【発明の詳細な説明】
新規キノロン５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）抗微生物剤
発明の背景
本発明は新規抗微生物化合物、組成物及び治療方法に関する。特に、本発明の
化合物はキノロン又は関連ヘテロ環部分を有している。
化学及び医学文献では抗微生物性であると言われる、即ち細菌のような微生物
の増殖又は再生を破壊又は抑制することができる無数の化合物について記載して
いる。特に、抗菌剤としては様々な天然（抗生物質）、合成又は半合成化合物が
ある。それらは（例えば）アミノグリコシド類、アンサマクロライド類、β‐ラ
クタム類（ペニシリン類及びセファロスポリン類を含む）、リンコサミニド類、
マクロライド類、ニトロフラン類、ヌクレオシド類、オリゴ糖類、ペプチド類及
びポリペプチド類、フェナジン類、ポリエン類、ポリエーテル類、キノロン類、
テトラサイクリン類並びにスルホンアミド類として分類される。このような抗菌
剤及び他の抗微生物剤はAntibiotics,Chemotherapeutics and Antibacterial Ag
ents for Disease Control(病気コントロール用の抗生物質、化学療法剤及び抗
菌剤)(M.Grayson,editor,1982)及びE.Galeら,The Molecular Basis of Antibiot
ic Action(抗生物質作用の分子的基礎),2d edition（1981）で記載され、双方と
も。
これら抗菌剤の作用メカニズムは様々である。しかしながら、各々は細胞壁合
成又は修復を阻害する；細胞壁透過性を変える；蛋白質合成を阻害する；又は核
酸の合成を阻害することにより、４通りのうち１以上で機能するとして通常分類
できる。例えば、β‐ラクタム抗菌剤は細胞壁合成に関与する必須ペニシリン結
合タンパク質（ＰＢＰ）を細菌で阻害することにより作用する。他方、キノロン
類は細菌ＤＮＡの合成を阻害して、細菌の複製を妨げることにより作用する。
意外ではないが、抗菌剤及び他の抗微生物剤の薬理特徴といずれか所定の臨床
的用途に対するそれらの適合性も著しく異なる。例えば、各クラスの抗微生物剤
（及びクラス内のメンバー）は、異なるタイプの微生物に対するそれらの相対的
効力と、微生物耐性の獲得に対するそれらの感受性が異なる。これらの抗微生物
剤はそれらのバイオアベイラビリティー及び体内分布のようなそれらの薬理特徴
も異なる。したがって、いずれか所定の臨床状況下における適切な抗菌剤（又は
他の抗微生物剤）の選択には、関与する生物のタイプ、望ましい投与方法及び治
療すべき感染部位を含めた多くのファクターの複雑な分析がある。
薬学文献は、改善された抗微生物剤（即ち、より広範囲の活性、より大きな効
力、改善された薬理及び／又は耐性獲得に対して低い感受性を有する化合物）を
開発する試みで満ちている。例えば、臨床的用途のために比較的最近開発された
抗微生物剤の１つのグループはキノロン類である。これらの化合物には、例えば
ナリジクス酸、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ノルフロキサ
シン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン及びペフロキサ
シンがある。C.Marchbanks & M.Dudley,"New Fluoroquinolones",7 Hospital Th
erapy,18(1988)；P.Shah,"Quinolones",31 Prog.Drug Res.243(1987)；Quinolon
es - Their Future in Clinical Practice,(A.Percival,editor,Royal Society
of Medical Services,1986)；M.Parry,"Pharmacology and Clinical Uses of Qu
inolone Antibiotics",116 Medical Times 39(1988)参照。
しかしながら、改善された抗微生物剤を作る多くのこのような試みでは、不明
確な結果を生じた。実際に、それらの抗微生物活性スペクトル、微生物耐性の回
避と薬理に関して真に臨床上許容される抗微生物剤はほとんど開発されていない
。例えば、キノロン類はある臨床上重要な病原体（例えば、グラム陽性細菌及び
／又は嫌気性細菌）に対して低い有効性をしばしば示す。キノロン類はそれらの
バ
イオアベイラビリティーと非経口投与の適合性を限定する制限された水溶性も有
している。それらは胃腸障害及び中枢神経系作用（例えば、痙攣）のような有害
副作用も生じることがある。M.Neuman & A.Esanu,"Gaps and Perspectives of N
ew Fluoroquinolones",24 Drugs Exptl.Clin.Res.385(1988)；W.Christら，"Spe
cific Toxicologic Aspects of the Quinolones",10 Rev.Infectious Diseases
S141(1988)；H.Neu,"Clinical Use of the Quinolones",Lancet 1319(1987)；"C
iprofloxacin: Panacea or Blunder Drug?",J.South Carolina Med.Assoc．131(
March 1989)参照。
発明の要旨
本発明は、下記式（Ｉ）の構造を有した化合物、あるいはその薬学上許容され
る塩、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド又は溶媒和物を提供する：
上記式中
（Ａ）（１）（ａ）Ｒ1はアルキル、アルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環又
は‐Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である（Ｒ6及びＲ7は独立して水素、アルキル、アルケニ
ル、炭素環式環、ヘテロ環式環であるか、又はＲ6及びＲ7は一緒になってそれら
が結合された窒素を含むヘテロ環式環を形成している）；及び
（ｂ）Ｒ2は水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである；又
は
（２）Ｒ1及びＲ2は一緒になってＮ′とＲ2が結合された炭素原子を含む六員
ヘテロ環式環を形成していてもよい；
（Ｂ）Ｒ3はヘテロ環式環又は炭素環式環である；並びに
（Ｃ）（１）Ｒ4及びＲ5は独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロアルキル又は‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ8である（Ｘは共有結合、Ｎ、Ｏ又はＳで
あり、Ｒ8は低級アルキル、低級アルケニル、アリールアルキル、炭素環式環又
はヘテロ環式環である）；又は
（２）Ｒ4及びＲ5は一緒になってそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式環
を形成している。
本発明は、下記式（II）の構造を有した化合物、あるいはその薬学上許容され
る塩、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド又は溶媒和物も提供する：
上記式中
（Ａ）（１）Ａ1はＮ又はＣ（Ｒ2）である（Ｒ2は水素、ハロゲン、低級アルキ
ル又は低級アルコキシである）；
（２）Ｒ1はアルキル、アルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環又は‐Ｎ（Ｒ6
）（Ｒ7）である（Ｒ6及びＲ7は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環
式環、ヘテロ環式環であるか、又はＲ6及びＲ7は一緒になってそれらが結合され
た窒素を含むヘテロ環式環を形成している）；
（３）Ｒ3はヘテロ環式環又は炭素環式環である；
（４）（ａ）Ｒ4及びＲ5は独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロアルキル又は‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ8である（Ｘは共有結合、Ｎ、Ｏ又はＳ
であり、Ｒ8は低級アルキル、低級アルケニル、アリールアルキル、炭素環式環
又はヘテロ環式環である）；又は
（ｂ）Ｒ4及びＲ5は一緒になってそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式
環を形成している；
（５）Ｒ9は水素である；及び
（６）Ｒ10はヒドロキシである；並びに
（Ｂ）（１）Ａ1がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ2及びＲ3は一緒になって置換又は非
置換ヘテロ環式環あるいは置換又は非置換炭素環式環を形成していてもよい；
（２）Ｒ9及びＲ10は一緒になって置換ヘテロ環式環を形成していてもよい；
（３）Ｒ1及びＲ9は一緒になって置換又は非置換ヘテロ環式環を形成していて
もよい；及び
（４）Ａ1がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ1及びＲ2は一緒になってＮ′とＡ1を含
む置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、Ｒ1及びＲ9は一緒になってＮ′とＲ9
が結合された式（II）の環炭素原子を含む置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し
ていてもよく、２つのヘテロ環式環は互いに縮合されている；
上記において、化合物は少くとも３つの縮合環を有している。
本発明の化合物とこれらの化合物を含有した組成物は、広範囲の病原性微生物
に対して有効な抗微生物剤であることがわかった。意外にも、本発明の化合物は
当業界で知られる関連抗微生物剤と比較して有意に高い水溶性を示すことも発見
された。本発明の化合物は生理的ｐＨで改善された溶解性を示すという点で、特
に重要である。この意外な性質は、特に投与時の血清レベル増加、処方容易さ及
びより柔軟性のある投薬様式を含めて改善された薬理性を発揮できる。
発明の説明
本発明は、ある新規キノロン類及び関連ヘテロ環式アナログ、それらの製造方
法、剤形と、ヒト又は他の動物被治療体にキノロン類を投与する方法に関する。
したがって、本発明で用いられる具体的化合物及び組成物は薬学上許容されねば
ならない。本明細書で用いられるこのような“薬学上許容される”成分とは、妥
当な利益／危険比でつりあって（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）過度
の有害な副作用なしにヒト及び／又は動物で使用に適しているものをいう。５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類
本明細書で“５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類”と称される本発明の
化合物は、キノロン部分の５位にＮ‐ヘテロアミノ置換基を有した様々なキノロ
ン類（及び関連ヘテロ環式部分）に関する。
本発明の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類には、下記式（Ｉ）の構造
を有した化合物、あるいはその薬学上許容される塩、生加水分解性エステル、生
加水分解性アミド又は溶媒和物がある：
上記式中
（Ａ）（１）（ａ）Ｒ1はアルキル、アルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環又
は‐Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）（好ましくはアルキル又は炭素環式環）である（Ｒ6及び
Ｒ7は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環である
か、又はＲ6及びＲ7は一緒になってそれらが結合
された窒素を含むヘテロ環式環を形成している）；及び
（ｂ）Ｒ2は水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ（好ましく
はハロゲン）である；又は
（２）（好ましくは）Ｒ1及びＲ2は一緒になってＮ′とＲ2が結合された炭素
原子を含む六員ヘテロ環式環を形成していてもよい；
（Ｂ）Ｒ3はヘテロ環式環又は炭素環式環（好ましくはヘテロ環式環）である；
並びに
（Ｃ）（１）Ｒ4及びＲ5は独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロアルキル又は‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ8（好ましくは水素又は低級アルキル）で
ある（Ｘは共有結合、Ｎ、Ｏ又はＳであり、Ｒ8は低級アルキル、低級アルケニ
ル、アリールアルキル、炭素環式環又はヘテロ環式環である）；又は
（２）Ｒ4及びＲ5は一緒になってそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式環
を形成している。
本発明の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類には、更に下記式（II）の
構造を有した化合物、あるいはその薬学上許容される塩、生加水分解性エステル
、生加水分解性アミド又は溶媒和物がある：
上記式中
（Ａ）（１）Ａ1はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ2）である（Ｒ2は水素、
（好ましくは）ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである）；
（２）Ｒ1はアルキル、アルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環（好ましくは
アルキル又は炭素環式環）又は‐Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である（Ｒ6及びＲ7は独立し
て水素、アルキル、アルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環であるか、又はＲ6
及びＲ7は一緒になってそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式環を形成して
いる）：
（３）Ｒ3はヘテロ環式環又は炭素環式環（好ましくは炭素環式環）である；
（４）（ａ）Ｒ4及びＲ5は独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロアルキル又は‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ8（好ましくは水素又は低級アルキル）
である（Ｘは共有結合、Ｎ、Ｏ又はＳであり、Ｒ8は低級アルキル、低級アルケ
ニル、アリールアルキル、炭素環式環又はヘテロ環式環である）；又は
（ｂ）Ｒ4及びＲ5は一緒になってそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式
環を形成している；
（５）Ｒ9は水素である；及び
（６）Ｒ10はヒドロキシである；並びに
（Ｂ）（１）Ａ1がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ2及びＲ3は一緒になって置換又は非
置換ヘテロ環式環あるいは置換又は非置換炭素環式環（好ましくはヘテロ環式環
、更に好ましくは縮合多環式ヘテロ環式環）を形成していてもよい；
（２）Ｒ9及びＲ10は一緒になって置換ヘテロ環式環を形成していてもよい；
（３）Ｒ1及びＲ9は一緒になって置換又は非置換ヘテロ環式環（好ましくは４
‐６員単環又は９‐１２原子縮合多環）を形成していてもよい；及び
（４）Ａ1がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ1及びＲ2は一緒になってＮ′とＡ1を含
む置換又は非置換ヘテロ環式環（好ましくは５又は６環原子を有する）
を形成していても、Ｒ1及びＲ9は一緒になってＮ′とＲ9が結合された式（II）
の環炭素原子を含む置換又は非置換ヘテロ環式環（好ましくは４‐７環原子を有
する）を形成していてもよく、２つのヘテロ環式環は互いに縮合されている；
上記化合物は少くとも３つの縮合環を有している。用語の定義及び用法
以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。
“アルキル”とは、炭素原子１〜８、好ましくは炭素原子１〜４を有する非置
換又は置換飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には（例えば）置換又
は非置換メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがある。
“アルケニル”とは、炭素原子２〜８、好ましくは炭素原子２〜４を有し、か
つ少くとも１つのオレフィン性二重結合を有した非置換又は置換炭化水素鎖基で
ある（例えば、ビニル、アリル及びブテニルを含む）。
“アルコキシ”とは、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、その場合に
炭化水素鎖はアルキル又はアルケニル（即ち、‐Ｏ‐アルキル又は‐Ｏ‐アルケ
ニル）である。好ましいアルコキシ基には（例えば）メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ及びアリルオキシがある。
“アルキルアミノ”とは、１又は２のアルキル置換基を有するアミノ基（即ち
、‐Ｎ‐アルキル）である。
“アリールアルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基である。好ま
しいアリールアルキル基には、ベンジル及びフェニルエチルがある。
“アリールアミノ”とは、アリール基で置換されたアミノ基（即ち、‐ＮＨ‐
アリール）である。
“アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸素基（即ち、‐Ｏ‐アリ
ール）である。
“アシル”又は“カルボニル”とは、カルボン酸からヒドロキシの除去により
形成された基（即ち、Ｒ‐Ｃ（＝Ｏ）‐）である。好ましいアルキルアシル基に
は（例えば）アセチル、ホルミル及びプロピオニルがある。
“アシルオキシ”とは、アシル置換基を有する酸素基（即ち、‐Ｏ‐アシル）
；例えば‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキルである。
“アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ基（即ち、‐Ｎ‐アシル
）；例えば‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキルである。
“炭素環式環”とは、非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族炭化水素環基
である。炭素環式環は単環式であるか又は縮合、架橋もしくはスピロ多環式環系
である。単環式環は原子３〜９、好ましくは原子３〜６を含む。多環式環は原子
７〜１７、好ましくは原子７〜１３を含む。
“シクロアルキル”とは飽和炭素環式環基である。好ましいシクロアルキル基
には（例えば）シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルがある。
“アリール”とは芳香族炭素環式環基である。好ましいアリール基には（例え
ば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがある。
“縮合環”とは、それらが２つの環原子を示すように一緒に重ね合わされた環
である。所定の環は２以上の他の環と縮合していてもよい。
“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。１以上のヘテロ原子を
含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
“ヘテロアルキル”とは、炭素原子と１又は２つのヘテロ原子を含む３〜８員
を有した非置換又は置換飽和鎖基である。
“ヘテロ環式環”とは、環が炭素原子と１以上のヘテロ原子から構成される非
置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環基である。ヘテロ環式環は単環式であ
るか、又は縮合、架橋もしくはスピロ多環式環系である。単環式ヘテロ環式環は
原子３〜９、好ましくは原子４〜６を含む。多環式環は原子７〜１７、好ましく
は原子７〜１３を含む。
“ヘテロアリール”とは芳香族ヘテロ環式環基である。好ましいヘテロアリー
ル基には（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チ
アゾリル、ピリミジニル、キノリニル及びテトラゾリルがある。
“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又は
ヨード原子基である。クロロ及びフルオロが好ましいハライドである。
更に、本明細書で言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”
アルキル）とは１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構成される炭化水素鎖
である。
“薬学上許容される塩”とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で
形成されたカチオン塩又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成された
アニオン塩である。多数のこのような塩は、（参考のため本明細書に組み込まれ
る）１９８７年９月１１日付で公開されたJohnstonらの国際特許公開第８７／０
５２９７号明細書で記載されるように、当業界で公知である。好ましいカチオン
塩には（ナトリウム及びカリウムのような）アルカリ金属塩及び（マグネシウム
及びカルシウムのような）アルカリ土類金属塩がある。好ましいアニオン塩には
（クロリド塩のような）ハライドがある。
“生加水分解性エステル”とは、化合物の抗微生物活性を本質的に妨げないか
、あるいはヒト又はそれより下等の動物被治療体によりインビボで容易に変換さ
れて抗微生物活性５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを生じる、５‐（Ｎ‐
ヘテロ置換アミノ）キノロンのエステルである。このようなエステルには、キノ
ロン抗微生物剤の生物活性を妨げないものを含む。多数のこのようなエステルは
、（参考のため本明細書に組み込まれる）１９８７年９月１１日付で公開された
Johnstonらの国際特許公開第８７／０５２９７号明細書で記載されるように、当
業界で公知である。このようなエステルには、低級アルキルエステル、（アセト
キ
シメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル及びピバロイルオキシエチルエステルのような）低級アシルオキシアル
キルエステル、（フタリジル及びチオフタリジルエステルのような）ラクトニル
エステル、（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチ
ル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルのような）低級アルコキ
シアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキルエステル、コリンエステ
ル及び（アセトアミドメチルエステルのような）アルキルアシルアミノアルキル
エステルがある。
“生加水分解性アミド”とは、
（定義及び引例が塩、エステル及び溶媒和物の定義と同様に含まれるべきである
）。
“溶媒和物”とは、溶質（例えば、５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン）
と溶媒（例えば、水）との組合せにより形成される複合体である。J.Honig ら、
The Van Nostrand Chemist's Dictionary,p.650(1953)参照。本発明で用いられ
る薬学上許容される溶媒には、キノロン抗微生物剤の生物活性を妨げないものが
ある（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）。
前記された本明細書で用いられるような置換基は、それ自体が置換されていて
もよい。このような置換は１以上の置換基による。このような置換基には、参考
のため本明細書に組み込まれる、C.Hansch及びA.Leo,Substituent Constants fo
r Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)で掲載されたものが
ある。好ましい置換基には（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチル等）
、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシ等
）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
キル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等）、イミノ、
チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル及びそれら
の組合せがある。
式（Ｉ）及び式（II）の化合物に関して、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9及びＲ10は抗
微生物活性を有することが当業界で知られた様々なキノロン部分を形成している
。このような部分は、すべて参考のため本明細書に組み込まれる下記文献で記載
されているように、当業界で周知である：J.Wolfson ら、"The Fluoroquinolone
s: Structures,Mechanisms of Action and Resistance,and Spectra of Activit
y In Vitro",28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy,581(1985)；T.Rosen
ら,31 J.Med.Chem.1586(1988)；T.Rosen ら,31 J.Med.Chem.1598(1988)；G.Klop
man ら,31 Antimicrob.Agents Chemother.1831(1987)；31:1831-1840；J.P.Sanc
hez ら,31 J.Med.Chem.983(1988)；J.M.Domagalia ら,31,J.Med.Chem.991(1988)
；M.P.Wentlandら,20 Ann.Rep.Med.Chem.145(D.M.Bailey,editor,1986)；J.B.Co
rnett ら,21 Ann.Rep.Med.Chem.139(D.M.Bailey,editor,1986)；P.B.Femandes
ら,22 Arm.Rep.Med.Chem.117(D.M.Bailey,editor,1987)；R.Albrecht,21 Prog.D
rug Research 9(1977)；P.B.Fernandes ら,23 Ann.Rep.Med.Chem.(R.C.Allen,ed
itor,1987)；Quinolone Antimicrobial Agents,2d edition(D.Hooper & J.Wolfs
on,editors,1993)；J.V.Heck,24 Ann.Rep.Med.Chem.101(R.C.Allen,editor,1989
)；M.J.Sutoら,27 Ann.Rep.Med.Chem.119(1992)；M.L.Hammond,28 Ann.Rep.Med.
Chem.119(1993)式（Ｉ）の化合物
Ｒ1は、好ましくはアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテ
ロ環式環又はアルキルアミノである。更に好ましくは、Ｒ1はエチル、２‐フル
オロエチル、２‐ヒドロキシエチル、ｔ‐ブチル、４‐フルオロフェニル、２，
４‐ジフルオロフェニル、メチルアミノ、３‐オキセタニル、２‐フルオロシク
ロプロピル、ビシクロ〔１．１．１〕ペンタン、ビニル又はシクロプロピルであ
る。シクロプロピル、２‐フルオロシクロプロピル、ｔ‐ブチル、２‐フルオロ
シクロプロピル及び２，４‐ジフルオロフェニルが特に好ましいＲ1基である。
式（Ｉ）の好ましい５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類には、Ｒ1及びＲ2
が一緒になって六員ヘテロ環式環を形成した下記式の化合物も含む：
上記式中Ｙは置換もしくは非置換メチル、Ｏ又はＮである；ＺはＯ、Ｓ、Ｎ又は
置換もしくは非置換メチルである。Ｙが置換又は非置換メチルで、ＺがＯ又はＳ
である場合、並びにＹがＮで、ＺがＯ又はＳである場合が好ましい。
特に好ましいのは、Ｒ1及びＲ2が一緒になってヘテロ環式環を形成していない
化合物である。
Ｒ2は、好ましくは塩素、フッ素、メトキシ又はメチルである。フッ素及び塩
素が特に好ましいＲ2基である。
好ましいＲ3基には含窒素ヘテロ環式環がある。特に好ましいのは、５‐８員
を有した含窒素ヘテロ環式環である。ヘテロ環式環は酸素、イオウ又は窒素、好
ましくは窒素のような追加ヘテロ原子を含んでいてもよい。このようなヘテロ環
式基は１９８６年７月８日付で発行されたPetersenらの米国特許第４，５９９，
３３４号及び１９８７年６月２日付で発行されたGrohe らの米国特許第４，６７
０，４４４号明細書で記載されている（双方とも参考のため本明細書に組み込ま
れる）。好ましいＲ3基には非置換又は置換ピリジン、ピペリジン、モルホリン
、ジアザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン、ジアザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン、ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、ジアザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン、イミダゾリジン及び５‐アミノ‐３‐アザビシク
ロ〔４．２．０〕ヘプタンがあり、特に好ましいＲ3基にはピペラジン、３‐メ
チルピペラジン、３‐アミノピロリジン、３‐アミノメチルピロリジン、Ｎ，Ｎ
‐ジメチルアミノメチルピロリジン、Ｎ‐エチルアミノメチルピロリジン、３，
５‐ジメチルピリジン、Ｎ‐メチルピペラジン、３，５‐ジメチルピペラジン、
３‐（アミノ‐１‐エチル）ピロリジン及び３‐メチル−１‐アミノモルホリン
がある。
好ましいＲ4及びＲ5基には、Ｒ4及びＲ5が一緒になってそれらが結合された窒
素原子を含むヘテロ環式環を形成している場合、Ｒ4及びＲ5が双方とも低級アル
キルである場合、Ｒ4又はＲ5の一方が水素で他方が低級アルキルである場合と、
Ｒ4及びＲ5が双方とも水素である場合がある。更に好ましい基は、Ｒ4又はＲ5の
一方が水素で他方がアルキルである場合と、Ｒ4及びＲ5が双方とも水素である場
合である。特に好ましい基は、Ｒ4及びＲ5が双方とも水素である場合である。
本発明の好ましい化合物には、塩基性窒素原子を含むＲ3基（例えば、ピリジ
ン、ピペリジン、ジアザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン、ジアザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプタン、ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン及びイミダゾリジンを含む）と、結合された窒素原子を
塩基性にさせるＲ4及びＲ5基（例えば、Ｒ4及びＲ5が一緒になってそれらが結合
された窒素を含むヘテロ環式環を形成している場合、Ｒ4及びＲ5が双方とも低級
アルキルである場合、Ｒ4又はＲ5の一方が低級アルキルで他方が水素である場合
、あるいはＲ4及びＲ5が双方とも水素である場合を含む）とを双方とも有した場
合がある。特に好ましい化合物は、Ｒ3基がピペラジン、３‐メチルピペラジン
、３‐アミノピロリジン、３‐アミノメチルピロリジン、Ｎ，
Ｎ‐ジメチルアミノピロリジン、Ｎ‐エチルアミノメチルピロリジン、Ｎ‐メチ
ルピペラジン又は３，５‐ジメチルピペラジンのうち１つで、Ｒ4及びＲ5が双方
とも水素である場合である。
本明細書で用いられる“塩基性窒素原子”とは、窒素原子が様々なカチオンと
イオン結合する際に関与しうる孤立電子対を有しているものである。所定部分の
窒素原子の塩基性はその窒素原子の共有結合の性質に依存していることが、当業
界で理解されている。例えば、参考のため本明細書に組み込まれる、A.Streitwi
eser & C.Heathcock,Introduction to Organic Chemistry,2d edition,pp.734-4
0(1981)参照。
式（Ｉ）の好ましい５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類には以下がある
：
式（II）の化合物
式（II）の化合物に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の好ましい基は式（
Ｉ）の化合物に関して掲載された場合と同様である。Ａ1がＣ（Ｒ2）である化合
物が好ましい。前記定義によれば、式（II）の化合物は少くとも３つの縮合環を
有している。即ち、式（II）で示された２つの縮合環に加えて、少くとも１つの
追加縮合環が存在している。
多環式キノロン類とそれらの製造方法は、当業界で公知である。下記参考文献
は文献の代表例であり、参考のため本明細書に組み込まれる：南アフリカ特許公
開第８５５０２８０２号明細書（１９８５年）；南アフリカ特許公開第８５０２
７６９号明細書（１９８５年）；Chu ら,29(8)J.Med.Chem.1531-34(1986)；Jinb
o ら,36J.Med.Chem.2621(1993)；Taguchi ら,35(7)J.Med.Chem.94(1992)；Koter
aら,33(11)Antimicrob.Agents Chemother.1896(1989)；欧州特許公開第２１６，
３４５号明細書（１９８７年）；Kompisら,29th Conf.Antimicrob.Agents Chemo
ther.,Abstract 1250(1989)；Shimmaら,31th Conf.Antimicrob.Agents Chemothe
r.,Abstract 1453 及び 1454(1991)；１９８９年９月５日付で発行された米国特
許第４，８６４，０２３号明細書；Dax ら,57 J.Org.Chem.744-46(1992)；Segaw
aら,35 J.Med.Chem.4727-38(1992)；Ozakiら,35 Antimicrob.Agents Chemother.
2490-95(1991)；Nishino ら,29th Conf.Antimicrob.Agents Chemother.,Abstrac
t 1253(1989)；Chu ら,21 Advances in Drug Research 39-144(1991)
式（II）の好ましい化合物は、Ｒ9及びＲ10が一緒になって置換ヘテロ環式部
分を形成している場合である。特に好ましいのは、下記式（ａ）の構造を有した
化合物である：
式（ａ）中、Ｒ9及びＲ10は一緒になって置換五員ヘテロ環を形成しており、Ｔ
はＮ、Ｏ又はＳ（好ましくはＳ）である。
式（II）の他の好ましい化合物は、Ａ1がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1及びＲ2が一緒
になってＮ′とＡ1を含む置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、Ｒ1及びＲ9が
一緒になってＮ′とＲ9が結合された式（II）の環炭素原子を含む置換又は非置
換ヘテロ環式環を形成していて、２つのヘテロ環式環が互いに縮合されている場
合である。特に好ましいのは、下記式（ｂ）の構造を有した化合物である：
式（ｂ）中、Ｒ1及びＲ2は一緒になってＤを含む六員ヘテロ環を形成しており、
ここでＤはＯ、Ｓ、二級又は三級アミン、あるいは置換又は非置換メチルであっ
て、ｚは単又は二重結合（好ましくは単結合）である；Ｒ1及びＲ9は一緒になっ
てＥを含む五員ヘテロ環を形成しており、ここでＥはＯ又はＳ（好ましくはＳ）
であって、ｙは単又は二重結合（好ましくは二重結合）である。式（ｂ）で示さ
れたように、Ｅ及びＤを含むヘテロ環は互いに縮合されている。この式は４つの
縮合環を有した化合物で例示される。
式（II）の他の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ9が一緒になって置換又は非置換
単環式ヘテロ環式環を形成している場合である。特に好ましいのは、下記式（ｃ
）の構造を有した化合物である：
式（ｃ）中、Ｒ1及びＲ9は一緒になってＪがＣ1‐Ｃ3アルキル又はアルケニルで
ある含イオウヘテロ環を形成している。このため、Ｊを含むヘテロ環は４‐６環
原子を有している。
式（II）の更に他の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ9が一緒になって置換又は非
置換多環式ヘテロ環式環を形成している場合である。特に好ましいのは、下記式
（ｄ）の構造を有した化合物である：
式（ｄ）中、Ｒ1及びＲ9は一緒になってＬがＯ、Ｎ又はＳである九員多環式ヘテ
ロ環を形成している。
式（II）の他の好ましい化合物は、Ａ1がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ2及びＲ3が一緒
になって置換又は非置換ヘテロ環式環を形成している場合である。特に好ま
しいのは、下記式（ｅ）の構造を有した化合物である：
式（ｅ）中、Ｒ2及びＲ3は一緒になってＱがＯ、二級又は三級アミン、Ｓ、ある
いは置換又は非置換メチレン（好ましくはＯ）であり、Ｗが置換又は非置換Ｃ1
‐Ｃ3アルキルである九員多環式ヘテロ環を形成している。
式（II）の好ましい５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類には、後記例１
〜９で記載された化合物に加えて、以下がある：
式（II）の化合物
式（II）の化合物に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の好ましい基は式（
Ｉ）の化合物に関して掲載された場合と同様である。Ａ1がＣ（Ｒ2）である化合
物が好ましい。前記定義によれば、式（II）の化合物は少くとも３つの縮合環を
有している。即ち、式（II）で示された２つの縮合環に加えて、少くとも１つの
追加縮合環が存在している。
多環式キノロン類とそれらの製造方法は、当業界で公知である。下記参考文献
は文献の代表例であり、参考のため本明細書に組み込まれる：南アフリカ特許公
開第８５５０２８０２号明細書（１９８５年）；南アフリカ特許公開第８５０２
７６９号明細書（１９８５年）；Chu ら,29(8)J.Med.Chem.1531-34(1986)；Jinb
o ら,36 J.Med.Chem.2621(1993)；Taguchi ら,35(7)J.Med.Chem.94(1992)；Kote
raら,33(II)Antimicrob.Agents Chemother.1896(1989)；欧州特
許公開第２１６，３４５号明細書（１９８７年）；Kompisら,29th Conf.Antimic
rob.Agents Chemother.,Abstract 1250(1989)；Shimmaら,31th Conf.Antimicrob
.Agents Chemother.,Abstract 1453 及び1454(1991)；１９８９年９月５日付で
発行された米国特許第４，８６４，０２３号明細書；Dax ら，57 J.Org.Chem.74
4-46(1992)；Segawaら,35 J.Med.Chem.4727-38(1992)；Ozaki ら,35 Antimicrob
.Agents Chemother.2490-95(1991)；Nishino ら,29th Conf.Antimicrob.Agents
Chemother.,Abstract 1253(1989)；Chu ら,21 Advances in Drug Research 39-1
44(1991)
式（II）の好ましい化合物は、Ｒ9及びＲ10が一緒になって置換ヘテロ環式部
分を形成している場合である。特に好ましいのは、下記式（ａ）の構造を有した
化合物である：
式（ａ）中、Ｒ9及びＲ10は一緒になって置換五員ヘテロ環を形成しており、Ｔ
はＮ、Ｏ又はＳ（好ましくはＳ）である。
式（II）の他の好ましい化合物は、Ａ1がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1及びＲ2が一緒
になってＮ′とＡ1を含む置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、Ｒ1及びＲ9が
一緒になってＮ′とＲ9が結合された式（II）の環炭素原子を含む置換又は非置
換ヘテロ環式環を形成していて、２つのヘテロ環式環が互いに縮合されている場
合である。特に好ましいのは、下記式（ｂ）の構造を有した化合物である：
式（ｂ）中、Ｒ1及びＲ2は一緒になってＤを含む六員ヘテロ環を形成しており、
ここでＤはＯ、Ｓ、二級又は三級アミン、あるいは置換又は非置換メチルであっ
て、ｚは単又は二重結合（好ましくは単結合）である；Ｒ1及びＲ9は一緒になっ
てＥを含む五員ヘテロ環を形成しており、ここでＥはＯ又はＳ（好ましくはＳ）
であって、ｙは単又は二重結合（好ましくは二重結合）である。式（ｂ）で示さ
れたように、Ｅ及びＤを含むヘテロ環は互いに縮合されている。この式は４つの
縮合環を有した化合物で例示される。
式（II）の他の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ9が一緒になって置換又は非置換
単環式ヘテロ環式環を形成している場合である。特に好ましいのは、下記式（ｃ
）の構造を有した化合物である：
式（ｃ）中、Ｒ1及びＲ9は一緒になってＪがＣ1‐Ｃ3アルキル又はアルケニルで
ある含イオウヘテロ環を形成している。このため、Ｊを含むヘテロ環は４‐６環
原子を有している。
式（II）の更に他の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ9が一緒になって置換又は
非置換多環式ヘテロ環式環を形成している場合である。特に好ましいのは、下記
式（ｄ）の構造を有した化合物である：
式（ｄ）中、Ｒ1及びＲ9は一緒になってＬがＯ、Ｎ又はＳである九員多環式ヘテ
ロ環を形成している。
式（II）の他の好ましい化合物は、Ａ1がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ2及びＲ3が一緒
になって置換又は非置換ヘテロ環式環を形成している場合である。特に好ましい
のは、下記式（ｅ）の構造を有した化合物である：
式（ｅ）中、Ｒ2及びＲ3は一緒になってＱがＯ、二級又は三級アミン、Ｓ、ある
いは置換又は非置換メチレン（好ましくはＯ）であり、Ｗが置換又は非置換Ｃ1
‐Ｃ3アルキルである九員多環式ヘテロ環を形成している。
式（II）の好ましい５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類には、後記例１
〜９で記載された化合物に加えて、以下がある：
本発明の化合物は、新規ラクタム‐キノロン類の合成で中間体としても有用で
ある。このようなラクタム‐キノロン化合物は、参考のため本明細書に組み込ま
れる、１９９１年１０月３１日付で公開された国際公開第ＷＯ９１／１６３２７
号明細書で開示されている。ラクタム‐キノロン類は、キノロンの５位でキノロ
ン部分に連結部分で連結された様々なラクタム部分のいずれかを含む。
ラクタム‐キノロン類には、下記一般構造を有する化合物と、その薬学上許容
される塩、生加水分解性エステル及び水和物がある：
Ｑ‐Ｌ‐Ｂ
上記式中、Ｑ、Ｌ及びＢは下記のように定義される：
（Ｉ）Ｑは下記式(III)による構造である：
上記式中
（Ａ）（１）Ａ1はＮ又はＣ（Ｒ7）である；ここで
（ｉ）Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン
、アルキル又はＮ（Ｒ8）（Ｒ9）（好ましくは水素又はハロゲン）である；
及び
（ii）Ｒ8及びＲ9は独立してＲ8aであるか（Ｒ8aは水素、アルキル、アル
ケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環置換基である）、あるいはＲ8及びＲ9は一
緒になってそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式環を形成している；
（２）Ａ2はＮ又はＣ（Ｒ2）（好ましくはＣ（Ｒ2））である（Ｒ2は水素又
はハロゲンである）；
（３）Ａ3はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ5）である（Ｒ5は水素である）；
（４）Ｒ1は水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アルケニル、アリールアルキル又はＮ(Ｒ8)(Ｒ9)（好ましくはアルキ
ル又は炭素環式環）である；
（５）Ｒ3は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環式環又はヘテロ環式環（好
ましくはヘテロ環式環）である；
（６）Ｒ4はヒドロキシである；及び
（７）Ｒ6はＲ15又はＲ16Ｘである（Ｒ15はＬの置換基部分であり、無、ア
ルキル、ヘテロアルキル又はアルケニルである；Ｒ16はＬの置換基部分であり、
アルキル、アルケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環である；Ｘはアルキル、ヘ
テロアルキル、アルケニル、酸素、イオウ又はＮＨである）；
（Ｂ）但し
（１）Ａ1がＣ（Ｒ7）である場合、Ｒ1及びＲ7は一緒になってＮ′及びＡ1
を含むヘテロ環式環を形成していてもよい；
（２）Ａ2がＣ（Ｒ2）である場合、Ｒ2及びＲ3は一緒になって‐Ｏ‐（ＣＨ2
）n‐Ｏ‐（ｎは１〜４の整数である）を形成していてもよい；
（３）Ａ3がＣ（Ｒ5）である場合、Ｒ4及びＲ5は一緒になってＲ4及びＲ5が
結合された炭素原子とその炭素原子が結合された式（Ｉ）の炭素原子
を含むヘテロ環式環を形成していてもよい；及び
（４）Ａ3がＣ（Ｒ5）である場合、Ｒ1及びＲ5は一緒になってＮ′とＲ5が
結合された隣接炭素を含むヘテロ環式環を形成していてもよい；
（II）Ｂは下記式(IV)による構造である；ここでＬはＲ14に結合されている：
上記式中
（Ａ）Ｒ10は水素、ハロゲン、ヘテロアルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、
Ｒ8a‐Ｏ‐、Ｒ8aＣＨ＝Ｎ‐、(Ｒ8)(Ｒ9)Ｎ‐、Ｒ17‐Ｃ（＝ＣＨＲ20）‐Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨ−、（好ましくは）アルキル、アルケニル、Ｒ17‐Ｃ（＝ＮＯＲ19）
‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐又はＲ18‐（ＣＨ2）m‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐である；ここで
（１）ｍは０〜９（好ましくは０〜３）の整数である；
（２）Ｒ17は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、炭素環式環又はヘテロ環式環（好ましくはアルキル、炭素環式環又はヘテ
ロ環式環）である；
（３）Ｒ18はＲ17、‐Ｙ1又は‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）である；
（４）Ｒ19はＲ17、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、‐Ｃ（Ｒ22
）（Ｒ23）ＣＯＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐Ｒ17又は‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐Ｒ17であ
る（Ｒ22及びＲ23は独立してＲ17であるか、あるいは一緒になってＲ22及びＲ23
が結合された炭素原子を含む炭素環式環又はヘテロ環式環を形成している）（好
ましくは、Ｒ17又は‐Ｃ（Ｒ22）（Ｒ23）ＣＯＯＨ）；
（５）Ｒ20はＲ19、ハロゲン、‐Ｙ1又は‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）（好ましく
はＲ19又はハロゲン）である；
（６）Ｙ1は‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ21、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21，−Ｎ（Ｒ24）Ｒ21、
‐Ｓ（Ｏ）pＲ29又は‐ＯＲ29である；Ｙ2はＹ1、‐ＯＨ、‐ＳＨ又は‐ＳＯ3Ｈ
である；
（ａ）ｐは０〜２の整数（好ましくは０）である；
（ｂ）Ｒ24は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアル
ケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環、‐ＳＯ3Ｈ又は‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25であるか
、あるいはＲ18が‐ＣＨ（Ｎ（Ｒ24）Ｒ21）（Ｒ17）である場合に、Ｒ24はヘテ
ロ環式環を形成するようにＲ21に結合された部分であってもよい；及び
（ｃ）Ｒ25はＲ17、ＮＨ（Ｒ17）、Ｎ（Ｒ17）（Ｒ26）、Ｏ（Ｒ26）又は
Ｓ（Ｒ26）（好ましくはＲ17、ＮＨ（Ｒ17）又はＮ（Ｒ17）（Ｒ26））である（
Ｒ26はアルキル、アルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環であるか、あるいは（
好ましくは）Ｒ25がＮ（Ｒ17）（Ｒ26）である場合に、Ｒ26はヘテロ環式環を形
成するようにＲ17に結合された部分であってもよい；及び
（７）Ｒ21はＲ29又は水素（Ｒ29はアルキル、アルケニル、アリールアルキ
ル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素環式環
又はヘテロ環式環である）であるか、あるいはＹ1がＮ（Ｒ24）Ｒ21でＲ21がＲ2 9
である場合に、Ｒ21及びＲ24は一緒になってＲ24が結合された窒素原子を含む
ヘテロ環式環を形成していてもよい（好ましくは水素、アルキル、炭素環式環又
はヘテロ環式環）；
（Ｂ）Ｒ11は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ27Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（好まし
くは水素又はアルコキシ）である（Ｒ27は水素又はアルキル
（好ましくは水素）である）；
（Ｃ）結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は
無である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない；
（Ｄ）Ｒ12は‐Ｃ（Ｒ8a）‐又は‐ＣＨ2‐Ｒ28‐（好ましくは‐Ｃ（Ｒ8a）
‐）である（Ｒ28は‐Ｃ（Ｒ8a）‐、‐Ｏ‐又は‐Ｎ‐であって、Ｒ28は式（II
）でＮ″に直接結合されて５員環を形成している）；但し結合“ａ”が無である
場合、Ｒ12は以下である：
（１）（好ましくは）‐Ｃ（Ｒ8a）（Ｘ1）‐：ここで
（ｉ）Ｘ1は‐Ｒ21、‐ＯＲ30、‐Ｓ（Ｏ）rＲ30（ｒは０〜２の整数（好
ましくは０）である）、‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ30又はＮ（Ｒ30）Ｒ31である；及び
（ii）Ｒ30及びＲ31は独立してアルキル、アルケニル、炭素環式環又はヘ
テロ環式環置換基であるか、あるいはＲ30及びＲ31は一緒になってＲ30及びＲ31
が結合された窒素原子を含むヘテロ環式環を形成している；又は
（２）‐ＣＨ2‐Ｒ32‐（Ｒ32は‐Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ21）、‐Ｏ−又は‐ＮＲ8 a
であって、Ｒ32は式（II）でＮ″に直接結合されて５員環を形成している）；
（Ｅ）（１）結合“ｂ”が単結合である場合、Ｒ13は好ましくは‐ＣＨ（Ｒ33
）‐である；結合“ａ”が無である場合、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2‐である；又は
Ｒ14がＲ36部分を含む場合、‐Ｃ*（Ｒ33）‐である（Ｒ33は水素又はＣＯＯＨ
（好ましくは）ＣＯＯＨである；Ｃ*はＲ36に結合されて３員環を形成している
）；
（２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）＝である；又
は
（３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ13は水素、‐ＳＯ3Ｈ、
‐ＰＯ（ＯＲ34）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35）、‐ＯＳＯ3Ｈ
、−ＣＨ（Ｒ35）ＣＯＯＨ又は−ＯＣＨ（Ｒ34）ＣＯＯＨ（好ましくは‐ＳＯ3
Ｈ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35））である（Ｒ34は水素、アルキル
、アルケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環であり、Ｒ35は水素、アルキル、ア
ルケニル又は‐ＮＨＲ8aであるか、あるいは（好ましくは）Ｒ13が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35）である場合、Ｒ34及びＲ35は一緒になってＲ34及び
Ｒ35が結合された窒素を含むヘテロ環式環を形成していてもよい；及び
（Ｆ）（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ14は無であって、
ＬはＲ12又はＲ13に直接結合されている；
（２）結合“ａ”及び“ｂ”が単結合である場合、Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ"'＝Ｃ（
Ｒ8a）‐Ｒ37‐又は‐Ｗ‐Ｃ"'（Ｒ36）‐Ｒ37‐である；又は
（３）（好ましくは）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である
場合、Ｒ14は‐Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ38）‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐、（好ましくは）‐Ｗ‐
Ｃ（Ｒ8a）（Ｒ38）‐Ｃ"'‐Ｒ37‐又は‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐である；
ここで
（ａ）ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）s（ｓは０〜２の整数（好ましくは０）である）
又はＣ（Ｒ38）である（Ｒ38は水素、アルキル又はアルコキシである）；
（ｂ）Ｒ36は水素、アルキル、アルケニル、‐ＣＯＯＨであるか、又はＲ13
が‐Ｃ*（Ｒ33）である場合、Ｒ36はＣ*に結合されて３員炭素環式環を形成し
ていてもよい；
（ｃ）Ｒ37は無、アルキル、アルケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環で
ある；及び
（ｄ）Ｃ"'はＲ13に直接結合されて５又は６員環を形成している；
並びに
（III）ＬはＱをＢに結合させている；ＬはＬ′、‐Ｘ2 t‐Ｒ39‐Ｌ′又は‐Ｘ3 t
‐Ｒ39‐Ｌ′である；ここでＬ′はＱ′、‐Ｘ2‐Ｑ″、‐Ｘ3‐Ｑ″又は‐Ｘ4 t
‐Ｃ（＝Ｙ3 u）‐Ｚ‐Ｑ″（好ましくは、‐Ｘ2‐Ｑ″、‐Ｘ3‐Ｑ″、‐Ｘ4 t
‐Ｃ（＝Ｙ3 u）‐Ｚ‐Ｑ″）である；
（１）ｔ及びｕは独立して０又は１である；
（２）Ｒ39はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭
素環式環又はヘテロ環式環（好ましくは、アルキル又はアルケニル）である；
（３）Ｘ2は酸素又はＳ（Ｏ）vである（ｖは０〜２の整数（好ましくは０）で
ある）；
（４）Ｘ3は窒素、Ｎ（Ｒ40）、Ｎ+（Ｒ41）（Ｒ42）又はＲ43‐Ｎ（Ｒ41）で
あって、単又は二重結合でＲ14に結合されているか、あるいはＲ14が無である場
合、Ｘ3は単又は二重結合でＢに結合されている（好ましくはＸ3は窒素、Ｎ（Ｒ40
）又はＮ+（Ｒ41）（Ｒ42）である）；ここで
（ａ）Ｒ40はＲ8a、‐ＯＲ8a又は‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8a（好ましくはＲ8a）であ
る；
（ｂ）Ｒ41及びＲ42は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環式環、
ヘテロ環であるか、あるいはＲ6がＲ16Ｘである場合、Ｒ41及びＲ42はＱ″と一
緒になってＲ16としてヘテロ環式環を形成していてもよい；
（ｃ）Ｒ43はＮ（Ｒ41）、酸素又はイオウである；
（５）Ｘ4は酸素、イオウ、ＮＲ40又はＲ43‐ＮＲ41（好ましくは、酸素、イ
オウ又はＮＲ40）である；
（６）Ｙ3は酸素、イオウ、ＮＲ40又はＮ+（Ｒ41）（Ｒ42）である；
（７）Ｙ4は酸素又はＮＲ41（好ましくは、酸素）である；
（８）Ｚは無、酸素、イオウ、窒素、ＮＲ40又はＮ（Ｒ41）‐Ｒ43（好ましく
は、酸素、イオウ、窒素又はＮＲ40）である；
（９）Ｑ′はＱの前記Ｒ6置換基である；及び
（１０）Ｑ″はＱ′であるか、あるいはＸ2、Ｘ3Ｚ又はＺ′と一緒になってＱ
の前記Ｒ6置換基である。
好ましいラクタム含有部分には、セフェム類、イソセフェム類、イソオキサセ
フェム類、オキサセフェム類、カルバセフェム類、ペニシリン類、ペネム類、カ
ルバペネム類及び単環式β‐ラクタム類がある。セフェム類、ペネム類、カルバ
ペネム類及び単環式β‐ラクタム類が特に好ましい。
Ｒ10は式（II）において抗微生物活性ラクタムのラクタムカルボニルに隣接す
る炭素の活性な立体異性位置で置換されるいずれかの基である（本明細書で用い
られる“抗微生物活性ラクタム”という用語は、キノロニル置換基部分を除いた
、抗微生物活性を有するラクタム含有化合物に関する）。この“活性”位置とは
（例えば）セフェム類、オキサセフェム類及びカルバセフェム類の場合にβ（即
ち、７‐β）である。活性位置はペネム類、カルバペネム類、クラベム類及びク
ラバム類の場合にαである。適切なＲ10基は当業者にとり明らかであろう。
本発明の方法で有用なキノロン類及びキノロン中間体の製造操作は、すべて参
考のため本明細書に組み込まれる下記文献（これらの文献内に掲載された記事を
含む）で記載されている：21 Progress in Drug Research,9-104(1977)；31 J.M
ed.Chem.,503-506(1988)；32 J.Med.Chem.,1313-1318(1989)；1987 Liebigs Ann
.Chem.,871-879(1987)；14 Drugs Exptl.Clin.Res.,379-383(1988)；31 J.Med.C
hem.,983-991(1988)；32 J.Med.Chem.,537-542(1989)；78 J.Pharm．Sci.,585-5
88(1989)；26 J.Het.Chem.(1989)；24 J.Het.Chem.,181-185(1987)；米国特許第
４，５９９，３３４号明細書；35 Chem.Pharm.Bull.,2281-2285(1987)；29 J.Me
d.Chem,2363-2369(1986)；31 J.Med.Chem.,991-100 1988)；25 J.Het.Chem.,479
-485(1988)；欧州特許公開第２６６，５７６号明細書；欧州特許公開第２５１，
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欧州特許公開第２２７，０８８号明細書；欧州特許公開第２２７，０３９号明細
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公開第３１５，８２７（１９８９）号明細書；欧州特許公開第３１５，８２８（
１９８９）号明細書；欧州特許公開第３１２，７９４（１９８９）号明細書；25
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１，３０８（１９８８）号明細書；英国特許公開第２１９０３７６
（１９８７）号明細書；米国特許第４，６５９，７３４（１９８７）号明細書；
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１，７６４（１９９１）号明細書；欧州特許公開第４２４，８０２（１９９１）
号明細書；16(5)Drugs Exp.Clin.Res.215-24(1990)；欧州特許公開第４０１，０
３６（１９９０）号明細書；27(5)J.Heterocycl.Chem.1191- 95(1990)；27(4)J.
Heterocycl.Chem.839-43(1990)；26(6)J.Heterocycl.Chem.1675-81(1989)；14(6
)Drugs Exp.Clin.Res.379-83(1988)；欧州特許公開第２２８，６６１（１９８７
）号明細書；欧州特許公開第２２７，０３９（１９８７）号明細書；欧州特許公
開第２２７，０８８（１９８７）号明細書；ドイツ特許公開第２３３７４７４（
１９７５）号明細書
一般的に、式（Ｉ）及び（II）の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類は
下記操作により製造できる：
〔５‐ハロキノロン〕＋Ｈ2Ｎ‐Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）→
〔５‐（（Ｒ4）（Ｒ5）Ｎ‐ＮＨ）‐キノロン〕
上記において、Ｒ4及びＲ5は既に定義されており、〔５‐ハキノロン〕は適切に
保護された５‐ハロゲン置換キノロンであって、ここでハロゲンは好ましくはク
ロロ又はフルオロ（好ましくはフルオロ）である。その反応経路は、（Ｒ4）（
Ｒ5）Ｎ‐ＮＨ2置換されたキノロン ５‐ハロゲンの求核芳香族置換として考え
ることができ、５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類を形成する。
一方、本発明の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類は下記操作により製
造できる：
〔５，７‐ジハロキノロン〕＋Ｈ2Ｎ‐Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）→
〔５‐（（Ｒ4）（Ｒ5）Ｎ‐ＮＨ）‐７‐ハロキノロン〕
上記において、Ｒ4及びＲ5は既に定義されており、〔５，７‐ジハロキノロン〕
は適切に保護された５‐及び７‐ハロゲン置換キノロンであって、ここで５及び
７位のハロゲンは独立してクロロ又はフルオロ（好ましくはフルオロ）である。
その反応経路は、（Ｒ4）（Ｒ5）Ｎ‐ＮＨ2によるキノロン ５‐ハロゲン置換
基の選択的求核芳香族置換として考えることができ、５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミ
ノ）キノロン類を形成する。反応は、好ましくは、無極性非プロトン溶媒、好ま
しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の中で高温、好ましくは５０℃以上還流
するまでの温度で行うことができる。
もう１つの代替法として、本発明の５‐ヒドラジノキノロン類は下記一般的反
応経路に従い製造することができる：
Ｑｕｉｎ‐ＮＨ‐Ｒ＋Ｒa‐ＮＨ2→）Ｑｕｉｎ‐Ｎ（Ｒ）‐ＮＨ2
→Ｑｕｉｎ‐ＮＨ‐ＮＨ2
上記において、“Ｑｕｉｎ‐ＮＨ‐Ｒ”は適切に保護された５‐アミノ置換キノ
ロン部分であり、“Ｒ”は水素又はアシル基（好ましくは、例えばトリフルオロ
アセチル）であり、“Ｒa‐ＮＨ2”は求電子アミノ化試薬（好ましくは、例えば
Ｏ‐２，４‐ジニトロフェニルヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン‐Ｏ
‐スルホン酸）である。その反応は（Ｑｕｉｎ‐ＮＨ‐Ｒと水素化ナトリウムの
ような塩基性脱プロトン化剤との反応から形成された）アニオンＱｕｉｎ‐
ノロンＱｕｉｎ‐Ｎ（Ｒ）‐ＮＨ‐Ｒを生じる。Ｒ＝アシルの場合、キノロンは
その後で（例えば、Ｒ＝トリフルオロアセチルの場合にはメタノール／水性炭酸
カリウム中で加熱しながら）脱保護されて、非置換５‐ヒドラジノ生成物Ｑｕｉ
ｎ‐ＮＨＮＨ2を生じる。
求電子アミノ化試薬の製造及び反応と、５‐アミノキノロン類を含めたアニオ
ン性窒素のアルキル化に有用な操作は、下記文献に含まれている：4 J.Het.Chem
.
413(1967)；92 Chem.Ber.2521(1959)；43 Org.Synth.1(1963)；16 Tet.Lett.，1
909(1968)；31 J.Med.Chem.503（1988）
組成物
本発明の組成物は：
（ａ）安全有効量の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン、及び
（ｂ）製薬上許容されるキャリア
を含んでなる。５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンの“安全有効量”とは、
本発明の方法で用いられたときに妥当な利益／危険比で釣り合った、過度な有害
副作用（例えば、毒性、刺激又はアレルギー反応）のない、ヒト又はそれより下
等の動物被治療体において治療される感染部位で微生物増殖を阻害するために有
効な量である。具体的な“安全有効量”は、明らかに、治療される具体的症状、
患者の身体条件、治療期間、（もしあれば）併用療法の性質、用いられる具体的
剤形、用いられるキャリア、その中での５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン
の溶解性と、組成物に望まれる投薬様式のようなファクターに応じて変わる。
本発明の組成物は単位剤形で供されることが好ましい。本明細書で用いられる
“単位剤形”とは、良い医学的実務に従い、１回分でヒト又はそれより下等の動
物被治療体への投与に適した量の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを含有
した本発明の組成物である。これらの組成物は、好ましくは約３０〜約２０，０
００ｍｇ、更に好ましくは約５０〜約７０００ｍｇ、更に好ましくは約５００〜
約３５００ｍｇの５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを含有している。
本発明の組成物は、（例えば）経口、直腸、局所又は非経口投与に適した様々
な形態のいずれであってもよい。望ましい具体的投与経路に応じて、当業界で周
知の様々な製薬上許容されるキャリアが用いられる。これらには固体又は液体フ
ィラー、希釈物、ヒドロトロープ、界面活性剤及び封入物質がある。５‐（Ｎ‐
ヘテロ置換アミノ）キノロンの抗微生物活性を実質上妨げない任意の薬学的活性
物質も含有させてよい。５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンと併用されるキ
ャリアの量は、５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類の単位用量当たりの投
与に際して実際量の物質を供給する上で十分な量である。本発明の方法で有用な
剤形を作るための技術及び組成は、すべて参考のため本明細書に組み込まれる下
記文献で記載されている：7 Modern Pharmaceutics,Chapters 9 & 10（Banker &
Rhodes,editors,1979）；Lieberman ら,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets
(1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,2d Edition(197
6)
特に、全身投与用の製薬上許容されるキャリアには糖、デンプン、セルロース
及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、
ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張液と無発熱物質水がある
。非経口投与に好ましいキャリアには、プロピレングリコール、オレイン酸エチ
ル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油がある。好ましくは、製薬上許容される
キャリアは、非経口投与用の組成物において、全組成物の少くとも約９０重量％
である。
錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固体形態を含めた様々な経口剤
形が使用できる。これらの経口形態は、安全有効量、通常少くとも約５％、好ま
しくは約２５〜約５０％の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを含んでいる
。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導
剤及び溶融剤を含有させて、圧縮、錠剤すりこみ、腸溶性コーティング、糖衣化
、フィルムコーティング又はマルチ圧縮することができる。液体経口剤形には、
適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香
味剤を含有させた水溶液、エマルジョン、懸濁液、非沸騰顆粒から再調製される
溶液及び／又は懸濁液と、沸騰顆粒から再調製される沸騰製剤がある。経口投与
用
に好ましいキャリアにはゼラチン、プロピレングリコール、綿実油及びゴマ油が
ある。
本発明の組成物は、被治療体に局所的に、即ち被治療体の表皮又は上皮組織上
に組成物を直接つけるか又は塗布して投与することもできる。このような組成物
には、例えばローション、クリーム、溶液、ゲル及びソリッドがある。これらの
局所用組成物は、安全有効量、通常少くとも約０．１％、好ましくは約１〜約５
％の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを含むことが好ましい。局所投与に
適したキャリアは、好ましくは連続皮膜として皮膚上の適所におかれ、発汗又は
水中浸漬により落ちることから抵抗する。通常、キャリアは性質上有機であり、
その中に５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを分散又は溶解させることがで
きる。キャリアは薬学上許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤及び溶媒を含有
していてもよい。
投与方法
本発明は、安全有効量の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを被治療体に
投与することにより、ヒト又は他の動物被治療体で感染疾患を治療又は防止する
方法も提供する。本明細書で用いられる“感染疾患”とは、微生物感染の存在で
特徴付けられる疾患である。本発明の好ましい方法は細菌感染の治療用である。
このような感染疾患には（例えば）中枢神経系感染、外耳感染、中耳の感染（例
えば、急性中耳炎）、頭蓋洞の感染、目感染、口腔の感染（例えば、歯、歯肉及
び粘膜の感染）、上部呼吸管感染、下部呼吸管感染、尿生殖器感染、胃腸感染、
婦人科感染、敗血症、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造感染、細菌性心内膜炎
、熱傷、手術の抗菌予防と、免疫抑制患者（例えば、がん化学療法中の患者又は
臓器移植患者）の抗菌予防がある。
本発明の５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン類及び組成物は局所又は全身
投与できる。全身適用には５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを体の組織中
に導入する方法、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下
、舌下、直腸及び経口投与がある。投与される抗微生物剤の具体的投与量と治療
期間は相互に依存している。投与量と治療様式は、用いられる具体的５‐（Ｎ‐
ヘテロ置換アミノ）キノロン、用いられる５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロ
ンに対する感染生物の耐性パターン、感染部位で最少阻害濃度に達しうる５‐（
Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンの能力、（もしあれば）他の感染の性質及び程
度、被治療体の個人的属性（例えば、体重）、治療様式の応諾と、治療の副作用
の存在及び重篤度のようなファクターにも依存している。
典型的には、成人（体重約７０ｋｇ）の場合で、約７５〜約３０，０００ｍｇ
、更に好ましくは約１００〜約２０，０００ｍｇ、更に好ましくは約５００〜約
３５００ｍｇの５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンが１日当たりに投与され
る。治療は、期間上、約１〜約５６日間、好ましくは約７〜約２８日間であるこ
とが好ましい。（免疫無防備患者で日和見感染の回避のような）予防は、良い医
学的実務に従い６月間以上にわたることがある。
非経口投与の好ましい方法は筋肉内感染による。当業界で公知で実施されるよ
うな、非経口投与用のすべての処方は無菌でなければならない。哺乳動物、特に
ヒト（体重約７０ｋｇとする）の場合、約１００〜約７０００ｍｇ、好ましくは
約５００〜約３５００ｍｇの個別的用量が許容される。
全身投与の好ましい方法は経口である。約１００〜約２５００ｍｇ、好ましく
は約２５０〜約１０００ｍｇの個別的用量が好ましい。
局所投与は、５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンを全身的にデリバリーす
るか、又は局所感染を治療するために用いることができる。局所投与される５‐
（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンの量は、皮膚感受性、治療される組織のタイ
プ及び箇所、投与される組成物及びキャリア（もしあれば）、投与される具体的
５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロンと、治療される具体的疾患と、全身（局
所とは区別される）効果が望まれる程度のようなファクターに依存している。
下記非制限例は本発明の化合物、組成物、方法及び用途について説明している
。
例１
（Ｓ）‐７‐（３‐アミノピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６，８‐ジフ
ルオロ‐５‐ヒドラジノ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸二塩酸塩の合成
プロピオン酸メチル（９８３ｇ、１１．７モル）及びテトラヒドロフラン５０
０ｍｌの混合液を５℃に冷却し、テトラヒドロフラン１０００ｍｌに溶解された
シクロプロピルアミン（６６７ｇ、１１．７モル）を温度３〜７℃に保てる速度
で滴下漏斗から約１時間かけて加える。混合液を５℃で更に１時間撹拌し、氷浴
を取除く。反応液を２０〜２５℃で約１時間及び室温で３時間撹拌し、室温で約
２．５日間放置させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空蒸留して１を得る。
ペンタフルオロベンゾイルクロリド（化合物２）約２０７ｇ（０．９０モル）
及びジオキサン２５０ｍｌの溶液を氷水浴で１５〜２０℃に冷却し、ジオキサン
３００ｍｌ中１約１２６ｇ及びトリエチルアミン９０．９ｇ（０．９０モル）の
溶液を５．５時間かけて滴下する。滴下漏斗を更に５０ｍｌのジオキサンですす
いで、反応液を２０℃で一夜撹拌する。次いで混合液を真空ロ過し、沈殿物をジ
オキサン１００ｍｌずつで２回洗浄する。ロ液を２５℃で真空ストリップし、ヘ
キサン１０００ｍｌを残渣に加える。更に沈殿物を集め、最初のバッチに加える
。次いで合わせた生成物をヘキサン１５００ｍｌに再懸濁し、簡単に撹拌し、ロ
過及び真空乾燥して、化合物３を得る。
温度計、アルゴン導入口、機械スターラー及び滴下漏斗を装備した５ｌ三首丸
底フラスコに、ＮａＨ（ヘキサン洗浄ＮａＨ／鉱油から）約１４．９ｇ（０．６
２１モル）及びジメチルホルムアミド１０００ｍｌを入れる。この混合液を１５
〜２０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド２ｌに溶解された化合物３約１８１．
５ｇ（０．５４２モル）を温度１５〜２０℃に保ちながら３．５時間かけて滴下
する。撹拌をこの温度で１．５時間続け、その後混合液を更に１０℃まで冷却し
、氷５００ｍｌ及び水１ｌを加える。混合液を酢酸約５ｍｌでｐＨ７に中和し、
クロロホルムで３回抽出する。乾燥クロロホルム抽出液を蒸発させてスラリーを
得、これを沸騰エタノール４００ｍｌで摩砕する。残留固体物を室温でロ過する
。冷エタノール１００ｍｌでの追加洗浄と、その後真空乾燥により、化合物４を
得る。
化合物４（２２ｇ、０．０７０モル）及び２Ｎ Ｈ2ＳＯ4（６００ｍｌ）の混
合液を１００℃で２０時間撹拌し、室温まで冷却させる。生成物５をロ取し、水
洗する。
５（１８ｇ、０．０６０モル）、（３Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジン（１２ｇ、０．０６６モル）及びジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）
の混合液に５４℃でトリエチルアミン（１７ｍｌ、０．１２モル）を滴下する。
混合液を５４℃で４時間撹拌する。アセトニトリル（１２０ｍｌ）を加え、混合
液を７５℃に加熱し、その後室温まで冷却させる。混合液を１５℃に冷却し、固
体物をロ取し、アセトニトリル（２×６０ｍｌ）で洗浄する。固体物をアセトニ
トリル（１８０ｍｌ）中で１０分間撹拌し、生成物６をロ取し、アセトニトリル
（２×６０ｍｌ）で洗浄する。
化合物６（４．０ｇ、０．００８６モル）、アセトニトリル（１２０ｍｌ）及
びヒドラジン一水和物（４．０ｍｌ、０．０８２モル）の混合液を２．５時間還
流させて、溶液を形成させる。溶液をアセトニトリル（１００ｍｌ）で希釈し、
室温で２時間撹拌する。沈殿物をロ取し、アセトニトリル（１５０ｍｌ）中で加
熱する。一部の未溶解物質をロ去し、ロ液を室温で一夜貯蔵する。生成物７をロ
取して、アセトニトリルで洗浄する。
７（４．０ｇ、０．００８３モル）及び塩化メチレン（８５ｍｌ）の混合液に
室温で撹拌しながらゆっくり飽和エタノール／ＨＣｌ（５５ｍｌ）を加える。混
合液を室温で４．５時間撹拌し、固体物をロ取する。この物質をＣＨＣｌ3（１
００ｍｌ）中で加熱し、メタノール（１０ｍｌ）を加える。混合液を室温まで冷
却し、最終生成物（８）をロ取して、ＣＨＣｌ3で洗浄する。
例２
（３Ｓ）‐７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐１‐（２，４‐ジフルオロ
フェニル）‐６，８‐ジフルオロ‐５‐ヒドラジノ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オ
キソ‐３‐キノリンカルボン酸二塩酸塩の合成
マロン酸水素モノエチル（１３．２ｇ、０．１０モル）をテトラヒドロフラン
（２６０ｍｌ）に溶解し、−６５℃に冷却する。次いで２Ｍ ｎ‐ブチルリチウ
ム（１００ｍｌ、０．２０モル）を温度−５０℃以下に維持しながら滴下する。
反応液を−５℃に加温し、−６５℃まで再冷却する。ペンタフルオロベンゾイル
クロリド１（７．２０ｍｌ、０．０５モル）をテトラヒドロフラン（３２ｍｌ）
に溶解し、温度−５０℃以下に保ちながら滴下する。添加後、反応液を−３５℃
に加温し、１時間撹拌する。水性ＨＣｌ（１３％、３１６ｍｌ）を溶液に加え、
３０分間撹拌する。混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水性ＮａＨＣＯ3その後水で
洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して生成物２を得るが、これは溶
液中でケト‐エノール互変異性体の混合物として存在する。
ペンタフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル２（１０ｇ、０．０３５モル）
を無水酢酸（８．５ｍｌ、０．０９モル）及びトリエチルオルトホルメート（１
０ｍｌ、０．０６モル）に加える。反応液を１１０℃に２．２５時間加熱する。
反応液を濃縮する。生成物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却す
る。次いで２，４‐ジフルオロアニリン（４．７ｍｌ、０．０４６モル）をゆっ
くり加え、氷浴を取除く。反応液を一夜撹拌し、減圧下で濃縮乾固させる。残渣
を石油エーテルで摩砕し、生成物をロ取して、シス‐トランス異性体の混合物と
して３を得る。
ビニル性アミド３（９．４３ｇ、０．０２２モル）をジメチルホルムアミド（
５７．０ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（９．４６ｇ、０．０６８モル）を加える。
反応液を一夜撹拌し、その後濃縮する。塩化メチレンを加え、溶液を水洗する。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、真空乾燥して、キノロン４を得る。
エステル４（８．４９ｇ、０．０２１モル）を８：６：１酢酸／水／Ｈ2ＳＯ4
の溶液（３０９ｍｌ）に入れ、反応が完了するまで１００℃に加熱する。溶液を
氷水に注ぎ、沈殿物をロ過する。生成物はＣＨ2Ｃｌ2に溶解してヘキサンで沈殿
させることにより再結晶化させる。固体物を集めて、酸５を得る。ロ液を濃縮し
、残渣を先のようにＣＨ2Ｃｌ2から精製して、第二収量分を得る。
キノロン５（１０ｇ、０．０２７モル）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）
に溶解し、（３Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノピロリジン（６．０ｇ、０
．０３２モル）を加える。反応液を５５℃に加熱し、トリエチルアミン（７．５
ｍｌ、０．０５４モル）を２０分間かけて加える。反応はＴＬＣで調べたところ
４５分間で完了しており、加熱を止める。生成物は溶液から沈殿し、これをロ過
する。固体物をエーテルで洗浄する。生成物を加熱ＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサ
ンの添加で沈殿させる。固体物をロ過し、真空乾燥させて、６を得る。
キノロン６（２．０ｇ、０．００３７モル）、アセトニトリル（６０ｍｌ）及
びヒドラジン（０．４６ｍｌ、０．００９５モル）の混合液を１．６時間還流し
、室温まで冷却する。生成物をロ取し、アセトニトリルから再結晶化させて、７
を得る。
７（０．２０ｇ、０．０００３６モル）及び飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４ｍｌ）
の混合液を室温で１時間撹拌し、更に４ｍｌのＨＣｌ／ＥｔＯＨを加える。反応
液を更に３時間撹拌し、固体物をロ取する。固体物をＣＨ2Ｃｌ2で摩砕してロ取
する。生成物をアセトニトリル／Ｈ2Ｏから再結晶化させて、最終生成物を得る
。
例３
１‐シクロプロピル‐６，８‐ジフルオロ‐５‐ヒドラジノ‐１，４‐ジヒドロ
‐４‐オキソ‐７‐ピペラジニル‐３‐キノリンカルボン酸二塩酸塩の合成
プロピオン酸メチル（９８３ｇ、１１．７モル）及びテトラヒドロフラン５０
０ｍｌの混合液を５℃に冷却し、テトラヒドロフラン１０００ｍｌに溶解された
シクロプロピルアミン（６６７ｇ、１１．７モル）を温度３〜７℃に保てる速度
で滴下漏斗から約１時間かけて加える。混合液を５℃で更に１時間撹拌し、氷浴
を取除く。反応液を２０〜２５℃で約１時間及び室温で３時間撹拌し、室温で約
２．５日間放置させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空蒸留してＩを得る。
ペンタフルオロベンゾイルクロリドII約２０７ｇ（０．９０モル）及びジオキ
サン２５０ｍｌの溶液を氷水浴で１５〜２０℃に冷却し、ジオキサン３００ｍｌ
中Ｉ約１２６ｇ及びトリエチルアミン９０．９ｇ（０．９０モル）の溶液を
５．５時間かけて滴下する。滴下漏斗を更に５０ｍｌのジオキサンですすいで、
反応液を２０℃で一夜撹拌する。次いで混合液を真空ロ過し、沈殿物をジオキサ
ン１００ｍｌずつで２回洗浄する。ロ液を２５℃で真空ストリップし、ヘキサン
１０００ｍｌを残渣に加える。更に沈殿物を集め、最初のバッチに加える。次い
で合わせた生成物をヘキサン１５００ｍｌに再懸濁し、簡単に撹拌し、ロ過及び
真空乾燥して、IIIを得る。
温度計、アルゴン導入口、機械スターラー及び滴下漏斗を装備した５ｌ三首丸
底フラスコに、ＮａＨ（ヘキサン洗浄ＮａＨ／鉱油から）約１４．９ｇ（０．６
２１モル）及びジメチルホルムアミド１０００ｍｌを入れる。この混合液を１５
〜２０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド２ｌに溶解されたIII約１８１．５ｇ
（０．５４２モル）を温度１５〜２０℃に保ちながら３．５時間かけて滴下する
。撹拌をこの温度で１．５時間続け、その後混合液を更に１０℃まで冷却し、氷
５００ｍｌ及び水１ｌを加える。混合液を酢酸約５ｍｌでｐＨ７に中和し、クロ
ロホルムで３回抽出する。乾燥クロロホルム抽出液を蒸発させてスラリーを得、
これを沸騰エタノール４００ｍｌで摩砕する。残留固体物を室温でロ過する。冷
エタノール１００ｍｌでの追加洗浄と、その後真空乾燥により、IVを得る。
１‐シクロプロピル‐５，６，７，８‐テトラフルオロ‐４‐オキソ‐３‐カ
ルボン酸メチルエステル（化合物IV）（８．２ｇ）、トリエチルアミン（４ｍｌ
）、ｔ‐ブチルカルバザート（３．８ｇ）及びトルエンの撹拌混合液を約１時間
還流し、減圧下で濃縮乾固させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）に溶解し、
水（２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、ロ過し、ロ液を減圧下で濃縮乾固させる。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2でフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望のＣ
‐５置換生成物Ｖを得る。
Ｖ約３．５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯ
Ｈ１７ｍｌの混合液を８０℃で約１．５時間加熱する。反応液を氷浴で冷却し、
水（２００ｍｌ）を加え、その後氷酢酸（２．３ｍｌ）を加える。沈殿物をロ過
し、水及びエーテルで洗浄して、化合物VIを得る。
VI約２．６ｇ、１‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン１．３ｇ及びピリ
ジン（２０ｍｌ）の混合液を８０℃で約１時間加熱し、反応混合液を減圧下で濃
縮乾固させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解し、水、５％クエン酸、
水及び塩水で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ロ過し、ロ液を濃縮乾固
させる。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル）により精製して、VIIの化合物を得る。
VII（２．３ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）の混合液に室温で飽和エタノー
ル／ＨＣｌ約２８ｍｌをゆっくり加える。混合液を室温で約４．５時間撹拌し、
生成物をロ取する。固体物をＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）中で加熱し、メタノール（
１０ｍｌ）を加える。混合液を室温まで冷却し、生成物をロ取して、化合物VIII
を得る。
例４
７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐９‐シクロプロピル‐６，８‐ジフル
オロ‐５‐ヒドラジノイソチアゾロ〔５，４‐ｂ〕キノリン‐３，４（２Ｈ，９
Ｈ）‐ジオン二塩酸塩の合成
５ｌ三首丸底フラスコに低温温度計及び滴下漏斗を装備させる。それをアルゴ
ン下におき、マロン酸水素エチル（約８５ｇ）及びＴＨＦ１．６ｌを加える。そ
れを−４０℃以下に冷却し、ｎ‐ブチルリチウム（約８００ｍｌ）を速い滴下速
度で加える。滴下が完了した後、反応液を約０℃まで加温させ、それを約−５０
℃に再冷却する。ＴＨＦ２００ｍｌ中ペンタフルオロベンゾイルクロリド（約６
３ｇ）の溶液を滴下し、混合液を室温で一夜撹拌する。反応液を水２ｌ中濃ＨＣ
ｌ約３００ｍｌに注ぎ、約１時間撹拌してから、エーテルで抽出する。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空下の
濃縮により油状物として化合物１を得たが、これは真空蒸留で更に精製すること
ができる。
トルエン１００ｍｌ中化合物１（約６．２ｇ）の溶液をアルゴン下におく。水
素化ナトリウム（約０．９７ｇ）を室温で加える。室温で約１時間後、Ｎ‐シク
ロプロピルイミノクロロチオギ酸フェニル（約７．０ｇ、J.Heterocyclic Chem.
27,1990,1191に従い製造）を導入し、混合液を約５５℃に加熱する。約４時間後
、浴温を約１２５〜１３０℃まで増加させ、反応液を一夜撹拌する。次いで反応
液を冷却し、塩化メチレンで希釈する。溶液を水洗し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させる。真空下の濃縮により粗製生成物を得たが、これは化合物２を得る
ためにシリカゲルでクロマトグラフィーに付すことができる。
化合物２（約０．２５ｇ）及び３‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピロリ
ジン（約０．４２ｇ）をアルゴン下約６０℃で無水ピリジン５ｍｌ中で混合する
。約７時間後、混合液を濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合
物３を得る。
化合物３（約０．１０ｇ）及びｍＣＰＢＡ（６５％、約０．７５ｇ）を塩化メ
チレン１５ｍｌ中で混合し、反応液を室温で２時間撹拌する。更に０．４ｇのｍ
ＣＰＢＡを加え、反応液を更に３０分間撹拌する。次いで反応液を塩化メチレ
ンで希釈し、希水性炭酸水素ナトリウム及び希水性硫酸水素ナトリウムで洗浄す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物４を得る。
アルゴン下ＴＨＦ２０ｍｌ中化合物４（約０．５０ｇ）の冷（０〜５℃）溶液
に、水５ｍｌ中硫化水素ナトリウム（約０．０９ｇ）の溶液、その後水４ｍｌ中
炭酸水素ナトリウム約０．１５ｇの溶液を加える。約１時間撹拌後、更に炭酸水
素ナトリウム（水１５ｍｌ中約０．６ｇ）を加える。反応液を室温まで加温し、
約３時間撹拌してから、ｐＨ７緩衝液とクロロホルムに分配させる。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製残渣を得る。純粋な化合物
５をシリカゲルクロマトグラフィーにより得る。
アセトニトリル７ｍｌ中化合物５（約０．２５ｇ）及びヒドラジン一水和物（
約０．２５ｇ）の混合液をアルゴン下で約３時間還流する。化合物６を更にアセ
トニトリル希釈により冷反応混合液から沈殿させて、ロ取する。精製化合物６を
反復摩砕により得る。
化合物６（約０．１０ｇ）及び塩化メチレン１０ｍｌを室温で混合する。ＨＣ
ｌで飽和されたエタノール（約１．５ｍｌ）を撹拌しながら加える。４．５時間
後、沈殿化合物７をロ取する。それは反復摩砕で更に精製することができる。
下記化合物も、実質的に同様の結果で、例４に従い製造することができる：
例５
７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐６，８‐ジフルオロ‐５‐ヒドラジノ
‐４‐オキソ‐４Ｈ‐〔１，３〕チアゼト〔３，２ａ〕キノリン‐３‐カルボン
酸の合成
チオホスゲン約１６．５ｍｌ及び水３０ｍｌの懸濁液を激しく撹拌しながら氷
浴で冷却する。２，３，４，５‐テトラフルオロアニリン約１５．３ｇを反応温
度１０℃以下に維持しながら少しずつ加える。次いで氷浴を冷水浴に換え、撹拌
を約１時間続ける。反応混合液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、ロ過し、減圧下で蒸発させて、化合物１を得る。
ジオキサン３００ｍｌ中水酸化カリウム約５．４ｇのスラリーに約１０℃でジ
オキサン４０ｍｌ中マロン酸ジエチル約１５．５ｇの溶液を滴下する。反応液を
約１０℃で４時間撹拌し、その後ジオキサン５０ｍｌ中化合物１約２０．１ｇの
溶液を滴下する。スラリーを０〜１０℃で一夜撹拌する。得られた反応混合液を
ジエチルエーテル２００ｍｌで希釈し、化合物２をロ取する。
アセトニトリル６６ｍｌ中化合物２約２１．５ｇの溶液に室温でｐ‐メトキシ
ベンジルクロリド約７．２ｍｌを加える。溶液を約１時間撹拌し、その後３０％
酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物３
を得る。
ジフェニルエーテル７ｍｌ中化合物３約２ｇの溶液を５分間還流下で加温し、
その後室温まで冷却し、ヘキサン約７０ｍｌで希釈する。沈殿物をロ過して、化
合物４を得る。
ジクロロメタン３２ｍｌ中化合物４約２．０ｇの溶液に室温でアニソール約１
．５ｍｌその後トリフルオロメタンスルホン酸約４．０ｍｌを加える。混合液を
室温で約４５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄する。水相を分離し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、真空下で濃縮させ、化合物５を得る。
ジメチルホルムアミド５ｍｌ中ジヨードメタン約０．３ｍｌ及び炭酸カリウム
約０．９ｇの溶液に７０℃でジメチルホルムアミド７ｍｌ中化合物５約０．６３
ｇの溶液を約２０分間かけて加える。溶液を７０℃で約１時間撹拌し、その後ロ
過し、真空下で濃縮する。残渣をメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で摩砕し、沈殿物をロ
過して、化合物６を得る。
１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及びジオキサン３
ｍｌ中化合物６約０．３６ｇのスラリーを一夜還流する。混合液を０℃に冷却し
、濃ＨＣｌで酸性化し、ロ過して、カルボン酸７を得る。
ＤＭＦ２ｍｌ中化合物７約０．３０ｇ及び３‐（Ｓ）‐ｔ‐ブチルカルボニル
アミノピロリジン約０．２０ｇの混合液に５０〜５５℃でトリエチルアミン０．
３ｍｌを滴下する。得られた混合液を４時間撹拌する。等量のアセトニトリルを
加え、混合液を約７５℃で加熱し、その後室温まで冷却する。沈殿物をロ取し、
アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物８を得る。
アセトニトリル３ｍｌ中化合物８約０．３５ｇ及びヒドラジン一水和物０．３
６ｍｌの混合液を２．５時間還流させる。得られた溶液をアセトニトリルで希釈
し、室温で更に２時間撹拌する。沈殿物をロ取し、加熱アセトニトリルで処理す
る。一部の未溶解物質をロ去し、ロ液を室温で一夜貯蔵する。化合物９を
ロ取して、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
塩化メチレン４ｍｌ中カルボン酸９約０．２１ｇの撹拌混合液に室温でエタノ
ール中ＨＣｌの飽和溶液をゆっくり加える。混合液を４．５時間撹拌し、固体物
をロ取する。次いで固体物をクロロホルム‐メタノール（１０：１）中還流下で
加熱する。混合液を室温まで冷却し、化合物１０をロ取し、クロロホルムで洗浄
し、真空下で乾燥させる。
下記化合物も、実質的に同様の結果で、例５に従い製造することができる：
例６
５‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐６‐フルオロ‐７‐ヒドラジノ‐３，
４‐ジヒドロ‐４‐メチル‐８‐オキソ‐８Ｈ‐１‐チア‐４，９ｂ‐ジアザシ
クロペンタ〔ｃｄ〕フェナレン‐９‐カルボン酸二塩酸塩の合成
塩化メチレン６ｍｌ中１，３‐ジクロロアセトン約０．１８ｇの溶液にアルゴ
ン下０〜５℃で化合物１（例５で製造された化合物５と同一である）約０．４７
ｇを一度に加える。トリエチルアミン（約０．２ｍｌ）を加え、混合液を氷浴中
で約１００分間撹拌し、その後更に６５分間かけて室温まで加温する。反応液を
塩化メチレンで希釈し、０．１Ｎ水性ＨＣｌ、水及びｐＨ７緩衝液で連続洗浄す
る。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮させて、化合物２を得る。
硫酸（約１．０ｍｌ）をアルゴン下で化合物２約０．１５ｇに加えて均一な溶
液を得、これを室温で約１８時間撹拌する。反応液を氷とｐＨ７緩衝液約２０ｍ
ｌのスラリーに注ぎ、混合液をクロロホルムで抽出する。有機層を真空下で濃縮
して、化合物３を得る。
アセトン１．５ｍｌ中ヨウ化ナトリウム約０．０５ｇをアルゴン下室温でアセ
トン中化合物３約０．１１ｇの混合液に加える。混合液を約７０分間還流して、
冷却する。反応液を塩化メチレンとｐＨ７緩衝液に分配し、その後有機層を真空
下で濃縮して、化合物４を得る。
アセトニトリル５ｍｌ中メチルアミン／エタノール溶液（８．０Ｍ）約０．３
６ｍｌの０〜５℃溶液にアルゴン下で化合物４約０．２３ｇを加える。次いでア
セトニトリル約１ｍｌ中トリエチルアミン（約０．０８ｍｌ）を０〜５℃で加え
、混合液を一夜撹拌しながら室温まで加温する。反応をＴＬＣによりモニターし
、更にメチルアミン／エタノール及びトリエチルアミンを加えて、反応を完了さ
せる。反応液を水とクロロホルムに分配することにより後処理する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮させて、化合物５を得る。
化合物５（約０．０３ｇ）をアルゴン下で硫酸１．５ｍｌと混合し、９０〜９
５℃で約８時間加熱する。反応液を冷却し、その後氷水約２０ｍｌを加える。沈
殿化合物６をロ取し、水洗し、高真空下で乾燥させる。
化合物６（約０．４ｇ）、（３Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノピロリジ
ン約０．２３ｇ及びＤＭＦ２．５ｍｌの混合液をアルゴン下で５０〜５５℃に加
熱する。トリエチルアミン（約０．３３ｍｌ）を滴下し、得られた混合液を撹拌
しながら４時間加熱する。アセトニトリル２．５ｍｌの添加後、温度を約７５℃
に上げ、反応をＴＬＣによりモニターする。完了後、反応液を１０〜１５℃に冷
却し、沈殿生成物（化合物７）をロ取する。
化合物７約０．４４ｇ、水和ヒドラジン約０．４１ｇ及びアセトニトリル１２
ｍｌの混合液を約２．５時間還流する。反応混合液をアセトニトリルで希釈し、
室温で２時間撹拌する。生成物（化合物８）をロ取する。
塩化メチレン５ｍｌ中化合物８（約０．２５ｇ）を飽和ＨＣｌ／エタノール約
３．２ｍｌで処理し、室温で４〜５時間撹拌する。反応液を塩化メチレンで希釈
し、生成物（化合物９）をロ取する。
下記化合物も、実質的に同様の結果で、例６に従い製造することができる：
例７
３，７‐ジヒドロ‐９‐フルオロ‐８‐ヒドラジノ‐１０‐（１‐ピペラジニル
）‐３‐メチル‐７‐オキソ‐２Ｈ‐ピリド〔３，２，１‐ｉｊ〕〔１，３，４
〕ベンゾオキサジアジン‐６‐カルボン酸の合成
化合物１（J.M.Domagalaら,J.Med.Chem.1991,34(3),1142に従い製造）約６５
ｇ、トリエチルオルトホルメート（約５２ｍｌ）及び無水酢酸４７ｍｌの撹拌溶
液を２時間還流し、揮発分を高真空下で除去する。得られた油状物をt‐ブチル
アルコール（５０〜５５ｍｌ）に溶解し、溶液を１０〜１５℃でｔ‐ブチルアル
コール（１４０ｍｌ）中２（約３２ｇ、A.Dutta & J.Morley,J.Chem.Soc.，Perk
in Trans.1 1975,17,1712に従い製造）の溶液に加える。反応液を約４０℃以下
に保ち、環境温度で２時間撹拌する。生成物（化合物３）をロ取する。
乾燥ＴＨＦ（８５０ｍｌ）中化合物３約８３ｇの溶液に０℃で鉱油中６０％水
素化ナトリウム（約８．４ｇ）を少しずつ加える。水素発生が止んだ後、混合液
を約１時間還流し、その後環境温度で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する
。残渣を氷冷水で処理し、混合液をジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮させて、化合物４を得る。
トリフルオロ酢酸５００ｍｌ中トリエチルシラン約５１ｍｌの溶液に０℃で化
合物４約７０ｇを少しずつ加える。反応液を０℃で約１時間撹拌し、高真空下０
〜５℃で濃縮乾固させる。残渣をジエチルエーテル中で２時間撹拌し、生成物を
ロ取して、化合物５を得る。
化合物５約５０ｇ、パラホルムアルデヒド約１８４ｇ及び蒸留水３６００ｍｌ
の混合液を約４０時間還流し、反応液を室温まで冷却させる。混合液をジクロロ
メタンで抽出し、抽出液を水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロ過
して、沈殿物が生成し始めるまで減圧下で濃縮させる。次いで混合液をジエチル
エーテルで希釈し、生成物（化合物６）をロ取する。
乾燥ＴＨＦ１０００ｍｌ中化合物６約５ｇの混合液に還流下でＴＨＦ（約３０
ｍｌ）中１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドを速やかに加え、反応液
を約２０分間還流する。反応液を約１０℃で１０％水性炭酸水素ナトリウム中に
注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ロ過して、ロ液を濃縮乾固させる。残渣をアセトンに溶解し、
エーテルで希釈する。粗製生成物をロ取し、更にシリカゲルクロマトグラフィー
により精製して、化合物７を得る。
５０％ＴＨＦ／ＥｔＯＨ１６５ｍｌ中化合物７約６ｇの懸濁液を約３０psi Ｈ2
下ＲａＮｉ約０．８ｇと共に１６〜１８時間振盪する。ＴＨＦ（５００ｍｌ）
を追加し、混合液を加熱して、ロ過する。ロ液を約８０ｍｌに濃縮し、生成物を
ロ取して、化合物８を得る。
６Ｎ水性ＨＣｌ中化合物８約４．９ｇの混合液を約２時間還流し、室温まで冷
却し、固体物をロ取して、水及びエーテルでよく洗浄する。生成物を高真空下で
よく乾燥して、化合物９を得る。
化合物９（約４．３ｇ）、１‐ピペラジンカルボン酸ｔ‐ブチル約１６ｇ及び
ＤＭＳＯ２０ｍｌの混合液を約１１０℃で約２時間加熱し、室温まで冷却し、エ
ーテルで希釈する。固体物をロ取する。生成物をアセトニトリルで摩砕し、ロ取
して、化合物１０を得る。
ジクロロメタン６７ｍｌ中化合物１０約３ｇの溶液に−４０℃でテトラフルオ
ロホウ酸ニトロソニウム（約０．９ｇ）を加える。反応液を−４２〜−３７℃で
約２．５時間撹拌し、ペンタンで希釈する。液体をデカントし、残渣をジエチル
エーテル中で撹拌する。ジアゾニウム中間体をロ取し、ジクロロメタン（５５ｍ
ｌ）中で撹拌する。この混合液にベンゼンセレノール約２．２ｍｌを加え、反応
液を約３．５時間還流する。反応液を室温まで冷却し、等量のジエチルエーテル
で希釈する。固体物をロ取し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
化合物１１を得る。
ジクロロメタン１１ｍｌ中化合物１１（約０．５ｇ）の混合液に撹拌しながら
飽和エタノール／ＨＣｌ（７ｍｌ）をゆっくり加える。混合液を室温で約４．５
時間撹拌し、固体物をロ取する。この物質をクロロホルム（１３ｍｌ）中で加熱
し、メタノール（１．４ｍｌ）を加える。混合液を室温まで冷却し、生成物をロ
取して、化合物１２を得る。
下記化合物も、実質的に同様の結果で、例７に従い製造することができる：
例８
（Ｓ）‐８‐〔（Ｓ）‐アミノ〕‐４‐シクロプロピル‐１１‐フルオロ‐１２
‐ヒドラジノ‐１，４，６ａ，７，８，９‐ヘキサヒドロ‐１‐オキソ‐６Ｈ‐
ピロロ〔１′，２′，４，５〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２‐ｈ〕キノリン‐
２‐カルボン酸二塩酸塩の合成
ピリジン２０ｍｌ、トリエチルアミン約３．３ｇ及び化合物２（T.Rosen ら，
J.Med.Chem.1988,vol.31,1598に従い製造）約８．０ｇの溶液に化合物１約１８
ｇを加え、反応液を約４０℃で２０時間撹拌する。反応液を減圧下で油状物に濃
縮し、トルエンを加え、再び濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して、化合物３を得る。
乾燥ＤＭＦ２１０ｍｌ中化合物３約７．０ｇの混合液に水素化ナトリウム（鉱
油中６０％）約１．７ｇを加える。混合液を室温で１時間撹拌し、その後約１４
０℃で約３時間撹拌する。反応液を濃縮乾固し、残渣をＨ2Ｏ中で撹拌し、１Ｎ
水性ＨＣｌで中和する。固体物をロ取し、シリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、化合物４を得る。
アセトニトリル中化合物４（約４．８ｇ）をかなり過剰の水和ヒドラジンの存
在下で約５時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、追加アセトニトリルで希釈
する。混合液を１時間撹拌し、固体物をロ取し、再結晶化させて、化合物５を得
る。
化合物５（約１．８ｇ）を２Ｎ水性ＮａＯＨ１０ｍｌ中９５〜１００℃で約２
０時間加熱する。反応液を冷却し、６Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整し、高真
空下で濃縮乾固させる。固体物をＨ2Ｏに溶解し、Ｃ‐１８シリカゲルのパッド
でロ過して、Ｈ2Ｏで洗浄する。生成物を５０％アセトニトリル／水でパッドか
ら洗い落とし、ロ液を濃縮し、生成物を更に逆相（Ｃ‐１８）ＨＰＬＣにより精
製して、化合物６を得る。
下記化合物も、実質的に同様の結果で、例８に従い製造することができる：
例９
２‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐１，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドラジノ
‐５‐オキソ‐５Ｈ‐ベンゾチアゾロ〔３，２‐ａ〕キノロン‐６‐カルボン酸
二塩酸塩の合成
エチルマロニルクロリド（約５．０ｇ）を水性ジエチルエーテル中２‐アミノ
チオフェノール約３．６ｍｌ及びトリエチルアミン約４．６ｍｌの溶液にそのま
ま加え、混合液を室温で２〜３時間撹拌する。トリエチルアミン塩酸塩をロ過し
、ジエチルエーテルでよく洗浄する。生成物を蒸留により精製して、化合物１を
得る。
無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解された化合物１約５．４ｇを無水ＴＨＦに懸濁さ
れた水素化ナトリウム（鉱油中６０％）約１．１ｇの冷溶液にゆっくり加える。
１時間撹拌後、無水ＴＨＦ６０ｍｌ中ペンタフルオロベンゾイルクロリドの溶液
を１５分間かけて滴下する。反応混合液を２５℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧
下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解する。有機層を水及び飽和水性塩化ナト
リウムで洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空下の溶媒除去によ
り固体物を得、これを再結晶化させて、化合物２を得る。
エチレングリコールジメチルエーテル７５ｍｌに溶解された化合物２（約４．
０ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル７５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱
油中６０％）約０．４２ｇの溶液にゆっくり加える。混合液を約１６０℃で３０
分間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、その後冷水で処理する。沈殿物を集
め、水洗して、化合物３を得る。
２Ｎ硫酸１５ｍｌ中化合物３（約０．５ｇ）を１００℃で１８時間還流する。
混合液を室温まで冷却し、ｐＨを６．５に調整する。沈殿物を集め、水その後ア
セトンで洗浄して、化合物４を得る。
ＤＭＦ３ｍｌ中化合物４約０．５ｇ及び（３Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルア
ミノピロリジン約０．３ｇを５０〜５５℃に加熱し、その後トリエチルアミン０
．４ｍｌで滴下処理する。混合液をこの温度で約４時間撹拌する。アセトニトリ
ル（３ｍｌ）を混合液に加え、７５℃に加熱し、その後約１５℃に冷却させる。
固体物をロ取し、アセトニトリルで洗浄して、化合物５を得る。
化合物５（約０．５ｇ）、アセトニトリル１５ｍｌ及びヒドラジン一水和物０
．５ｍｌを約２．５時間還流する。溶液をアセトニトリル１０ｍｌで希釈し、約
１５℃で２時間撹拌する。沈殿物を集め、加熱アセトニトリル１５ｍｌに溶解す
る。溶液をロ過して不溶分を除去し、室温で一夜貯蔵する。生成物を集め、冷ア
セトニトリルで洗浄して、化合物６を得る。
ジクロロメタン１０ｍｌ中化合物６（約０．５ｇ）を飽和エタノール／ＨＣｌ
溶液６ｍｌでゆっくり処理する。室温で４．５時間激しく撹拌した後、固体物を
集める。生成物を再懸濁し、メタノール１ｍｌを含有したクロロホルム１０ｍｌ
中で加熱する。溶液を室温まで冷却し、沈殿物を集め、クロロホルムで洗浄して
、化合物７を得る。
下記化合物も、実質的に同様の結果で、例９に従い製造することができる：
例１０
下記からなる本発明による非経口投与用の抗微生物組成物を作る：成分
量
（Ｓ）‐７‐（３‐アミノピロリジン）‐１
‐シクロプロピル‐６，８‐ジフルオロ‐５
‐ヒドラジノ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ
‐３‐キノリンカルボン酸1 １００mg/ml キャリアキャリア
下記を含有したクエン酸ナトリウム緩衝液
（キャリアの重量％）
レシチン ０．４８％
カルボキシメチルセルロース ０．５３
ポビドン ０．５０
メチルパラベン ０．１１
プロピルパラベン ０．０１１
1：例１により作られた５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン
上記成分を混合して、懸濁液を形成する。約２．０ｍｌの懸濁液をストレプト
コッカス・ニューモニア(Streptococcus pneumonia)存在の下部呼吸管感染にか
かった患者に筋肉内注射で全身投与する。この投薬を約１４日間にわたり１日２
回繰返す。４日後、病状は静まり、病原体が実質上根絶したことを示す。
例１１
下記コア錠剤からなる、本発明による経口投与用の腸溶性コーティング抗微生
物組成物を作る：成分
量（ｍｇ）
（Ｓ）‐７‐（３‐アミノピロリジン）‐１
‐シクロプロピル‐６，８‐ジフルオロ‐５
‐ヒドラジノ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ
‐３‐キノリンカルボン酸1 ３５０．０
デンプン ３０．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
微結晶セルロース １００．０
コロイド性二酸化ケイ素 ２．５
ポビドン １２．５
1：例１により作られた５‐（Ｎ‐ヘテロ置換アミノ）キノロン
諸成分をバルク混合物中に混合する。当業界で公知の打錠法を用いて、圧縮錠
剤を形成する。次いで錠剤をイソプロパノール／アセトン中メタクリル酸／メタ
クリル酸エステルポリマーの懸濁液でコートする。大腸菌存在の尿路感染にかか
った患者に１４日間にわたり８時間毎に２錠を経口投与する。病状は静まり、病
原体の実質的根絶を示す。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７
471/04 １０６ 9283−4Ｃ 471/04 １０６Ｃ
498/04 7822−4Ｃ 498/04 １０５
１０５ 7822−4Ｃ 498/14
498/14 7822−4Ｃ 498/16
498/16 7822−4Ｃ 513/04
513/04 7822−4Ｃ ３４３
３４３ 7822−4Ｃ 513/14
513/14 7822−4Ｃ 513/16
513/16 7822−4Ｃ 515/04
515/04 7822−4Ｃ 498/04 １１２Ｔ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，
ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ
Ｊ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ホワイト，ロナルド ユージン
アメリカ合衆国オハイオ州、ウェスト、チ
ェスター、チェストナット、ヒル、レイ
ン、8093
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