SK283223B6 - Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce - Google Patents

Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce Download PDF

Info

Publication number
SK283223B6
SK283223B6 SK795-99A SK79599A SK283223B6 SK 283223 B6 SK283223 B6 SK 283223B6 SK 79599 A SK79599 A SK 79599A SK 283223 B6 SK283223 B6 SK 283223B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxa
diazabicyclo
cyclopropyl
fluoro
cyano
Prior art date
Application number
SK795-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK79599A3 (en
Inventor
Michael Matzke
Uwe Petersen
Thomas Jaetsch
Stephan Bartel
Thomas Schenke
Thomas Himmler
Bernd Baasner
Hans-Otto Werling
Klaus Schaller
Harald Labischinski
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK79599A3 publication Critical patent/SK79599A3/sk
Publication of SK283223B6 publication Critical patent/SK283223B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová a jej farmaceuticky použiteľné hydráty a/alebo soli, ich použitie na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a jej farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí, ich použitia a liečiv tieto zlúčeniny obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Opätovným nájdením Helicobacter pylori (H. pylori; predtým Campylobacter pylori) Warrenom a Marschallom 1983 mohli byť v nasledujúcich rokoch ďalej rozvíjané patofyziologické predstavy o vzniku gastroduodcnálnych ochorení ľudí.
Helicobacter pylori platí ako pôvodca gastridíty typu B a zdá sa, že hrá príčinnú úlohu v opakovaní peptického vredového ochorenia. Epidemiologické a patologické skúmanie poukazujú rovnako na súvislosť medzi dlhodobou kolonizáciou žalúdočnej mukózy baktériou a vznikom určitých foriem karcinómu žalúdka. Preto bol Helicobacter pylori zaradený v roku 1994 ku karcinogénom prvej triedy (najnebezpečnejšie kategórie pôvodcov rakoviny). Vzácna rakovina žalúdka, MALT-lympom (wucosa-nssociated /ymphoid ňssue), sa zdá byť rovnako často spôsobená zárodkami. V prvých kasuistikách zmizli skutočne po eradikácii Helicobacter pylori nielen reaktívne infiltráty, ale tiež časť mierne malígnych MALT-lympómov. Tiež sa diskutujú súvislosti s hypertrofickou gastritídou (riesenfaltengastritis). Úloha Helicobacter pylori pri podráždení žalúdka (neulcerózna dyspcpsia) je ešte nejasná.
Rôzne epidemiologické štúdie dochádzajú k výsledku, že asi polovica svetovej populácie je infikovaná baktériami. Pravdepodobnosť osídlenia žalúdka Helicobacterom stúpa so stámutím. Optimálna prispôsobivosť Helicobacteru životným podmienkam v neobvyklom bezkonkurenčnom prostredí žalúdka sa zdá byť predpokladom na úspešné etablovanie chronickej infekcie a na ďalšie rozšírenie tohto patogénneho druhu.
Pôvodcovia sú vďaka svojim bičíkom veľmi pohybliví nielen v kvapalnom prostredí, ale tiež vo viskóznom mukuse žalúdočnej sliznice, prilipnú na bunky žalúdočného epitelu a množia sa najlepšie pri obsahu kyslíka 5 %, ako je to v slize žalúdočnej steny. Okrem toho tvoria baktérie veľké množstvá enzýmu ureázy, ktorá štiepi močovinu na amoniak a oxid uhličitý. Je možné, že im pomáha vznikajúci oblak amoniaku, ktorý neutralizuje kyslé prostredie v ich mikrookolí a tak ich chráni pred agresívnou žalúdočnou kyselinou.
Peptické vredové ochorenie
Zavedenie antagonistov histamín-H2-receptorov v sedemdesiatych rokoch predstavovalo základný kameň v terapii peptického vredového ochorenia. Počet chirurgických zákrokov na ošetrenie vredových ochorení preto celosvetovo dramaticky poklesol. Tento princíp kyslej blokády bol ešte ďalej zlepšený objavením ešte viac účinných protónových inhibítorov.
Terapiou potlačujúcou kyseliny sa môžu ovšem len kauzálne - povedzme zárodky usmrcujúcim ošetrením - ovplyvniť symptómy vredového ochorenia, nie priebeh ochorenia, ktorý sa vyznačuje recidívami. Vzhľadom na to, že prakticky všetci pacienti s Ulcus duodeni a prevažný počet pacientov s Ulcus ventriculi majú infekciu žalúdka spôsobenú Helicobacter pylori, trpia teda infekčným ochorením. Len ulcerácie, ktoré sú vyvolané nesteroidnými antiflogistikami, nie sú asociované infekciou Helicobacter pylori.
Preto by mala byť podľa doporučení konsenzus-konerencie, ktorá sa konala v roku 1994 na americkom zdravotníckom úrade (NIH), pri pozitívnom dôkaze zárodkov u všetkých pacientov s peptickým Ulcera, nasadená proti Helicobacter ulceri smerovaná eradikačná terapia (NIH Concensus Statement: 1 - 23; 1994). Argumenty na to poskytujú kontrolované terapeutické štúdie, v ktorých sa ukázalo, že po úspešnej eradikácii zárodkov drasticky poklesnú hodnoty recidívy vredového ochorenia (0 % až 29 % verzus 61 %až95%).
Terapia Helicobacter pylori
Súčasná eradikácia Helicobacter pylori sa v praxi vyvíja problematicky. Jednoduchá a teda spoľahlivá účinná terapia nie je k dispozícii. Zárodky sa nachádzajú dobre chránené a ťažko napadnuteľné pod vrstvou mukusu.
Helicobacter pylori je in vitro citlivý na mnohé antibiotiká. Tieto však nie sú in vivo ako monoterapia efektívne. K týmto sa počíta okrem iného penicilín, amoxicilín, tetracyklín, erytromycín, ciprofloxacín, metronidazol a claritromycín. Tiež soli bizmutu a v nepatrnej miere dokonca protónové inhibítory (omeprazol, lanzoprazol), sú in vitro, nie však in vivo antibakteriálne účinné.
Medzi všetkými modalitami terapie, dosiaľ používanými na eradikáciu Helicobacter pylori, sú dostatočne účinné len nasledujúce troj-terapie:
L Klasická bizmut-troj-terapia (soľ bizmutu plus dve antibiotiká) a
2. modifikovaná troj-terapia (inhibítor kyseliny plus dve antibiotiká).
Tieto režimy sú však zdĺhavé eradikačné postupy so zlou komplianciou, ktorá môže byť zaťažená až v 35 % vedľajšími účinkami (bolesti brucha, nevoľnosť, hnačka, sucho v ústach, nechutenstvo, alergické reakcie kože a podobne). Preto je široké použitie sťažené. Ďalšou veľkou nevýhodou je veľký počet denne podávaných medikamentov (12 až 16 tabliet denne). Toto je obzvlášť viditeľné pri štvor-terapii, pri ktorej sa súčasne ku klasickej troj-terapii aplikuje inhibítor sekrécie kyselín.
V Nemecku propagovaná, lepšie prijateľná duálna terapia (kombinácia moxicilínu s omeprazolom), je však len veľmi málo účinná a javí sa u pacientov, ktorým bol vopred aplikovaný omeprazol a u fajčiarov dokonca ako celkom zlyhávajúca.
Pri troj-terapiách sa ako antibiotické komponenty aplikujú spravidla amoxicilín, nitroimidazolové zlúčeniny (metronidazol, tinidazol), tetracyklín ako i novšie makrolidy (claritromycín) v 3 až 4 čiastkových dávkach.
Vo svete sa dosahujú eradikačné hodnoty 70 až 90 %. Tento úspech eradikácie pravdaže môžu ovplyvňovať rôzne faktory:
1. Na prvom mieste je možné uviesť rezistenciu kmeňa (rozvojové krajiny: až 60 %, Nemecko: až 10 %) proti metroindazolu, najčastejšie v troj-terapii používanému antibiotiku. Tiež pri ošetrení claritromycínom je možné poukázať na nevýhodu vzniku rezistencie až do 10 %.
2. Ako ďalší faktor je možné uviesť uvažované kompliancie pacientov.
Model na zvieratách
Ako vhodný zvierací model bol opísaný Helicobacter felis myšací model (A. Lee a kol., Gastroentrology 99, 1315 až 1323 (1990)), ktorý bol tak modifikovaný, že je veľmi dobre vhodný na skríning a porovnateľné vyhodnotenie uvedených zlúčenín.
Vývrtke podobné, ureázu tvoriace baktérie Helicobacter felis, sú napriek veľkým morfologickým rozdielom s Helicobacter pylori veľmi blízko príbuzné. Helicobacter felis je prirodzeným obyvateľom žalúdočnej mukózy psov a mačiek. Po orálnej inokulácii kolonizujú pôvodcovia tiež žalúdok myší podobným spôsobom ako Helicobacter pylori žalúdok ľudí. Etablovaná chronická dlhodobá infekcia vedie u myší k aktívnej gastritíde a indukuje zodpovedajúcu imunitnú reakciu.
Terapeutická efektívnosť skúšaných preparátov, zistená v myšacom modeli Helicobacter felis sa v literatúre považuje za predikčnú pre zodpovedajúcu klinickú účinnosť.
Napriek veľmi dobrej aktivite antibiotík in vitro (napríklad amoxicilínu alebo erytromycínu) proti Helicobacter pylori, nemajú tieto po monoterapleutickej aplikácii klinicky žiadny signifikantný terapeutický účinok. Táto skutočnosť sa tiež potvrdila pomocou myšacieho modelu s Helicobacter felis. Zodpovedajúcim spôsobom je možné tiež potvrdiť klinicky uznávaný eradikatívny účinok klasickej troj-terapie pomocou myšacieho modelu s Helicobacter felis.
Z EP-A-350 733 a EP-A-550 903 (Bayer) sú už známe antibakteriálne účinné účinky kyseliny 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-chinolón- a naftyridónkarboxylovej. V JP 8048629 (Dainippon) je opísané, že zlúčeniny, ako je kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (BAY Y 3118) majú antibakteriálny účinok oproti Helicobacter pylori. Je tiež známe, že rad vysoko účinných chinolónov, ako je napríklad ciprofloxacín, lomefloxacín alebo ofloxacín (Joumal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631 - 636 (1988), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 108 - 109 (1989)) majú účinok in vitro proti Helicobacter spp. Na zvieracom modeli (Helicobacter felis, myš) sa však ukázalo, že tieto klinicky používané antibakteriálne účinné chinolóny nie sú v terapeuticky používaných dávkach schopné viesť k eradikácii zárodkov. Tiež monoterapeutickú aplikáciu vysoko účinnými chinolónmi, ktoré boli dosiaľ uvedené na trh, ako je napríklad už uvažovaný BAY Y 3118, sa nedosiahne eradikácia Helicobacter felis na myšacom modeli bez toho, aby prevažne nie na základe toxicity zlúčeniny väčšia časť zvierat uhynula. Použitie trovafloxacínu alebo jeho derivátov v kombinácii s inými antibiotikami, ako je amoxicilín alebo tetracyklíny alebo protónovými inhibítormi, ako je omeprazol, na terapiu Helicobacter pylori bolo už opísané v EP-A 676 199 a GB-A-2 289 674 (Pfizer).
Úlohou predloženého vynálezu teda je nájdenie relatívne dobre prijateľnej účinnej látky, ktorá by bola schopná túto vysoko špecializovanú baktériu eradikovať jednoduchou monoterapiou.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová všeobecného vzorca (1) o
CCH a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli, ako sú adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom, majú vo forme racemátov, zmesí diastereomérov, alebo enantioméme, alebo diastereoméme čistých zlúčenín, vysoký antibakteriálny účinok proti Helicobacter spp. a môžu sa použiť na eradikáciu tohto pôvodcu. Pod pojmom hydráty a/alebo soli sa rozumejú hydráty, soli a hydráty solí uvedených zlúčenín.
Výhodná je kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu kryštalizovať vo forme svojich betaínov alebo vo forme soli s jedným až dvomi molmi vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a majú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, predovšetkým ale tiež proti Helicobacter spp.
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a tým asociovaných gastroduodenálnych ochorení, ktoré sa môžu pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu potlačovať, zlepšovať a/alcbo liečiť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tablety, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, roztoky, suspenzie a emulzie.
I keď sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu používajú ako monoterapeutický prostriedok, môžu sa v prípade potreby použiť tiež v kombinácii s inými terapeutikami. Ako partnerov kombinácií je možné napríklad uviesť deriváty nitroimidazolu, napríklad metronidazol, inhibitory protónovej pumpy, napríklad omeprazol, pantoprazol alebo lanzoprazol, antagonisty H2-receptorov, napríklad cimetidín, ranitidín, famotidín alebo nizatidín, zlúčeniny vizmutu, napríklad salicylát bizmútu alebo CBS (coloidales Bismut Subcitrat), iné antibiotiká, napríklad amoxicilín, azlocilín alebo claritromycín alebo antacídy.
Minimálne inhibičné koncentrácie (MHK), ktoré sú v tabuľke 1 uvedené pre zlúčeninu podľa predloženého vynálezu v porovnaní s ciprofloxacínom, boli stanovené v agarovom zrieďovacom teste na Columbia-Agare, prípadne Basis 2 Agare (oxoid) s 10 % lyzovanej konskej krvi buď pri pH 7 alebo pH 5 s 1 g/1 močoviny. Skúšané substancie sa testujú v replikačných miskách , ktoré obsahujú vždy v dvojnásobnom zriedení klesajúcu koncentráciu účinnej látky. Na zaočkovanie sa používajú čerstvé Helicobacterkultúry z kvapalnej kultúry alebo suspenzie zárodkov z agarových platní. Zaočkované agarové platne sa pestujú pri teplote 37 °C v atmosfére s 5 až 10 % oxidu uhličitého počas 48 až 72 hodín. Zistená hodnota MHK (mg/1) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom viditeľný žiaden rast. Boli použité nasledujúce izoláty Helicobacter: H. felis ATCC 49 179, H. pylori NCTC 11 637, H. pylori klinický izolát 008.
Tabuľka 1
Hodnoty MHK (mg/1) niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu (agarový zrieďovací test)
Pr. MHK (mg/1)
H. pylori 008 H. pylori 11637
IA 0,06 n. d.
Ciprofloxacín 0,125 0,125
Na pokusy na zvieracom modeli sa samičie Swiss myši (vo veku 8 až 12 týždňov, chov SPF) kŕmia komerčným krmivom a vodou. Na kolonizáciu sa použije definovaný kmeň Helicobacter felis (ATCC 49179). Baktérie sa aplikujú ako suspenzie (0,1 ml s 108 až 109 baktérií) štyrikrát v priebehu 7 týždňov pažerákovou sondou. Alternatívne k tomu sa na infekciu použijú tiež žalúdočné homogenáty prv infikovaných myši.
až 5 dní po etablovaní infekcie začína ošetrenie skúšanými preparátmi. Ako prvý úspech ošetrenia je určená redukcia zárodkov ako „klírens“ 24 hodín po poslednom ošetrení (napríklad 3, 7, 10, 14 dní; 1 až 3-krát denne). V niektorých prípadoch bola tiež zistená eradikácia zárodkov 2 až 4 týždne po konci ošetrenia. S ohľadom na v klinickej diagnostike používaný „CLO“ -test bol použitý urease-test na mikrotitrovej báze. Skúšané boli definované žalúdočné biopsáty na premenu farby počas 24 hodín.
V tabuľke 2 je ako príklad prekvapivo vysokého in vivo účinku zlúčenín podľa predloženého vynálezu uvedený terapeutický úspech po sedemdňovom ošetrení infikovaných myší kyselinou 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((l S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (príklad IA), ako i kyselinou 9-fluór-3-metyl-l 0-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-dizabicyklo[4.3.0]-non-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1.3.4]-benzoxadiazin-6-karboxylovej (príklad 2) v porovnaní s ošetrením ciprofloxacínom: zatiaľ čo sa s ciprofloxacínom za týchto podmienok pokusu nedosiahol žiadny klírens, predstavuje táto pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu 100 %. Desaťdňové ošetrenie myší 2x10 m/kg kyselinou 8-kyano-1 -cyklopropyl-6-fluór-7-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou vedie dokonca k eradikácii zárodkov.
Tabuľka 2
Výsledok terapie po sedemdňovom ošetrení infikovaných (H. felis ATCC 49179) myší (5 zvierat na skupinu)
Pr. dávkovanie [mg/kg] klírens %
IA 2x 10 5/5 100
Citrofloxacin 2x 10 0/5 0
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 o
A. Kyselina 8-kyano- l-cyklopropyl-6-fluór-7-((l S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyk-lo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
1,00 g (3,26 mmol) kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa mieša s 501 mg (3,91 mmol) (lS,lR)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu a 0,9 ml trietylamínu v 30 ml acetonitrile počas 25 hodín pod argónovou atmosférou pri teplote 40 až 45 °C. Všetky prchavé komponenty' sa vo vákuu odstránia a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylalkoholu.
Výťažok: 1,22 g (94 %),
1.1.: 294 °C (rozklad)
B. Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4,3.0]nónan-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxyíovej
200 mg (0,63 mmol) etylesteru kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinol ínkarboxylovej sa mieša s 97 mg (0,75mmol) (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu a 0,17 ml trietylamínu v 3 ml acetonitrilu počas 2 hodín pod argónovou atmosférou pri teplote v rozpätí 40 až 45 °C. Všetky prchavé komponenty sa vo vákuu odstránia, získaný zvyšok sa zmieša s vodou, nerozpustné súčasti sa odfiltrujú a filtrát sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 6 ml tetrahydrofuránu a 2 ml vody a zmieša sa s 30 mg (0,72 mmol) monohydrátu hydroxidu litného. Po šestnásťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes okysli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá zrazenina sa odsaje a usuší.
Výťažok: 155 mg (57 %)
1.1.: >300 °C
C. Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej g (2,5 mmol) kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa suspenduje v 20 ml vody, suspenzia sa zmieša s 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Získaná zrazenina sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a pri teplote 80 °C sa za vysokého vákua usuší. Výťažok: 987 mg (90,6 % teórie),
1.t.: 314 až 316 °C (rozklad).
D. Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
86,4 g (217 mmol) kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa rozpustí pri teplote miestnosti v 963 ml vody a 239 ml 1 N vodného hydroxidu sodného. Po filtrácii a premytí 200 ml vody sa táto zmes zmieša so 477 ml 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a vyzrážaný kryštalizát sa pri teplote 95 °C až 100 °C prevedie do roztoku. Tento roztok sa cez noc chladí, vyzrážaný kryštalizát sa odsaje, trikrát sa premyje vždy 500 ml vody a vo vákuu sa usuší.
Výťažok: 90 g (94,7 % teórie), obsah: > 99 % (plošné % podľa HPLC); 99,6 % ce., [a]D 23: -112° (c = 0,29, 1 N NaOH).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8-diazabi-cyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
  2. 2. Kyselina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 8-kyano-1 -cyklopropyl-6-fluór-7-((l S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo [4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
  3. 3. Použitie kyseliny 8-kyano- l-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej a jej farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí na výrobu liečiv.
  4. 4. Použitie kyseliny 8-kyano- 1-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a jej farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí podľa nároku 2, na výrobu
    SK 283223 Β6 liečiv na terapiu infekcii Helicobacter pylori a nim asociovaných gastroduodenálnych ochorení.
  5. 5. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú kyselinu 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
SK795-99A 1996-12-16 1997-12-04 Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce SK283223B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19652239A DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1996-12-16 Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
PCT/EP1997/006781 WO1998026779A1 (de) 1996-12-16 1997-12-04 Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK79599A3 SK79599A3 (en) 2001-01-18
SK283223B6 true SK283223B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=7814837

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1496-2000A SK283224B6 (sk) 1996-12-16 1997-12-04 Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)- chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a zlúčenina tohto typu
SK795-99A SK283223B6 (sk) 1996-12-16 1997-12-04 Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1496-2000A SK283224B6 (sk) 1996-12-16 1997-12-04 Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)- chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a zlúčenina tohto typu

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6133260A (sk)
EP (1) EP0946176B1 (sk)
JP (3) JP3463939B2 (sk)
KR (1) KR100536153B1 (sk)
CN (1) CN100335054C (sk)
AT (1) ATE214929T1 (sk)
AU (1) AU717751B2 (sk)
BG (1) BG64615B1 (sk)
BR (1) BR9714032A (sk)
CA (1) CA2274894C (sk)
CZ (2) CZ297363B6 (sk)
DE (2) DE19652239A1 (sk)
DK (1) DK0946176T3 (sk)
EA (1) EA002477B1 (sk)
EE (1) EE04090B1 (sk)
ES (1) ES2175519T3 (sk)
HK (1) HK1025517A1 (sk)
HU (1) HU226523B1 (sk)
IL (1) IL130311A (sk)
NO (1) NO325617B1 (sk)
NZ (2) NZ336228A (sk)
PL (1) PL191193B1 (sk)
PT (1) PT946176E (sk)
RS (1) RS49684B (sk)
SK (2) SK283224B6 (sk)
TR (1) TR199901754T2 (sk)
UA (1) UA57055C2 (sk)
WO (1) WO1998026779A1 (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
ATE245140T1 (de) * 1998-11-18 2003-08-15 Asahi Glass Co Ltd Derivate der aminoacryl-säure und ein verfahren zur herstellung derselben
DE19917617A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Bayer Ag -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions
WO2001002390A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolinecarboxylique et ses sels
EP1226138B1 (en) * 1999-10-08 2004-12-29 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
WO2003088897A2 (en) * 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1575951B1 (en) 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
CA2519429C (en) 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
WO2005030752A1 (ja) 2003-09-29 2005-04-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
US7759362B2 (en) 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
PT1828167E (pt) * 2004-06-04 2014-10-08 Debiopharm Int Sa Derivados de acrilamida como agentes antibióticos
EP1973902A2 (en) * 2005-12-05 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
CN105687111A (zh) * 2009-07-02 2016-06-22 爱尔康研究有限公司 用于治疗眼、耳或鼻感染的包含非那沙星的组合物和方法
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
BR112014031635B1 (pt) 2012-06-19 2022-01-11 Debiopharm International Sa Derivados de pró-fármaco de (e)-n-metil-n-( (3-metilbenzofuran-2-il) metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8- tetraidro- 1, 8- naftirindin-3-il) acrilamida
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
WO2015023697A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Novartis Ag Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement
DE102014115951A1 (de) 2014-11-03 2016-05-04 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten
DE102015100068A1 (de) 2015-01-06 2016-07-07 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen
CN108778286A (zh) 2016-02-26 2018-11-09 德彪药业国际股份公司 用于治疗糖尿病足感染的药物
CN107987074B (zh) * 2017-10-27 2020-12-29 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普拉沙星的合成方法
WO2019206798A1 (de) * 2018-04-25 2019-10-31 Bayer Animal Health Gmbh Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5407932A (en) * 1989-03-31 1995-04-18 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
TW209865B (sk) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4200415A1 (de) 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
DE4309964A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
ES2121293T3 (es) * 1994-04-07 1998-11-16 Pfizer Uso de trovafloxacina o derivados de la misma para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones por h. pylori.
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine
JPH0848629A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
US6432948B1 (en) 2002-08-13
UA57055C2 (uk) 2003-06-16
JP2000351781A (ja) 2000-12-19
CZ297364B6 (cs) 2006-11-15
NO992903D0 (no) 1999-06-14
NO992903L (no) 1999-06-14
AU5854198A (en) 1998-07-15
CZ216899A3 (cs) 2000-02-16
ES2175519T3 (es) 2002-11-16
HUP0000450A2 (hu) 2000-10-28
ATE214929T1 (de) 2002-04-15
NZ336228A (en) 2000-12-22
KR20000069483A (ko) 2000-11-25
JP3463939B2 (ja) 2003-11-05
SK283224B6 (sk) 2003-03-04
CA2274894C (en) 2009-04-07
SK79599A3 (en) 2001-01-18
RS49684B (sr) 2007-11-15
EP0946176B1 (de) 2002-03-27
PL191193B1 (pl) 2006-03-31
EA002477B1 (ru) 2002-06-27
CN1245428A (zh) 2000-02-23
KR100536153B1 (ko) 2005-12-14
CN100335054C (zh) 2007-09-05
PL333928A1 (en) 2000-01-31
AU717751B2 (en) 2000-03-30
EE9900248A (et) 1999-12-15
HK1025517A1 (en) 2000-11-17
IL130311A (en) 2004-01-04
WO1998026779A1 (de) 1998-06-25
EP0946176A1 (de) 1999-10-06
JP2009235106A (ja) 2009-10-15
TR199901754T2 (xx) 1999-09-21
BR9714032A (pt) 2000-05-09
NZ506162A (en) 2001-06-29
JP2000514825A (ja) 2000-11-07
CA2274894A1 (en) 1998-06-25
SK14962000A3 (sk) 2003-01-09
YU27499A (sh) 2002-10-18
NO325617B1 (no) 2008-06-30
HU226523B1 (en) 2009-03-30
CZ297363B6 (cs) 2006-11-15
PT946176E (pt) 2002-08-30
DK0946176T3 (da) 2002-06-10
DE19652239A1 (de) 1998-06-18
JP5112395B2 (ja) 2013-01-09
IL130311A0 (en) 2000-06-01
DE59706808D1 (de) 2002-05-02
BG103474A (en) 2000-01-31
US6133260A (en) 2000-10-17
EE04090B1 (et) 2003-08-15
HUP0000450A3 (en) 2001-02-28
EA199900526A1 (ru) 2000-08-28
BG64615B1 (bg) 2005-09-30
JP4463380B2 (ja) 2010-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283223B6 (sk) Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce
JP2001526179A (ja) 金属／チオール殺生剤
SK280283B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na liečenie žalúdočných
EA003458B1 (ru) Усиление активности оксазолидиноновых антибактериальных агентов в результате применения производных аргинина
US6242424B1 (en) Moenomycin and its derivatives for the production of pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing moenomycin or its derivatives
KR100550839B1 (ko) 항균제
JPH1192489A (ja) モエノマイシン群の抗生物質のビスマス塩、その調製方法、その使用およびその塩を含有する医薬
EP0787494B1 (en) Use of rifamycin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by infections of helicobacter pylori
KR100407851B1 (ko) 헬리코박터의감염에기인하는질환치료제
US6362169B1 (en) Antibacterial compositions with synergistic effect, drugs and remedies for digestive diseases containing the same, process for the production thereof and preparations associated therewith
JP3490146B2 (ja) 抗ヘリコバクター・ピロリ剤
JPH03161440A (ja) 抗菌剤
JPH0338523A (ja) 抗菌剤
JP4159130B2 (ja) ヘリコバクターの感染により引き起こされる疾患の治療剤
JP2000080031A (ja) 抗菌剤
JPH0920668A (ja) 微好気性グラム陰性桿菌ヘリコバクター・ピロリの抗菌剤
JPH0899808A (ja) 抗菌剤
MXPA99005558A (en) The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases
JPH0352812A (ja) 抗菌剤
IE20000248A1 (en) An adduct containing Clarithromycin and Ranitidine
JPH0977766A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体を有効 成分とする抗菌剤
IE83226B1 (en) An adduct containing clarithromycin and ranitidine

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130226

TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130502

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20171204