (de) 1999-10-06
JP2009235106A (ja) 2009-10-15
TR199901754T2 (xx) 1999-09-21
BR9714032A (pt) 2000-05-09
NZ506162A (en) 2001-06-29
JP2000514825A (ja) 2000-11-07
CA2274894A1 (en) 1998-06-25
SK14962000A3 (sk) 2003-01-09
YU27499A (sh) 2002-10-18
NO325617B1 (no) 2008-06-30
CZ297363B6 (cs) 2006-11-15
PT946176E (pt) 2002-08-30
DK0946176T3 (da) 2002-06-10
DE19652239A1 (de) 1998-06-18
JP5112395B2 (ja) 2013-01-09
IL130311A0 (en) 2000-06-01
DE59706808D1 (de) 2002-05-02
BG103474A (en) 2000-01-31
US6133260A (en) 2000-10-17
EE04090B1 (et) 2003-08-15
HUP0000450A3 (en) 2001-02-28
EA199900526A1 (ru) 2000-08-28
BG64615B1 (bg) 2005-09-30
JP4463380B2 (ja) 2010-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5112395B2 (ja) ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤
ES2321042T3 (es) Quinolonas antimicrobianas, composiciones y usos de las mismas.
HU208130B (en) Process for producing 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinoline and naphthyridinecarboxylic acid derivatives and antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds
JPH03503533A (ja) 新規抗微生物剤ジチオカルバモイルキノロン類
JPH09512549A (ja) 新規キノロン５−（ｎ−ヘテロ置換アミノ）抗微生物剤
JPH06247962A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
SK190192A3 (en) Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives
US6288081B1 (en) Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith
JPH07149647A (ja) 抗真菌物質の抗真菌作用増強剤
RU2254335C2 (ru) Пирролопиридазиновые производные
MXPA99005558A (en) The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases
RU2088581C1 (ru) Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе
JPH01230584A (ja) キノリンカルボン酸の誘導体
JPH0413355B2 (hu)
HU211332A9 (hu) Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE

GB9A Succession in title

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER SCHERING PHARMA AG, DE