KR20000069483A - 헬리코박터 필로리 감염 및 그와 관련된 위십이지장 질환 치료를위한 7-(2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-퀴놀론카르복실산 및 -나프티리돈카르복실산 유도체의 용도 - Google Patents
헬리코박터 필로리 감염 및 그와 관련된 위십이지장 질환 치료를위한 7-(2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-퀴놀론카르복실산 및 -나프티리돈카르복실산 유도체의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 헬리코박터 필로리 감염 및 그와 관련된 위십이지장 질환의 치료를 위해 7번 위치에 2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]-논-8-일 라디칼로 치환된 퀴놀론- 및 나프티리돈카르복실산 유도체 및 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori) 감염 및 그와 관련된 위십이지장 질환을 치료하기 위하여 7번 위치에 2-옥사-5,8-디아자바이시클로 [4.3.0]논-8-일 라디칼로 치환된 퀴놀론- 및 나프티리돈카르복실산 유도체, 및 그의 염의 용도에 관한 것이다.
1983년에 워렌 (Warren) 및 마쉘 (Marshall)에 의해 헬리코박터 필로리 (H.pylori : 공식 명칭 Campylobacter pylori)가 재발견된 이래로, 인간의 위십이지장 질환의 원인에 대한 병태 생리학적 개념들을 근본적으로 더욱 발전시키는 것이 가능했다.
H.필로리는 B 형 위염의 원인으로 여겨지며 위 궤양의 지속화에 결정적인 역할을 하는 것으로 보인다. 또한 역학조사와 병리조사를 통해 이 박테리아에 의한 위 점막의 장기 전이증식과 일정 형태의 위암의 원인과의 관계를 알 수 있다. 그리하여 H.필로리는 1994년에 제 1 급 발암물질 (가장 위험한 발암물질 부류)로 분류되었다. 또한 드문 위암인 MALT 림프종 (MALT : 점막에 결합된 림프구 조직)이 이 박테리아에 의해 가끔 유발되는 것 같다. 초기 사례 보고서에서, H.필로리 박멸 이후 반응 침투물 뿐아니라 약한 악성 MALT 림프종 일부도 실제로 사라졌다. 비대성 위염과의 관계 역시 논의된다. 기능성 위질환에서 (비궤양성 소화불량) H.필로리의 역할은 여전히 불명확하다.
다양한 역학 조사에서 전세계 인구의 약 반이 이 박테리아에 감염되어 있다는 결론을 얻었다. 헬리코박터에 의한 위의 전이증식 가능성은 나이가 들수록 증가한다. 헬리코박터가 특이하고 경쟁이 적은 서식처인 [라쿠나 (lacuna)] 위에서의 생존 조건에 최적의 적응력을 갖는 것은 만성 감염을 성공적으로 이루고 이 병원성 군종을 넓게 퍼지게 하기 위한 전제조건인 것으로 보인다.
편모를 가진 이 병원성 유기체는 액체 매질 뿐아니라 위 점막의 끈끈한 점액질에서도 매우 활발히 움직이며, 위 상피세포에 달라붙고, 산소 함량이 위벽의 점액질에서 우세할 때 5% 산소 함량에서 최적의 번식을 한다. 더우기, 이 박테리아는 우레아를 암모니아와 이산화탄소로 분해하는 우레아제를 상당량 생성한다. 아마, 형성되는‘암모니아 구름’이 미세환경에서 산성 매질을 중화시키므로 공격적인 위산으로부터 보호되는 데 도움을 줄 것이다.
위 궤양
70년대 히스타민 H2수용체 길항물질의 도입은 위 궤양 치료에 획기적인 사건이었다. 그리하여 위 궤양 환자들의 치료를 위해 수술을 도입해야 하는 빈도가 전세계적으로 현저히 줄었다. 이러한 산 차단 원리는 더 강한 활성을 갖는 프로톤 펌프 억제제가 등장함으로써 더욱 개선되었다.
그러나, 항산성 치료의 결과, 질병의 일반적 과정이 아니라, 재발 가능성이 있는 위 궤양의 증상들만이 소위 살균 치료에 의해 인과적으로 영향을 받을 수 있다. 사실상 모든 십이지장 궤양 환자들 및 위 궤양 환자들의 대부분이 위에 H.필로리가 감염되어 있고, 그러므로 감염성 질병을 앓고 있다. 비-스테로이드성 항-염증성에 의한 궤양만은 H.필로리 감염과 무관하다.
그러므로, 미국 국립 보건원 (NIH)에 의해 1994년에 개최된 여론 회의의 추천에 따라, 박테리아 추적에 양성인 경우 모든 위 궤양 환자는 H.필로리에 대해 제시된 박멸 요법을 받아야 했다 (NIH 여론 보고서 1:1-23;1994). 대조 요법 연구로부터 박테리아의 완전 박멸 후 궤양 재발율이 현저히 저하한다는 결론을 얻었다 (0%-29% 대 61%-95%).
H.필로리 요법
현재의 H.필로리 박멸은 실시상 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 간단하면서 그래도 믿을만한 효과가 있는 치료법은 실용되고 있지 않다. 이 박테리아는 잘 보호되어 있으며 점액층 내로 공격하는 것이 어렵다는 것이 밝혀져 있다.
H.필로리는 시험관내에서는 많은 항생제에 민감하다. 그러나, 이 항생제들은 단일 요법으로서는 생체내에서 효과적이지 않다. 이들은 특히, 페니실린, 아목시실린, 테트라사이클린, 에리스로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸 및 클라리트로마이신을 포함한다. 비스무스 염 및 적은 양의 프로톤 펌프 억제제조차도 (오메프라졸, 란소프라졸) 시험관내에서는 항박테리아 활성이 있으나, 생체내에서는 그렇지 않다.
지금까지 H.필로리 박멸에 사용된 모든 치료 요법 형태 중에서, 현재는 단지 다음 3중 요법만이 충분히 활성이 있다.
1. 고전적인 비스무스 3중 요법 (비스무스 염 + 2개의 항생제) 및
2. 수정된 3중 요법 (산 억제제 + 2개의 항생제).
그러나, 상기 요법들은 부작용 (복통, 구토, 설사, 구강 건조증, 미각 질환 및 피부의 알레르기 반응 등)이 35%까지 영향을 미칠 수 있는 환자 순응성이 나쁜 복잡한 박멸 과정들이다. 그러므로 광범위한 사용은 어렵다. 더 큰 단점은 하루에 섭취해야 할 약제 수가 매우 많다는 것이다 (12-16정/일). 이 사실은 고전적인 3중 요법에 산 분비 억제제를 동시에 투약하는 4중 요법에서 특히 현저하다.
그러나 독일에서 널리 보급된 더 내성이 강한 이중 요법 (아목시실린과 오메프라졸의 배합)은 단지 약하게 효과가 있을 뿐이며 오메프라졸로 예비처리시킨 환자 및 흡연 환자에서는 심지어 크게 실패한 것으로 보인다.
3중 요법에서, 일반적으로 투약되는 항생제 성분은 [3-4회 세부 투여분의] 아목시실린, 니트로이미다졸 화합물 (메트로니다졸, 티니다졸), 테트라사이클린 및 최근의 마크롤리드 (클라리트로마이신)이다.
세계적으로, 70-90%의 박멸율에 이르고 있다. 그러나, 다양한 인자가 이런 박멸 결과에 영향을 줄 수 있다.
1. 우선, 3중 요법에서 가장 빈번히 사용되는 항생제인 메트로니다졸에
대한 박테리아의 내성 (개발도상국 : 60% 이하, 독일 : 10% 이하)을 들
수 있다. 클라리트로마이신으로 치료하는 경우조차도, 10% 이하의 내성
발달의 피해가 지적되고 있다.
2. 추가의 인자로서, 상기에 언급된 환자의 순응성도 들 수 있다.
동물 모델
H.펠리스 (H.felis) 쥐 모델은 에이.리 (A.Lee)등의 문헌 [Gastroentrology 99 : 1315-1323 (1990)]에서 적절한 동물 모델로 제시되었음며, 우리가 상기에 언급된 화합물의 스크리닝 및 비교평가에 아주 적합하도록 수정하였다.
큰 형태적 차이에도 불구하고, 나사모양 같은, 우레아제를 형성하는 박테리아 H.펠리스는 H.필로리와 매우 관련이 깊다. H.펠리스는 개 및 고양이의 위 점막에 천연적으로 서식하는 균이다. 경구 접종 후에, 이 병원성 박테리아는 또한 H.필로리가 인간의 위에서 전이증식하는 방식과 유사한 방식으로 쥐의 위에서도 전이증식을 한다. 구축된 만성 장기적 감염은 쥐에서 활성적 위염을 일으키고 이에 따르는 면역 반응을 유발한다.
문헌에서는 H.펠리스 쥐 모델에서 측정된 시험 제제의 치료 효율성을 이에 대응하는 임상 효능의 전조로 여기고 있다.
H.필로리에 대한 항생제 (예로, 아목시실린 또는 에리스로마이신)의 시험관내에서의 매우 우수한 활성에도 불구하고, 임상적으로 단일 요법을 사용한 후에 이들은 특이할만한 치료 활성을 나타내지 않음을 알 수 있다. 이러한 사실은 또한 H.펠리스 쥐 모델에 의해서도 반복된다. 마찬가지로, H.펠리스 쥐 모델에서 전통적인 3중 요법의 임상적으로 공인된 박멸 활성을 확인하는 것이 또한 가능했다.
항박테리아 활성이 있는 7-(2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-퀴놀론- 및 나프티리돈카르복실산 유도체는 이미 EP-A-350733 및 EP-A-550 903 (Bayer)에서 개시되었다. JP 8048629 (Dainippon)에서는, 8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (BAY Y 3118)과 같은 화합물이 H.필로리에 대한 항박테리아 활성을 갖는다고 개시하였다. 또한 매우 활성적인 다수의 퀴놀론, 예를 들면 시프로플록사신, 로메플록사신 또는 오플록사신 (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631-636 [1988], Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 108-109 [1989])은 시험관내에서 헬리코박터 spp.에 대해 활성을 가진다고 알려져 있다. 그러나, 동물 모델 (헬리코박터 펠리스, 쥐)에서는, 이러한 임상적으로 사용된 항박테리아 활성 퀴놀론이 치료를 위해 사용된 양으로 박테리아를 박멸할 수는 없다는 것을 알았다. 심지어, 지금까지 시판되지 않았던 대단히 활성적인 퀴놀론, 예를 들어, 이미 언급한 BAY Y 3118에 의한 단일 요법 치료에 의해서는, 드 화합물의 독성때문에 많은 동물들이 죽어야 쥐 모델에서 박테리아를 박멸할 수 있다. 트로바플록사신 또는 그의 유도체를 다른 항생제, 예를 들면 아목시실린 또는 테트라사이클린 또는 프로톤 펌프 억제제, 예를 들면 H.필로리 요법을 위한 오메프라졸과 함께 사용하는 것은 EP-676 199 및 GB-A-2 289 674 (Pfizer)에 개시되어 있다.
그러므로, 본 발명이 염두한 목적은 간단한 단일 요법으로 이러한 고도로 분화된 박테리아를 박멸할 수 있는 비교적 매우 내성의 활성 화합물을 발견하는 것이었다.
라세미 형태, 부분입체이성질체 혼합물 형태 또는 순수 광학이성질체 화합물 또는 순수 부분입체이성질체 화합물로서의 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염, 예를 들면 산 부가 염 및 그들이 기초한 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디니움 염은 헬리코박터 spp.에 대해 높은 항박테리아 활성을 가지며 이러한 병원성 박테리아의 박멸에 사용될 수 있다는 것을 본원에서 밝히고 있다.
상기에서,
R1은 임의로 할로겐에 의해 단일 또는 이중 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 1 또는 2의 불소 원자에 의해 임의 치환된 페닐, 또는 1 또는 2의 불소 원자에 의해 임의 치환된 시클로프로필을 나타내며,
R2는 수소, 히드록실, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내며,
A는 N 또는 C-R3를 나타내며, 여기서
R3는 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내거나, 그렇지 않으면 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-CH3구조의 가교를 형성할 수 있으며, 여기서 *표로 표시된 원자는 A의 탄소 원자와 결합하며,
R4는 수소, 벤질, C1-C3-알킬, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸, -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3구조의 라디칼을 나타내며, 여기서
R5는 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R6는 수소, 아미노, 히드록실, 메틸 또는 할로겐을 나타낸다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은
R1이 임의로 불소에 의해 단일 또는 이중 치환된 tert-부틸, 또는 1개의 불소 원자에 의해 임의 치환된 시클로프로필을 나타내며,
R2는 수소, 탄소수 1 내지 4를 갖는 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내며,
A는 C-R3를 나타내며, 여기서
R3는 수소, 불소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 시아노을 나타거나, 그렇지 않으면 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-CH3구조의 가교를 형성할 수 있으며, 여기서 *표로 표시된 원자는 A의 탄소 원자와 결합하며,
R4는 수소, C1-C3-알킬, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2COCH3구조의 라디칼을 나타내며, 여기서
R5는 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R6는 수소, 아미노 또는 메틸을 나타내는 것들 및
그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염, 예를 들면 산 부가 염 및 그들이 기초한 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디니움 염이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화학물은
R1이 임의로 불소에 의해 단일 또는 이중 치환된 tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내며,
R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
A는 C-R3를 나타내며, 여기서
R3는 수소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 시아노를 나타내거나, 그렇지 않으면 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-CH3구조의 가교를 형성할 수 있으며, 여기서 *표로 표시된 원자는 A의 탄소 원자와 결합하며,
R4는 수소 또는 메틸을 나타내며,
R6는 수소를 나타내는 것들 및
그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염, 예를 들면 산 부가 염 및 그들이 기초한 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디니움 염이다.
또한 본 발명은 신규 화합물, 특히 순수 부분입체이성질체 및 순수 광학이성질체 형태의 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-옥사-5,8-디아자바이시클로 [4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 1-시클로프로필-8-디플루오로메톡시-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 및 그들의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염, 예를 들면 산 부가 염 및 그들이 기초한 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디니움 염에 관한 것이다. 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 용도에 적합한 화합물은 EP-A-0 350 733, EP-A-0 550 903 및 DE-A-4 329 600으로부터 몇몇 유형이 이미 알려져 있거나 거기에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
만약, 예를 들면, 9,10-디플루오로-3,8-디메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도-[1,2,3-d,e][1,3,4]벤즈옥사디아진-6-카르복실산 및 2-옥사-5,8-디아자바이시클로-[4.3.0]노난이 사용된다면, 반응 과정은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I)을 갖는 화합물을 제조하기 위해 사용된 7-할로게노-퀴놀론카르복실산 유도체는 공지되어 있거나 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러므로 7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 에틸 7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로 -4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트는 EP-A-0 276 700에 개시되어 있다. 대응하는 7-플루오로 유도체는 예로 다음과 같은 반응 경로를 거쳐 합성될 수 있다:
7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (EP-A-0 276 700)을 제조하기 위한 출발 물질로 작용하며, 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일플루오라이드로 전환될 수 있는 중간체 화합물 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드의 또다른 제조 방법은 5-플루오로-1,3-크실렌으로부터 출발한다: 5-플루오로-1,3-크실렌은 2,4-디클로로-5-플루오로 -1,3-디메틸벤젠을 제공하기 위해 촉매 존재하에서 이온 조건하의 핵에서 이중염소화되며 이어서, 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠을 제공하기 위해 자유 라디칼 조건하에 측쇄에서 염소화된다. 이것은 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포밀-벤조산을 제공하기 위해 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸벤조산을 거쳐 가수분해되고 이어서, 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-히드록시이미노메틸-벤조산을 제공하기 위해 반응된다. 염화티오닐로 처리함으로써, 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드를 얻으며, 부가적으로 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드를 제공하기 위해 이를 염소/불소 교환 방법에 의해 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 제조에 사용된 아민은 EP-A-0 550 903, EP-A-0 551 653 및 DE-A-4 309 964로부터 공지되어 있다.
1S,6S-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드 또는 자유 염기 1S,6S-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 및 이에 대응하는 1R,6R 광학이성질체의 또다른 합성은 다음 과정으로 한다:
상기 합성의 출발 물질은 시스-1,4-디히드록시-2-부텐이며,이것은 메실화 후에 비스-메실레이트에 1-토실피롤리딘을 제공하기 위해 토실아미드와 반응된다. 이것은 에폭시드[라쿠나]m-클로로퍼벤조산으로 전환된다. 에폭시드의 고리 개시는 트랜스-3-히드록시-4-(2-히드록시-에틸아미노)-1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤리디네인을 80% 이상의 수율로 제공하기 위해 이소프로판올에서 에탄올아민과 함께 가열함으로써 이루어진다. 이어서, 후자는 트리스-토실레이트를 제공하기위해 냉각되면서 피리딘/테트라히드로퓨란에서 염화토실과 반응되는데, 트리스-토실레이트는 라세믹 트랜스-5,8-비스-토실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난을 제공하기 위해 약간의 테트라-토실 유도체와 혼합되는 조 생성물로서 염기성 반응 조건하에서 고리화된다. 이 단계에서, 크로마토그래피 분리는 고정상으로서 실리카 겔이 결합된 폴리 (N-메타크릴로일-L-루신-d-멘틸아미드)상에서 고도의 선택성을 갖고 수행된다. 바람직한 광학이성질체, (1S,6S)-5,8-비스-토실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난은 순도 99% ee. 보다 높게 분리된다. p-토실 보호기들의 제거는 1S,6S-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드를 제공하기 위해 HBr-빙초산을 사용하여 수행하며, 제공된 것은 염기, 예를 들면 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 사용하거나 이온 교환 수지를 사용하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 또한 1R,6R-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드를 제조하는 데 유사한 반응 경로를 사용할 수 있다.
1S,6S-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난의 합성
제조 실시예에서 언급된 화합물로과 별개로 언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 예를 아래 표 1에 기술하고 있으며, 이들은 라세미 형태로 및 순수 광학이성질체 또는 순수 부분입체이성질체 화합물로서 사용될 수 있다.
| A | R4 | R6 |
| C-H | H | CH3 |
| C-H | CH3 | H |
| C-CN | H | CH3 |
| C-CN | H | NH2 |
| C-CN | H | OH |
| C-CN | H | F |
| C-CN | CH3 | H |
| C-CN | CH3 | CH3 |
| C-CN | CH3 | NH2 |
| C-CN | CH3 | OH |
| C-CN | CH3 | F |
| C-OCH3 | H | CH3 |
| C-OCH3 | H | NH2 |
| C-CH3 | H | NH2 |
| C-CH3 | H | CH3 |
본 발명에 따른 화합물은 그의 베타인 형태나 물 1 내지 2몰을 갖는 염의 혐태로 결정화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 강한 항생 활성을 가지며, 낮은 독성과 함께 그램 양성 또는 그램 음성 미생물에 대해, 그러나 무엇보다도, 또한 헬리코박터 spp.에 대해 넓은 항박테리아성 스펙트럼을 나타낸다.
이런 중요한 특성은 헬리코박터 필로리 감염 및 그들과 관련된 위십이지장 질환의 치료를 위한 화학 요법 활성 화합물로 사용될 수 있으며, 이들은 본 발명에 따른 화합물에 의해 예방되고, 완화되며/또는 치유될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 약품 제조에 사용될 수 있다. 언급할 수 있는 바람직한 약품 제조물은 정제, 코팅 정제, 캡슐, 환약, 낟알, 용액, 현탁액 및 유화액이다.
본 발명에 따른 화합물이 단일 요법 제제로 사용될 수 있지만, 필요하다면 이들은 다른 치료 요법제와 복합적으로 사용될 수도 있다. 예로, 복합 성분으로 다음을 들 수 있다: 니트로이미다졸 유도체, 예를 들면 메트로니다졸; 프로톤 펌프 억제제, 예를 들면 오메프라졸, 판토프라졸 또는 란소프라졸; H2수용체 길항제, 예를 들면 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 또는 니자티딘; 비스무스 화합물, 예를 들면 비스무스 살리실레이트 또는 CBS (교질 비스무스 서브시트르산); 다른 항생제, 예를 들면 아목시실린, 아즐로실린 또는 클라리트로마이신; 제산제.
최소 억제 농도 (MIC)는, 본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대한 시프로플록사신과의 비교 예를 표 2에 정리하고 있는데, 콜롬비아 아가 또는 베이시스 2 아가 (옥소이드) 상에서 우레아 1g/l를 갖는 pH7 또는 pH5 중 하나의 10% 농균 말피를 사용하여 아가 희석 시험으로 측정했다. 시험 재료는 복제 접시에서 실험되었으며, 복제 접시는 각 경우에 두배 희석으로 활성 화합물의 농도를 저하시킨다. 접종을 위해, 액상 배지로부터 얻은 신선한 헬리코박터 배지 또는 아가 플레이트로부터 얻은 박테리아 현탁액을 사용했다. 접종된 아가 플레이트는 5-10%의 CO2를 포함하는 대기에서 48-72시간 동안 37℃로 인큐베이트했다. 기록된 MIC 값 (mg/l)은 맨 눈으로 보아 아무런 성장도 감지할 수 없는 최저 활성 화합물 농도를 나타낸다. 다음과 같은 헬리코박터 균주가 사용되었다: H.펠리스 ATCC 49179, H.필로리 NCTC 11637, H.필로리 임상 균주 008.
| 실시예 | MIC (mg/l) | |
| H.필로리 008 | H.필로리 11637 | |
| 1A | 0.06 | n.d. |
| 2 | 0.06 | n.d. |
| 4 | 0.25 | 0.06 |
| 6 | 0.06 | 0.06 |
| 8 | 0.06 | 0.06 |
| 13 | 0.125 | 0.06 |
| 시프로플록사신 | 0.125 | 0.125 |
동물 모델에서의 조사를 위해, 스위스 쥐 암컷 (나이 8 내지 12 주, SPF 품종)을 시판되는 사료와 물을 주면서 보관했다. 특정된 H.펠리스 균주 (ATCC 49179)를 전이증식에 사용했다. 박테리아는 7일 과정 동안 위관에 의해 현탁액 (박테리아 108-109이 포함된 0.1ml)상태로 4회 공급된다. 이와 달리, 이전에 감염된 쥐의 위 균질액을 감염용으로 사용했다.
감염 완료 후 3-5일에, 시험 제제물에 의한 처리를 개시했다. 최초 처리결과, 박테리아 감소는 최종 처리 (예를 들면 3, 7, 10, 14일 ; 하루에 1-3번) 후 24시간에 “제거”로 나타났다. 몇몇 경우에, 또한 박테리아 박멸은 처리 완료 후 2-4주에 측정되었다. 임상 진단에 사용된 “CLO”시험 후에, 마이크로타이트레 기저상에서 우레아제 실험을 했다. 특정된 위 생검 시료는 24시간내 색깔 변화 시험을 했다.
표 3에서는, 본 발명에 따른 화합물의 놀랍게 높은 생체 활성의 예로서, 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]-논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (실시예 1A) 및 9-플루오로-3-메틸-10-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤즈옥사디아진-6-카르복실산 (실시예 2)으로 감염된 쥐를 처리한 지 7일 후의 치료 결과를 시프로플록사신으로 처리한 것과 비교하여 보이고 있다: 시프로플록사신으로 처리한 경우에 이런 실험 조건하에서는 없음이 없는 반면, 본 발명에 따른 화합물에서는 100% 없음이다. 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]-논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2×10mg/kg으로 쥐를 10일 동안 처리한 경우 조차도 박테리아는 박멸되었다.
| 실시예 | 투여량 [mg/kg] | 제거 | % |
| 1 | 2×10 | 5/5 | 100 |
| 2 | 2×10 | 5/5 | 100 |
| 시프로플록사신 | 2×10 | 0/5 | 0 |
중간체 제조
실시예 Z 1
에틸 8-시아노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실레이트
a. 메틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트:
3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조일플루오라이드 772g을 얼음 냉각을 하면서 메탄올 1460ml 및 트리에틸아민 340g의 혼합물에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교란시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 메틸렌 클로라이드에 잔여물을 취해서 다시 메틸렌 클로라이드와 함께 교반시켜 수용액 상을 추출한다. 황산 나트륨으로 유기 상을 건조시킨 후에, 농축시키고 잔여물을 진공 상태에서 증류시킨다. 비등점이 122℃/20mbar인 메틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트 752.4g을 수득한다.
b. 메틸 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트:
메틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트 269g 및 구리 시안화물 108g을 디메틸포름아미드 400ml에서 5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물의 모든 휘발 성분들을 진공 상태에서 증류로 제거한다. 그 후, 증류물을 칼럼상에서 분류시킨다. 비등점이 88-89℃/0.01mbar인 메틸 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트 133g을 수득한다.
c. 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조산:
빙초산 960ml, 물 140ml 및 진한 황산 69ml 중의 메틸 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트 156g 용액을 8시간 동안 가열하여 환류시킨다. 이어서, 아세트산을 진공 상태에서 증류시켜 대부분 제거하고 잔여물을 물로 처리한다. 침전 고체는 흡입 여과하고 물 세척 후 건조한다. 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조산 118.6g을 융점이 187-190℃인 흰 고체로 수득한다.
d. 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드:
3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤조산 111g 및 옥살릴 클로라이드 84g을 디메틸포름아미드 몇 방울을 첨가하여 탈수 메틸렌 클로라이드 930ml에서 5시간 동안 실온에서 교란시킨다. 이어서, 메틸렌 클로라이드를 긁어내고 잔여물을 진공에서 증류시킨다. 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드 117.6g을 부틸유로 수득한다.
e. 에틸 2-(3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴레이트:
톨루엔 50ml 중의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드 55g 용액을 톨루엔 140ml 중의 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트 36.5g 및 트리에틸아민 26.5g 용액에 온도가 50 내지 55℃로 유지되도록 적가한다. 이어서, 50℃에서 2시간 동안 추가로 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고 추가 처리없이 다음 단계에 사용한다.
f. 에틸 2-(3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트:
빙초산 30g을 20℃에서 단계 e로부터 얻은 반응 생성물에 적가한다. 이어서, 톨루엔 30ml 중의 시클로프로필아민 15.75g 용액을 적가한다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교란시킨다. 이어서, 물 200ml를 첨가하고, 혼합물을 15분동안 교란하며, 유기 상을 분리하고 다시 물 100ml와 함께 교반하여 추출한다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 이렇게 수득한 조 생성물은 추가 처리없이 다음 단계에 사용한다.
g. 에틸 8-시아노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트:
f 단계로부터 얻은 반응 생성물과 칼륨 카르보네이트 27.6g을 디메틸포름아미드 80ml에서 16시간 동안 실온에서 교란한다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 750ml에 첨가하고, 고체를 흡입 여과하고 냉메탄올 80ml로 세척한다. 건조 후에, 융점이 209-211℃인 에틸 8-시아노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 47g을 수득한다.
실시예 Z 2
2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠
a) 무용매
무수 염화철 (III) 1g을 3,5-디메틸-플루오로벤젠 124g에 혼입시키고 염소를 반응 진행 속도로 (약 4시간) 통과시킨다. 이는 초기에는 어느정도 발열성이며 (온도가 24℃에서 32℃로 상승한다) 냉각에 의해 30℃ 이하로 유지된다. 염소 120g을 첨가한 후에, 혼합물은 고체가 된다. GC 분석에 따라, 단일 염소 화합물 33.4%, 필요한 생성물 58.4% 및 과염소화된 화합물 5%가 형성된다. 염화 수소를 긁어 내고 이어서, 반응 혼합물을 물분사 진공에서 칼럼 상으로 증류시킨다 :
2-클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠 49g을 72-74℃/22mbar에서 먼저 수득한다. 5g의 중간 산물을 얻은 후, 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠 75g을 105℃/22mbar에서 수득한다 ; 용융 범위 : 64-65℃.
b) 1,2-디클로로에탄에서
3,5-디메틸-플루오로벤젠 1kg 및 무수 염화철(III) 15g을 1,2-디클로로에탄 1L에 혼입시키고 염소를 반응 진행 속도로 (약 4시간) 통과시킨다. 반응은 초기에는 발열성이며 (온도가 24℃에서 32℃로 상승한다) 냉각에 의해 30℃ 이하로 유지된다. 염소 1200g에 통과시킨 후, 단일 염소 화합물 4%, 필요한 생성물 81.1% 및 과염소화된 화합물 13.3%를 GC 분석에 따라 형성시킨다. 증류로 용매와 염화수소를 제거한 후, 혼합물을 물분사 진공의 칼럼상에서 증류시킨다 :
2-클로로-5-플로오로-1,3-디메틸벤젠 40g을 먼저 수득한다. 적은 양의 중간산물을 수득한 후, 2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠 1115g을 127-128℃/ 50mbar에서 수득한다.
실시예 Z 3
2.4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠
2,4-디클로로-5-플루오로-1,3-디메틸벤젠 1890g을 스크러버 방향으로 염화수소를 위한 염소 유입구 및 유출구를 갖고 염소 유입구 근처에 광원이 있는 광염소화 기구에 혼입시키며 염소는 140 내지 150℃에서 계기화한다. 염소 3850g을 30시간 동안 통과시킨다. GC 분석에 따른 필요한 생성물의 함량은 71.1%이다 ; 저염소화된 화합물의 함량은 27.7%이다.
윌슨 (Wilson) 나선을 포함하는 60㎝ 칼럼을 통한 증류로 1142g을 우선 수득하며, 이는 다시 염소화 반응에 사용될 수 있다. 160-168℃/0.2mbar에서의 주산물로 74-76℃의 용융 범위을 갖는 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠 2200g을 수득한다. 메탄올로부터 얻은 시료를 재결정화시킨 후에, 융점은 81-82℃이다.
실시예 Z 4
2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산
5% 농도 황산 2500ml를 70℃에서 공기 유입구를 갖는 교반기내로 혼입시키며 형성된 2,4-디클로로-5-플루오로-3-디클로로메틸-1-트리클로로메틸벤젠 500g을 교반하면서 적가한다. 조금 후에 염화 수소의 생성이 시작된다. 계기화는 2시간 동안 실시되고 혼합물은 기체 생성이 완료될 때까지 교반된다. 20℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 4kg상으로 방출시키며 침전 고체를 흡입 여과시킨다. 생성물은 물로 세척한 후 건조시킨다.
수율 : 310g,
용융 범위 : 172-174℃
실시예 Z 5
2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-히드록시이미노메틸-벤조산
에탄올 500ml의 히드록실암모늄 클로라이드 80g을 교반기내로 혼입시키고 45% 농도 수산화 나트륨 용액 200ml를 적가하고 이어서, 2,4-디클로로-5-플루오로-3-포르밀-벤조산 200g을 40-45℃에서 혼입한다. 반응은 약간 발열성이며 혼합물은 60℃에서 5시간 동안 교반된다. 실온으로 냉각시킨 후, 염산을 적가하여 pH를 3 미만으로 맞추고, 생성물을 tert-부틸 메틸 에테르에 취하며, 유기 상을 분리하고 용매를 증류시켜 제거한다. 결과물로 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-히드록시이미노메틸-벤조산 185g을 수득한다 ; 용융 범위 : 190-194℃.
실시예 Z 6
2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드
염화티오닐 600ml를 계기 장치 및 스크러버 방향으로 환류 콘덴서를 통과하는 기체 배출구를 갖는 교반기구내로 혼입시키고 2,4-디클로로-5-플루오로-3-N-히드록시이미노메틸-벤조산 210g을 염화수소와 이산화황의 생성 속도로 20℃에서 혼입시킨다. 첨가 후에, 혼합물을 기체 생성이 완료할 때까지 환류하에 가열시킨다. 이어서, 혼합물을 증류시키고 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드 149g을 142-145℃/10mbar의 비등 범위에서 수득한다 (GC에 따른 순도 98.1%) ; 용융 범위 : 73-75℃.
실시예 Z 7
3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드
소화 칼륨 50g을 테트라메틸렌 술폰 120ml에 부유시키고 혼합물을 15mbar (약 20ml)에서 건조시키기 위해 초기 증류한다. 이어서, 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일 클로라이드 50.4g을 첨가하고 혼합물을 수분을 제거하면서 12시간 동안 내부온도 180℃에서 교반시킨다. 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드 32.9g을 98-100℃/12mbar의 비등 범위에서 진공 증류로 수득한다.
실시예 Z 8
3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드
3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드 76.6g을 무수 염화 알루미늄 1g과 함께 60-65℃에서 혼입시키고 이어서, 실리콘 테트라클로라이드 25g을 기체 생성 과정 동안 적가한다. 65℃에서 기체 생성이 완료된 후, 혼합물을 진공 에서 증류시킨다. 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드 73.2g을 120-122℃/14mbar의 비등 범위에서 수득한다.
실시예 Z 9
1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤린
클로로메탄 12L의 메탄술포닐 클로라이드 2.016kg (17.6mol)을 평면-바닥 연결부가 있는 20L HC4 용기에 혼입시키며 트리에틸아민 1.944kg (2.68L, 19.2mol) 중의 2-부텐-1,4-디올 705g (8.0mol) 용액을 30분 과정 동안 격렬히 냉각 (-34℃)시키면서 내부 온도 -10℃에서 적가한다. 황색 현탁액이 얻어지는데, 이를 -10℃에서 1시간 동안 교반하며 이어서, 온도를 0℃로 올리면서 물 4L로 처리한다. 현탁액은 실온으로 가온시키며, 실온에서 10분동안 교반시키고 이어서, 30L 분리 퓨널에 포집한다. 상을 분리시키고 (우수한 상 분리), 수용액 상을 교반하면서 디클로로메탄 2L로 세척한다. 결합된 디클로로메탄 상을 예비냉각된 20L HC4 용기에 혼입시키고 0℃로 유지시킨다.
톨루엔 6L의 톨루엔술폰아미드 1.37kg (8.0mol)을 증류 가교를 갖는 추가의 20L HC4 용기에 혼입시킨다. 혼합물을 45% 농도 수산화 나트륨 용액 3.2kg, 물 0.8L 및 테트라부틸암모늄 황화수소 130.5g으로 처리하고, 최대 내부 온도가 40℃가 될 때까지 가열시키며 진공에서 처리한다. 이어서, 미리 수득한 디클로로메탄 용액 (15.2L)을 1.5시간 동안 적가하고 동시에 디클로로메탄을 450mbar에서 증류로 제거한다 (수조 온도 : 60℃). 증류동안, 기포 생성이 이루어진다. 결국, 33-40℃의 내부 온도를 갖는 용액이 생성된다. 첨가 반응이 끝난 후, 추가의 디클로로메탄을 증류액이 거의 얻어지지 않을 때까지 증류로 제거한다 (시간 : 약 85분 ; 최종 수조 온도 60℃인 상태에서 내부 온도 40℃). 이어서, 용기 함유물을 여전히 따뜻한 상태로 분리 퓨널로 옮기고 용기를 50℃에서 물 5L과 톨루엔 2L로 헹군다. 상 분리 이전에, 중간 상의 고체 성분을 흡입 여과하고 톨루엔 0.5L로 세척한다. 유기 상을 교반하면서 물 2.4L로 세척하고, 분리하며, 회전 증발기내에서 건조를 위해 증발시킨다. 잔여 고체 (1758g)를 50℃의 수조 온도에서 메탄올 1.6L에 부유시키고, 현탁액을 평면-바닥 연결부를 갖는 10L플라스크로 옮기고 플라스크를 디이소프로필 에테르 2.4L로 헹군다. 혼합물을 환류 온도 (59℃)까지 가온하고, 환류하에서 추가 30분동안 교반한다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반시키며 흡입 여과하고, 메탄올/디이소프로필 에테르 (1:1.5) 냉혼합물 0.8L로 세척한다. 결정은 질소 대기하에 50℃/400mbar에서 건조시킨다.
수율 : 1456g (이론 수율의 81.5%)
실시예 Z 10
3-(톨루엔-4-술포닐)-6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산
1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤린 334.5g (1.5mol)을 실온에서 디클로로메탄 1.5L에 용해시키고 디클로로메탄 900ml에서 70-75% 농도 m-클로로퍼벤조산 현탁액 408g (약 1.65-1.77mol)으로 15분동안 처리한다 (제조 과정 동안 냉각). 혼합물은 환류하에서 16시간 동안 가열하고 (KI/녹말 용지에 의한 퍼록시드 시험으로 여전히 퍼록시드 함량을 알 수 있다), 현탁액은 5℃로 냉각시키며 침전된 m-클로로벤조산을 흡입 여과하고 디클로로메탄 300ml로 세척한다 (침전을 통한 퍼록시드 시험 : 음성적 ; 침전물 제거). 각 경우에 과량의 퍼록시드를 파괴하기 위해 여과액을 10% 농도 황산 나트륨 용액 300ml로 2번 세척하고 (퍼록시드에 대한 시험은 현재 음성적임), 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 300ml로 추출하고, 물로 세척하며, 황산 나트륨으로 건조시키고 부피의 약 4분의 1로 농축시킨다. 퍼록시드에 대한 재시험 : 음성적. 혼합물을 농축시키고 고체 잔여물을 얼음 냉각으로 이소프로판올 400ml로 교반시키고 침전물을 흡입 여과하고 70℃에서 진공 건조시킨다.
수율 : 295g (82.3%),
m.p. : 136-139℃,
TLC (디클로로메탄/메탄올 98:2) : 1 주성분 (요오드 쳄버)
실시예 Z 11
트랜스-3-히드록시-4-(2-히드록시-에틸아미노)-1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤리딘
3-(톨루엔-4-술포닐)-6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산 643.7g(2.65mol)을 이소프로판올 4L에서 에탄올아민 318.5ml과 함께 16시간 동안 환류시킨다. TLC 검토 후에, 추가의 에탄올아민 35.1ml (합계 5.86mol)을 혼합물에 첨가하고 다음날 오전까지 다시 끓인다. 혼합물을 여전히 뜨거운 상태에서 흡입 여과하고 여과액을 회전식 증발기에서 3.5ltr로 농축시킨다. 실온에서 접종하고 교반한 후에, 디이소프로필 에테르 3.5L를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 흡입 여과하고, 이소프로판올/디이소프로필 에테르 (1:1)의 혼합물 250ml로 세척하고 각각 300ml의 디이소프로필 에테르로 2번 세척하며 고 진공 상태에서 철야 건조시킨다.
수율 : 663.7g (이론 수율의 83%),
순도 : 96.1% (HPLC에 따른 면적%).
실시예 Z 12
{2-[[4-히드록시-1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤리딘-3-일]-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-에틸}트랜스-톨루엔-4-술포네이트
트랜스-3-히드록시-4-(2-히드록시-에틸아미노)-1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤리딘 552g (1.837mol)을 아르곤 존재하에서 피리딘 1.65L 및 테트라히드로퓨란 0.8L에 용해시키고, p-톨루엔술포닐클로라이드 총 700g (3.675mol)을 -10℃에서 일부분씩 첨가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 작업은 18.5% 농도 염산 수용액 4.3L를 첨가하여 수행하며, 디클로로메탄 (3L, 2L)으로 2번 추출하고, 포화 소듐 히드로젠카르보네이트 용액 (3L, 2L)으로 결합 유기 상을 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키며, 흡입 여과 후 진공에서 증류로 용매를 제거한다. 잔여물은 오일 펌프에서 철야 건조시키고 조 형태로 다음 반응에 사용한다. 1093g이 경질 기포로 되었다 (순도 [HPLC에 따른 면적%] : 80% 트리스-토실 생성물 및 13% 테트라-토실 생성물 ; 수율은 다음 단계 참조).
실시예 Z 13
라세믹 트랜스-5,8-비스-토실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난
조 {2-[[4-히드록시-1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤리딘-3-일]-(톨루엔-4-술포닐) -아미노]-에틸}트랜스-톨루엔-4-술포네이트 1092g을 테트라히드로퓨란 9.4L에 용해시키고 메탄올에서 수산화 나트륨 1.43몰 용액 1.4L와 0-3℃에서 반응시킨다. 이 온도에서 반 시간 경과 후, 물 2.1L 및 묽은 (2:1) 아세트산 430ml를 혼합물에 첨가했으며 이전에 분리된 {2-[[4-히드록시-1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤리딘-3-일]-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-에틸}트랜스-톨루엔-4-술포네이트 결정으로 접종시킨다. 현탁액을 0 내지 -4℃에서 철야 교반시킨다. 다음날 오전, 결정체를 흡입 여과하고, 테트라히드로퓨란/물 (4:1)의 냉혼합물 각각 400ml로 2번 세척하며 3mbar 50℃에서 철야 건조시킨다.
수율 : 흰 결정체 503g (2단계를 통한 이론 수율의 62.7%),
순도 : 99.7% (HPLC에 따른 면적%).
실시예 Z 14
라세믹 트랜스-5,8-비스-토실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난의 제조용 크로마토그래피 분리
라세미체의 크로마토그래피는 실온에서 칼럼 (내부 지름 75mm)으로 행하며, 칼럼은 키랄 정지 상 (메르캅토-변형 실리카 겔인 폴리고실 100,10μm에 기초한 실리카 겔-결합 폴리 (N-메타크릴로일-L-루신-d-멘틸아미드) : EP-A-0 379 917 참조) 870g으로 충진된다 (충진 높이 : 약 38㎝). 감지는 254nm에서 UV 감지기로 행한다. 사용 시료로, 테트라히드로퓨란 3000ml 중의 라세믹 트랜스-5,8-비스-토실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로 [4.3.0]노난 100g 농축 용액이 사용된다. 분리 사이클은 다음 조건으로 행한다 : 펌프의 도움으로, 몇몇 시료는 50ml/분의 유속으로, 동시에 순수 n-헵탄은 50ml/분의 유속으로 2분동안 칼럼으로 운반된다. 이어서,100ml/분의 유속으로 n-헵탄/테트라히드로퓨란 (3/2 부피/부피)혼합물을 사용하여 18분동안 용출시킨다. 이어서, 순수 테트라히드로퓨란에 의한 용출이 100ml/분의 유속으로 3분간 행해진다. 이어서, n-헵탄/테트라히드로-퓨란 (3/2 부피/부피)에 의한 추가 용출이 행해진다. 이 사이클을 여러번 반복한다.
초기에 유출된 광학이성질체는 (1R,6R)-5,8-비스-토실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로-[4.3.0]노난이며, 이는 농축으로 분리된다. 더 강하게 지연되는 광학이성질체 용출액은 대부분 진공에서 증발되고, 침전된 결정체를 흡입 여과하고 건조시킨다. 이런 식으로, 순도 99% ee를 초과하는 광학이성질체 (1S,6S)-5,8-비스-토 실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난 86.1g (이론 수율의 96.2%)이 라세미체 179g의 분리로부터 단리한다.
실시예 Z 15
(1R,6R)-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난디히드로브로마이드
33% 농도 HBr/빙초산 500ml의 (1R,6R)-5,8-비스-토실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난 38.3g (87mmol)을 아니솔 10g으로 처리하고 60℃ (수조)에서 4시간 동안 가열한다. 밤새 그대로 둔 후, 현탁액을 냉각시키고 침전액을 흡입 여과하고, 무수 에탄올 100ml로 세척한 후 70℃의 고 진공 상태에서 건조시킨다.
수율 : 흰 고체 생성물 23.5g (93%),
m.p. : 309-310℃ (dec.),
TLC (디클로로메탄/메탄올/17% 암모니아 수용액 30:8:1) : 1 주성분,
[α]D: +0.6°(c=0.53,H2O) (변화).
실시예 Z 16
(1S,6S)-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난디히드로브로마이드
실시예 Z 15와 유사하게, (1S,6S)-2-옥사-5,6-디아자바이시클로[4.3.0]노난디히드로브로마이드는 (1S,6S)-5,8-비스-토실-2-옥사-5,6-디아자바이시클로
-[4.3.0]노난으로부터 수득한다.
실시예 Z 17
(1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난
제 1 방법 : (1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난디히드로브로마이드 5.8g (20mmol)을 실온에서 이소프로판올 100ml에 부유시키고, 세분된 수산화칼륨 2.4g (42.9mmol)로 처리하고 초음파 수조에서 약 1시간 동안 방치한다. 현탁액을 얼음 수조에서 냉각시키고, 여과시키며, 용해되지 않은 염을 이소프로판올로 세척하고 여과액을 150-230℃ 온도 및 0.7mbar의 벌브 튜브 오븐에서 농축, 증류시킨다. 점액 오일 2.25g (이론 수율의 87.9%)을 수득하며, 이를 완전히 결정화시킨다 [α]D: -21.3° (c=0.92, CHCl3). 유사하게, 이 반응을 에탄올에서도 행할 수 있다.
제 2 방법 : (1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드와 세분된 수산화 칼륨 620mg (11mmol)의 균질화된 혼합물을 0.2mbar의 벌브 튜브 기구에서 증류 건조시키고 오븐 온도를 250℃까지 상승시킨다. (1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 490mg (이론 수율의 76.6%)을 점액 오일로 수득하며, 이를 서서히 결정화시킨다.
제 3 방법 : 습윤하며 예비처리된 양이온 교환체 (Dowex 50WX, H+형태, 100-200 메쉬, 용량 : 5.1meq/건조질량 g 또는 1.7meq/ml) 100g을 칼럼에 충진시키고, 1N HCl 약 200ml로 활성화시키며 중화될 때까지 물 3L로 세척한다. 물 15ml 중의 (1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난디히드로브로마이드 2.9g
(10mmol) 용액을 이온 교환체에 첨가하고 이어서 물 2L로 세척하며 약 1N 암모니아 용액 1L로 용출시킨다. 용출액은 진공에서 농축시킨다.
수율 : 점액 오일 1.3g (질량),
TLC (디클로로메탄/메탄올/17% NH330:8:1) : 1 주성분,
GC : 99.6% (면적).
실시예 Z 18
(1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난
실시예 Z 17과 유사하게, 유리 염기 (1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로 [4.3.0]노난을 (1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드로부터 제조한다.
실시예 Z 19
에틸 2-(2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴레이트
상온에서 시작하여, 디클로로메탄 850ml 중의 2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로벤조일 클로라이드 (약 94% 농도, 1010.5g=4.00mol에 해당) 1075g 용액을 디클로로메탄 1060ml 중의 에틸 3-디메틸아미노-아크릴레이트 626g (4.372mol) 및 에틸 디이소프로필-아민 591g (4.572mol) (휴니히(Hunig) 염기) 용액에 적가한다. 이 과정에서, 온도는 약 50-55℃까지 상승한다 (적가 시간 약 90분). 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 뒤 추가 처리없이 다음 단계에 사용한다.
실시예 Z 20
에틸 2-(2,4-디클로로-3-시아노-5-플루오로-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트
빙초산 306g (5.1mol)을 약 15℃에서 냉각시키면서 상기 단계로부터 얻은 반응 혼합물에 적가한다. 이어서, 시클로프로필아민 267.3g (4.68mol)을 추가 냉각을 하면서 약 10-15℃에서 적가한다. 이 과정 후 즉시, 반응 혼합물을 얼음 냉각을 하면서 물 1300ml로 처리하고 15분 동안 잘 교반한다. 디클로로메탄 상을 분리하고 다음 단계에 사용한다.
실시예 Z 21
에틸 7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
이전 단계로부터 얻은 디클로로메탄 상을 60-70℃로 가열된 N-메틸피롤리돈 850ml 중의 칼륨 카르보네이트 353g (2.554mol) 현탁액에 적가시킨다 (약 90분간). 적가하는 동안, 동시에 디클로로메탄을 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거한다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 5시간 30분동안 60-70℃에서 잘 교반한다. 약 50℃까지 냉각시키고, 잔여 디클로로메탄을 약 250mbar의 진공하에서 증류로 제거한다. 이어서, 30% 농도 염산 107ml를 얼음 냉각을 하면서 실온에서 적가하며, 이에 의해 pH는 5-6이 된다. 이어서, 물 2200ml를 얼음 냉각을 하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 잘 교반하고 이어서, 고체를 흡입 여과하고 흡입 필터상에서 각각 1000ml의 물로 두번 세척하고 각각 1000ml의 에탄올로 3번 세척한 후 60℃의 진공 건조 오븐에서 건조시킨다.
수율 : 1200g (이론 수율의 89.6%)
이 생성물은 임의로 2000ml의 에탄올에서 30분동안 환류하에 고체를 교반함으로써 더 정제시킬 수 있다. 여전히 뜨거운 상태로 흡입 여과시키며, 에탄올 500ml로 세척한 후 60℃ 진공에서 건조된다.
융점 : 180-182℃.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : d=1.2-1.27 (m;2H), 1.41 (t;3H) ; 1.5-1.56 (m;2H), 4.1-4.8 (m;1H), 4.40 (q;2H), 8.44 (d,J=8.2Hz;H), 8.64 (s;1H)ppm.
실시예 Z 22
7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
에틸 7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 33.8g (0.1mol)을 아세트산 100ml, 물 20ml 및 진황 황산 10ml의 혼합물에서 3시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 100ml 얼음 물에 붓고, 침전물을 흡입 여과하며, 물과 에탄올로 세척한 뒤 60℃ 진공에서 건조시킨다.
수율 : 29.6g (이론 수율의 96%),
융점 : 276-277℃ (분해 수반)
활성 화합물의 제조
실시예 1
A) 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.00g (3.26mmol)을 아세토니트릴 30ml에서 (1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 501mg (3.91mmol) 및 트리에틸아민 0.9ml와 함께 40-45℃에서 아르곤 존재하에 25시간 동안 교반한다. 모든 휘발 성분은 진공에서 제거되고 잔여물은 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율 : 1.22g (94%)
융점 : 294℃ (분해 수반)
B) 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
에틸 8-시아노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 200mg (0.63mmol)을 아세토니트릴 3ml에서 (1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 97mg (0.75mmol) 및 트리에틸아민 0.17ml와 함께 40-45℃에서 아르곤 존재하에 2시간 동안 교반한다. 모든 휘발 성분을 진공에서 제거하고 잔여물을 물로 처리하며, 불용성 물질을 여과 제거하고 여과액을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 이어서 진공에서 농축시킨다. 형성된 잔여물을 테트라히드로퓨란 6ml 및 물 2ml에 용해시키고 수산화 리튬 일수화물 30mg (0.72mmol)로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키며 형성 침전물을 흡입 여과하고 건조한다.
수율 : 155mg (57%)
융점 : 300℃ 초과
C) 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1g (2.5mmol)을 물 20ml에 부유시키고, 현탁액을 1N 염산 10ml로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 수득한 침전물은 흡입 여과하고, 에탄올로 세척한 후 고 진공 상태 80℃에서 건조한다.
수율 : 987mg (이론 수율의 90.6%),
융점 : 314-316℃ (분해 수반).
D) 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 86.4g (217mmol)을 실온에서 물 963ml 및 1N 수산화 나트륨 수용액 239ml에 용해시킨다. 여과 및 20ml의 물로 세척한 후, 혼합물을 1N 염산 수용액 477ml로 처리하고 침전 결정체를 95℃ 내지 100℃에 용해시킨다. 용액을 철야 냉각시키고 침전 결정체를 흡입 여과한 후 각각 500ml의 물로 3번 세척한 후 진공에서 건조시킨다.
수율 : 90g (이론 수율의 94.7%),
순도 : 99% 초과 (HPLC에 따른 면적%) ; 99.6% ee.
[α]D 23: -112°(c=0.29, 1N NaOH).
실시예 2
9-플루오로-3-메틸-10-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤즈옥사디아진-6-카르복실산
9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e]-[1,3,4]벤즈옥사디아진-6-카르복실산 100mg (0.354mmol)을 DMSO 3ml에서 (1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 91mg (0.71mmol)로 120℃에서 1시간 동안 아르곤 존재하에 가열한다. 혼합물을 고 진공 상태에서 농축시키고 잔여물을 에탄올로부터 재결정화시킨 후 건조시킨다.
수율 : 106mg (이론 수율의 77%)
융점 : 205℃ (분해 수반)
실시예 3
1-(1-플루오로메틸-1-메틸-2-플루오로에틸)-6-플루오로-7-[(1S,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
무수 아세토니트릴 (20ml) 중의 1-(1-플루오로메틸-1-메틸-2-플루오로에틸)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (400mg, 1.26mmol), (1S,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 (176mg, 1.39mmol) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (141mg, 1.26mmol) 용액을 환류하에 철야 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전 결정체를 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척한다.
수율 : 392mg (이론 수율의 73%)
융점 : 245℃
실시예 4
1-(1-플루오로메틸-1-메틸-2-플루오로에틸)-6-플루오로-7-[(1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
상기 화합물은 (1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난과 반응시켜 실시예 3의 과정과 유사하게 제조된다.
수율 : 이론 수율의 58%
융점 : 250℃ 초과
실시예 5
-(시클로프로필)-6-플루오로-8-메톡시-7-[(1S,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
상기 화합물은 (1S,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난과 반응시켜 실시예 3의 과정과 유사하게 제조된다. 조 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/AcOH, 10:5:0.5)에 의해 정제되며, 생성물은 아세테이트 염으로 얻어진다. 메탄올 및 1N HCL를 첨가하고 진공에서 용액을 농축시킨 후, 염산염을 결정 형태로 수득한다.
수율 : 이론 수율의 67%
융점 : 250℃ 초과
실시예 6
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
상기 화합물은 (1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난과 반응시켜 실시예 5의 과정과 유사하게 제조된다.
수율 : 이론 수율의 37%
융점 : 250℃ 초과
실시예 7
1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1S,6S-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
아세토니트릴 50ml 및 디메틸포름아미드 25ml 중의 1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.6g (12mmol) 혼합물을 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 3.36g (30mmol) 및 1S,6S-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드 3.7g (12.8mmol)로 1시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 약간의 물과 혼합하며 초음파 수조에서 30분간 처리한다. 용해되지 않은 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척한 후 80℃의 고 진공 상태에서 건조시킨다.
수율 : 4.2g (이론 수율의 86%)
융점 : 274-276℃ (분해 수반).
실시예 8
1-시클로프로필-8-디플루오로메톡시-6-플루오로-1,4-디히드로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
아세토니트릴 1.5ml 및 디메틸포름아미드 0.75ml 중의 1-시클로프로필-8-디플루오로메톡시-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 166mg (0.5 mmol) 혼합물을 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 73mg (0.65mmol) 및 1S,6S-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 100mg (0.78mmol)로 1시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 약간의 물과 혼합하며 초음파 수조에서 20분간 처리한다. 용해되지 않은 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척한 후 80℃의 고 진공 상태에서 건조시킨다.
수율 : 164mg (이론 수율의 75%)
융점 : 209-211℃ (분해 수반).
[α]D 25: -250°(c=0.25, DMF).
실시예 9
실시예 8과 유사하게, 1-시클로프로필-8-디플루오로메톡시-6-플루오로-1,4-디히드로-7-((1S,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 이하의 융점에서 수득한다 : 181-182℃ (분해 수반).
[α]D 25EQ : -23°(c=0.25, DMF).
실시예 10
실시예 8과 유사하게, 1-tert-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-((1S,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 이하의 융점에서 수득한다 : 224-226℃ (분해 수반).
[α]D 25: +70°(C=0.25, DMF)
실시예 11
실시예 8과 유사하게, 6-플루오로-1-(플루오로-tert-부틸)-1,4-디히드로-7-((1S,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 이하 융점에서 수득한다 : 243-244℃ (분해 수반).
[α]D 25: +71°(c=0.25, DMF).
실시예 12
A) 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
제 1 방법 : 7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 310mg (1mmol)을 아세토니트릴 4ml 및 DMF 2ml의 혼합물에서 (1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드 300mg (1.05mmol) 및 트리에틸아민 610mg (6mmol)로 1시간 동안 환류하에 가열한다. TLC 및 HPLC에 따라, 7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 더 이상 감지되지 않는다. 혼합물을 결정화시키기 위해 밤새 냉동고에 두며, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척한 후 80℃의 고 진공 상태에서 건조시킨다.
수율 : 335mg (84%)
융점 : 295-296℃ (분해 수반)
제 2 방법 : 7-클로로-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 920mg (3mmol)을 아세토니트릴 25ml에서 (1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난 480mg (3.75mmol) 및 트리에틸아민 0.9ml와 함께 45℃에서 질소하에 4시간 동안 교반한다 ; 추가로 트리에틸아민 0.5ml를 첨가하고, 이어서 60℃에서 추가 16시간 동안 교반한다. 현탁액을 얼음 수조에서 냉각시키며 침전물을 흡입 여과하고 에탄올로 세척한 후 70℃ 진공에서 건조시킨다.
수율 : 1.05g (88%)
융점 : 294℃ (분해 수반),
[α]D: +103.6°(c=0.33 ; 1N NaOH),
HPLC : 99.9% (면적).
B) 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
실시예 1C와 유사하게, 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1R,6R)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 염산과 반응시킨다.
실시예 13
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
상기 화합물은 (1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난과 반응시켜 실시예 5의 과정과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/AcOH, 10:5:0.5)에 의해 정제하며, 생성물은 아세테이트 염으로 수득한다. 메탄올 및 1N HCL를 첨가하고 진공에서 용액을 농축한 후, 염산염을 결정행태로 수득한다.
융점 : 250℃ 초과
실시예 14
6-플루오로-1-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
상기 화합물은 6,7-디플루오로-1-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 (1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난과 반응시켜 실시예 8의 과정과 유사하게 제조된다.
융점 : 250℃ 초과
실시예 15-21
실시예 8과 유사하게, (1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]노난을 사용하여 다음 화합물을 얻으며, 몇몇의 경우에 이는 절반 농축된 염산에 용해하고, 증발하며 에탄올로 처리함으로써 염산염으로 분리되었다.
실시예 15
6-플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-7-((1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (A=CH), 융점 : 236-238℃ (분해 수반);
실시예 16
6,8-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-7-((1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 (A=CF ; x HCl), 융점 : 275-280℃ (분해 수반);
실시예 17
8-클로로-6-플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-7-((1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 (A=CCl ; x HCl), 융점 : 210-215℃ (분해 수반);
실시예 18
6-플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-7-((1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염 (A=N ; x HCl),
융점 : 281-284℃ (분해 수반);
실시예 19
6-플루오로-1-(트랜스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-7-((1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (A=CH),
융점 : 270-274℃ (분해 수반);
실시예 20
8-클로로-6-플루오로-1-(트랜스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-7-((1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (A=CCl),
융점 : 160-164℃ (분해 수반);
실시예 21
6-플루오로-1-(트랜스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-7-((1R,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (A=N),
융점 : 310-314℃ (분해 수반).
Claims (9)
- 라세미 형태, 부분입체이성질체 혼합물 형태 또는 순수 광학이성질체 또는 순수 부분입체이성질체 화합물로서의 하기 일반식 (I)의 화합물 및 헬리코박터 필로리 감염 및 이와 관련된 위십이지장 질환의 치료를 위한 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염의 용도.〈화학식 I〉상기에서,R1은 임의로 할로겐에 의해 단일 또는 이중 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 1 또는 2의 불소 원자에 의해 임의 치환된 페닐, 또는 1 또는 2의 불소 원자에 의해 임의 치환된 시클로프로필을 나타내며,R2는 수소, 히드록실, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내며,A는 N 또는 C-R3를 나타내며, 여기서R3는 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내거나, 그렇지 않으면 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-CH3구조의 가교를 형성할 수 있으며, 여기서 *표로 표시된 원자는 A의 탄소 원자와 결합하며,R4는 수소, 벤질, C1-C3-알킬, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸, -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3구조의 라디칼을 나타내며, 여기서R5메틸 또는 에틸을 나타내며,R6는 수소, 아미노, 히드록실, 메틸 또는 할로겐을 나타낸다.
- 일반식 (I)의 화합물 및 헬리코박터 필로리 감염 및 그와 관련된 위십이지장 질환을 치료하기 위한 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염의 용도.여기에서,R1은 임의로 불소에 의해 단일 또는 이중 치환된 tert-부틸, 또는 1개의 불소 원자에 의해 임의 치환된 시클로프로필을 나타내며,R2는 수소, 탄소수 1 내지 4를 갖는 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔 -4-일)-메틸을 나타내며,A는 C-R3를 나타내며, 여기서R3는 수소, 불소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 시아노을 나타내거나, 그렇지 않으면 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-CH3구조의 가교를 형성할 수 있으며, 여기서 *표로 표시된 원자는 A의 탄소 원자와 결합하며,R4는 수소, C1-C3-알킬, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2COCH3구조의 라디칼을 나타내며, 여기서R5는 메틸 또는 에틸을 나타내며,R6는 수소, 아미노 또는 메틸을 나타낸다.
- 일반식 (I)의 화합물 및 헬리코박터 필로리 감염 및 그와 관련된 위십이지장 질환을 치료하기 위한 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염의 용도.여기에서,R1이 임의로 불소에 의해 단일 또는 이중 치환된 tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내며,R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,A는 C-R3를 나타내며, 여기서R3는 수소, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내며, 한편, R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-CH3구조의 가교를 형성할 수 있으며, 여기서 *표가 부착된 원자는 A의 탄소 원자와 결합하며,R4는 수소 또는 메틸을 나타내며,R6는 수소를 나타낸다.
- 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 헬리코박터 필로리 감염 및 그와 관련된 위십이지장 질환의 치료를 위한 순수 부분입체이성질체 및 순수 광학이성질체 화합물의 용도.
- 헬리코박터 필로리 감염 및 그와 관련된 위십이지장 질환의 치료를 위한 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염의 용도.
- 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-8-디플루오로메톡시-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및 염으로 구성된 그룹으로부터 얻은 순수 부분입체이성질체 및 순수 광학이성질체 화합물.
- 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염.
- 의약품 제조를 위한 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사 -5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염의 용도.
- 8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-7-((1S,6S)-2-옥사-5,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 약학적으로 이용가능한 수화물 및/또는 염으로 구성된 의약품.
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