CZ216899A3 - Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro terapii infekcí způsobených Heliobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, nové sloučeniny tohoto typu a léčiva tyto sloučeniny obsahující - Google Patents

Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro terapii infekcí způsobených Heliobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, nové sloučeniny tohoto typu a léčiva tyto sloučeniny obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ216899A3
CZ216899A3 CZ19992168A CZ216899A CZ216899A3 CZ 216899 A3 CZ216899 A3 CZ 216899A3 CZ 19992168 A CZ19992168 A CZ 19992168A CZ 216899 A CZ216899 A CZ 216899A CZ 216899 A3 CZ216899 A3 CZ 216899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
oxa
diazabicyclo
oxo
fluoro
Prior art date
Application number
CZ19992168A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297363B6 (cs
Inventor
Michael Matzke
Uwe Petersen
Thomas Jaetsch
Stephan Bartel
Thomas Schenke
Thomas Himmler
Bernd Baasner
Hans-Otto Werling
Klaus Schaller
Harald Labischinski
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ216899A3 publication Critical patent/CZ216899A3/cs
Publication of CZ297363B6 publication Critical patent/CZ297363B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pa p^o terapii infekcí způsobených Heliobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, nové sloučeniny tohoto typu a léčiva tyto sloučeniny obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny, jakož i jejich solí, pro terapii infekcí způsobených Heliobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, nových sloučenin tohoto typu a léčiv tyto sloučeniny obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Opětným nalezením Heliobacter pylori (H. pylori; dříve Campylobacter pylori) Varrenem a Marschallem 1983 mohly být v následujících letech dále rozvíjeny patofyziologické představy o vzniku gastroduodenálních onemocnění lidí.
Heliobacter pylori platí jako původce gastritidy typu B a zdá se, že hraje příčinnou roli v trvalosti peptického vředového onemocnění. Epidemiologická a patologická zkoumání poukazují rovněž na souvislost mezi dlouhodobou kolonisací žaludeční mukosy Bakteriem a vznikem určitých forem karcinomu žaludku. Proto byl Heliobacter pylori zařazen v roce 1994 ke karcinogenům první třídy (nejnebezpečnější kategorie původců rakoviny). Vzácná rakovina žaludku,
7. • · * · 9 9
« 9 · »· ♦· 99
MALT-lymphom (mucosa-associated lymphoid tissue), se zdá být rovněž často způsobena zárodky. V prvních kasuistikách zmizely skutečně po eradikaci Heliobacter pylori nejen reaktivní infiltráty, ale také část nízko maligních MALT-lymphomů. Také se diskutují souvislosti s hypertrofickou gastritidou (riesenfaltengastritis) . Role Heliobacter pylori při podráždění žaludku (neulcerosní dyspepsie) je ještě nejasná.
Různé epidemiologické studie docházejí k výsledku, že asi polovina světové populace je infikována bakteriemi. Pravděpodobnost osídlení žaludku Heliobacterem stoupá se stářím. Optimální přizpůsobení Heliobacteru životním podmínkám v neobvyklém bezkonkurenčním prostředí žaludku se zdá být předpokladem pro úspěšné etablování chronické infekce a pro další rozšíření tohoto patogenního druhu.
Původci jsou díky svým bičíkům velmi pohybliví nejen v kapalném prostředí, ale také ve viskosním mukusu žaludeční sliznice, přilnou na buňky žaludečního epitelu a množí se nejlépe při obsahu kyslíku 5 %, jak je to ve slizu žaludeční stěny. Kromě toho tvoří bakterie velká množství enzymu ureasy, která štěpí močovinu na amoniak a oxid uhličitý. Je možné, že jim pomáhá vznikající oblak amoniaku, který neutralisuje kyselé prostředí v jejich mikrookolí a tak je chrání před agresivní žaludeční kyselinou.
Peptické vředové onemocnění
Zavedení antagonistů histamin-^-receptorů v sedmdesátých letech představovalo základní kámen v terapii peptického vředového onemocnění. Četnost chirurgických zákroků pro ošetření vředových onemocnění proto celosvětově dramaticky poklesla. Tento princip kyselé blokády byl ještě
4 • • 4 • 4 4 4 · • 4 4 · 44 • 4 4 4 4 4
• • · · • • · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
dále zlepšen objevením ještě více účinných protonových inhibitorů.
Terapií potlačující kyseliny se mohou ovšem pouze kausálně - řekněme zárodky usmrcuj ícím ošetřením - ovlivnit symptomy vředového onemocnění, ne průběh onemocnění, který se vyznačuje recidivami. Vzhledem k tomu, že prakticky všichni pacienti s Ulcus duodeni a převážný počet pacientů s Ulcus ventriculi mají infekci žaludku způsobenou Heliobacter pylori, trpí tedy infekčním onemocněním. Pouze ulcerace, které jsou vyvolané nesteroidními antiflogistiky, nejsou asociované infekcí Heliobacter pylori.
Proto by měla být podle doporučení konsensus-konference, která se konala v roce 1994 u amerického zdravotního úřadu (NIH) , při pozitivním důkazu zárodků u všech pacientů s peptickým Ulcera nasazena proti Heliobacter ulceri směrovaná eradikační terapie (NIH Consensus Statement 1: 1-23; 1994). Argumenty pro to poskytují kontrolované terapeutické studie, ve kterých mohlo být ukázáno, že po úspěšné eradikaci zárodků drasticky poklesnou hodnoty recidivy vředového onemocnění (0 % až 29 % versus 61 % až 95 %) .
Terapie Heliobacter pylori
Současná eradikace Heliobacter pylori se v praxi vyvíjí problematicky. Jednoduchá a tedy spolehlivě účinná terapie není k disposici. Zárodky se nacházejí dobře chráněné a těžko napadnutelné pod vrstvou mukusu.
Heliobacter pylori je in vitro citlivý k mnohým antibiotikům. Tato však nejsou in vivo jako monoterapie efek- 4 tivní. K těmto se počítá mimo jiné penicillin, amoxicillin, tetracyklin, erythromycin, ciprofloxacin, metronidazol a clarithromycin. Také soli vismutu a v nepatrné míře dokonce protonové inhibitory (omeprazol, lansoprazol), jsou in vitro, ne však in vivo antibakteriálně účinné.
Mezi všemi, dosud pro eradikaci Heliobacter pylori používanými modalitami terapie, jsou dosud dostatečně účinné pouze následující tripel-terapie :
1. Klasická vismut-tripel-terapie (sůl vismutu plus dvě antibiotika) a
2. modifikovaná tripel-terapie (inhibitor kyseliny plus dvě antibiotika).
Tyto režimy jsou ovšem zdlouhavé eradikační postupy se špatnou kompliancí, která může být zatížena až ze 35 % vedlejšími účinky (bolesti břicha, nevolnost, průjem, sucho v ústech, nechutenství, alergické reakce kůže a podobně). Proto je široké použití ztížené. Další velkou nevýhodou je velký počet denně podávaných medikamentů (12 až 16 tablet denně). Toto je obzvláště patrné při quadrupel-terapii, při které se současně ke klasické tripel-terapii aplikuje inhibitor sekrece kyselin.
V Německu propagovaná, lépe přijatelná duální terapie (kombinace amoxicillinu s omeprazolem), je však pouze nepatrně účinná a jeví se u pacientů, kterým byl předem aplikován omeprazol a u kuřáků dokonce jako zcela selhávající.
U tripel-terapii se jako antibiotické komponenty aplikují zpravidla amoxicilin, nitroimidazolové sloučeniny
• 4
4 4
4 4 (metronidazol, tinidazol), tetracyklin, jakož i nověji makrolidy (clarithromycin) ve 3 až 4 dílčích dávkách.
Ve světě se dosahuje eradikačních hodnot 70 až 90 %. Tento úspěch eradikace ovšem mohou ovlivňovat různé faktory :
1. Na prvním místě je možno jmenovat resistenci kmene (rozvojové země: až 60 %, Německo: až 10 %) vůči metroindazolu, nejčastěji v tripel-terapii používanému antibiotiku. Také při ošetření clarithromycinem je možno poukázat na nevýhodu vzniku resistence z až 10 %.
2. Jako další faktor je možno uvést výše uvažované compliance pacientů.
Model na zvířatech
Jako vhodný zvířecí model byl popsán Heliobacter felis myší model (A. Lee a kol., Gastroentrology 99, 1315 až 1323 (1990)), který byl tak modifikován, že je velmi dobře vhodný pro screening a srovnatelné vyhodnocení uvedených sloučenin.
Vývrtce podobné, ureásu tvořící bakterie Heliobacter felis, jsou přes velké morfologické rozdíly s Heliobacter pylori velmi blízce příbuzné. Heliobacter felis je přírodním obyvatelem žaludeční mukosy psů a koček. Po orální inokulaci kolonisují původci také žaludek myší podobným způsobem jako Heliobacter pylori žaludek lidí. Etablovaná chronická dlouhodobá infekce vede u myší k aktivní gastritidě a indukuje odpovídající imunitní odezvu.
Terapeutická efektivita zkoušených preparátů, zjiš- 6
• 4
těná v myším modelu Heliobacter felis se v literatuře považuje za prediktiv pro odpovídající klinickou účinnost.
Přes velmi dobrou aktivitu antibiotik in vitro (například amoxicilinu nebo erythromycinu) proti Heliobacter pylori, nevykazují tyto po monoterapeutické aplikaci klinicky žádný signifikantní terapeutický účinek. Tato skutečnost se také potvrdila pomocí myšího modelu s Heliobacter felis. Odpovídajícím způsobem je možno také potvrdit klinicky uznávaný eradikativní účinek klasické tripel-terapie pomocí myšího modelu s Heliobacter felis.
Z EP-A-350 733 a EP-A-550 903 (Bayer) jsou již známé antibakteriálně účinné účinky kyseliny 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- a nafthyridonkarboxylové.
V JP 80 48629 (Dainippon) je popsáno, že sloučeniny, jako je kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[3.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (BAY Y 3118) vykazují antibakteriální účinek proti Heliobacter pylori. Je také známé, že řada vysoce účinných chinolonů, jako je například ciprofloxacin, lomefloxacin nebo ofloxacin (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631-636 (1988), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 108-109 (1989)) vykarují účinek in vitro proti Heliobacter spp.. Na zvířecím modelu (Heliobacter felis, myš) se však ukázalo, že tyto klinicky používané antibakteriálně účinné chinolony nejsou v terapeuticky používaných dávkách schopné vést k eradikaci zárodků. Také monoterapeutřekou aplikací vysoce účinnými chinolony, které byly dosud uvedeny na trh, jako je například již uvažovaný BAY Y 3118 , se nedosáhne eradikace Heliobacter felis na myším modelu bez toho, že by ne na základě toxicity sloučeniny většinou větší část zvířat pošla. Použití trovafloxacinu nebo jeho derivátů v kombi7 naci s jinými antibiotiky, jako je amoxicilin nebo tetracykliny nebo protonovými inhibitory, jako je omeprazol, pro terapii Heliobacter pylori bylo již popsáno v EP-A-0 676 199 a GB-A-2 289 674 (Pfizer).
Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení relativně dobře přijatelné účinné látky, která by byla schopná tuto vysoce specialisovanou bakterii eradikovat jednoduchou monoterapií.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že deriváty 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,
• · · « • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 9 9
Q · v značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž
R^ značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R4 tvořit můstek struktury -^-Cl^-CH-CH^ nebo -*0-CH2-N-CHg , přičemž atom, označený * , je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A ,
R4 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu nebo zbytky struktur -CH=CH-COOR5 , -CH2CH2COOR5 , -CH2CH2CN , -CH2CH2C0CH^ a -C1I2COC11^ , ve kterých r5 značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
R6 značí vodíkový atom, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu, mají ve formě racemátů, směsí diastereomerů nebo jako enantiomerně nebo diastereomerně čistých sloučenin, jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, jako jsou addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem, vysoký antibakteriální účinek proti Heliobacter spp. a mohou se použít pro eradikaci to9 • · · · · · • ·
hoto původce.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! značí terč.-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru,
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíovými atomy nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
A značí skupinu C-R , přičemž
RJ značí vodíkový atom, atom fluoru, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R3 tvořit můstek struktury -*O-CH2-CH-CH3 nebo -*O-CH2-N-CH3 , přičemž atom, označený * , je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A ,
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytky struktur -CH2CH2COOR^ , -CH2CH2CN a -CH2COCH3 , ve kterých
R^ značí methylovou nebo ethylovou skupinu a r6 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických
Φ· ·· • · φ φ · ·· · · · · · φ φ ΦΦΦ· » φ φ · * · · · · φ · · ······ • Φ ♦ · · · 9 · ··· ΦΦΦ ·· ·· ·>
zemin, stříbrem a guanidinem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R4 značí terč.-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu,
O
R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a
A značí skupinu C-R , přičemž
RJ značí vodíkový atom, methoxyskupinu, difluorme thoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R4 tvořit můstek struktury
-*O-CH2-CH-CH3 nebo -*O-CH2-N-CH3 , přičemž atom, označený * , je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A ,
R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R^ značí vodíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také nové sloučeniny kyselina 8-kyano~l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin11 • · ·· • · · • · · • · · · • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · · karboxylová a kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, obzvláště v diastereomerně čisté a enantiomerně čisté formě a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli, jako jsou addični soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem. Obzvláště výhodná je kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.4.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Sloučeniny, které jsou vhodné pro použití podle předloženého vynálezu, jsou již z části známé z EP-A-0 350 733, EP-A-0 550 903 a DE-A-4 329 600 , nebo se mohou pomocí zde popsaných způsobů vyrobit.
Když se použije například kyselina 9,lO-difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová a 2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan , tak je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Deriváty kyseliny 7-halogen-chinolonkarboxylové, použité pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod ·
• 9
vyrobil. Tak byly kyselina 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, popřípadě ethylester kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové popsány v EP-A-0 276 700 . Odpovídající 7-fluor-deriváty se dají získal například pomocí následujícího reakčního schéma :
Alternativní způsob výroby meziproduktru 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluor-benzoylchloridu, který slouží jako výchozí produkt pro výrobu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (EP-A-0 276 700) a může se převést na 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid, vychází z 5-fluor-1,3-xylenu : 5-fluor-1,3-xylen se za přítomnosti katalysátoru za ionických podmínek na jádře dvakrát chloruje na 2,4-dichlor-5-fluor-1,3-dimethyl13 • ·· 44
4444
4 4 44 • 4 4 4 4 4
444 444 44 ©·
44 benzen a tento se potom za radikálových podmínek chloruje v postranních řetězcích na 2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzen. Tento se zmýdelní přes kyselinu 2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethylbenzoovou na kyselinu 2,4-dichlor-5-fluor-3-formyl-benzoovou a tato se potom nechá zreagovat na kyselinu 2,4-dichlor-5-fluor-3-N-hydroxyiminomethyl-benzoovou. Zpracováním s thionylchloridem se získá 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluor-benzoylchlorid, který se může ještě podrobit výměně chlor/fluor na 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid. Průběh reakce je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Aminy, používané pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jsou známé z EP-A-0 550 903, • 4 4 4 ·· • 4 4 4 4 4 • 4 · 4 ·
4 4 444 44 44 • 4 44
4 4 4 • 4 4 4
444 444
4
44
ΕΡ-Α-0 551 653 a DE-A-4 309 964 .
Alternativu k syntese dihydrobromidu lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu, popřípadě volné base lS,6S-2-oxa-5,8-diazabieyklo[4.3.0]nonanu, jakož i odpovídajících IR,6R-enantiomerů, představuje následující cesta :
Výchozím produktem pro tuto syntesu je cis-1,4-dihydroxy-2-buten, který se po mesylaci převede na bis-mesylát a s tosylaminem na 1-tosylpyrrolidin. Tento se převede s kyselinou m-chlorperbenzoovou na epoxid. Otevření kruhu se provede zahřátím s ethanolaminem v isopropylalkoholu na trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethylamino)-1-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin ve výtěžku přes 80 % . Tento se nechá zreagovat ve směsi pyridin/tetrahydrofuran s tosylchloridem za chlazení na tris-tosylát, který se jako surový produkt ve směsi s malým množstvím tetra-tosyl-derivátem cyklisuje za basických reakčních podmínek na racemický trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabieyklo[4.3.0]nonan. Na tomto stupni se provádí s vysokou selektivitou chromatografické štěpení racemátu na na silikagelu vázaném póly-(N-methakroyl-L-leucin- d-methylamidu) jako stacionární fázi. Požadovaný enantiomer, (1S,6S)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan, se isoluje s čistotou vyšší než 99 % . Odštěpení p-tosylových ochranných skupin se provádí pomocí ledové kyseliny bromovodíkové na 1S,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid, který se může pomocí base, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo pomocí iontoměniěe, převést na volnou basi. Analogický reakční postup se může použít také pro výrobu IR,6R-2-oxa-5,8-diazabieyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu. Uvedený postup syntesy 1S,6S-2-oa-5,8-diazabieyklo[4.3.0[nonanu je možno znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
- 15 • · · · · • · · · · · · · · · • »··· « · * « • · · ·· ·· ··« ··· ♦ · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
N
I
Tas
i
Tos
I
Tos
Tos—O
chromatografické štěpení racemátu
N
I
Tos
Tos
Jako příklady sloučenin podle předloženého vynálezu je možno kromě sloučenin, uváděných ve výrobních příkladech, uvést sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 , které se mohou používat jak v racemické formě, tak také jako enantiomerně čisté, popřípadě diastereomerně čisté, sloučeniny.
Tabulka 1
COOH
A R4 R6
C-H H ch3
C-H ch3 H
C-CN H ch3
C-CN H NH2
C-CN H OH
C-CN H F
C-CN ch3 H
C-CN ch3 ch3
C-CN ch3 NH,
C-CN ch3 OH
C-CN ch3 F
c-och3 H CH3
C-OCH3 H nh2
c-ch3 , H nh2
c-ch3 H ch3
* » »« ·· ··
9·· · · · · • · · · ·· · · · α • i ·· ·· · · ««···· • · · · · · · · ·· · · 9 · *· ·· ·· ··
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou krystalisovat ve formě svých betainů nebo ve formě solí s jedním až dvěma mol vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampositivním a gramnegativním zárodkům, především ale také proti Heliobacter spp.Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek pro terapii infekcí způsobených Heliobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, která se mohou pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, roztoky, suspense a emulse.
Ačkoliv se sloučeniny podle předloženého vynálezu používají jako monoterapeutický prostředek, mohou se v případě potřeby používat také v kombinaci s jinými terapeutiky.
Jako partnery kombinací je možno například uvést deriváty nitroimidazolu, například metronidazol, inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, pantoprazol nebo lansoprazol, antagonisty I^-receptorů. například cimetidin, ranitidin, famotidin nebo nizatidin, sloučeniny vismutu, například salicylát vismutu nebo CBS (coloidales Bismut Subcitrat), jiná antibiotika, například amoxicilin, azlocillin nebo clarithromycin, nebo antacida.
Minimální inhibiční koncentrace (MHK) , které jsou »
• «V · • · ·· « « · · · « • < · · * · ** v tabulce 2 příkladně uvedené pro některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s ciprofloxacinem, byly stanoveny v agarovéni zřeďovacíin testu na Columbia-Agaru, popřípadě Basis 2 Agaru (oxoid) s 10 % lysované koňské krve buď při pH 7 nebo pH 5 s 1 g/1 močoviny. Zkoušené substance se testují v replikačních miskách, které obsahují vždy ve dvojnásobném zředění klesající koncentraci účinné látky. Pro zaočkování se používají čerstvé Heliobacter-kultury z kapalné kultury nebo suspense zárodků z agarových ploten. Začkované agarové plotny se pěstují při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 až 10 % oxidu uhličitého po dobu 48 až 72 hodin. Zjištěná hodnota MHK (mg/1) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem patrný žádný růst. Byly použity následující isoláty Heliobacter : H. felis ATCC 49 179 , H. pylori NCTC 11 637 , H. pylori klinický isolát 008 .
Tabulka 2
Hodnoty MHK (mg/1) některých sloučenin podle předloženého vynálezu (agarový zřeďovací test)
Př. MHK (mg/1)
H. pylori 008 H. pylori 11637
IA 0,06 n.d.
0,06 n.d.
4 0,25 0,06
6 0,06 0,06
8 0,06 0,06
13 0,125 0,06
Ciprofloxacin 0,125 0,125
Pro pokusy na zvířecím modelu se samičí Swiss myši (o stáří 8 až 12 týdnů, chov SPF) krmí komerčním krmivém a vodou. Pro kolonisaci se použije definovaný kmen Heliobacter felis (ATCC 49179). Bakterie se aplikují jako suspense (0,1 ml s 108 až 109 bakterií) čtyřikrát v průběhu 7 týdnů jícnovou sondou. Alternativně k tomu se pro infekci použijí také žaludeční homogenáty dříve infikovaných myší.
až 5 dnů po etablování infekce začíná ošetření zkoušenými preparáty. Jako první úspěch ošetření je určena redukce zárodků jako clearance 24 hodin po posledním ošetření (například 3, 7, 10, 14 dnů; 1 až 3 krát denně). V některých případech byla také zjištěna eradikace zárodků 2 až 4 týdny po konci ošetření. S ohledem na v klinické diagnostice používaný CLO-test byl použit urease-test na • · · · ·· * · ·· ·· ·· · ·· · · ·· · • · ···· · · · · • · ·· ·· ·· ······ • · · · · · · · ··· ··· ·· ·* ·· ·· mikrotitrové basi. Zkoušeny byly definované žaludeční biopsaty na přeměnu barvy během 24 hodin.
V tabulce 3 je jako příklad překvapivě vysokého in vivo účinku sloučenin podle předloženého vynálezu uveden terapeutický úspěch po sedmidenním ošetření infikovaných myší kyselinou 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (příklad IA) , jakož i kyselinou 9-fluor-3-methyl-10-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3.4]benzoxadiazin-6-karboxylové (příklad 2) ve srovnání s ošetřením ciprofloxacinem : zatímco se s ciprofloxacinem za těchto podmínek pokusu nedosáhlo žádné clearance, činí tato u sloučenin podle předloženého vynálezu 100 % . Desetidenní ošetření myší 2 x 10 mg/kg kyselinou 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou vede dokonce k eradikaci zárodků.
Tabulka 3
Výsledek terapie po sedmidenním ošetření infikovaných (H. felis ATCC 49179) myší (5 zvířat na skupinu)
Př.' ’ Dosis [mg/kg] Clearance %
IA 2x10 5/5 100
2 2x 10 5/5 100
Ciprofloxacin 2x 10 0/5 0
Příklady provedení vynálezu
Výroba meziproduktů
Příklad Z1
Ethylester kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové
a. ) Methylester kyseliny 3-brom-2,4,5-trifluor-benzoové
Ke směsi 1460 ml methylalkoholu a 340 g triethylaminu se za chlazeí ledem přikape 772 g 3-brom-2,4,5-trifluor-benzoylfluoridu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a methylenchloridu a vodná fáze se ještě vytřepe methylenchloridem. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se tato zahustí a za vakua se destiluje. Získá se takto 752,4 g methylesteru kyseliny 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoové s teplotou varu 122 °C při 2 kPa .
b. ) Methylester kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoové
269 g methylesteru kyseliny 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoové am 108 g kyanidu měďného se ve 400 ml dimethylformamidu zahřeje během 5 hodin k varu pod zpětným chla22 dičem. Potom se ve vakuu všechny těkavé součásti reakční směsi oddestilují a destilát se potom na koloně frakcionuje. Získá se takto 133 g methylesteru kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoové s teplotou varu při 1 Pa 88 až 89 °C .
c. ) Kyselina 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoová
Roztok 156 g methylesteru kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoové v 960 ml ledové kyseliny octové, 140 ml vody a 69 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá po dobu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se kyselina octová ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se smísí s vodou. Vzsrážená pevná látka se odsaje, promyje se vodou a vysuší se, přičemž se získá 118,6 g kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 187 až 190 °C .
d. ) Chlorid kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoové
111 g kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové a 84 g oxalylchloridu se míchá v 930 ml vysušeného methylenchloridu za přídavku několika kapek dimethylformamidu po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se methylenchlorid odtáhne a získaný zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se takto 117,6 g 3-kyano-2,4-trifluor-benzoylchloridu ve formě žluté olejovité kapaliny.
e. ) Ethylester kyseliny 2-(3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoyl-3-dimethylaminoakrylové
K roztoku 36,5 g ethylesteru kyseliny akrylové a
26,5 g triethylsminu ve 140 ml toluenu se přikape roztok 55 g chloridu kyseluny 3-kyano-2,4,5-trifluorbenzoové v 50 • · · · · · · · • ·· · · · · · · · · · ·· ml toluenu tak, aby teplota zůstala v rozmezí 50 až 55 °C, načež se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C . Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.
f. ) Ethylester kyseliny 2-(3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové
K reakčnímu produktu ze stupně e.) se při teplotě 20 °C přikape 30 g ledové kyseliny octové a potom roztok 15,75 g cyklopropylaminu ve 30 ml toluenu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C . Potom se přidá 200 ml vody, míchá se po dobu 15 minut, organická fáze se oddělí a vytřepe se ještě jednou 100 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Takto získaný surový produkt se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.
g. ) Ethylester kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
Reakční produkt ze stupně f.) a 27,6 g uhličitanu draselného se míchá v 80 ml dimethylformamidu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs dá do 750 ml ledové vody, pevná látka se oddělí a promyje se 80 ml studeného methylalkoholu. Po usušení se získá 47 g ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s teplotou tání 209 až 211 °C .
Příklad Z2
2,4-dichlor-5-fluor-1,3-dimethylbenzen
a. ) Bez rozpouštědla
Do 124 g 3,5-dimethyl-fluorbenzenu se předloží 1 g bezvodého chloridu železitého a přivádí se chlor po dobu asi 4 hodin s rychlostí, při které proběhne reakce. Tato je zprvu poněkud exotermní (vzestup teploty ze 24 °C na 32 °C) a udržuje se chlazením pod 30 °C . Po přivedení 120 g chloru vsázka ztuhne. Podle analysy plynovou chromatografií vznikne 33,4 % hmotnostních monochlorsloučeniny, 58,4 % hmotnostních požadovaného produktu a 5 % hmotnostních přechlorovaných sloučenin. Chlorovodík se potom odtáhne a reakční směs se destiluje na koloně za vakua vodní vývěvy.
V úkapu se získá při 72 až 74 °C/2,2 kPa 49 g 2-chlor-5-fluor-1,3-dimethylbenzenu. Po mezistupni 5 g přejde při 105 °C/2,2 kPa 75 g 2,4-dichlor-5-fluor-1,3-dimethylbenzenu ; t.t. : 64 až 65 °C .
b. ) VI,2-dichlormethanu kg 3,5-dimethyl-fluorbenzenu a 15 g bezvodého chloridu železitého se předloží do 1 1 1,2-dichlorethanu a zavádí se chlor v takové míře, v jaké probíhá reakce (asi po dobu 4 hodin). Reakce je zprvu exotermní (vzestup teploty ze 24 °C na 32 °C) a teplota se udržuje chlazením pod 32 °C . Po zavedení 1200 g chloru vznikne podle analysy plynovou chromatografii 4 % hmotnostní monochlorsloučeniny, 81,1 % hmotnostních požadovaného produktu a 13,3 % • · φ »φ φφφ hmotnostních přechlorováných produktů. Po oddestilování rozpouštědla a chlorovodíku se produkt destiluje na koloně za vakua vodní vývěvy.
V úkapu se získá 40 g 2-chlor-5-fluor-1,3-dimethylbenzenu. Po malém množství mezistupně přejde při 127 až 128 °C/5,0 kPa 1115 g 2,4-dichlor-5-fluor-1,3-dimethylbenzenu .
Příklad Z 3
2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-1-trichlormethylbenzen
Cl
CHCI,
CCI,
Do fotochlorační aparatury s přívodem chloru a s odvodem chlorovodíku na pračku, jakož i se zdrojem světla v blízkosti přívodní trubky chloru, se předloží 1890 g 2,4-dichlor-5-fluor-1,3-dimethylbenzenu a při teplotě v rozmezí 140 °C až 150 °C se dávkuje chlor. V průběhu 30 hodin se přivede 3850 g chloru. Obsah požadovaného produktu činí podle analysy plynovou chromatografií 71 % hmotnostních, podíl méně chlorovaných sloučenin činí 27,7 % hmotnostních.
Destilace přes kolonu o délce 60 cm, naplněnou Vilsonovými spirálami, poskytuje úkap 1142 g , který se znovu může použít ve stupni chlorace. Hlavní tok při 160 až 168 °C/20 Pa poskytuje 2200 g 2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzenu s teplotou varu v roz26
mezí 74 až 76 °C . Po krystalisací vzorku z methylalkoholu činí teplota tání 82 °C až 82 °C .
Příklad Z4
Kyselina 2,4-dichlor-5-fluor-3-formyl-benzoová
CHO
Do míchané aparatury s odvodem plynu se předloží při teplotě 70 °C 2500 ml 95% kyseliny sírové a za míchání se přikape 500 g roztaveného 2,4-dichlor-5-fluor-3-dichlormethyl-l-trichlormethylbenzenu, přičemž nastane po krátkou dobu vyvíjení chlorovodíku. Dávkuje se po dobu 2 hodin a míchá se až do ukončení vyvíjení plynu. Po ochlazení na teplotu 20 °C se vsázka vnese na 4 kg ledu a vysrážená pevná látka se odsaje. Produkt se potom promyje vodou a usuší.
Výtěžek : 310 g ,
t.t. : 172 až 174 °C .
Příklad Z5
Kyselina 2,4-dichlor-5-fluor-3-N-hydroxyiminomethyl-benzoová
COOH
Cl ·· ·« ·· ·· • · ♦ · · 9 9 9
9 99 9 9 9 9
99 99 999 999
9 9 9 9 9
Do míchané aparatury se předloží 80 g hydroxylamoniumchloridu v 500 ml ethylalkoholu, přikape se 200 ml 45% hydroxidu sodného a potom se při teplotě v rozmezí 40 °C až 45 °C přidá 200 g kyseliny 2,4-dichlor-5-fluor-3-formyl-benzoové. Reakce je lehce exotermní a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti se přikapáním kyseliny chlorovodíkové nastaví hodnota pH na < 3 , produkt se vyjme do terč.-butyl-methyl-etheru, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se oddestiluje. Jako zbytek se získá 185 g kyseliny 2,4-dichlor-5-fluor-3-N-hydroxyiminomethyl-benzoové.
T.t. : 190 až 194 °C .
Příklad Z6
2,4-dichlor-3-kyano-5-fluor-benzoylchlorid
CN
Do míchané aparatury s dávkovacím zařízením a odvodem plynu přes zpětný chladič do promývačky se předloží 600 ml thionylchloridu a při teplotě 20 °C se přidává 210 g kyseliny 2,4-dichlor-5-fluor-3-N-hydroxyiminomethyl-benzoové podle toho, jak se vyvíjí chlorovodík a oxid siřičitý. Po přídavku se reakční směs míchá pod zpětným chladičem až do ukončení vývinu plynu, načež se destiluje. Při teplotě varu v rozmezí 142 až 145 °C/l,0 kPa se získá 149 g 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluor-benzoylchloridu (obsah podle analysy plynovou chromatografií 98,1 %) .
T.t. : 73 až 75 °C .
Příklad Z 7
3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid
CN g fluoridu draselného se suspenduje ve 120 ml tetramethylensulfonu a potom se oddestiluje při 1,5 kPa do sucha. Potom se přidá 50,4 g 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluorbenzoylchloridu a za zamezení přístupu vlhkosti se míchá po dobu 12 hodin při vnitřní teplotě 180 °C . Pomocí vakuové destilace se získá 32,9 g 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluoridu s rozmezím teploty varu 98 až 100 °C/1,2 kPa.
Příklad Z 8
3-kyano-2,4,5-benzoylchlorid
CN
Předloží se 76,6 g 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluoridu společně s 1 g bezvodého chloridu hlinitého a za vývinu plynu se přikapává 25 g chloridu křemičitého. Po ukončení vývinu plynu se destiluje při teplotě 65 °C za vakua. V rozmezí teploty varu 120 až 122 °C/1,4 kPa se získá 73,2 g 3-kyano-2,4,5-trifluor-benzoylchloridu.
• 4 · · ·· 4
444 44 44
4 4444 4 4
444 444 44 44 44 44
Příklad Z 9
1-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolin
Do dvacetilitrového HC4-kotle s rovinným výbrusem se předloží 2,016 kg (17,6 mol) methansulfonylchloridu ve 12 1 dichlormethanu a při vnitřní teplotě -10 °C a za silného chlazení (=34 °C ) se v průběhu 30 minut přikape roztok 705 g (8,0 mol) 2-buten-l,4-diolu v 1,944 kg (2,68 1 , 19,2 mol) triethylaminu. Získá se takto žlutá suspense, která se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C a potom se smísí se 41 vody, přičemž teplota se zvýší až na 0 °C . Suspense se dále nechá zahřát na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá po dobu 10 minut a potom se převede do třicetilitrové usazovací nádrže. Fáze se oddělí (dobré dělení fází) a vodná fáze se rozmíchá se 21 dichlormethanu. Spojené dichlormethanové fáze se předloží do předchlazeného dvacetilitrového HC4-kotle a ponechají se při teplotě 0 °C .
Do dalšího dvacetilitrového HC4-kotle s destilačním můstkem se předloží 1,37 kg (8,0 mol) amidu kyseliny toluensulfonové v 61 toluenu, smísí se se 3,2 kg 45% hydroxidu sodného, 0,8 1 vody a 130,5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, reakční směs se zahřeje na maximální vnitřní teplotu 40 °C a zavede se vakuum. Potom se v průběhu
1,5 hodiny přikape dříve získaný dichlormethanový roztok
9 9 » 9 9 9
I 9 9 9
999 999
9
9 9 9 (15,2 1) a při tom dichlormethan za tlaku 45,0 kPa oddestiluje (teplota lázně 60 °C). Během destilace se vytváří pěna. Na konci přidávání se vyskytuje roztok při vnitřní teplotě 33 až 40 °C . Po ukončení přídavku se oddestiluje další dichlormethan, až přejde prakticky do destilátu (doba asi 85 minut; vnitřní teplota 40 °C při teplotě lázně 60 °C na konci). Obsah kotle se převede do usazovací nádrže a kotel se promyje 5 1 vody a 21 toluenu při teplotě 50 °C. Před oddělováním fází se podíly pevné látky v mezifázi odsají a promyjí se 0,5 1 toluenu. Organická fáze se rozmíchá se 2,4 1 vody, oddělí se a na rotační odparce se odpaří do sucha. Získaný pevný zbytek (1758 g) se při teplotě lázně 50 °C suspenduje v 1,6 1 methylalkoholu, suspense se převede do desetilitrové baňky a kotel se promyje
2,4 1 diisopropyletheru. Zahřeje se na teplotu varu pod zpětným chladičem (59 °C) a míchá se po dobu 30 minut při této teplotě. Suspense se potom ochladí na teplotu 0 °C , míchá se po dobu jedné hodiny při této teplotě, odsaje se a promyje se 0,8 1 studené směsi methylalkoholu a diisopropyletheru (1 : 1,5). Krystalisát se suší pod dusíkovou atmosférou při teplotě 50 °C při 40 kPa .
Výtěžek činí 1456 g (81,5 % teorie).
Příklad Z 10
3-(toluen-4-sulfonyl)-6-oxa-3-azabicyklo[3.1.0]hexan
334,5 g (1,5 mol) 1-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolinu se rozpustí v 1,51 dichlormethanu při teplotě místnosti a v průběhu 15 minut se smísí se suspensí 408 g (asi 1,65 až 1,77 mol) 70 až 75% kyseliny m-chlorperbenzoové v 900 ml dichlormethanu (ochladí se při výrobě). Reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem (test na peroxid pomocí papírku KJ/škrob vykazuje ještě obsah peroxidu) , suspense se ochladí na teplotu 5 °C , vysrážená kyselina m-chlorbenzoová se odsaje a promyje se 300 ml dichlormethanu (peroxidový test se sraženinou : negativní; sraženina se odstraní). Filtrát se pro rozklad přebytečného peroxidu dvakrát promyje vždy 300 ml 10% roztoku siřičitanu sodného (test na peroxid je nyní negativní) , extrahuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se asi na čtvrtinu objemu. Opětný test na peroxidy je negativní. Směs se zahustí a získaný pevný zbytek se za chlazení ledem rozmíchá se 400 ml isopropylalkoholu, sraženina se odsaje a při teplotě 70 °C se ve vakuu usuší. Výtěžek : 295 g (82,3 % teorie)
T.t. : 136 až 139 °C ,
DC (dichlormethan/methylalkohol 98 : 2) : 1 HK (jodová komora).
Příklad Z 11
Trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethylamino)-1-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin
HO
HO
II
N-S
II o
CH ‘3
643,7 g (2,65 mol) 3-(toluen-4-sulfonyl)-6-oxa-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu se vaří s 318,5 ml ethanolaminu ve 4 ml isopropylalkoholu po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Po kontrole chromatografií na tenké vrstvě se přidá dalších 35,1 ml (celkem 5,86 mol) ethanolaminu a znovu se přes noc vaří. Vsázka se potom za horka odsaje a filtrát se na rotační odparce zahustí na objem 3,51 . Po zaočkování a míchání při teplotě místnosti se přidá 3,5 1 diisopropyletheru a míchá se po dobu 6 hodin při teplotě 0 °C. Vypadlý krystalisát se odsaje, promyje se 250 ml směsi isopropylalkoholu a diisopropyletheru 1:1a dvakrát vždy 300 ml diisopropyletheru a přes noc se suší za vysokého vakua.
Výtěžek : 663,7 g (83 % teorie), obsah : 96,1 % (plošná % podle HPLC).
Příklad Z 12
2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-3-yl]-(toluen- 4- sulfonyl) -amino] -ethylester kyseliny trans-toluen-4-sulfonové
552 g (1,837 mol) trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethylamino)-1-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidinu se pod argonovou > · »* ·* «« • * · · · · « · · • · · · ·« · · «·»·· • · · · · · · ♦»· t·· 9· «» ·» «« atmosférou rozpustí v 1,651 pyridinu a 0,81 tetrahydrofuranu a při teplotě -10 °C se po částech přidá celkem 700 g (3,675 mol) p-toluensulfonylchloridu, načež se vsázka míchá při této teplotě po dobu 16 hodin. Zpracování se provádí přídavkem 4,3 1 18,5% vodné kyseliny chlorovodíkové, dvojnásobnou extrakcí dichlormethanem (31, 21) , promytím spojených organických fází nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (31, 21) , vysušením pomocí bezvodého síranu sodného, odsátím a oddestilováním rozpouštědla ve vakuu. Získaný zbytek se suší přes noc za valua olejové vývěvy a surový se může použít v následující reakci. Získá se takto 1093 g produktu ve formě tvrdé pěnovité látky (obsah [plošná % podle HPLC] : 80 % tris-tosyl-produktu a 13 % tetra-tosyl-produktu; výtěžek viz následující stupeň).
Příklad Z 13
Rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa~5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan
1092 g surového 2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-3-yl]-(toluen-4-sulfonyl)-amino]-ethylesteru kyseliny trans-toluen-4-sulfonové se rozpustí v 9,4 1 tetrahydrofuranu a při teplotě 0 až 3 °C se nechá reagovat s 1,4 1 1,43 M roztoku hydroxidu sodného v methylalkoholu
a po půl hodině při této teplotě se do reakční směsi přidá
2,1 1 vody a 430 ml zředěné (2 : 1) kyseliny octové a zaočkuje se dříve isolovanými krystaly 2-[[4-hydroxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-3-yl]-(toluen-4-sulfonyl)-amino]-ethylesteru kyseliny trans-toluen-4-sulfonové. Suspense se míchá přes noc při teplotě 0 °C až -4 °C , potom se krystaly odsají, dvakrát se promyjí vždy 400 ml studené směsi tetrahydrofuranu a vody (4:1) a suší se přes noc při 0,3 kPa při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 503 g bílé krystalické látky (67 % teorie přes dva stupně)) obsah : 99,7 % (plošná % podle HPLC).
Příklad Z 14
Preparativní chromatografické dělení racemátu rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu
Chromatografie racemátu se provádí při teplotě místnosti na sloupci (vnitřní průměr 75 mm) , naplněném 870 g chirální stacionární fáze (na silikagel vázaný póly(N-methakryloyl-L-leucin-d-menthylamid) na basi merkaptomodifikovaného silikagelu polygosilu 100, 10 pm, viz EP-A-0 379 917) při výšce lože asi 38 cm. Detekce se provádí pomocí Pro vzorek se použije roztok . trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 3000 ml tetrahydrofuranu. Dělící cyklus se provádí za následujících podmínek : Za pomoci čerpadla se během dvou minut nanáší na sloupec při toku 50 ml/min část roztoku vzorku a současně při toku 50 ml/min čistý n-heptan. Potom se po dobu 18 minut eluuje směsí n-heptan/tetrahydrofuran (3 : 2 objem/objem) , načež následuje během 3 minut při toku 100 ml/min eluce čistým
UV-detektoru při 254 nm o koncentraci 100 g rac • · · · · · tetrahydrofuranem a potom eluce směsí n-heptan/tetrahydrofuran (3 : 2 objem/objem). Tento cyklus se několikrát opakuj e.
Nejprve eluovaný enantiomer je (IR,6R)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.O]nonan, který se isoluje zahuštěním. Eluát silněji zadržovaného enantiomeru se ve vakuu zahustí a vysrážený krystalisát se odsaje a usuší.
Z dělení 179 g racemátu tímto způsobem se získá 86,1 g (96,2 % teorie) enantiomeru (1S,6S)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu s čistotou > 99 % .
Příklad Z 15 (IR,6R)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.Ojnonan-dihydrobromid
38,3 g (87 mmol) (lR,6R)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.Ojnonanu v 500 ml 33% bromovodíku v ledové kyselině octové se smísí s 10 g anisolu a zahřívá se po dobu 4 hodin na teplotu 60 °C (teplota lázně). Reakční směs se nechá stát přes noc, potom se suspense ochladí, sraženina se odsaje, promyje se 100 ml absolutního ethylalkoholu a při teplotě 70 °C se za vysokého vakua usuší. Výtěžek : 23,5 g (93 %) bílé pevné látky,
t.t. : 309 až 310 °C (rozklad),
DC (dichlormethan/methylalkohol/17% vodný amoniak 30 : 8 :
1) : 1 HK , [a]D : +0,6° (c = 0,53, H20).
Příklad Z 16 (1S,6S)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.O]nonan-dihydrobromid
x 2HBr
Analogicky jako je popsáno v příkladě Z 15 , se získá z (lS,6S)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (1S,6S)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid.
Příklad Z 17 (IR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
NH
1. Metoda :
5,8 g (20 mmol) (IR.6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.O]nonan-dihydrobromidu se suspenduje při teplotě místnosti ve 100 ml isopropylalkoholu, smísí se se 2,4 g (42,9 mmol) práškovitého hydroxidu draselného a po dobu asi jedné hodiny se ponechá v ultrazvukové lázni. Suspense se ochladí v ledové lázni, přefiltruje se, nerozpustná sůl se promyje isopropylalkoholem, filtrát se zahustí a destiluje se při teplotě pece 150 až 230 °C a tlaku 70 Pa . Získá ?>Ί
• 9 ·· · ··· • · · • · · · · · se takto 2,25 g (87,9 % teorie) vazké olejovité látky, která krystalisuje.
[a]D : -21,3 ° (c = 0,92, CHC13).
Podobně se dá tato reakce provádět v ethylalkoholu.
2. Metoda
Homogenisováná směs (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu a 620 mg (11 mmol) práškovítého hydroxidu draselného se za sucha destiluje při 20 Pa a teplotě pece vzrůstající až na 250 °C . Získá se takto 490 mg (76,6 % teorie) (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve formě vazké olejovité látky, která pozvolna krystalisuje.
3. Metoda
100 g vlhkého, předzpracovaného kationtoměniče (Dowex 50VX, lÚ-forma, 100 až 200 mesh, kapacita : 5,1 meq/g za sucha nebo 1,7 meq/ml) se naplní do sloupce, aktivuje se asi 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a promyje se 31 vody do neutrální reakce. Roztok 2,9 g (10 mmol) (1R,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu v 15 ml vody se nanese na iontoměnič, načež se promyje 2 1 vody a eluuje se 11 asi 1 N roztoku amoniaku. Eluát se ve vakuu zahustí.
Výtěžek : 1,3 g vazké olejovité kapaliny (kvant.),
DC (dichlormethan/methylalkohol/17% NHj : 30 : 8 : 1) :
1MHK,
GC : 99,6 % (plocha).
Příklad Z 18 (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
H
NH
Analogicky jako je popsáno v příkladě Z 17 se vyrobí z (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonan-dihydrobromidu volná base (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan.
Příklad Z 19
Ethylester kyseliny 2-(2,4-dichlor-3-kyano-5-fluor-benzoyl) -3-dimethylamino-akrylové
Cl
CN
K roztoku 626 g (4,372 mol) ethylesteru kyseliny 3-dimethylaminoakrylové a 591 g (4,572 mol) ethyl-diisopropyl-aminu (Hunnigova base) v 1060 ml dichlormethanu se počínaje při teplotě místnosti přikape roztok 1075 g 2,4-dichlor-3-kyano-5-fluor-benzoylchloridu (asi 94%, odpovídá 1010,5 g = 4,00 mol) v 850 ml dichlormethanu. Při tom stoupne teplota na asi 50 až 55 °C (doba přikapávání asi 90 minut). Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a reakční směs se potom bez dalšího zpracová39
ní použije v následujícím stupni.
Příklad Z 20
Methylester kyseliny 2-(2,4-dichlor-3-kyano-5-fluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové
Cl
K reakční směsi zpředcházejícího stupně se za chlazení při teplotě asi 15 °C přikape 306 g (5,1 mol) ledové kyseliny octové, načež se za dalšího chlazení při asi 10 až 15 °C přikape 267,3 g (4,68 mol) cyklopropylaminu. Ihned potom se reakční směs za chlazení ledem smísí se 1300 ml vody a dobře se míchá po dobu 15 minut. Dichlormethanová fáze se oddělí a použije se bez dalšího zpracování v dalším stupni.
Příklad Z 21
Ethylester kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
Cl
K suspensi 353 g (2,554 mol) uhličitanu draselného v 850 ml N-methylpyrrolidonu, zahřáté na teplotu v rozmezí 60 až 70 °C , se přikape dichlormethanová fáze z předchozího stupně (asi po dobu 90 minut). Během přídavku se současně dichlormethan z reakční směsi oddestilovává. Potom se reakční směs míchá ještě po dobu 5,5 hodiny při teplotě 60 až 70 °C , nechá se ochladit na teplotu 50 °C a za vakua 25 kPa se oddestiluje zbylý dichlormethan. Při teplotě místnosti se potom za chlazení ledem přikape 107 ml 30% kyseliny chlorovodíkové, čímž se upraví hodnota pH na 5 až 6, načež se za chlazení ledem přidá 2200 ml vody. Reakční směs se dobře míchá po dobu 15 minut, pevná látka se potom odsaje, na nuči se dvakrát promyje vždy 1000 ml vody a třikrát vždy 1000 ml ethylalkoholu a potom se usuší ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C .
Výtěžek : 1200 g (89,6 % teorie).
Získaný produkt se může popřípadě ještě čistit tak, že se pevná látka rozmíchá ve 2000 ml ethylalkoholu a míchá se po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se za horka odsaje, promyje se 500 ml ethylalkoholu a ve vakuu se usuší při teplotě 60 °C .
T.t. : 180 až 182 °C .
1H-NMR (400 MHz, CDC13): d = 1,2 - 1,27 (m; 2H), 1,41 (t;
3H), 1,5 - 1,56 (m; 2H), 4,1 - 4,8 (m; 1H), 4,40 (q; 2H),
8,44 (d; J=8,2 Hz; H), 8,64 (s; 1H) ppm .
4 44 44 44 •444 4444 · 4 4 4 4
44 44 44
Příklad Z 22
Kyselina 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
33,8 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-8~ -kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 100 ml kyseliny octové, 20 ml vody am 10 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs vlije do 100 ml ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a ethylalkoholem a při teplotě 60 °C se ve vakuu usuší.
Výtěžek : 29,6 g (96 % teorie),
t.t. 276 až 277 °C (rozklad).
Výroba účinných látek
Příklad 1
COOH
O
H ·· ·· » · · 4 » · · I
A) Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.O]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
1,00 g (3,26 mmol) kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3 chinolinkarboxylové se míchá s 501 mg (3,91 mmol) (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 0,9 ml triethylaminu ve 30 ml acetonitrilu po dobu 25 hodin pod argonovou atmosférou při teplotě 40 až 45 °C . Všechny těkavé komponenty se ve vakuu odstraní a získaný zbytek se překrystalisuje z ethylalkoholu.
Výtěžek : 1,22 g (94 %),
t.t. : 294 °C (rozklad).
B) Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
200 mg (0,63 mmol) ethylesteru kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá s 97 mg (0,75 mmol) (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 0,17 ml triethylaminu ve 3 ml acetonitrilu po dobu 2 hodin pod argonovou atmosférou při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C . Všechny těkavé komponenty se ve vakuu odstraní, získaný zbytek se smísí s vodou, nerozpustné součásti se odfiltrují a filtrát se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody a smísí se se 30 mg (0,72 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Po šestnáctihodinovém míchání při teplotě místnosti se směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou • φ φ· φφ φφ φφ φ φ ·· · · · · φ φφ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φ · φ· ·· a vzniklá sraženina se odsaje a usuší.
Výtěžek : 155 mg 57 %),
t.t. : > 300 °C
c) Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7- ( (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové g (2,5 mmol) kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se suspenduje ve 20 ml vody, suspense se smísí s 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Získaná sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší. Výtěžek : 987 mg (90,6 % teorie),
t.t. : 314 až 316 °C (rozklad).
D) Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
86,4 g (217 mmol) kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí při teplotě místnosti v 963 ml vody a 239 ml 1 N vodného hydroxidu sodného. Po filtraci a promytí 200 ml vody se tato směs smísí se 477 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové a vysrážený krystalisát se při teplotě 95 °C až 100 °C převede do roztoku. Tento roztok se přes noc chladí, vysrážený krystalisát se odsaje, třikrát se promyje vždy 500 ml vody a ve vakuu se usuší.
Výtěžek : 90 g (94,7 % teorie), ·· ·· · · · · • · · 9 9 9 9 9
9 99 9999
99 99 999 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 obsah [α]
23.
> 99 % (plošná % podle HPLC); 99,6 % ee., -112 ° (c = 0,29, 1 N NaOH).
Kyselina 9-fluor-3-methyl-10-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
100 mg (0,354 mrnol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e]-[l,3,4]benzodioxazin-6-karboxylové se zahřívá s 91 mg (0,71 mrnol) (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 3 ml dimethylsulfoxidu po dobu jedné hodiny pod argonovou atmosférou na teplotu 120 °C . Reakční směs se potom zahustí ve vakuu, získaný zbytek se překrystalisuje z ethylalkoholu a usuší se.
Výtěžek : 106 mg (77 % teorie),
t.t. : 205 °C (rozklad).
Příklad 3
O h « · »» ·« 0* «0 ·· 0 · 0 · « 0 · · · 0 • · 0 0 0« 0 0 0 0 • 0 · · · · 0 • 0 · 0 0 0 ·· · · ·* 00
Kyselina 1-(1-fluormethyl-1-methyl-2-fluorethyl)-6-fluor-7-[(1S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Roztok kyseliny 1-(1-fluormethyl-1-methyl-2-fluorethyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (400 mg, 1,26 mmol) , (1S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (176 mg, 1,39 mmol) a 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (141 mg, 1,26 mmol) v absolutním acetonitrilu (20 ml) se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se vypadlé krystaly odfiltrují a promyjí se acetonitrilem.
Výtěžek : 392 mg (73 % teorie),
t.t. : 245 °C .
Příklad 4
Kyselina 1-(1-fluormethyl-l-methyl-2-fluorethyl)-6-fluor-7-[(1R,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě 3 reakcí s (IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.
Výtěžek : 58 % teorie, • · ·« « · * » · 4 « * » ·
t.t. : > 250 °C .
Příklad 5
O
O
OH x HCI
Hydrochlorid kyseliny 1-(cyklopropyl)-6-fluor-8-methoxy-7-[(1S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 3 reakcí s (lS,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatograf i e (CiljiC^/MeOH/AcOH, 10 : 5 : 0,5), přičemž produkt se získá ve formě acetátové soli. Po přídavku methylalkoholu a 1 N kyseliny chlorovodíkové a zahuštění roztoku ve vakuu se získá krystalický hydrochlorid. Výtěžek : 67 % teorie,
t.t. : > 250 °C .
Příklad 6
O O
OH
H x HC!
• · · 4 · ·
• · • ·
Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor--8-methoxy-7-[(IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě 5 reakcí s (IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.
Výtěžek : 37 % teorie,
t.t. : > 250 °C .
Příklad 7
Kyselina 1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabieyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Směs 3,6 g (12 mmol) kyseliny 1-(cis-2-fluorcyklopropyl) -6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové v 50 ml acetonitrilu a 25 ml dimethylformamidu se 3,36 g (30 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 3,7 g (12,8 mmol) dihydrobromidu (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se smísí s malým množstvím vody a zpracovává se po dobu 30 minut v ultrazvukové lázni. Nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší při teplotě 80 °C .
Výtěžek : 4,2 g (86 % teorie), t.t. : 274 až 276 °C (rozklad).
Příklad 8
Kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Směs 166 mg (0,5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové v 1,5 ml acetonitrilu a 0,75 ml dimethylformamidu se 73 mg (0,65 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 100 mg (0,78 mmol) 1S,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Směs se potom zahustí, získaný zbytek se smísí s malým množstvím vody a zpracovává se po dobu 20 minut v ultrazvukové lázni. Nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší. Výtěžek : 164 mg (75 % teorie),
t.t. : 209 až 211 °C (rozklad), [a]D 25= -250 ° (c = 0,25, DMF).
• · φ φ · · φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ ΦΦ ΦΦ φφφ φ
φ φ φφφ φ
φ φ
Příklad 9
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 se získá kyselina l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-((1S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t. : 181 až 182 °C (rozklad), [a]D 25- -23 ° (c = 0,25, DMF).
Příklad 10
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 se získá kyselina terc-butyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-((1S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová. T.t. : 224 až 226 °C (rozklad), [<x]d 25= +70 ° (c = 0,25, DMF).
·· · · ·· ·· ί» 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9
Příklad 11
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 se získá kyselina 6-fluor-1-(fluor-terc.-butyl)-1,4-dihydro-7-((1S,6R) -2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t. : 243 až 244 °C (rozklad), [«]β25= +71 o (c = 0 25, DMF).
Příklad 12
co2h
A) Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((IR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
1. Metoda
310 mg (1 mmol) kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá se 300 mg (1,05 mmol) (lR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromidu a 610 mg (6 mmol) triethylaminu ve směsi ze 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimethylformamidu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Podle DC a HPLC již není prokazatelná žádná kyselina 7-chlor-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová. Směs se potom pro krystalisaci umístí přes noc do chladničky, sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek : 335 mg (84 %),
t.t. : 295 až 296 °C (rozklad).
2. Metoda
920 mg (3 mmol) kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá se 480 mg (3,75 mmol) (IR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 0,9 ml triethylaminu ve 25 ml acetonitrilu pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin při teplotě 45 °C . Po přídavku dalších 0,5 ml triethylaminu se míchá ještě po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C , suspense se ochladí v ledové lázni, sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a při teplotě 70 °C se ve vakuu usuší. Výtěžek : 1,05 g (88 % teorie),
t.t. : 294 °C (rozklad), [alD 25= +103 ° (e = 0,33, 1 N NaOH),
HPLC : 99,9% (plocha).
B) Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((IR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, hydrochlorid
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 C se nechá
- 52 reagovat kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((IR,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-ehinolinkarboxylová s kyselinou chlorovodíkovou.
Příklad 13
Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-l,4-dihydro-4-oxo-chinolinkarboxylové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 5 reakcí s (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové ehromatografie (CF^C^/MeOH/AcOH, 10 : 5 : 0,5), přičemž produkt vypadává jako acetátová sůl. Po přídavku methylalkoholu a 1 N kyseliny chlorovodíkové a zahuštění roztoku ve vakuu se získá hydrochlorid v krystalické formě. T.t. : > 250 °C .
Příklad 14
F • · · ♦ »· · · • ··· · ·· · • · · · · · · · · · · « · · · · » • · · · · · ··
Kyselina 6-fluor-l-((IR,2S)-2-fluorcyklopropyl)-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 8 reakcí kyseliny 6,7-difluor-1-((IR,2S)-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem.
T.t. : > 250 °C .
Příklad 15 až 21
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 , získají se za použití (IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu následující sloučeniny, které byly isolovány rozpuštěním v polokoncentrováné kyselině chlorovodíkové, odpařením a zpracováním s ethylalkoholem jako hydrochloridy :
Příklad 15
Kyselina 6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (A = CH),
t.t. : 236 až 238 °C (rozklad);
• · ·· ·· · · ······ • · ···· · · ··· ··· ·· · · ·· · · • > 1
Příklad 16
Hydrochlorid kyseliny 6,8-difluor-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (A = CF; x HCl), t.t. : 275 až 280 °C (rozklad);
Příklad 17
Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-6-fluor-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (A — CC1; x HCl) ,
t.t. : 210 až 215 °C (rozklad);
Příklad 18
Hydrochlorid kyseliny 6-fluor-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové (A = N; x HCl), t.t. : 281 až 284 °C (rozklad);
Příklad 19
Kyselina 6-fluor-1-(trans-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (A = CH),
t.t. : 270 až 274 °C (rozklad);
♦ i • 4 ·
Příklad 20
Kyselina 8-chlor-6-fluor-1-(trans-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylová (A = CC1),
t.t. : 160 až 164 °C (rozklad);
Příklad 21
Kyselina 6-fluor-1-(trans-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((IR,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylová (A = N),
t.t. : 310 až 314 °C (rozklad).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
    COOR2 (I), ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,
    R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, a
    A značí dusíkový atom nebo skupinu C-RJ , přičemž značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou • · · · · · • · 4 • Μ·
    4 4 ·· 4 ·
    4 · · 4
    4 4 · ·
    4·4 444
    4 ·
    4 4 4 4 skupinu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R1 tvořit můstek struktury - *O-CH2~CH-CH3 nebo -*O-CH2~N-CHj , přičemž atom, označený * , je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A ,
    R4 značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu nebo zbytky struktur -CH=CH-COOR5 , -CH2CH2COOR5 , -CH2CH2CN , -CH2CH2COCH3 a -CH2COCH3 , ve kterých
    R^ značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
    R6 značí vodíkový atom, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo atom halogenu, ve formě racemátů, směsí diastereomerů nebo jako enantiomerně nebo diastereomerně čistých sloučenin, jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Heliobacter pylori a j ím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
  2. 2. Použití podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se použijí deriváty obecného vzorce I , ve kterém
    R-*· značí terč.-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru,
    O
    R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíovými atomy nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)58 • 9 9 9 9 9 • 9
    9 9 99
    -methylovou skupinu,
    A značí skupinu C-R3 , přičemž
    R3 značí vodíkový atom, atom fluoru, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R1 tvořit můstek struktury -*O-CH2-CH-CH3 nebo -*O-CH2-N-CH3 , přičemž atom, označený * , je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A ,
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytky struktur -CH2CH2COOR3 , -CH2CH2CN a -CH2COCH3 , ve kterých
    R3 značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
    R^ značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Heliobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
  3. 3. Použití podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se použijí deriváty obecného vzorce I , ve kterém
    Rl značí terč.-butylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru nebo cyklopropylovou skupinu,
    R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, • · · · · • · · · · • · ·· · ·· ·
    A značí skupinu C-R^ , přičemž
    R2 značí vodíkový atom, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo také může společně s R^ tvořit můstek struktury
    -*O-CH2-CH-CH3 nebo -*O-CH2-N-CH3 , přičemž atom, označený * , je spojený s uhlíkovým atomem skupiny A ,
    R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a R^ značí vodíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí, pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Heliobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
  4. 4. Použití diastereomerně čistých a enantiomerně čistých derivátů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Heliobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
  5. 5. Použití kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a jejích farmaceuticky přijatelných hydrátů a/nebo solí pro výrobu léčiv pro terapii infekcí Heliobacter pylori a jím asociovaných gastroduodenálních onemocnění.
  6. 6. Diastereoisomerně čisté a enantiomerně čisté sloučeniny ze skupiny zahrnující kyselinu 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbo60 • · ·· ·· ·· 9« ·· ·· · ·· · · · · · • · · · ·· · · · · • · · · · · · · ··· ··· • · ···· « « ··· ··· ·· ·· ·· ·· xylovou a kyselinu l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli.
  7. 7. Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli.
  8. 8. Použití kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a jejích farmaceuticky použitelných hydrátů a/nebo solí pro výrobu léčiv.
  9. 9. Léčiva, obsahující kyselinu 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou a její farmaceuticky použitelné hydráty a/nebo soli .
CZ0216899A 1996-12-16 1997-12-04 Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující CZ297363B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19652239A DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1996-12-16 Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ216899A3 true CZ216899A3 (cs) 2000-02-16
CZ297363B6 CZ297363B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=7814837

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0216899A CZ297363B6 (cs) 1996-12-16 1997-12-04 Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, její pouzití a léciva tuto látku obsahující
CZ20003148A CZ297364B6 (cs) 1996-12-16 1997-12-04 Pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovanýchgastroduodenálních onemocnení a nová sloucenina to

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003148A CZ297364B6 (cs) 1996-12-16 1997-12-04 Pouzití derivátu 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylchinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro výrobu léciv pro terapii infekcí zpusobených Helicobacter pylori a tím asociovanýchgastroduodenálních onemocnení a nová sloucenina to

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6133260A (cs)
EP (1) EP0946176B1 (cs)
JP (3) JP3463939B2 (cs)
KR (1) KR100536153B1 (cs)
CN (1) CN100335054C (cs)
AT (1) ATE214929T1 (cs)
AU (1) AU717751B2 (cs)
BG (1) BG64615B1 (cs)
BR (1) BR9714032A (cs)
CA (1) CA2274894C (cs)
CZ (2) CZ297363B6 (cs)
DE (2) DE19652239A1 (cs)
DK (1) DK0946176T3 (cs)
EA (1) EA002477B1 (cs)
EE (1) EE04090B1 (cs)
ES (1) ES2175519T3 (cs)
HU (1) HU226523B1 (cs)
IL (1) IL130311A (cs)
NO (1) NO325617B1 (cs)
NZ (2) NZ336228A (cs)
PL (1) PL191193B1 (cs)
PT (1) PT946176E (cs)
RS (1) RS49684B (cs)
SK (2) SK283224B6 (cs)
TR (1) TR199901754T2 (cs)
UA (1) UA57055C2 (cs)
WO (1) WO1998026779A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302033B6 (cs) * 1999-07-01 2010-09-08 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát chinolinkarboxylové kyseliny a jeho soli, farmaceutický prostredek je obsahující, jejich použití

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
EP1132375B1 (en) * 1998-11-18 2003-07-16 Asahi Glass Company Ltd. Aminoacrylic acid derivatives and process for producing the same
DE19917617A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Bayer Ag -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions
BRPI0014470B1 (pt) * 1999-10-08 2016-08-23 Affinium Pharm Inc compostos inibidores de fab i, composição farmacêutica, processo de preparação dos compostos e uso dos compostos para a produção de medicamento para tratamento de infecções bacterianas
ES2320984T3 (es) * 2001-04-06 2009-06-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
PT1575951E (pt) * 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Compostos heterocíclicos, métodos para os preparar e sua utilização em terapia
EP1608377B1 (en) 2003-03-17 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
ES2402420T3 (es) 2003-09-29 2013-05-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico
US7759362B2 (en) 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
ES2515101T3 (es) 2004-06-04 2014-10-29 Debiopharm International Sa Derivados de acrilamida como agentes antibióticos
JP2009518399A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
MX2012000136A (es) * 2009-07-02 2012-02-08 Alcon Res Ltd Composiciones que comprenden finafloxacina y metodos para tratar infecciones oftalmicas, oticas, o nasales.
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
PT2861608T (pt) 2012-06-19 2019-06-28 Debiopharm Int Sa Derivados pró-fármacos de (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
MX2016001912A (es) 2013-08-12 2016-06-02 Novartis Ag Metodos para tratar infecciones oticas luego de la colocacion de un tubo de timpanostomia.
DE102014115951A1 (de) 2014-11-03 2016-05-04 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten
DE102015100068A1 (de) 2015-01-06 2016-07-07 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen
PT3419628T (pt) 2016-02-26 2021-01-05 Debiopharm Int Sa Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético
CN107987074B (zh) * 2017-10-27 2020-12-29 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普拉沙星的合成方法
EP3784656B1 (de) 2018-04-25 2023-06-28 Elanco Animal Health GmbH Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern
ES2944535T3 (es) 2019-02-14 2023-06-22 Debiopharm Int Sa Formulación de afabicina, método para preparar la misma
KR20220020963A (ko) 2019-06-14 2022-02-21 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 바이오필름 관련 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약 및 이의 용도

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5407932A (en) * 1989-03-31 1995-04-18 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
TW209865B (cs) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4200415A1 (de) 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA2112165C (en) * 1992-12-25 2003-04-08 Makoto Takemura Bicyclic amine derivatives
DE4309964A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
ES2121293T3 (es) * 1994-04-07 1998-11-16 Pfizer Uso de trovafloxacina o derivados de la misma para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones por h. pylori.
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine
JPH0848629A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302033B6 (cs) * 1999-07-01 2010-09-08 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát chinolinkarboxylové kyseliny a jeho soli, farmaceutický prostredek je obsahující, jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
NO992903D0 (no) 1999-06-14
WO1998026779A1 (de) 1998-06-25
US6133260A (en) 2000-10-17
DE19652239A1 (de) 1998-06-18
SK283224B6 (sk) 2003-03-04
HUP0000450A2 (hu) 2000-10-28
SK14962000A3 (sk) 2003-01-09
JP2000351781A (ja) 2000-12-19
IL130311A (en) 2004-01-04
AU717751B2 (en) 2000-03-30
CA2274894A1 (en) 1998-06-25
KR20000069483A (ko) 2000-11-25
AU5854198A (en) 1998-07-15
DE59706808D1 (de) 2002-05-02
TR199901754T2 (xx) 1999-09-21
NZ336228A (en) 2000-12-22
PT946176E (pt) 2002-08-30
KR100536153B1 (ko) 2005-12-14
BG64615B1 (bg) 2005-09-30
SK283223B6 (sk) 2003-03-04
CA2274894C (en) 2009-04-07
JP5112395B2 (ja) 2013-01-09
CZ297363B6 (cs) 2006-11-15
RS49684B (sr) 2007-11-15
US6432948B1 (en) 2002-08-13
JP4463380B2 (ja) 2010-05-19
YU27499A (sh) 2002-10-18
EP0946176B1 (de) 2002-03-27
IL130311A0 (en) 2000-06-01
BG103474A (en) 2000-01-31
UA57055C2 (uk) 2003-06-16
EA002477B1 (ru) 2002-06-27
NZ506162A (en) 2001-06-29
ES2175519T3 (es) 2002-11-16
HK1025517A1 (zh) 2000-11-17
EA199900526A1 (ru) 2000-08-28
BR9714032A (pt) 2000-05-09
CN1245428A (zh) 2000-02-23
PL191193B1 (pl) 2006-03-31
PL333928A1 (en) 2000-01-31
EE04090B1 (et) 2003-08-15
CN100335054C (zh) 2007-09-05
NO992903L (no) 1999-06-14
JP3463939B2 (ja) 2003-11-05
JP2009235106A (ja) 2009-10-15
DK0946176T3 (da) 2002-06-10
EE9900248A (et) 1999-12-15
JP2000514825A (ja) 2000-11-07
NO325617B1 (no) 2008-06-30
ATE214929T1 (de) 2002-04-15
HU226523B1 (en) 2009-03-30
EP0946176A1 (de) 1999-10-06
CZ297364B6 (cs) 2006-11-15
SK79599A3 (en) 2001-01-18
HUP0000450A3 (en) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5112395B2 (ja) ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤
JP3883383B2 (ja) 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体
DK170471B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling
US6288081B1 (en) Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith
MXPA99005558A (en) The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20171204