JP4159130B2 - ヘリコバクターの感染により引き起こされる疾患の治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の感染により引き起こされる疾患を治療するために用いる医薬製剤に関する。さらに詳しくは、通常の抗生物質および合成抗菌剤などの抗菌性物質で除菌することが困難である細菌、ヘリコバクター・ピロリの感染によって引き起こされる胃炎、胃十二指腸炎、びらん性胃炎、胃びらん、びらん性十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化器疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
今日では、ヒトの胃上皮へのヘリコバクター・ピロリの感染は、胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を進行させる主要な要因であり、さらに、胃癌を進行させる要因である可能性が高いことが判明している。消化器に感染したヘリコバクター・ピロリを除菌することにより、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の再発が著しく抑制されることが明らかにされており、除菌のため、抗菌剤を中心として様々な薬剤が試みられている。例えば、コロイダル次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマスなどのビスマス製剤、アモキシシリン、アンピシリン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、テトラサイクリンなどの抗菌剤、チニタゾール、メトロニタゾールなどの抗原虫剤、オメプラゾール、ランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤を単独であるいは２ないし３剤を組み合わせて投与することが試みられている。しかしながら、これら薬剤を単独で用いたのでは除菌効果は十分ではなく、高い除菌効果を得るためには複数の薬剤を組み合わせて用いることが必須とされている。さらに、臨床試料から分離されたヘリコバクター・ピロリには、既存の薬剤に対して耐性の株が存在することが明らかにされており、除菌療法の治療効果を高め、除菌療法をより多くの患者に適用するために、新しい薬剤の開発が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ヘリコバクター・ピロリに対する新しい薬剤を開発すべく、鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体がヘリコバクター・ピロリに対して強い抗菌力を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【化８】
【０００５】
式（Ｉ）中、Ｘ1は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ1はアセチル基または水素原子を示し、Ｒ2は水酸基、水素原子または炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ3は式：
【０００６】
【化９】
【０００７】
［式中、Ｒ4、Ｒ5は同一または相異なり、炭素数１から３のアルキル基、または式：
【０００８】
【化１０】
【０００９】
（式中、ｊは１から３の整数を示す）で表される基を示す］で表される基、または式：
【００１０】
【化１１】
【００１１】
［式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または相異なり、水素原子または炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｘ2は酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式：
【００１２】
【化１２】
【００１３】
｛式中、Ｒ8、Ｒ9は同一または相異なり、水素原子、炭素数１から３のアルキル基、またはＲ8とＲ9が結合して式：−（ＣＨ2）k−（式中、ｋは１から４の整数を示す）で表される基を示す｝で表される基、または式：
【００１４】
【化１３】
【００１５】
｛式中、ｍは０または１を示し、Ｒ10は水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または式：−（ＣＨ2）nＸ3（式中、ｎは１から４の整数を示し、Ｘ3は炭素数１から３のアルコキシ基、ビニル基、エチニル基、または式：
【００１６】
【化１４】
【００１７】
で表される基を示す）で表される基を示す｝で表される基を示す］で表される基を示す。
【００１８】
【発明の実施の形態】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9で示される炭素数１から３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロプロピル基が挙げられ、Ｒ10の炭素数１から６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、シクロヘキシル基、３−メチルシクロペンチル基などの鎖状または環状アルキル基を挙げることができる。
【００１９】
Ｘ3の炭素数１から３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびシクロプロポキシ基を挙げることができる。
【００２０】
本発明により、ヘリコバクター・ピロリの感染に起因する疾患の治療剤として提供される式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体は、特公平０３−５８３５２号公報、特公平０５−５７２７５号公報、特開平０３−００７２９１号公報、特開平０４−１０３５８９号公報、特開平０３−１０１６８９号公報、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４１巻、１４８頁（１９９３年）などに開示された方法により合成して得ることができ、また本明細書に製造例として開示した方法により合成して得ることができる。
【００２１】
式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体のうち、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前記の通りであり、Ｘ1が硫黄原子である化合物は次のようにして合成することができる。即ち、下記の式（II）：
【００２２】
【化１５】
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記のとおりである）で表される化合物とＨＲ3（式中、Ｒ3は前記のとおりである）で表される化合物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
【００２４】
式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体のうち、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が前記の通りであり、Ｒ3が式：
【００２５】
【化１６】
【００２６】
［式中、Ｒ11は炭素数１から６のアルキル基、または式：−（ＣＨ2）nＸ3（式中、ｎ、Ｘ3は前記のとおりである）で表される基を示し、Ｒ6、Ｒ7は前記の通りである］で表される基である化合物は以下の方法により合成することができる。すなわち、下記の式（III)：
【００２７】
【化１７】
【００２８】
［式中、Ｒ12は式：
【００２９】
【化１８】
【００３０】
（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ11は前記のとおりである）で表される基を示し、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は前記のとおりである］
で表される化合物を、（１）次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウムなどの次亜ハロゲン酸塩により酸化する方法、（２）オゾンにより酸化する方法、（３）ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−アミルヒドロペルオキシドなどのヒドロキシペルオキシドにより酸化する（この際バナジウムやモリブデンなどの金属触媒を共存させてもよい）方法、（４）過酸化水素により酸化する方法、（５）過蟻酸、過酢酸のような有機過酸により酸化する方法により合成できる。なかでも（４）の過酸化水素を使用する方法を選べば、選択性よくかつ高収率で目的物を得ることができる。
【００３１】
また、下記の式（IV）：
【００３２】
【化１９】
【００３３】
（式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2は前記のとおりである）で表される化合物とＨＲ13［式中、Ｒ13は式：
【００３４】
【化２０】
【００３５】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11は前記のとおりである）で表される基を示す］で表される化合物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【００３６】
式（１）で表されるリファマイシン誘導体のうち、Ｒ1が水素原子である化合物は、式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ1がアセチル基である式（Ｉ）で表される化合物を特公平０５−５７２７５号公報に開示されている方法により、加水分解することにより得ることができる。
【００３７】
本発明によるヘリコバクター・ピロリの感染に起因する疾患の治療剤として用いることができるリファマイシン誘導体の生理的に許容される塩を得るには、前記特許公報に記載されている塩（塩基または酸との塩）の中からあるいは本明細書において開示した化合物群の塩の中から、生理的に許容されるものを選択すればよい。
【００３８】
本発明によるヘリコバクター・ピロリの感染に起因する疾患の治療薬として用いることができるリファマイシン誘導体の具体的な塩基との塩の例としては、（１）金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの塩がある。また、酸との塩の例としては、（１）硫酸、塩酸などの鉱酸との塩、（２）ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩がある。
【００３９】
式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体の消化器疾患原因菌ヘリコバクター・ピロリに対する活性を明かにするため抗菌力試験を実施した。式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体のヘリコバクター・ピロリに対する抗菌力試験を、臨床試料から分離して得た５株（表１および表２）または１０株（表３および表４）のヘリコバクター・ピロリを用いて、寒天平板稀釈法による最小発育阻止濃度を求めることにより実施した。培地としては、５％馬血液添加血液寒天培地Ｎｏ．２（ＯＸＯＩＤ）を選び、被検化合物を一定濃度となる様に加え、被検菌接種後３５℃、炭酸ガス濃度１０％で培養し、７２時間後に被検化合物を含まないものを対照として抗菌力を判定した。結果を表１から表４に示す。表１から表４中のＸ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記式（Ｉ）に記載したものに対応するものであり、以下において、誘導体を示すとき、その誘導体は表１から表４に示した誘導体に対応したものである。ＭＩＣ80は試験に用いた菌株の８０％が発育を阻止される最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）であり、μｇ／ｍｌの単位で示した。
【００４０】
表１から表４に示した結果から明らかな様に、本発明によるヘリコバクター・ピロリ感染症治療剤として用いることができるリファマイシン誘導体は、既知のリファマイシン誘導体であり、かつ、抗結核薬として用いられているリファンピシンに比べ、極めて強い抗菌力を有することが分かる。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】
【表６】
【００４７】
【表７】
【００４８】
表３に示した誘導体２５を過酸化水素により酸化して得た誘導体５５を臨床試料から得た１０株のヘリコバクター・ピロリを用いて、同様な条件で抗菌力試験を行った結果、そのＭＩＣ80は０．００８μｇ／ｍｌであり、誘導体５５は強い抗菌活性を有することが分かった。
【００４９】
誘導体１０のヘリコバクター・ピロリ胃感染動物に対する除菌治療効果を以下のようにして評価した。
【００５０】
すなわち、試験動物として７週令の雄スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ ｇｅｒｂｉｌ）（ＭＧＳ／ｓｅａ）を選び、これにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ） ＡＴＣＣ４３５０４をＣＦＵ（コロニー形成単位）３×１０8から１×１０9／ｍｌに調整した菌液を１匹当たり、０．５ｍｌ連続３日間経口投与し、ヘリコバクター・ピロリ胃感染動物を作製した。除菌治療試験はこの胃感染動物を用いて実施した。
【００５１】
除菌治療群のスナネズミは、感染後１６日目から、誘導体１０を２．５％アラビアゴム含有０．０１モル／ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．３）に２ｍｇ／ｍｌ及び４ｍｇ／ｍｌの割合で懸濁したものを、それぞれ誘導体１０が１０ｍｇ／Ｋｇ／日あるいは２０ｍｇ／Ｋｇ／日の割合となるように、５日間経口投与した。除菌治療試験の対照として、ヘリコバクター・ピロリ除菌剤として知られており、臨床的に除菌剤として用いられているクラリスロマイシンを２．５％アラビアゴム水溶液に４ｍｇ／ｍｌの割合で懸濁したものを、クラリスロマイシン２０ｍｇ／Ｋｇ／日の割合となるように、誘導体１０と同様に投与した。無治療群のスナネズミには、２．５％アラビアゴム含有０．０１モル／ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．３）を５ｍｌ／Ｋｇの割合で経口投与した。以上の４群を比較することにより、誘導体１０のヘリコバクター・ピロリ胃感染動物に対する除菌治療効果を評価した。
【００５２】
薬物投与終了後４日目にスナネズミの胃を摘出し、１０ｍｌの生理食塩水を用いてホモゲナイザーによりホモジネートとし、ホモジネートをスキロー培地にバンコマイシン １０ｍｇ／ｌ、ポリミキシンＢ ２５００国際単位／ｌ、トリメトプリム ２．５ｍｇ／ｌ、ナリジクス酸１５ｍｇ／ｌおよびアンホテリシンＢ３ｍｇ／ｌを加えた培地に塗布し、前記の抗菌試験の項に記載した条件により培養することにより胃内のヘリコバクター・ピロリのＣＦＵを測定した。
【００５３】
その結果、胃内のヘリコバクター・ピロリのＣＦＵは、薬物無治療群では１群４匹の平均値が２．７×１０5ＣＦＵ／胃であったのに対し、クラリスロマイシン投与群では１群３匹の平均値は４．２×１０5ＣＦＵ／胃であり、クラリスロマイシン投与群では明確な除菌治療効果は観察されなかった。
【００５４】
誘導体１０投与群では、胃内のヘリコバクター・ピロリのＣＦＵは１０ｍｇ／Ｋｇ投与群および２０ｍｇ／Ｋｇ投与群共に、各群４匹の全ての個体において検出限界の１×１０3ＣＦＵ／胃以下であった。この結果により、胃に感染したヘリコバクター・ピロリは誘導体１０を投与することにより効果的に除菌でき、既知のヘリコバクター・ピロリ除菌剤として知られているクラリスロマイシンよりも有効であることが分かった。
【００５５】
誘導体４０、４９および５１について、誘導体１０についての前記ヘリコバクター・ピロリ感染スナネズミ治療試験と同じ方法で除菌治療効果を評価した。各誘導体とも１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で５日間経口投与した。その結果、薬物無治療群では、４匹の平均値が２．６×１０6ＣＦＵ／胃であったのに対し、誘導体４０投与群では、実験に供した３匹の内、１匹が１．０×１０3ＣＦＵ／胃以下であり、残りの２匹の平均値も３．２×１０4ＣＦＵ／胃と薬物無治療群に比べて低値であった。誘導体４９投与群では、１群４匹のうち、３匹が１．０×１０3ＣＦＵ／胃以下であり、他の１匹は５．７×１０5ＣＦＵ／胃と薬物無治療群に比較して低値であった。誘導体５１投与群では、１群４匹の内、１匹が１．０×１０3ＣＦＵ／胃以下であり、他の３匹の平均値は３．６×１０5ＣＦＵ／胃と、薬物無治療群に比べて低値であった。
【００５６】
表１から表４に抗菌力試験結果を示したリファマイシン誘導体および誘導体５５はいずれも低毒性であり、各化合物を１０００ｍｇ／ｋｇの割合でマウスに経口投与したが、何ら毒性を示さなかった。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬製剤は、通常の抗生物質、合成抗菌剤などの抗菌性物質で除菌することが困難である細菌、ヘリコバクター・ピロリの感染によって引き起こされる胃炎、胃十二指腸炎、びらん性胃炎、胃びらん、びらん性十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化器疾患の治療剤として有用である。
【００５８】
本発明による式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とするヘリコバクターの感染に起因する消化器疾患治療剤としては、散剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、シロップ剤などの経口用医薬製剤をあげることができる。本発明による消化器疾患治療剤の製剤の坦体としては、経口投与に適した有機または無機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的坦体材料が用いられる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコールなどがあげられる。製剤中における前記有効成分の割合は０．２〜１００重量％の間で変化させることができる。また、本発明による消化器疾患治療剤は、これと両立性の他の消化器疾患治療剤その他の医薬を含むことができる。言うまでもなく、この場合、本発明の式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩が、その製剤中の主成分でなくても良い。
【００５９】
本発明による消化器疾患治療剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体的な量は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に有効成分の投与量として成人１人について１日あたり１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇ程度で投与されるのが普通である。なお、本発明の消化器疾患治療薬は有効成分として１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇ単位の薬学的製剤として投与することができる。
【００６０】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【００６１】
実施例１
表１に示した誘導体８の１００ｇ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴薯澱粉４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合した後、１６メッシュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体８を含む錠剤を得た。
【００６２】
実施例２
実施例１の誘導体８に代え、誘導体４を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体４を含む錠剤を得た。
【００６３】
実施例３
実施例１の誘導体８に代え、誘導体１０を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体１０を含む錠剤を得た。
【００６４】
実施例４
実施例１の誘導体８に代え、誘導体２４を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体２４を含む錠剤を得た。
【００６５】
実施例５
実施例１の誘導体８に代え、誘導体２５を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体２５を含む錠剤を得た。
【００６６】
実施例６
実施例１の誘導体８に代え、誘導体２９を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体２９を含む錠剤を得た。
【００６７】
実施例７
実施例１の誘導体８に代え、誘導体４９を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体４９を含む錠剤を得た。
【００６８】
実施例８
実施例１の誘導体８に代え、誘導体５０を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体５０を含む錠剤を得た。
【００６９】
実施例９
実施例１の誘導体８に代え、誘導体５１を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体５１を含む錠剤を得た。
【００７０】
実施例１０
実施例１の誘導体８に代え、誘導体５４を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体５４含む錠剤を得た。
【００７１】
実施例１１
実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６ｇをステアリン酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００ｍｇずつ、２号カプセルに充填し、１カプセルに誘導体８を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７２】
実施例１２
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体４を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体４を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７３】
実施例１３
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体１０を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体１０を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７４】
実施例１４
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体２４を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体２４を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７５】
実施例１５
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体２５を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体２５を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７６】
実施例１６
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体２９を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体２９を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７７】
実施例１７
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体４９を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体４９を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７８】
実施例１８
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体５０を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体５０を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７９】
実施例１９
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体５１を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体５１を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００８０】
実施例２０
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体５４を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体５４を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００８１】
実施例２１
誘導体３の１０．０ｇ、乳糖８４．０ｇ、結晶性セルロース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよく混合して、１ｇ中に誘導体３を１００ｍｇ含む散剤を得た。
【００８２】
実施例２２
実施例２１の誘導体３に代えて、誘導体６を用いて実施例２１と同様の方法により、１ｇ中に誘導体６を１００ｍｇ含む散剤を得た。
【００８３】
実施例２３
実施例２１の誘導体３に代えて、誘導体９を用いて実施例２１と同様の方法により、１ｇ中に誘導体９を１００ｍｇ含む散剤を得た。
【００８４】
［製造例］
つぎの製造例により本発明のリファマイシン誘導体の製造法を示す。以下において、薄層クロマトグラフィーはシリカゲルを担体として実施し、プロトン核磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシランを内部標準とするクロロホルム溶液で測定し、シグナルの位置はｐｐｍ単位で表した。
【００８５】
製造例１（誘導体２３の合成）
ベンゾキサジノリファマイシン［ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Helv. Chim. Acta）第５６巻、２３６９頁（１９７３年）に記載の方法によって合成］１．５７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３．３５ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、Ｎ−エチルピペラジン０．４６ｇ、二酸化マンガン０．５２ｇを加え、５０℃で１４時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を少量の酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、０．０３モル／ｌの塩酸３０ｍｌで１回、飽和食塩水３０ｍｌで２回洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業（株）製のカラムクロマトグラフィー用シリカゲルの商品名）の６ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン２０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．５０ｇ。
【００８６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０４青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−エチルピペラジンに由来するシグナル：
１．１４（ＣＨ2ＣＨ 3 ）、２．４９（ＣＨ 2 ＣＨ3）、
２．６０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ3）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ3）
【００８７】
製造例２（誘導体２４の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−イソプロピルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷し晶析した。同様の晶析をさらに１度実施後、ワコーゲル Ｃ−２００の２ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．４４ｇ。
【００８８】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１０青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−イソプロピルピペラジンに由来するシグナル：
１．０９（ＣＨ（ＣＨ 3 ）2）、
２．６７（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ（ＣＨ3）2）、
２．７６（ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ（ＣＨ3）2）
【００８９】
製造例３（誘導体２５の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−プロピルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で１５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を少量の酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、減圧下に濃縮し、再度酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、撹拌下にヘキサン３０ｍｌを滴下し目的物を沈殿させた。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１６ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．６９ｇ。
【００９０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３８青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−プロピルピペラジンに由来するシグナル：
０．９５（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、１．５５（ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ3）、
２．３７（ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、
２．５９（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
【００９１】
製造例４（誘導体２６の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−イソブチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン３０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析し、全く同様の晶析をさらに１度繰り返した。得られた晶析品を６０℃でトルエン１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。ついで、ワコーゲルＣ−２００の２ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物を６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン８ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。得られた晶析品をさらに、シリカゲル６０（イー・メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）社）、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９７／３容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた精製品を６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．５０ｇ。
【００９２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．５４青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−イソブチルピペラジンに由来するシグナル：
０．９３（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ）2）、
１．６８（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．１４（ＣＨ 2 ＣＨ(ＣＨ3)2）、
２．５５（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、
３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）
【００９３】
製造例５（誘導体２７の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−ブチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で１５時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、ワコーゲルＣ−２００の６ｇを用いる同様なシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．７４ｇ。
【００９４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４４青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１９青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−ブチルピペラジンに由来するシグナル：
０．９５（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、１．３６（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ3）、
１．５３（ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、２．４０（ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
２．５９（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
【００９５】
製造例６（誘導体２８の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−シクロプロピルピペラジン０．５０ｇを用いて同様な条件で２２時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃でトルエン１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．９２ｇ。
【００９６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４９青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．２４青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−シクロプロピルピペラジンに由来するシグナル：
【００９７】
【化２１】
【００９８】
製造例７（誘導体２９の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−（２−プロペニル）ピペラジン０．５０ｇを用いて同様な条件で１５時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の６ｇを用い、クロロホルム、ついでクロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、ワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃でトルエン４ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．７４ｇ。
【００９９】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−（２−プロペニル）ピペラジンに由来するシグナル：
２．６１（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、
３．０７（ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2）、
３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、
４．９８、５．２２（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、５．８８（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）
【０１００】
製造例８（誘導体３０の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１，２−ジメチルピペラジン０．４６ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを２回繰り返して精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。得られた晶析品をさらに、シリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９７／３容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた精製物を６０℃でトルエン３ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．１５ｇ。
【０１０１】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０４青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，２−ジメチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
製造例９（誘導体３１の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１−エチル−２−メチルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で２１時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを２回繰り返して精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン３０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．５１ｇ。
【０１０４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０６青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１−エチル−２−メチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
製造例１０（誘導体３２の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１−イソプロピル−２−メチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で２０時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３．５ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを２回繰り返して精製した。さらに、ワコーゲルＣ−２００の１．５ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．３７ｇ。
【０１０７】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１−イソプロピル−２−メチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】
製造例１１（誘導体３３の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１，２，６−トリメチルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．４４ｇ。
【０１１０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２９青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０７青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，２，６−トリメチルピペラジンに由来するシグナル：
１．２２（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ）ＮＣＨ3）、２．３２（ＮＣＨ 3 ）、
２．８８（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ3）、
３．７６（ＮＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ3）
【０１１１】
製造例１２（誘導体３４の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、２，６−ジメチル−１−エチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で１４時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷する晶析を２度繰り返し実施した。得られた晶析品をさらに、シリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９７／３容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた精製品を６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．５６ｇ。
【０１１２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１１青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した２，６−ジメチル−１−エチルピペラジンに由来するシグナル：
０．９３（ＣＨ2ＣＨ 3 ）、
１．２０（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ）ＮＣＨ2ＣＨ3）、
２．７７（ＣＨ 2 ＣＨ3）、
２．９８（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ2ＣＨ3）、
３．７６（ＮＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ2ＣＨ3）
【０１１３】
製造例１３（誘導体３５の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、２，６−ジメチル−１−プロピルピペラジン０．６３ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、得られた粗精製物をワコーゲルＣ−２００の６ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに展開溶媒をトルエンに代えた同様なスケールのクロマトグラフィーを実施した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２３ｇ。
【０１１４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１８青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した２，６−ジメチル−１−プロピルピペラジンに由来するシグナル：
０．８６（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、
１．１９（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ）ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
１．４２（ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ3）、２．７５（ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、
２．７５（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
３．７５（ＮＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
【０１１５】
製造例１４（誘導体３６の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１−イソプロピル−３−メチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様条件で１１９時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の６ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒 クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーを３回繰り返して精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２９ｇ。
【０１１６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４７青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．２９青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１−イソプロピル−３−メチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１１７】
【化２５】
【０１１８】
製造例１５（誘導体３７の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１，２，５−トリメチルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で４５時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の６ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をさらに、シリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。さらに、展開溶媒をクロロホルム／メタノール＝９０／１０容量比とした同様な分取薄層クロマトグラフィーで２回精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２４ｇ。
【０１１９】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０８青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，２，５−トリメチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１２０】
【化２６】
【０１２１】
製造例１６（誘導体３８の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、２，５−ジメチル−１−エチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で６７時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、トルエンを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９０／１０容量比による分取薄層クロマトグラフィーを２回繰り返して精製した。さらに、展開溶媒をクロロホルム／メタノール＝９５／５容量比とした同様な分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をワコーゲルＣ−２００の２ｇを用い、トルエンを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量０．１２ｇ。
【０１２２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３７青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した２，５−ジメチル−１−エチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１２３】
【化２７】
【０１２４】
製造例１７（誘導体３９の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、２，５−ジメチル−１−プロピルピペラジン０．６３ｇを用いて同様な条件で１１９時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の１０ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに得られた粗精製物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をさらにシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。さらに、展開溶媒をクロロホルム／メタノール＝９８／２容量比とした同様の分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２１ｇ。
【０１２５】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．５１青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３１青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した２，５−ジメチル−１−プロピルピペラジンに由来するシグナル：
【０１２６】
【化２８】
【０１２７】
製造例１８（誘導体４０の合成）
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン［特開昭６４−００６２７９号公報に開示された方法によって合成］１．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、モルホリン ０．３５ｇ、二酸化マンガン０．５２ｇを加えて５０℃で４時間反応を行なった。反応液にエタノール３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物をエタノール３０ｍｌで洗浄した。エタノール濾液および洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル４ｍｌに溶解後、ヘキサン中に滴下し、再沈殿を行った。得られた再沈殿物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝９８／２容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をさらに、ワコーゲルＣ−２００の７０ｇおよび５０ｇをそれぞれ用い、クロロホルム／メタノール＝９８／２容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで順次精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下に濃縮乾固した。収量１．４０ｇ。
【０１２８】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したモルホリンに由来するシグナル：
２．８３（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｏ）、３．４６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）
【０１２９】
製造例１９（誘導体４３の合成）
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン１．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ３．３５ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、４−ピペリドン塩酸塩・１水和物０．６１ｇとトリエチルアミン０．８４ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍｌに懸濁したものおよび二酸化マンガン０．５２ｇを加え、５０℃で１８時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、水５０ｍｌで４回、０．１モル／ｌの塩酸２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の４０ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィー、ついでワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９８／２容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで順次精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とする分取薄膜クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２６ｇ。
【０１３０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．５２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．２５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した４−ピペリドンに由来するシグナル：
１．８０、２．０５（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ＝Ｏ）、
４．００、５．００（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）
【０１３１】
製造例２０（誘導体４４の合成）
４−ピペリドン塩酸塩・１水和物０．６９ｇとオルト蟻酸トリメチル２．７４ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物 ８６ｍｇをメタノール９ｍｌに溶解し、室温で２４時間反応を行なった。反応混合物の溶媒を減圧下に留去後、残さをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．４ｍｌを加え、４，４−ジメトキシピペリジン溶液をえた。
【０１３２】
ベンゾキサジノリファマイシン１．５７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３．３５ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、前記でえた４，４−ジメトキシピペリジン溶液および二酸化マンガン０．５２ｇを加え、５０℃で２４時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、トルエン／アセトン＝３／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×１ｍｍ、トルエン／アセトン＝３／１容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーにより２回精製した。さらに、得られた粗精製物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、トルエン／アセトン＝３／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物をえた。収量０．４８ｇ。
【０１３３】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．６６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した４，４−ジメトキシピペリジンに由来するシグナル：
１．８９（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ）、３．２５（ＯＣＨ 3 ）、
３．５６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ）
【０１３４】
製造例２１（誘導体４５の合成）
４−ピペリドン塩酸塩・１水和物０．１０ｇ、オルト蟻酸トリメチル０．３６ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物 ５ｍｇをメタノール３．２６ｍｌに溶解し、室温で２４時間反応を行なった。反応混合物の溶媒を減圧下に留去後、残さをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．５ｍｌを加え、４，４−ジメトキシピペリジン溶液をえた。
【０１３５】
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン０．２６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．６ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、前記でえた４，４−ジメトキシピペリジン溶液および二酸化マンガン８５ｍｇを加え、５０℃で２４時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の２ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮後ヘキサンを添加し目的物を沈殿として分離した。収量０．１５ｇ。
【０１３６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．６３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した４，４−ジメトキシピペリジンに由来するシグナル：
１．８０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ）、３．２２、３．２５（ＯＣＨ 3 ）、
３．５６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ）
【０１３７】
製造例２２（誘導体４６の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン ０．５７ｇを用いて同様な条件で２４時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、０．１モル／ｌの希塩酸５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで１回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝５０／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーおよびワコーゲルＣ−２００の１００ｇを用い、トルエン／アセトン＝３／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで順次精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×０．５ｍｍ、トルエン／アセトン＝４／１容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．６４ｇ。
【０１３８】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．６３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３１青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに由来するシグナル：
１．８０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ）、３．６６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ）、
４．０２（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｏ）
【０１３９】
製造例２３（誘導体４７の合成）
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン１．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアアセトアミド３．３５ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン ０．５７ｇ、二酸化マンガン０．５２ｇを加え、５０℃で４１時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル８００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、０．１モル／ｌの希塩酸５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで１回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、クロロホルム、ついでクロロホルム／メタノール＝５０／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物をえた。収量１．４５ｇ。
【０１４０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．５６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３０青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに由来するシグナル：
１．７０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ）、３．６５（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ）、
４．０１（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｏ）
【０１４１】
製造例２４（誘導体４８の合成）
製造例１８のモルホリンに代え、Ｎ−メチルピペラジン０．４０ｇを用いて同様な条件で３．５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、０．１モル／ｌの塩酸２０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の５０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン５０ｍｌに中に滴下し沈殿物を得た。沈殿物をさらにシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とする分取薄膜クロマトグラフィーにより精製した。ついで、この粗精製物をワコーゲルＣ−２００の１５ｇを用い、クロロホルム／トルエン＝１／１容量比、ついでクロロホルム／トルエン／メタノール＝９５／９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．２１ｇ。
【０１４２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０２青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−メチルピペラジンに由来するシグナル：
２．３５（ＮＣＨ 3 ）、２．５６、２．８１（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ3）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ3）
【０１４３】
製造例２５（誘導体４９の合成）
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン０．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアアセトアミド０．８４ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、Ｎ−エチルピペラジン０．１４ｇ、二酸化マンガン０．１６ｇを加えて５０℃で２時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル２０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、水５０ｍｌで３回、０．１モル／ｌの希塩酸１５ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン中に滴下し、再沈殿を行った。得られた沈殿物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、トルエン／アセトン＝３／１容量比、ついでクロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量０．２４ｇ。
【０１４４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０４青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−エチルピペラジンに由来するシグナル：
１．２６（ＮＣＨ2ＣＨ 3 ）、２．４８（ＮＣＨ 2 ＣＨ3）、
２．６０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ3）、
３．５４（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ3）
【０１４５】
製造例２６（誘導体５０の合成）
製造例２３の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに代え、Ｎ−イソプロピルピペラジン０．５１ｇを用いて５０℃で５．５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、０．１モル／ｌの塩酸５０ｍｌで１回、水１５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝４／１容量比、ついでクロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．６６ｇ。
【０１４６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０８青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−イソプロピルピペラジンに由来するシグナル：
１．０１（ＮＣＨ（ＣＨ 3 ）2）、２．６７（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ）、
２．８１（ＮＣＨ（ＣＨ3）2）、３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ）
【０１４７】
製造例２７（誘導体５１の合成）
製造例１８のモルホリンに代え、Ｎ−プロピルピペラジン０．５１ｇを用いて、５０℃で６時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、０．１モル／ｌの塩酸２０ｍｌで１回、飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル１５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５０ｍｌ中に滴下し、再沈殿を行なった。得られた沈殿物をワコーゲルＣ−２００の６０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．５２ｇ。
【０１４８】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−プロピルピペラジンに由来するシグナル：
０．９５（ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、１．５６（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ3）、
２．３６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、２．５９（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2）
【０１４９】
製造例２８（誘導体５２の合成）
製造例１８のモルホリンに代え、Ｎ−ブチルピペラジン０．５７ｇを用いて、５０℃で８．５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、０．１モル／ｌの塩酸５０ｍｌで１回、飽和食塩水１００ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の７５ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．６３ｇ。
【０１５０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．２１青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−ブチルピペラジンに由来するシグナル：
０．９３（ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、
１．３７（ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ3）、
１．５１（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、
２．４０（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
２．５８（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2）、
３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2）
【０１５１】
製造例２９（誘導体５３の合成）
製造例２３の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに代え、Ｎ−（２−プロペニル）ピペラジン０．５０ｇを用いて、５０℃で７．５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、０．１モル／ｌの塩酸５０ｍｌで１回、水１５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の９０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．０２ｇ。
【０１５２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３７青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−（２−プロペニル）ピペラジンに由来するシグナル：
２．６０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2）、２．８１（ＮＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2）、
５．００、５．２１（ＮＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、
５．８５（ＮＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）
【０１５３】
製造例３０（誘導体５４の合成）
製造例２３の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに代え、１，２，６−トリメチルピペラジン０．５１ｇを用いて、５０℃で４１時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル８００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、０．１モル／ｌの塩酸５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の９０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９８／２容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーおよびワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９９／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで順次精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×０．２５ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒溶出後、濃縮乾固した。収量０．２９ｇ。
【０１５４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０６青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，２，６−トリメチルピペラジンに由来するシグナル：
１．２１、１．２２（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ））、２．３２（ＮＣＨ 3 ）、
２．９０（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3））、
３．７７（ＮＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3））
【０１５５】
製造例３１（誘導体５５の合成）
誘導体２５の０．４６ｇをメタノール１０ｍｌに５０℃で溶解し、３０％過酸化水素０．５７ｍｌを加え、５０℃で７時間、４０℃で１５時間、５０℃で７時間、３０℃で１５時間反応を行なった。反応終了後、約４ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル２０ｍｌと食塩水２０ｍｌとを加え、有機層を分離した。分離した有機層を水１０ｍｌで２回洗浄した。この際タール状のものが分離したのでこれをクロロホルム−メタノール混液で溶解し、有機層に合わせた。有機層を濃縮乾固後、残さをクロロホルムに溶解、不溶物を濾別した。クロロホルム溶液を減圧下に濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝８／２容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーおよび展開溶媒をクロロホルム／メタノール＝９／１容量比に変えた同様な分取薄層クロマトグラフィーにより順次精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒溶出後、濃縮乾固した。収量０．２９ｇ。
【０１５６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３１青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝８／２容量比）、Ｒｆ ０．０２青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝１／１容量比）
【０１５７】
本化合物は高速原子衝撃法によりその質量スペクトルを測定した結果、スペクトルには出発物質より１６マスユニット大きいピークが観察され、出発物質に酸素が導入された化合物、すなわちＮ−オキシド化合物に一致する質量を示す化合物であることが判明した。この結果により、本化合物が誘導体２５のＮ−オキシド化合物であることが確認された。
【０１５８】
【発明の効果】
本発明により、リファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とする、新しいヘリコバクター・ピロリの感染により引き起こされる疾患に対する治療剤が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の感染により引き起こされる疾患を治療するために用いる医薬製剤に関する。さらに詳しくは、通常の抗生物質および合成抗菌剤などの抗菌性物質で除菌することが困難である細菌、ヘリコバクター・ピロリの感染によって引き起こされる胃炎、胃十二指腸炎、びらん性胃炎、胃びらん、びらん性十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化器疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
今日では、ヒトの胃上皮へのヘリコバクター・ピロリの感染は、胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を進行させる主要な要因であり、さらに、胃癌を進行させる要因である可能性が高いことが判明している。消化器に感染したヘリコバクター・ピロリを除菌することにより、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の再発が著しく抑制されることが明らかにされており、除菌のため、抗菌剤を中心として様々な薬剤が試みられている。例えば、コロイダル次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマスなどのビスマス製剤、アモキシシリン、アンピシリン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、テトラサイクリンなどの抗菌剤、チニタゾール、メトロニタゾールなどの抗原虫剤、オメプラゾール、ランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤を単独であるいは２ないし３剤を組み合わせて投与することが試みられている。しかしながら、これら薬剤を単独で用いたのでは除菌効果は十分ではなく、高い除菌効果を得るためには複数の薬剤を組み合わせて用いることが必須とされている。さらに、臨床試料から分離されたヘリコバクター・ピロリには、既存の薬剤に対して耐性の株が存在することが明らかにされており、除菌療法の治療効果を高め、除菌療法をより多くの患者に適用するために、新しい薬剤の開発が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ヘリコバクター・ピロリに対する新しい薬剤を開発すべく、鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体がヘリコバクター・ピロリに対して強い抗菌力を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【化８】
式（Ｉ）中、Ｘ1は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ1はアセチル基または水素原子を示し、Ｒ2は水酸基、水素原子または炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ3は式：
【０００６】
【化９】
［式中、Ｒ4、Ｒ5は同一または相異なり、炭素数１から３のアルキル基、または式：
【０００８】
【化１０】
（式中、ｊは１から３の整数を示す）で表される基を示す］で表される基、または式：
【００１０】
【化１１】
［式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または相異なり、水素原子または炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｘ2は酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式：
【００１２】
【化１２】
｛式中、Ｒ8、Ｒ9は同一または相異なり、水素原子、炭素数１から３のアルキル基、またはＲ8とＲ9が結合して式：−（ＣＨ2）k−（式中、ｋは１から４の整数を示す）で表される基を示す｝で表される基、または式：
【００１４】
【化１３】
｛式中、ｍは０または１を示し、Ｒ10は水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または式：−（ＣＨ2）nＸ3（式中、ｎは１から４の整数を示し、Ｘ3は炭素数１から３のアルコキシ基、ビニル基、エチニル基、または式：
【００１６】
【化１４】
で表される基を示す）で表される基を示す｝で表される基を示す］で表される基を示す。
【００１８】
【発明の実施の形態】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9で示される炭素数１から３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロプロピル基が挙げられ、Ｒ10の炭素数１から６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、シクロヘキシル基、３−メチルシクロペンチル基などの鎖状または環状アルキル基を挙げることができる。
【００１９】
Ｘ3の炭素数１から３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびシクロプロポキシ基を挙げることができる。
【００２０】
本発明により、ヘリコバクター・ピロリの感染に起因する疾患の治療剤として提供される式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体は、特公平０３−５８３５２号公報、特公平０５−５７２７５号公報、特開平０３−００７２９１号公報、特開平０４−１０３５８９号公報、特開平０３−１０１６８９号公報、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４１巻、１４８頁（１９９３年）などに開示された方法により合成して得ることができ、また本明細書に製造例として開示した方法により合成して得ることができる。
【００２１】
式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体のうち、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前記の通りであり、Ｘ1が硫黄原子である化合物は次のようにして合成することができる。即ち、下記の式（II）：
【００２２】
【化１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記のとおりである）で表される化合物とＨＲ3（式中、Ｒ3は前記のとおりである）で表される化合物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
【００２４】
式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体のうち、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が前記の通りであり、Ｒ3が式：
【００２５】
【化１６】
［式中、Ｒ11は炭素数１から６のアルキル基、または式：−（ＣＨ2）nＸ3（式中、ｎ、Ｘ3は前記のとおりである）で表される基を示し、Ｒ6、Ｒ7は前記の通りである］で表される基である化合物は以下の方法により合成することができる。すなわち、下記の式（III)：
【００２７】
【化１７】
［式中、Ｒ12は式：
【００２９】
【化１８】
（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ11は前記のとおりである）で表される基を示し、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は前記のとおりである］
で表される化合物を、（１）次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウムなどの次亜ハロゲン酸塩により酸化する方法、（２）オゾンにより酸化する方法、（３）ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−アミルヒドロペルオキシドなどのヒドロキシペルオキシドにより酸化する（この際バナジウムやモリブデンなどの金属触媒を共存させてもよい）方法、（４）過酸化水素により酸化する方法、（５）過蟻酸、過酢酸のような有機過酸により酸化する方法により合成できる。なかでも（４）の過酸化水素を使用する方法を選べば、選択性よくかつ高収率で目的物を得ることができる。
【００３１】
また、下記の式（IV）：
【００３２】
【化１９】
（式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2は前記のとおりである）で表される化合物とＨＲ13［式中、Ｒ13は式：
【００３４】
【化２０】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11は前記のとおりである）で表される基を示す］で表される化合物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【００３６】
式（１）で表されるリファマイシン誘導体のうち、Ｒ1が水素原子である化合物は、式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ1がアセチル基である式（Ｉ）で表される化合物を特公平０５−５７２７５号公報に開示されている方法により、加水分解することにより得ることができる。
【００３７】
本発明によるヘリコバクター・ピロリの感染に起因する疾患の治療剤として用いることができるリファマイシン誘導体の生理的に許容される塩を得るには、前記特許公報に記載されている塩（塩基または酸との塩）の中からあるいは本明細書において開示した化合物群の塩の中から、生理的に許容されるものを選択すればよい。
【００３８】
本発明によるヘリコバクター・ピロリの感染に起因する疾患の治療薬として用いることができるリファマイシン誘導体の具体的な塩基との塩の例としては、（１）金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの塩がある。また、酸との塩の例としては、（１）硫酸、塩酸などの鉱酸との塩、（２）ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩がある。
【００３９】
式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体の消化器疾患原因菌ヘリコバクター・ピロリに対する活性を明かにするため抗菌力試験を実施した。式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体のヘリコバクター・ピロリに対する抗菌力試験を、臨床試料から分離して得た５株（表１および表２）または１０株（表３および表４）のヘリコバクター・ピロリを用いて、寒天平板稀釈法による最小発育阻止濃度を求めることにより実施した。培地としては、５％馬血液添加血液寒天培地Ｎｏ．２（ＯＸＯＩＤ）を選び、被検化合物を一定濃度となる様に加え、被検菌接種後３５℃、炭酸ガス濃度１０％で培養し、７２時間後に被検化合物を含まないものを対照として抗菌力を判定した。結果を表１から表４に示す。表１から表４中のＸ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記式（Ｉ）に記載したものに対応するものであり、以下において、誘導体を示すとき、その誘導体は表１から表４に示した誘導体に対応したものである。ＭＩＣ80は試験に用いた菌株の８０％が発育を阻止される最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）であり、μｇ／ｍｌの単位で示した。
【００４０】
表１から表４に示した結果から明らかな様に、本発明によるヘリコバクター・ピロリ感染症治療剤として用いることができるリファマイシン誘導体は、既知のリファマイシン誘導体であり、かつ、抗結核薬として用いられているリファンピシンに比べ、極めて強い抗菌力を有することが分かる。
【００４１】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
表３に示した誘導体２５を過酸化水素により酸化して得た誘導体５５を臨床試料から得た１０株のヘリコバクター・ピロリを用いて、同様な条件で抗菌力試験を行った結果、そのＭＩＣ80は０．００８μｇ／ｍｌであり、誘導体５５は強い抗菌活性を有することが分かった。
【００４９】
誘導体１０のヘリコバクター・ピロリ胃感染動物に対する除菌治療効果を以下のようにして評価した。
【００５０】
すなわち、試験動物として７週令の雄スナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ ｇｅｒｂｉｌ）（ＭＧＳ／ｓｅａ）を選び、これにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ） ＡＴＣＣ４３５０４をＣＦＵ（コロニー形成単位）３×１０8から１×１０9／ｍｌに調整した菌液を１匹当たり、０．５ｍｌ連続３日間経口投与し、ヘリコバクター・ピロリ胃感染動物を作製した。除菌治療試験はこの胃感染動物を用いて実施した。
【００５１】
除菌治療群のスナネズミは、感染後１６日目から、誘導体１０を２．５％アラビアゴム含有０．０１モル／ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．３）に２ｍｇ／ｍｌ及び４ｍｇ／ｍｌの割合で懸濁したものを、それぞれ誘導体１０が１０ｍｇ／Ｋｇ／日あるいは２０ｍｇ／Ｋｇ／日の割合となるように、５日間経口投与した。除菌治療試験の対照として、ヘリコバクター・ピロリ除菌剤として知られており、臨床的に除菌剤として用いられているクラリスロマイシンを２．５％アラビアゴム水溶液に４ｍｇ／ｍｌの割合で懸濁したものを、クラリスロマイシン２０ｍｇ／Ｋｇ／日の割合となるように、誘導体１０と同様に投与した。無治療群のスナネズミには、２．５％アラビアゴム含有０．０１モル／ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．３）を５ｍｌ／Ｋｇの割合で経口投与した。以上の４群を比較することにより、誘導体１０のヘリコバクター・ピロリ胃感染動物に対する除菌治療効果を評価した。
【００５２】
薬物投与終了後４日目にスナネズミの胃を摘出し、１０ｍｌの生理食塩水を用いてホモゲナイザーによりホモジネートとし、ホモジネートをスキロー培地にバンコマイシン １０ｍｇ／ｌ、ポリミキシンＢ ２５００国際単位／ｌ、トリメトプリム ２．５ｍｇ／ｌ、ナリジクス酸１５ｍｇ／ｌおよびアンホテリシンＢ３ｍｇ／ｌを加えた培地に塗布し、前記の抗菌試験の項に記載した条件により培養することにより胃内のヘリコバクター・ピロリのＣＦＵを測定した。
【００５３】
その結果、胃内のヘリコバクター・ピロリのＣＦＵは、薬物無治療群では１群４匹の平均値が２．７×１０5ＣＦＵ／胃であったのに対し、クラリスロマイシン投与群では１群３匹の平均値は４．２×１０5ＣＦＵ／胃であり、クラリスロマイシン投与群では明確な除菌治療効果は観察されなかった。
【００５４】
誘導体１０投与群では、胃内のヘリコバクター・ピロリのＣＦＵは１０ｍｇ／Ｋｇ投与群および２０ｍｇ／Ｋｇ投与群共に、各群４匹の全ての個体において検出限界の１×１０3ＣＦＵ／胃以下であった。この結果により、胃に感染したヘリコバクター・ピロリは誘導体１０を投与することにより効果的に除菌でき、既知のヘリコバクター・ピロリ除菌剤として知られているクラリスロマイシンよりも有効であることが分かった。
【００５５】
誘導体４０、４９および５１について、誘導体１０についての前記ヘリコバクター・ピロリ感染スナネズミ治療試験と同じ方法で除菌治療効果を評価した。各誘導体とも１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で５日間経口投与した。その結果、薬物無治療群では、４匹の平均値が２．６×１０6ＣＦＵ／胃であったのに対し、誘導体４０投与群では、実験に供した３匹の内、１匹が１．０×１０3ＣＦＵ／胃以下であり、残りの２匹の平均値も３．２×１０4ＣＦＵ／胃と薬物無治療群に比べて低値であった。誘導体４９投与群では、１群４匹のうち、３匹が１．０×１０3ＣＦＵ／胃以下であり、他の１匹は５．７×１０5ＣＦＵ／胃と薬物無治療群に比較して低値であった。誘導体５１投与群では、１群４匹の内、１匹が１．０×１０3ＣＦＵ／胃以下であり、他の３匹の平均値は３．６×１０5ＣＦＵ／胃と、薬物無治療群に比べて低値であった。
【００５６】
表１から表４に抗菌力試験結果を示したリファマイシン誘導体および誘導体５５はいずれも低毒性であり、各化合物を１０００ｍｇ／ｋｇの割合でマウスに経口投与したが、何ら毒性を示さなかった。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬製剤は、通常の抗生物質、合成抗菌剤などの抗菌性物質で除菌することが困難である細菌、ヘリコバクター・ピロリの感染によって引き起こされる胃炎、胃十二指腸炎、びらん性胃炎、胃びらん、びらん性十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化器疾患の治療剤として有用である。
【００５８】
本発明による式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とするヘリコバクターの感染に起因する消化器疾患治療剤としては、散剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、シロップ剤などの経口用医薬製剤をあげることができる。本発明による消化器疾患治療剤の製剤の坦体としては、経口投与に適した有機または無機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的坦体材料が用いられる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコールなどがあげられる。製剤中における前記有効成分の割合は０．２〜１００重量％の間で変化させることができる。また、本発明による消化器疾患治療剤は、これと両立性の他の消化器疾患治療剤その他の医薬を含むことができる。言うまでもなく、この場合、本発明の式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩が、その製剤中の主成分でなくても良い。
【００５９】
本発明による消化器疾患治療剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体的な量は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に有効成分の投与量として成人１人について１日あたり１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇ程度で投与されるのが普通である。なお、本発明の消化器疾患治療薬は有効成分として１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇ単位の薬学的製剤として投与することができる。
【００６０】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【００６１】
実施例１
表１に示した誘導体８の１００ｇ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴薯澱粉４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合した後、１６メッシュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体８を含む錠剤を得た。
【００６２】
実施例２
実施例１の誘導体８に代え、誘導体４を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体４を含む錠剤を得た。
【００６３】
実施例３
実施例１の誘導体８に代え、誘導体１０を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体１０を含む錠剤を得た。
【００６４】
実施例４
実施例１の誘導体８に代え、誘導体２４を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体２４を含む錠剤を得た。
【００６５】
実施例５
実施例１の誘導体８に代え、誘導体２５を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体２５を含む錠剤を得た。
【００６６】
実施例６
実施例１の誘導体８に代え、誘導体２９を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体２９を含む錠剤を得た。
【００６７】
実施例７
実施例１の誘導体８に代え、誘導体４９を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体４９を含む錠剤を得た。
【００６８】
実施例８
実施例１の誘導体８に代え、誘導体５０を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体５０を含む錠剤を得た。
【００６９】
実施例９
実施例１の誘導体８に代え、誘導体５１を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体５１を含む錠剤を得た。
【００７０】
実施例１０
実施例１の誘導体８に代え、誘導体５４を用いて実施例１と同様の方法により、１錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの誘導体５４含む錠剤を得た。
【００７１】
実施例１１
実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６ｇをステアリン酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００ｍｇずつ、２号カプセルに充填し、１カプセルに誘導体８を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７２】
実施例１２
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体４を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体４を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７３】
実施例１３
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体１０を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体１０を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７４】
実施例１４
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体２４を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体２４を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７５】
実施例１５
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体２５を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体２５を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７６】
実施例１６
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体２９を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体２９を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７７】
実施例１７
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体４９を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体４９を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７８】
実施例１８
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体５０を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体５０を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００７９】
実施例１９
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体５１を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体５１を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００８０】
実施例２０
実施例１１の誘導体８に代えて、誘導体５４を用いて実施例１１と同様の方法により、１カプセルに誘導体５４を１００ｍｇ含む硬カプセル剤を得た。
【００８１】
実施例２１
誘導体３の１０．０ｇ、乳糖８４．０ｇ、結晶性セルロース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよく混合して、１ｇ中に誘導体３を１００ｍｇ含む散剤を得た。
【００８２】
実施例２２
実施例２１の誘導体３に代えて、誘導体６を用いて実施例２１と同様の方法により、１ｇ中に誘導体６を１００ｍｇ含む散剤を得た。
【００８３】
実施例２３
実施例２１の誘導体３に代えて、誘導体９を用いて実施例２１と同様の方法により、１ｇ中に誘導体９を１００ｍｇ含む散剤を得た。
【００８４】
［製造例］
つぎの製造例により本発明のリファマイシン誘導体の製造法を示す。以下において、薄層クロマトグラフィーはシリカゲルを担体として実施し、プロトン核磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシランを内部標準とするクロロホルム溶液で測定し、シグナルの位置はｐｐｍ単位で表した。
【００８５】
製造例１（誘導体２３の合成）
ベンゾキサジノリファマイシン［ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Helv. Chim. Acta）第５６巻、２３６９頁（１９７３年）に記載の方法によって合成］１．５７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３．３５ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、Ｎ−エチルピペラジン０．４６ｇ、二酸化マンガン０．５２ｇを加え、５０℃で１４時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を少量の酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、０．０３モル／ｌの塩酸３０ｍｌで１回、飽和食塩水３０ｍｌで２回洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業（株）製のカラムクロマトグラフィー用シリカゲルの商品名）の６ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン２０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．５０ｇ。
【００８６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０４青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−エチルピペラジンに由来するシグナル：
１．１４（ＣＨ2ＣＨ 3 ）、２．４９（ＣＨ 2 ＣＨ3）、
２．６０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ3）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ3）
【００８７】
製造例２（誘導体２４の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−イソプロピルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷し晶析した。同様の晶析をさらに１度実施後、ワコーゲル Ｃ−２００の２ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．４４ｇ。
【００８８】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１０青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−イソプロピルピペラジンに由来するシグナル：
１．０９（ＣＨ（ＣＨ 3 ）2）、
２．６７（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ（ＣＨ3）2）、
２．７６（ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ（ＣＨ3）2）
【００８９】
製造例３（誘導体２５の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−プロピルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で１５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を少量の酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、減圧下に濃縮し、再度酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、撹拌下にヘキサン３０ｍｌを滴下し目的物を沈殿させた。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１６ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．６９ｇ。
【００９０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３８青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−プロピルピペラジンに由来するシグナル：
０．９５（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、１．５５（ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ3）、
２．３７（ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、
２．５９（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
【００９１】
製造例４（誘導体２６の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−イソブチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン３０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析し、全く同様の晶析をさらに１度繰り返した。得られた晶析品を６０℃でトルエン１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。ついで、ワコーゲルＣ−２００の２ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物を６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン８ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。得られた晶析品をさらに、シリカゲル６０（イー・メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）社）、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９７／３容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた精製品を６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．５０ｇ。
【００９２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．５４青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−イソブチルピペラジンに由来するシグナル：
０．９３（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ）2）、
１．６８（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．１４（ＣＨ 2 ＣＨ(ＣＨ3)2）、
２．５５（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、
３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）
【００９３】
製造例５（誘導体２７の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−ブチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で１５時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、ワコーゲルＣ−２００の６ｇを用いる同様なシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．７４ｇ。
【００９４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４４青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１９青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−ブチルピペラジンに由来するシグナル：
０．９５（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、１．３６（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ3）、
１．５３（ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、２．４０（ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
２．５９（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
【００９５】
製造例６（誘導体２８の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−シクロプロピルピペラジン０．５０ｇを用いて同様な条件で２２時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃でトルエン１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．９２ｇ。
【００９６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４９青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．２４青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−シクロプロピルピペラジンに由来するシグナル：
【００９７】
【化２１】
製造例７（誘導体２９の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、Ｎ−（２−プロペニル）ピペラジン０．５０ｇを用いて同様な条件で１５時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の６ｇを用い、クロロホルム、ついでクロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、ワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃でトルエン４ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．７４ｇ。
【００９９】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−（２−プロペニル）ピペラジンに由来するシグナル：
２．６１（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、
３．０７（ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2）、
３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、
４．９８、５．２２（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、５．８８（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）
【０１００】
製造例８（誘導体３０の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１，２−ジメチルピペラジン０．４６ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを２回繰り返して精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。得られた晶析品をさらに、シリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９７／３容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた精製物を６０℃でトルエン３ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．１５ｇ。
【０１０１】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０４青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，２−ジメチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１０２】
【化２２】
製造例９（誘導体３１の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１−エチル−２−メチルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で２１時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを２回繰り返して精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン３０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．５１ｇ。
【０１０４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０６青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１−エチル−２−メチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１０５】
【化２３】
製造例１０（誘導体３２の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１−イソプロピル−２−メチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で２０時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３．５ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを２回繰り返して精製した。さらに、ワコーゲルＣ−２００の１．５ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．３７ｇ。
【０１０７】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１−イソプロピル−２−メチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１０８】
【化２４】
製造例１１（誘導体３３の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１，２，６−トリメチルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．４４ｇ。
【０１１０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２９青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０７青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，２，６−トリメチルピペラジンに由来するシグナル：
１．２２（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ）ＮＣＨ3）、２．３２（ＮＣＨ 3 ）、
２．８８（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ3）、
３．７６（ＮＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ3）
【０１１１】
製造例１２（誘導体３４の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、２，６−ジメチル−１−エチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で１４時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮乾固し、６０℃で酢酸エチル５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷する晶析を２度繰り返し実施した。得られた晶析品をさらに、シリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９７／３容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた精製品を６０℃でトルエン５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５ｍｌを加え、室温まで徐冷し、晶析した。収量０．５６ｇ。
【０１１２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１１青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した２，６−ジメチル−１−エチルピペラジンに由来するシグナル：
０．９３（ＣＨ2ＣＨ 3 ）、
１．２０（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ）ＮＣＨ2ＣＨ3）、
２．７７（ＣＨ 2 ＣＨ3）、
２．９８（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ2ＣＨ3）、
３．７６（ＮＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ2ＣＨ3）
【０１１３】
製造例１３（誘導体３５の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、２，６−ジメチル−１−プロピルピペラジン０．６３ｇを用いて同様な条件で１６時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、得られた粗精製物をワコーゲルＣ−２００の６ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに展開溶媒をトルエンに代えた同様なスケールのクロマトグラフィーを実施した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２３ｇ。
【０１１４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１８青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した２，６−ジメチル−１−プロピルピペラジンに由来するシグナル：
０．８６（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、
１．１９（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ）ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
１．４２（ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ3）、２．７５（ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、
２．７５（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
３．７５（ＮＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3）ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
【０１１５】
製造例１４（誘導体３６の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１−イソプロピル−３−メチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様条件で１１９時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の６ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒 クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーを３回繰り返して精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２９ｇ。
【０１１６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４７青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．２９青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１−イソプロピル−３−メチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１１７】
【化２５】
製造例１５（誘導体３７の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１，２，５−トリメチルピペラジン０．５１ｇを用いて同様な条件で４５時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の６ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をさらに、シリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。さらに、展開溶媒をクロロホルム／メタノール＝９０／１０容量比とした同様な分取薄層クロマトグラフィーで２回精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２４ｇ。
【０１１９】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０８青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，２，５−トリメチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１２０】
【化２６】
製造例１６（誘導体３８の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、２，５−ジメチル−１−エチルピペラジン０．５７ｇを用いて同様な条件で６７時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、トルエンを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９０／１０容量比による分取薄層クロマトグラフィーを２回繰り返して精製した。さらに、展開溶媒をクロロホルム／メタノール＝９５／５容量比とした同様な分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をワコーゲルＣ−２００の２ｇを用い、トルエンを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量０．１２ｇ。
【０１２２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３７青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した２，５−ジメチル−１−エチルピペラジンに由来するシグナル：
【０１２３】
【化２７】
製造例１７（誘導体３９の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、２，５−ジメチル−１−プロピルピペラジン０．６３ｇを用いて同様な条件で１１９時間反応を行なった。製造例１と同様の後処理を実施し、後処理により得た酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の１０ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに得られた粗精製物をワコーゲルＣ−２００の３ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をさらにシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、展開溶媒クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比による分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。さらに、展開溶媒をクロロホルム／メタノール＝９８／２容量比とした同様の分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２１ｇ。
【０１２５】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．５１青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３１青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した２，５−ジメチル−１−プロピルピペラジンに由来するシグナル：
【０１２６】
【化２８】
製造例１８（誘導体４０の合成）
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン［特開昭６４−００６２７９号公報に開示された方法によって合成］１．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、モルホリン ０．３５ｇ、二酸化マンガン０．５２ｇを加えて５０℃で４時間反応を行なった。反応液にエタノール３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物をエタノール３０ｍｌで洗浄した。エタノール濾液および洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル４ｍｌに溶解後、ヘキサン中に滴下し、再沈殿を行った。得られた再沈殿物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝９８／２容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物をさらに、ワコーゲルＣ−２００の７０ｇおよび５０ｇをそれぞれ用い、クロロホルム／メタノール＝９８／２容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで順次精製した。目的物を含む画分を集め、減圧下に濃縮乾固した。収量１．４０ｇ。
【０１２８】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したモルホリンに由来するシグナル：
２．８３（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｏ）、３．４６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）
【０１２９】
製造例１９（誘導体４３の合成）
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン１．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ３．３５ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、４−ピペリドン塩酸塩・１水和物０．６１ｇとトリエチルアミン０．８４ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍｌに懸濁したものおよび二酸化マンガン０．５２ｇを加え、５０℃で１８時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、水５０ｍｌで４回、０．１モル／ｌの塩酸２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の４０ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィー、ついでワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９８／２容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで順次精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とする分取薄膜クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．２６ｇ。
【０１３０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．５２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．２５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した４−ピペリドンに由来するシグナル：
１．８０、２．０５（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ＝Ｏ）、
４．００、５．００（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）
【０１３１】
製造例２０（誘導体４４の合成）
４−ピペリドン塩酸塩・１水和物０．６９ｇとオルト蟻酸トリメチル２．７４ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物 ８６ｍｇをメタノール９ｍｌに溶解し、室温で２４時間反応を行なった。反応混合物の溶媒を減圧下に留去後、残さをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．４ｍｌを加え、４，４−ジメトキシピペリジン溶液をえた。
【０１３２】
ベンゾキサジノリファマイシン１．５７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３．３５ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、前記でえた４，４−ジメトキシピペリジン溶液および二酸化マンガン０．５２ｇを加え、５０℃で２４時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、トルエン／アセトン＝３／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×１ｍｍ、トルエン／アセトン＝３／１容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーにより２回精製した。さらに、得られた粗精製物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、トルエン／アセトン＝３／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物をえた。収量０．４８ｇ。
【０１３３】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．６６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した４，４−ジメトキシピペリジンに由来するシグナル：
１．８９（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ）、３．２５（ＯＣＨ 3 ）、
３．５６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ）
【０１３４】
製造例２１（誘導体４５の合成）
４−ピペリドン塩酸塩・１水和物０．１０ｇ、オルト蟻酸トリメチル０．３６ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物 ５ｍｇをメタノール３．２６ｍｌに溶解し、室温で２４時間反応を行なった。反応混合物の溶媒を減圧下に留去後、残さをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．５ｍｌを加え、４，４−ジメトキシピペリジン溶液をえた。
【０１３５】
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン０．２６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．６ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、前記でえた４，４−ジメトキシピペリジン溶液および二酸化マンガン８５ｍｇを加え、５０℃で２４時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の２ｇを用い、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮後ヘキサンを添加し目的物を沈殿として分離した。収量０．１５ｇ。
【０１３６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．６３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した４，４−ジメトキシピペリジンに由来するシグナル：
１．８０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ）、３．２２、３．２５（ＯＣＨ 3 ）、
３．５６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ）
【０１３７】
製造例２２（誘導体４６の合成）
製造例１のＮ−エチルピペラジンに代え、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン ０．５７ｇを用いて同様な条件で２４時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、０．１モル／ｌの希塩酸５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで１回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝５０／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーおよびワコーゲルＣ−２００の１００ｇを用い、トルエン／アセトン＝３／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで順次精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×０．５ｍｍ、トルエン／アセトン＝４／１容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒抽出後、濃縮乾固した。収量０．６４ｇ。
【０１３８】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．６３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３１青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに由来するシグナル：
１．８０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ）、３．６６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ）、
４．０２（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｏ）
【０１３９】
製造例２３（誘導体４７の合成）
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン１．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアアセトアミド３．３５ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン ０．５７ｇ、二酸化マンガン０．５２ｇを加え、５０℃で４１時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル８００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、０．１モル／ｌの希塩酸５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで１回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、クロロホルム、ついでクロロホルム／メタノール＝５０／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物をえた。収量１．４５ｇ。
【０１４０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．５６青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．３０青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに由来するシグナル：
１．７０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ）、３．６５（ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｃ）、
４．０１（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｏ）
【０１４１】
製造例２４（誘導体４８の合成）
製造例１８のモルホリンに代え、Ｎ−メチルピペラジン０．４０ｇを用いて同様な条件で３．５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、０．１モル／ｌの塩酸２０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の５０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン５０ｍｌに中に滴下し沈殿物を得た。沈殿物をさらにシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とする分取薄膜クロマトグラフィーにより精製した。ついで、この粗精製物をワコーゲルＣ−２００の１５ｇを用い、クロロホルム／トルエン＝１／１容量比、ついでクロロホルム／トルエン／メタノール＝９５／９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．２１ｇ。
【０１４２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．２０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０２青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−メチルピペラジンに由来するシグナル：
２．３５（ＮＣＨ 3 ）、２．５６、２．８１（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ3）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ3）
【０１４３】
製造例２５（誘導体４９の合成）
３′−メチルベンゾキサジノリファマイシン０．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアアセトアミド０．８４ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。これに、Ｎ−エチルピペラジン０．１４ｇ、二酸化マンガン０．１６ｇを加えて５０℃で２時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル２０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、水５０ｍｌで３回、０．１モル／ｌの希塩酸１５ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、ヘキサン中に滴下し、再沈殿を行った。得られた沈殿物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、トルエン／アセトン＝３／１容量比、ついでクロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量０．２４ｇ。
【０１４４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０４青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−エチルピペラジンに由来するシグナル：
１．２６（ＮＣＨ2ＣＨ 3 ）、２．４８（ＮＣＨ 2 ＣＨ3）、
２．６０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2ＣＨ3）、
３．５４（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2ＣＨ3）
【０１４５】
製造例２６（誘導体５０の合成）
製造例２３の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに代え、Ｎ−イソプロピルピペラジン０．５１ｇを用いて５０℃で５．５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、０．１モル／ｌの塩酸５０ｍｌで１回、水１５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の８０ｇを用い、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝４／１容量比、ついでクロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．６６ｇ。
【０１４６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０８青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−イソプロピルピペラジンに由来するシグナル：
１．０１（ＮＣＨ（ＣＨ 3 ）2）、２．６７（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ）、
２．８１（ＮＣＨ（ＣＨ3）2）、３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ）
【０１４７】
製造例２７（誘導体５１の合成）
製造例１８のモルホリンに代え、Ｎ−プロピルピペラジン０．５１ｇを用いて、５０℃で６時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、０．１モル／ｌの塩酸２０ｍｌで１回、飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル１５ｍｌに溶解後、ヘキサン１５０ｍｌ中に滴下し、再沈殿を行なった。得られた沈殿物をワコーゲルＣ−２００の６０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．５２ｇ。
【０１４８】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３３青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１３青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−プロピルピペラジンに由来するシグナル：
０．９５（ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、１．５６（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ3）、
２．３６（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、２．５９（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2）
【０１４９】
製造例２８（誘導体５２の合成）
製造例１８のモルホリンに代え、Ｎ−ブチルピペラジン０．５７ｇを用いて、５０℃で８．５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、０．１モル／ｌの塩酸５０ｍｌで１回、飽和食塩水１００ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の７５ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．６３ｇ。
【０１５０】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．４０青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．２１青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−ブチルピペラジンに由来するシグナル：
０．９３（ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ）、
１．３７（ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ3）、
１．５１（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ3）、
２．４０（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、
２．５８（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2）、
３．５２（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2）
【０１５１】
製造例２９（誘導体５３の合成）
製造例２３の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに代え、Ｎ−（２−プロペニル）ピペラジン０．５０ｇを用いて、５０℃で７．５時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル１０００ｍｌで希釈し、０．１モル／ｌの塩酸５０ｍｌで１回、水１５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の９０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含む画分を集め、濃縮乾固することにより目的物を得た。収量１．０２ｇ。
【０１５２】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３７青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．１５青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入したＮ−（２−プロペニル）ピペラジンに由来するシグナル：
２．６０（ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＮＣＨ2）、２．８１（ＮＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2）、
３．５３（ＮＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2）、
５．００、５．２１（ＮＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、
５．８５（ＮＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）
【０１５３】
製造例３０（誘導体５４の合成）
製造例２３の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに代え、１，２，６−トリメチルピペラジン０．５１ｇを用いて、５０℃で４１時間反応を行なった。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて希釈し、珪藻土を濾過助剤として反応液中の固形物を濾別、ロート上の固形物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル８００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回、０．１モル／ｌの塩酸５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧下に溶媒を留去、濃縮乾固することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をワコーゲルＣ−２００の９０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９８／２容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーおよびワコーゲルＣ−２００の３０ｇを用い、クロロホルム／メタノール＝９９／１容量比を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで順次精製した。得られた粗精製物をシリカゲル６０、２００×２００×０．２５ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒溶出後、濃縮乾固した。収量０．２９ｇ。
【０１５４】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３２青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５容量比）、Ｒｆ ０．０６青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝９／１容量比）
プロトン核磁気共鳴スペクトル：
導入した１，２，６−トリメチルピペラジンに由来するシグナル：
１．２１、１．２２（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ 3 ））、２．３２（ＮＣＨ 3 ）、
２．９０（ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3））、
３．７７（ＮＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3））
【０１５５】
製造例３１（誘導体５５の合成）
誘導体２５の０．４６ｇをメタノール１０ｍｌに５０℃で溶解し、３０％過酸化水素０．５７ｍｌを加え、５０℃で７時間、４０℃で１５時間、５０℃で７時間、３０℃で１５時間反応を行なった。反応終了後、約４ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル２０ｍｌと食塩水２０ｍｌとを加え、有機層を分離した。分離した有機層を水１０ｍｌで２回洗浄した。この際タール状のものが分離したのでこれをクロロホルム−メタノール混液で溶解し、有機層に合わせた。有機層を濃縮乾固後、残さをクロロホルムに溶解、不溶物を濾別した。クロロホルム溶液を減圧下に濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲル６０、２００×２００×２ｍｍ、クロロホルム／メタノール＝８／２容量比を展開溶媒とする分取薄層クロマトグラフィーおよび展開溶媒をクロロホルム／メタノール＝９／１容量比に変えた同様な分取薄層クロマトグラフィーにより順次精製した。目的物を含む部分を削り取り、溶媒溶出後、濃縮乾固した。収量０．２９ｇ。
【０１５６】
薄層クロマトグラフィー：
Ｒｆ ０．３１青色スポット（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝８／２容量比）、Ｒｆ ０．０２青色スポット（展開溶媒：トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール＝１／１容量比）
【０１５７】
本化合物は高速原子衝撃法によりその質量スペクトルを測定した結果、スペクトルには出発物質より１６マスユニット大きいピークが観察され、出発物質に酸素が導入された化合物、すなわちＮ−オキシド化合物に一致する質量を示す化合物であることが判明した。この結果により、本化合物が誘導体２５のＮ−オキシド化合物であることが確認された。
【０１５８】
【発明の効果】
本発明により、リファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とする、新しいヘリコバクター・ピロリの感染により引き起こされる疾患に対する治療剤が提供される。
Claims (2)
- 式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分とするヘリコバクターの感染により引き起こされる消化器疾患治療剤。
- 式（Ｉ）で表されるリファマイシン誘導体が、
（ａ）式（Ｉ）中、Ｘ 1 が酸素原子を示し、Ｒ 1 がアセチル基を示し、Ｒ 2 が水酸基を示し、Ｒ 3 が
（ｂ）式（Ｉ）中、Ｘ 1 が酸素原子を示し、Ｒ 1 がアセチル基を示し、Ｒ 2 がメチル基を示し、Ｒ 3 が
◆
（ｃ）式（Ｉ）中、Ｘ 1 が酸素原子を示し、Ｒ 1 がアセチル基を示し、Ｒ 2 がメチル基を示し、Ｒ 3 が
（ｄ）式（Ｉ）中、Ｘ 1 が酸素原子を示し、Ｒ 1 がアセチル基を示し、Ｒ 2 がメチル基を示し、Ｒ 3 が
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| JP03859098A JP4159130B2 (ja) | 1997-02-28 | 1998-02-20 | ヘリコバクターの感染により引き起こされる疾患の治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4675397 | 1997-02-28 | ||
| JP9-46753 | 1997-02-28 | ||
| JP03859098A JP4159130B2 (ja) | 1997-02-28 | 1998-02-20 | ヘリコバクターの感染により引き起こされる疾患の治療剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10298080A JPH10298080A (ja) | 1998-11-10 |
| JP4159130B2 true JP4159130B2 (ja) | 2008-10-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03859098A Expired - Fee Related JP4159130B2 (ja) | 1997-02-28 | 1998-02-20 | ヘリコバクターの感染により引き起こされる疾患の治療剤 |
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-
1998
- 1998-02-20 JP JP03859098A patent/JP4159130B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH10298080A (ja) | 1998-11-10 |
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