UA57055C2 - Композиція для лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань та похідні хінолонкарбонової кислоти - Google Patents

Композиція для лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань та похідні хінолонкарбонової кислоти Download PDF

Info

Publication number
UA57055C2
UA57055C2 UA99074093A UA99074093A UA57055C2 UA 57055 C2 UA57055 C2 UA 57055C2 UA 99074093 A UA99074093 A UA 99074093A UA 99074093 A UA99074093 A UA 99074093A UA 57055 C2 UA57055 C2 UA 57055C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxa
diazabicyclo
oxo
fluoro
methyl
Prior art date
Application number
UA99074093A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Міхаель Матцке
Уве Петерсен
Томас ЙЕЧ
Штефан Бартель
Томас Шенке
Томас Хіммлер
Томас Химмлер
Бернд Бааснер
Ханс-Отто Верлінг
Клаус Шаллер
Харальд Лабішінскі
Харальд Лабишински
Original Assignee
Баєр Акцієнгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баєр Акцієнгезельшафт filed Critical Баєр Акцієнгезельшафт
Publication of UA57055C2 publication Critical patent/UA57055C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Винахід стосується застосування похідних хінолон- і нафтиридонкарбонової кислот, які заміщені в 7-положенні радикалом 2-окса-5,8-діазабіцикло-[4,3,0]-нон-8-іл, а також їх фармацевтично застосовних гідратів і/або солей для лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується застосування похідних хінолон- і нафтиридонкарбонової кислот, що заміщені в 9 7-положенні радикалом /2-окса-5,8-діазабіцикло-І4,3,0|-нон-8-іл, а також їх солей для лікування гелікобактерних-інфекцій і асоційованих з ними гастродуоденальних захворювань.
В результаті відкриття наново Неїїсорасіег руїогі (Н. Руїогі, раніше Сатруїорасіег руїогі) Уорреном і
Маршаллом у 1983 році в наступні роки вдалося далі грунтовно просунути патофізиологічні уявлення про виникнення гастродуоденальних захворювань людини. 70 Н. руогі вважається збудником гастриту типу Б і здається грає визначальну роль у безперервності пептичної виразкової хвороби. Епідеміологічні і патологічні дослідження також показують зв'язок між тривалою колонізацією слизуватої оболонки шлунка цими бактеріями і виникненням певних форм раку шлунка. Тому Н. руїогі у 1994р. віднесений до канцерогенів першого класу (найнебезпечніша категорія збудників раку). Дуже рідкий вид раку шлунка, МАЇ Т-лімфома(тисоза-аззосіаїей Іутрпоїй (іззце), мабуть, викликаний цією ж 12 інфекційною активною речовиною. У перших дослідженнях, дійсно, після повного знищення Н. руїогі зникли не тільки реактивні інфільтрати, але також і невеликі МАЇ Т-ліпоми. Обговорюється також взаємозв'язок з грубоскладчастим гастритом. Роль Н. руїогі при подразненому шлунку (невиразковій диспепсії) поки ще не ясна.
Різні епідеміологічні дослідження привели до висновку, що половина населення земної кулі інфікована цими бактеріями. Ймовірність заселення шлунка бактеріями Неїсобрасіег зростає з віком. Оптимальне пристосування бактерій Неїїсобасієг до умов життя виняткове, малоконкурентне заселення шлунка здається є попередньою умовою для розвитку хронічної інфекції і для широкого поширення цього патогенного виду бактерій.
Збудники зі своїми жгутиками дуже рухливі не тільки в рідкому середовищу, але й у в'язкому середовищі слизуватої оболонки шлунка, адгезують на клітинах шлункового епітелію і найкраще розмножуються при вмісті кисню 595, такі умови панують у слизу стінки шлунка. Крім того бактерії виробляють велику кількість ензиму с уреази, який розщеплює сечовину на аміак і двоокис вуглецю. Можливо, що утворена "аміачна хмара" допомагає (3 їм нейтралізувати кисле середовище в мікрооточенні і у такий спосіб захиститися від агресивної кислоти шлункового соку.
Пептичне виразкове захворювання
Виявлення в 70х роках антагоністів гістамін-Н2-рецепторів зіграло визначну роль у лікуванні пептичних о виразкових захворювань. Частота хірургічних втручань при лікуванні виразкових страждань у світі істотно (о знизилася. Цей прийом кислотної блокади був ще більше поліпшений в результаті створення інгібіторів видалення протонів. о
За допомогою кислотногальмівної терапії можна у всякому разі вплинути тільки на симптоми виразкового ча захворювання, яке характеризується настанням рецидивів, тому мова повинна йти про лікування зі знищенням 3о інфекційної активної речовини. Тому що практично всі пацієнти з виразкою дванадцятипалої кишки і значна о частина пацієнтів із виразкою шлунка виявляють Н. руїогі інфекцію шлунка, всі вони, таким чином, страждають інфекційним захворюванням. Тільки виразкові захворювання, що викликані нестероїдальними протизапальними засобами, не зв'язані з Н. руїогі інфекцією. «
Тому за рекомендацією погоджувальної конференції, що була проведена в 1994 році американською З 50 організацією охорони здоров'я (МІН), запропоновано при позитивному результаті аналізу на наявність с інфекційної активної речовини всім пацієнтам з пептичними виразками пройти курс терапії по знищенню інфекції,
Із» спрямованої проти Н. руїогі (МІН Сопзепвив Зіагетенпі 1:1-23; 1994).
Аргументи для цього отримані при контрольних терапевтичних дослідженнях, в яких було показано, що після успішного знищення інфекційної активної речовини рецидиви виразки різко знизилися (0905-2995, у порівнянні з 861-959). і-й Н. руйогі -терапія -І В сучасних умовах знищення інфекції Н. руїогі важко здійснюване на практиці. Не існує простої і в той же час надійно діючої терапії. Інфекційна активна речовина надійно захищена і до неї важко підібратися через шар о слизу. сл 20 Н. руогі чутливий іп мійго до багатьох антибіотиків. Однак ці антибіотики при монотерапії іп мімо не ефективні. Сюди відносяться серед інших пеніцилін, амоксицилін, тетрациклін, еритроміцин, ципрофлоксацин, сл метронідазол і кларитроміцин. | вісмутові солі і значно менше навіть інгібітори видалення протонів (омепразол, ланзопразол) діють антибактеріальне іп мігго, але не іп мімо.
Серед всіх модифікацій терапій, що застосовувалися дотепер для знищення інфекції Н. руїогі, досить 22 діючими виявилися тільки наступні потрійні терапії:
ГФ) 1. Класична вісмутова потрійна терапія (сіль вісмуту плюс два антибіотики) і 2. Модифікована потрійна терапія (кислотний інгібітор плюс два антибіотики). о Однак ці режими грунтовних способів знищення інфекції мають погану післядію і до 3595 із них супроводжуються побічними явищами (болі в животі, нудота, понос, сухість у роті, розлад смаку і алергічні 60 реакції на шкірі). Тому їх широке застосування утруднене. Іншим істотним недоліком є велика кількість прийнятих щодня ліків (12-16 таблеток у день). Цей недолік особливо чітко виявляється при четверній терапії, при якій одночасно з класичною потрійною терапією приймається уповільнювач кислотної секреції.
Подвійна терапія (комбінація амоксицилліну з омепразолом), яка застосовується в Германії, краще переноситься, однак, слабо діє і створюється враження, що вона не діє у курців і хворих, які попередньо бо проліковані омепразолом.
При потрійній терапії в якості антибіотиків приймають, звичайно, амоксилін, нітроімідазольні сполуки (метронідазол, тинідазол), тетрациклін, а також, з недавніх пір, макроліди (кларитроміцин) |в 3-4 часткових дозах).
В світі досягають ефектів знищення інфекції 70-9095. Різні чинники впливають на ефект знищення інфекції: 1. На першому місці стоїть стійкість інфекційної активної речовини (країни, що розвиваються: до 60965,
Германія: до 1095) стосовно метронідазолу, найбільш часто застосовуваного антибіотика при потрійній терапії. при лікуванні кларитроміцином вказують на недолік, зв'язаний із розвитком стійкості до 10905. 2. В якості іншого чинника варто назвати вищезгадану післядію, характерну для окремих пацієнтів. 70 Тваринні моделі
В якості відповідної моделі тварин описана Н. їеїів модель миші (А ее і ін., Савзігоепігоіоду 99, 1315-1323 (1990)), модифікована нами таким чином, що вона дуже добре підходить для скринінга і порівняльної оцінки вищезгаданих речовин.
Бактерія Н. тїеїїз, яка схожа на штопор і виробляє уреазу, незважаючи на великі морфологічні відмінності 7/5. ВІД бактерії Н. руїогі, знаходиться в близькому спорідненні з ній. Н. Тейіз є природним мешканцем слизуватої оболонки шлунка у собак і кішок. Після орального висіву збудники колонізують шлунок миші, аналогічно тому, як
Н. руїогі колонізують шлунок людини. Створена хронічна тривала інфекція приводить у мишей до активного гастриту і індукує відповідну імунну реакцію.
Терапевтична ефективність іспитових препаратів, встановлена на Н. Тез моделі миші розглядається в літературі як гарна для відповідної клінічної дії.
Незважаючи на дуже гарну іп міїго активність антибіотиків (наприклад, амоксицилін або еритроміцин) проти
Н. руйогі, вони не виявляють після монотерапевтичного застосування клінічно ніякої значної терапевтичної дії.
Цей факт підтверджується за допомогою Н. Тїеїїз моделі миші. Відповідно, клінічно визнана дія по знищенню інфекційної активної речовини класичної потрійної терапії підтверджене і на Н. Теїїз моделі миші, сч
З ЕР-А-350733 і ЕР-А-550903 (Байер) відомі антибактеріальне діючі похідні 7-(2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-в-іл )-хінолон- і -нафтиридонкарбонових кислот. У )Р 8048629 (Дейніппон) і) описано, що такі сполуки, як 8-хлор-1-циклопропіл-7-(І8,81-2,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-8-іл)б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота (ВАХ У 3118) виявляє антибактеріальну дію проти Н. руїогі. Відомо, що ряд високодіючих хінолонів, як ю зо Наприклад, ципрофлоксацин, ломефлоксацин або офлоксацин (доигпаї! ої Апіїтісгобіа! СпетоїПпегару 22, 631-636 (19881, Апііпіїсгоріа! Адепіз апа СпетоїіПпегару 33, 108-109, (1989)) виявляють іп мйго дію проти Неїїсорасіег о зрр. Однак виявилося, що на моделі тварин (Неїїсорасіег Теїїв, миші) ці клінічно використовувані о антибактеріальне діючі хінолони в терапевтичне застосовуваних дозах не в змозі привести до знищення інфекційної активної речовини. Навіть при монотерапевтичному лікуванні за допомогою високодіючих хінолонів, ї- зв що ще не надійшли на ринок, наприклад, уже згаданий ВАМ У 3118, не вдасться домогтися знищення Н. Теїїз на ю моделях тварин без того, щоб в зв'язку з високою токсичністю речовини, часто не гинула велика частина тварин.
Застосування тровафлоксацину або його похідних в комбінації з іншими антибіотиками, такими як амоксицилін або тетрациклінами або інгібіторами відкачки протонів, такими як омепразол, для лікування Н. руїогі описане в
ЕР-А-0676199 і В-А-2289674 (Пфіцер). «
Тому завданням, що лежить в основі винаходу, було знайти відносно добре переносим! речовини, які в змозі пт») с ці високоспецифічні бактерії знищити за допомогою простої монотерапії. . Було виявлено, що сполуки загальної формули (І) а Во чут
Кк «КХ пз, 5, І шк ще е -І о в якій о В! означає алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4, при необхідності заміщений одноразово або дворазове 4! 20 галогеном, феніл, при необхідності заміщений одним або двома атомами фтору, або циклопропіл, при необхідності заміщений одним або двома атомами фтору, сл В2 означає водень, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4, при необхідності заміщений гідрокси-, метокси-, зміно-, метиламіне- або диметиламіногрупою, або означає (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)-метил,
А означає М або С-К3, причому
ВЗ означає водень, галоген, метил, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із Б" утворить (Ф, місток структури ка -«оСНО-СН-СН»з або -0-СНоО-М-СН»з, причому атом, позначений значком ", зв'язаний з атомом вуглецю А,
В" означає водень, бензил, (С.4-Сз)-алкіл, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)-метил, радикали зі структурою 6о -СНЕСН-СООВ 5, -«СНЄСНоСООВ, «СНОСНЬСМ, -«СНоСНьСОСсН», -СНоСОСН з, в яких
ВЗ означає метил або етил 25 означає водень, аміно-, гідроксигрупу, метил або галоген, у формі рацематів, сумішей діастереомерів або у виді енантіомерно чистих або діастереомерно чистих речовин, фармацевтичне застосовні гідрати і/або солі яких, такі як солі приєднання до кислоти, а також солі бо лужних, лужноземельних металів, срібла і гуанідинію з карбоновими кислотами, що лежить в основі, виявляють сильну антибактеріальну дію стосовно Неїїсорасіег ззр. і можуть бути використані для повного знищення цих збудників.
Кращі сполуки загальної формули (І), в якій
В! означає трет-бутил, при необхідності заміщений одноразово або дворазове фтором, або циклопропіл, при необхідності заміщений одним атомом фтору, 22 означає водень, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4 або означає (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)-метил,
А означає С-БЗ, причому
ВЗ означає водень, фтор, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із Б' утворить місток структури --:0-СнНоО-СН-СН»з або -0-СНо-М-СН»з, причому атом, позначений значком ", зв'язаний з атомом вуглецю А,
В" означає водень, (С4-Сз)-алкіл, радикали зі структурою -«СНаСНоСООВ?, -СНоСНоСМ, -СНЬСОСН», в яких
ВЗ означає метил або етил, щі 25 означає водень, аміногрупу або метил, і їх фармацевтично застосовні гідрати і/або солі, такі як солі приєднання до кислоти, а також солі лужних, лужноземельних металів, срібла і гуанідинію з карбоновими кислотами, що лежать в основі.
Найкращі сполуки загальної формули (І), в якій
В! означає трет-бутил, при необхідності заміщений одноразово або дворазове фтором, або циклопропіл,
В? означає водень, метил або етил,
А означає С-БЗ, причому
ВЗ означає водень, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із Б' утворить місток структури -9-СНоО-СН-СН»з або -0-СНо-М-СН»з, причому атом, позначений значком ", зв'язаний з атомом вуглецю А, с
В" означає водень, метил, о 25 означає водень, і їх фармацевтично застосовні гідрати і/або солі, такі як солі приєднання до кислоти, а також солі лужних, лужноземельних металів, срібла і гуанідинію з карбоновими кислотами, що лежать в основі.
Предметом даного винаходу є також нові речовини юю 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова ю кислота і 1-циклопропіл-8-дифторметокси-б-фтор-1,4-дигідро-7-(2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-8-іл)-4-оксо-3-хінолінка о рбонова кислота, особливо в діастереомерно чистій або в енантіомерно чистій формі і їх фармацевтичне застосовні гідрати і/або солі, такі як солі приєднання до кислоти, а також солі лужних, лужноземельних
Зо металів, срібла і гуанідинію з карбоновими кислотами, що лежать в основі. Найкраща о 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-окса-5,8-діазабіцикло|4,ЗО|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбо нова кислота.
Речовини, що придатні для застосування, відповідно до винаходу, частково відомі з ЕР-А-0350733, «
ЕР-А-0550903, а також із ОЕ-А-4329600 або можуть бути отримані за описаними там способами. 70 Наприклад, при застосуванні 8 с 9,10-дифтор-3,8-диметил-7-оксо-2,3-дигідро-7Н-піридо-І(1,2,3-а,е|(1,3,)бензоксадіазин-б-карбонової / кислоти і з» 2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|Інонану протікання реакції можна описати за допомогою наступної схеми:
Е
Ц
-о М. о м-н Е. сл 45 ОС Со й о
Е х о М -1 о, «, о ик о Похідні 7-галоген-хінолонкарбонової кислоти, які застосовуються для одержання сполук формули (І), що відповідає винаходу, відомі або можуть бути отримані за відомими методами. Так о 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота, відповідно, етиловий ефір «п 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти описаний в ЕР-А-0276700.
Відповідні 7-фторпохідні одержують, наприклад, при наступній послідовності реакції:
Е соме сосм Е. СО, Ме В сож 22 , щи за ще А, т
ВЕ ся си
Ф) о
Е сосі Е. СО вод КК
Е Е Е т ММе, во що ск о о о
Е. соЕ Е. со,ЕЕ Е. со, ев одново
М Е М у см А ся А см А б5 Щ , й й .
Альтернативний спосіб для одержання проміжного продукту 2,4-дихлор-3-ціано-5-фтор-бензоїлхлориду, що служить вихідним продуктом для одержання 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти (ЕР-А-0276700) і який може бути переведений у 3-ціано-2,4,5-трифторбензоїлфторид виходить із 5-фтор-1,3-ксилолу: 5-фтор-1,3-ксилол у присутності каталізатора при іонних умовах хлорують дворазово в циклі до 2,4-дихлор-5-фтор-1,3-диметилбензолу і на закінчення при радикальних умовах хлорують у бічних ланцюгах до 2,4-дихлор-5-фтор-3-дихлорметил-1-трихлорметилбензол. Його переводять при омиленні 2,4-дихлор-5-фтор-3-дихлорметилбензойної кислоти в 2,4-дихлор-5-фтор-З-формил-бензойну кислоту і на закінчення перетворюють у 2,4-дихлор-5-фтор-3-М-гідроксиїмінометил-бензойну кислоту. При обробці 7/0 Тіонілхлоридом одержують 2,4-дихлор-3З-ціано-5-фтор-бензоїлхлорид, що при реакції хлор/фтору-обміну перетворюють у З3-ціано-2,4,5-трифтор-бензоїлфторид.
Е сн, Е сн, Е сс, --- -Щж-ь
ІФ Фа «А, 75 СН, сн, снс1,
Е сон Е сон --к - - «Ж Фа сне, сно
Е ;со,Н Е. сосі Е. СОЕ -- -- «КК, Фа А, снеМон см с сч
Аміни, використовувані для одержання сполук формули (І), відомі з ЕР-А-0550903, ЕР-А-0551653, а також із
ОЕ-А-4309964. о
Альтернативний шлях для синтезу дигідроброміду 15,65-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ФО|нонану, відповідно, вільної основи 15,65-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|нонану, а також відповідних 1К,бК-енантіомерів поданий нижче: ю зо вихідним продуктом для цього синтезу є цис-1,4-дигідрокси-2-бутен, що при мезилювані переводять у біс-мезилат, за допомогою тозиламіду перетворюють у 1-тозилпіролідин. Цю сполуку переводять за допомогою юю м-хлорпербензойної кислоти в епоксид. Розкриття епоксидного циклу відбувається при нагріванні з о етаноламіном у ізопропанолі з утворенням транс-3-гідрокси-4-(2-гідрокси-етиламіно)-1-(толуол-4-сульфоніл)-піролідин із виходом більш 8095. На - закінчення перетворюють у піридин/гтетрагідрофурані з тозилхлоридом при охолодженні в трис-тозилат, який у ю виді сирого продукту в суміші з невеликою кількістю тетра-тозил-похідного при лужних умовах реакції циклізують у рацемічний транс-5,8-біс-тозил-2-окса-5,6-діазабіцикло|(4,3,О|нонан. На цій стадії здійснюють із високою селективністю хроматографічне розщеплення рацематів на зв'язаному із силікагелем полі(М-метакрилоїл-І -леуцин-д-ментиламіді) у якості стаціонарної фази. Бажаний енантіомер, « (15,65)-5,8-біс-тозил-2-окса-5,6-діазабіцикло|(4,3,0|)нонан, одержують із чистотою 29995. Відщеплення шщ с п-тозильних захисних груп здійснюють НВг-ледяною оцтовою кислотою, при цьому утворюється дигідробромід (15,65)-2окса-5,8-діазабіцикло-(4,3,Ф|нонану, який можна за допомогою лугу, наприклад, гідрооксиду натрію або ;» калію, або за допомогою іонообмінника перевести у вільну основу. Аналогічна послідовність реакцій може бути використана для одержання дигідроброміду 1К,бК-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ФО|нонану. 1 7 в Мєттннноя оц т о. тов - но того о о но ще То8-С1 н-о до сл 50 в Етансламін щі « Пирідин і Маон нини ВН -к
М М М сл тов Тов Тег
Хроматого. розділення / ли рацематів /-7Зх дк б, й-то5 - 3 33,0 М-То5 ок о М-тев ко х г
То5 то5 Тов бо !
ЕВЗг/Адсон їх их й ОЙ дуб 0000 -Н ша --ь шви 65 їх ханвуг у
Синтез (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4.3.О|Інонану
В якості прикладів сполук, що відповідають винаходу, поряд із наведеними в таблиці 1 прикладами отриманих сполук, можна також назвати рацемічні форми, а також енантіомерно чисті, відповідно, діастереомерно чисті сполуки, які можна використовувати. ху
Е д сон 70 йо -3 «у н
КУА
А і 2
А сч о ю » Фю
Сполуки, що відповідають винаходу, можуть у формі їх бетаінів або у формі солей кристалізуватися з одною о або двома молекулами води. ї-
Сполуки, що відповідають винаходові, діють сильно антибіотично і виявляють при низькій токсичності
Широкий антибактеріальний спектр стосовно грампозитивної і грамнегативної інфекційної активної речовини, о насамперед стосовно Неїїобасіег в2р.
Ці важливі властивості визначають їх застосування в якості хіміко-терапевтичних засобів для лікування
Неїїсорасіег руїогі-інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань, яким за допомогою речовин, « що відповідають винаходові, можна перешкодити, поліпшити і/або вилікувати.
Сполуки, що відповідають винаходу, застосовують у різних фармацевтичних формах. Кращими З с фармацевтичними формами е таблетки, драже, капсули, пілюлі, грануляти, розчини, суспензії або емульсії. "» Хоча сполуки, що відповідають винаходу, вводяться як монотерапевтичний засіб, їх можна при необхідності " застосовувати в комбінації з іншими ліками. В якості комбінаційного партнера можна, наприклад, назвати: похідні нітроіїмідазолу, наприклад, метронідазол, інгібітори виведення протонів, наприклад, омепразол, пантопразол або ланзопразол, антагоністи Н2-рецептора, наприклад, циметидин, ранітидин, фамотидин або о ніцатидин, сполуки вісмуту, наприклад, висмутсаліцилат або СВ5 (колоїдальний вісмут субцитрат), інші -І антибіотики, наприклад, амоксицилін, азлоцилін або кларитроміцин, антацида.
Мінімальні пригнічуючі концентрації (МПК), що приведені в таблиці 2 для сполук, які відповідають о винаходу, як приклад для порівняння з ципрофлоксацином, були визначені при агар-розріджуючому тесті на «сл 20 колумбіа-агар, відповідно, базис 2 агар (оксоїд) із 1095 лізованною кров'ю коня або при рН 7 або рН 5 з г/л сечовини. Випробовувані субстанції тестувалися у репліка-ч-ашках, які щораз містили в два рази розведені сл зменшувані концентрації діючої речовини. Для щеплення використовували свіжі Неїїсорасіег-культури з рідкої культури або суспензії мікроорганізмів з агарових пластин. Агарові пластини, яким було зроблене щеплення, при 37"С і в атмосфері з 5-1095 СО» інкубували протягом 48-72 годин. Зчитане значення МПК (мг/л) дає мінімальну 29 концентрацію діючих речовин, при якій неозброєним оком не виявлено ніякого росту. Були використані наступні
ГФ) Неїісорасіег-ізоляти: Н. Тез АТСС 49179, Н. руїогі МСТС 11637, Н. руйогі клінічний ізолят 008. т бо ин с с НН с НН
Тв вн вю111о6 б5 6 0,06 0,06 нини и нини ти мо , й й й У 2. й
Для дослідження на тваринних моделях бралися жіночі особини Зму/ізз мишей (у віці від 8 до 12 тижнів,
ЗРЕ-вирощування), які утримували на існуючих у продажі кормах і воді. Для колонізації використовували визначений Н. їеїїв штам (АТСС 49179). Бактерії висівали у виді суспензії (О0,1мл із 109-109 бактерій) 4 рази протягом 7 днів за допомогою шлункового зонда. Альтернативно цьому для інфікування використовували і 70 шлункові гомогенати раніше інфікованих мишей.
Через 3-5 доби після проведення інфікування починали лікування дослідними препаратами. Як перший результат ефективності лікування виміряні зменшення числа збудників інфекції як "кліренс" Через 24 години після останнього лікування (наприклад, 3, 7, 10, 14 доби, 1-3 рази на день). У деяких випадках встановлене і повне знищення збудників інфекції через 2-4 тижні після закінчення лікування. За аналогією з застосованим у клінічній діагностиці "СІ О"-тестом (максимально стерпні концентрації) проводять уреаза-тест на основі мікротитрування. Перевіряли певні біопсати шлунка на зміну забарвлення протягом 24 годин.
У таблиці З як приклад дивно високої ефективності дії іп мімо сполук за винаходом, наведений терапевтичний результат після семиденного лікування інфікованих мишей за допомогою 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарб онової Кислоти (приклад 1А), а також за допомогою 9-фтор-З-метил-10-((15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл)-7-оксо-2,3-дигідро-7 Н-піридої1,2,3-4,е111,3 «"бензокса-діазин-б6-карбонової кислоти (приклад 2) у порівнянні з лікуванням ципрофлоксацином: у той час як за допомогою ципрофлоксацину при цих умовах досліду ніякого кліренсу не досягнуто, він досягає у сполук за винаходом, 10090. Десятиденне лікування мишей дозами 2х10мг/кг с 8-ціано-І-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінка рбонової кислоти привело навіть до повного знищення збудників інфекції. о ю зо ю о
Щипрофлевшацино 00000012мЮ 1106110 ча
Приклади одержання проміжних продуктів ою
Приклад П 1
Етиловий ефір 8-ціано-1-циклопропіа-б,7-дифтор-1.4-дигідро-4-оксо-3-хінолінової кислоти о о «
ЕЕ М - с си А ;» а. Метиловий ефір 3-бром-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти:
До суміші 14б60мл метанолу і 340г триетиламіну добавляють краплями при охолодженні льодом 772гГ
З-бром-2,4,5-трифтор-бензоїлфториду. Після цього 1 годину перемішують при кімнатній температурі. Відганяють «сл розчинник із реакційної суміші, залишок розчиняють у воді і метиленхлориді і водну фазу ще раз струшують із метиленхлоридом. Після висушування органічної фази над сульфатом натрію відганяють розчинник і залишок - переганяють у вакуумі. Одержують 752,4г метилового ефіру 3-бром-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти з о температурою кипіння 1227"С/20мбар. б. Метиловий ефір З-ціано-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти о 269г метилового ефіру 3-бром-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти і 108г ціаніду міді нагрівають у 400мл с диметилформаміду протягом 5 годин із зворотним холодильником. Після цього відганяють у вакуумі всі леткі складові частини реакційної суміші. Потім дистилят фракціонують на колонці. Одержують 133г метилового ефіру
З-ціано-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти з температурою кипіння 88-897С/0,01мбар. в. З-ціано-2,4,5-трифтор-бензойна кислота
Розчин 156г метилового ефіру З-ціано-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти в 9бОмл крижаної оцтової кислоти, (Ф, 140О0мл води і б9Умл концентрованої сірчаної кислоти 8 годин нагрівають із зворотним холодильником. Потім ка велику частину оцтової кислоти відганяють у вакуумі і до залишку добавляють воду. Тверду речовину, що випадає в осад, відсмоктують, промивають водою і сушать. Одержують 118,6бг 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензойної бо Кислоти у виді білої твердої речовини з температурою плавлення 187-1907С. г. Хлорид З-ціано-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти 111г. 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти і 84г оксалілхлориду в 9ЗОмл сухого метиленхлориду при додаванні декількох крапель диметилформаміду перемішують 5 годин при кімнатній температурі. Потім метиленхлорид відсмоктують і залишок переганяють у вакуумі. Одержують 117,6г 65 З-ціано-2,4,5-трифтор-бензоїлхлориду у виді жовтого масла. д. Етиловий ефір 2-(3-ціано-2,4,5-трифтор-бензоїл)-3-диметил-аміно-акрилової кислоти
До розчину З36,5г етилового ефіру З-диметиламіну-акрилової кислоти і 26,5г триетиламіну в 140мл толуолу добавляють краплями розчин 55г хлориду З-ціано-2,4,5-трифтор-бензойної кислоти в 5О0мл толуолу таким чином, що температура зберігається в інтервалі 50 і 55"С. Після цього ще 2 години перемішують при 507С. Розчинник відганяють у вакуумі і залишок без подальшої переробки використовують у наступній стадії. д. Етиловий ефір 2-(3-ціано-2,4,5-трифтор-бензоїл)-3-цикло-пропіламіно-акрилової кислоти
До реакційного продукту стадії г добавляють краплями ЗО г крижаної оцтової кислоти при 20"7С. На закінчення добавляють краплями розчин 15,75 г циклопропіламіну в ЗОмл толуолу. Суміш перемішують протягом однієї години при 30"С. Потім добавляють 200мл води, перемішують 15 хвилин, відокремлюють органічну фазу і 7/0 протрушують її ще один раз з 100мл води. Після цього органічну фазу сушать над сульфатом натрію і у вакуумі відганяють розчинник. Сирий продукт, отриманий таким чином, використовують без подальшої переробки в наступній стадії. е. Етиловий ефір 8-ціано-1-циклопропіл-б,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти
Реакційний продукт стадії д і 27,6г карбонату калію перемішують у 8Вбмл диметилформаміду 16 годин при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш виливають у 750мл крижаної води, тверду речовина відсмоктують і промивають ЗОмл холодного метанолу. Після висушування одержують 47г етилового ефіру 8-ціано-1-циклопропіл-б,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти з температурою плавлення 209-21176.
Приклад П2 2,4-дихлор-5-фтор-1,3-диметилбензол
Е сн,
Фа ска. | сч а)у відсутності розчинника
У 124г 3,5-диметил-фторбензолу вводять 1г безводного хлориду заліза(І) і вводять із швидкістю хлор і) (біля 4 годин), з яким протікає реакція. Вона спочатку трохи екзотермічна (зростання температури від 24 до 327) і її підтримують охолоджуючи нижче 30"С. Після введення 120г хлору реакційна суміш стає твердою.
Відповідно до хроматографічного аналізу утвориться 33,495 монохлор-сполуки, 58,4906 бажаного продукту і 590 ю
Зо сполук з великим числом атомів хлору. Хлороводень відсмоктують і реакційну суміш на закінчення при вакуумі, що створений струминним водяним насосом, переганяють у колонці. юю
У першому відгоні одержують при 72-747С/22мбар 49г 2-хлор-5-фтор-1,3-диметилбензолу. Після проміжного о відгону в 5г виділяють при 1057"С/22мбар 75г 2,4-дихлор-5-фтор-1,3-диметилбензолу, температура плавлення б4-652С. - б) в дихлорметані ю 1кг З,5диметил-фторбензолу з 15г безводного хлориду заліза(І!ї) розчиняють у 1,2дихлоретані і вводять хлор поступово у ході реакції (біля 4 годин). Вона спочатку трохи екзотермічна (зростання температури від 24 до 3272) і її підтримують, охолоджуючи нижче З30"С. Після введення 1200г хлору, відповідно до газо-хроматографічного аналізу увариться 4956 монохлорсполуки, 81,196 бажаного продукту і 13,395 сполук з «
Великою кількістю атомів хлору. Після відгону розчинника і хлороводню залишок при вакуумі, що створюється з с струминним водяним насосом, переганяють у колонці.
У першому відгоні одержують 40г 2-хлор-5-фтор-1,3-диметилбензолу. Після невеликого проміжного відгону ;» виділяють при 127-128"С/50мбар 1115г 2,-4-дихлор-5-фтор-1,3-диметил бензолу.
Приклад П З 2,4-дихлор-5-фтор-3-дихлорметил-1-трихлорметилбензол «сл Е сс, - Фа о сне, сл 50 В апаратуру для фотохлорування з введенням для хлору і відводом для хлорводню до газоочисника, а також із джерелом світла поблизу трубки, по якій вводиться хлор, завантажують /1890г сл 2,4-дихлор-5-фтор-1,3-диметилбензолу і при 140-150" вводять дозовано хлор. Протягом 30 годин вводять 3850г хлору. Кількість бажаного продукту складає, за газовою хроматографією, 71,195, частка менш хлорованих сполук 27,7905.
Перегонка в бОсм колонці зі спіралями Вільсона дає 1142г у першому відгоні, який повторно використовують для хлорування. Головний погон при 160-1687С дає 2200г о 2,4-дихлор-5-фтор-3-дихлорметил-1--трихлорметилбензолу з температурою плавлення 74-76". Після іме) перекристалізації проби з метанолу температура плавлення складає 81-8276.
Приклад П 4 60 2,4-дихлор-5-фтор-3-формил-бензойна кислота
Е соон ча сно 65 В апаратуру для перемішування з газовідводом завантажують 2500мл 95905-ної сірчаної кислоти при 70"С і вводять краплями 500г розплавленого 2,4-дихлор-5-фтор-З-дихлорметил-1-трихлорметил-бензолу. Через деякий час починає утворюватися хлористий водень. Протягом 2 годин проводять дозування і перемішують до припинення газовиділення. Після охолодження до 207"С реакційну суміш виливають на 4кг льоду і тверду речовину, що випадає, відсмоктують. Продукт промивають водою і сушать. Вихід: З10г. Температура плавлення: 50172174.
Приклад П5 2,4-дихлор-5-фтор-3-М-гідроксиіїмінометил-бензойна кислота
Е соон «, зутон
В апаратуру для перемішування завантажують 80г хлориду гідроксиламонія в 500мл етанолу і вводять краплями 4590-ний натровий луг «|і на закінчення при 40-45 вводять /200г 2,4-дихлор-5-фтор-3-формил-бензойної кислоти. Реакція злегка екзотермічна і 5 годин при температурі 607 75 перемішують. Після охолодження продукту до кімнатної температури введенням по краплям соляної кислоти доводять до рН «З, продукт розчиняють у трет-бутил-метиловому ефірі, органічну фазу відокремлюють і розчинник відганяють. Залишок містить 185г 2,4-дихлор-5-фтор-3-М-гідроксиіїмінометил-бензойної кислоти, температура плавлення: 190-19476.
Приклад П 6 2,4-дихлор-3-ціано-5-фтор-бензоїлхлорид
Е сосі я си сч
В апаратуру для перемішування з дозувальним пристроєм і газовідводом через протиточний холодильник до газоочисника завантажують бООмл тіонілхлориду і при 2076 вводять 210г і) 2,4-дихлор-5-фтор-3-М-гідроксиїмінометил-бензойної кислоти в міру утворення хлороводню і двоокису сірки.
Після додавання суміш до закінчення газоутворення нагрівають при зворотній перегонці. На закінчення проводять перегонку і в області температур кипіння 142-145"С/ЛОмбар одержують /-149г ю зо 2,4-дихлор-3-ціано-5-фтор-бензоїлхлориду (вміст, відповідно за ГХ, 98,1905). Температура плавлення: 73-75".
Приклад П 7 юю
З-ціано-2,4 5-трифтор-бензоїлфторид о
Е СО й з Е ю сих
Б5Ог фториду калію суспендують у 120мл тетраметиленсульфону і при 15мбар для сушіння переганяють (біля 20мл). На завершення добавляють 50,4г 2,4-дихлор-З-ціано-5-фтор-бензоїлхлориду і у відсутності вологості перемішують 12 годин при внутрішній температурі 180"С. При вакуумній перегонці одержують 32,9г «
З-ціано-2,4,5-трифтор-бензоїлфториду в області температури кипіння 98-100"С/12мбар. з с Приклад П8
З-ціано-2,4,5-трифтор-бензоїлхлорид :з» Е сосі , а І см і-й 76,6г 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензоїлфториду завантажують з 1г безводного хлориду алюмінію при 60-65"С, а -і потім у ході газовиділення добавляють краплями 25г тетрахлориду кремнію. Після закінчення газовиділення при о 65"С проводять перегонку у вакуумі. В області температури кипіння 120-122"С/14мбар одержують 73,2г
З-ціано-2,4,5-трифтор-бензоїлхлориду. с 70 Приклад П 9 сп 1чтопуол-а-сульфоніл)-піролін (й о
У казан НС4 об'ємом 20л завантажують 2,016кг (17,б6моль) метансульфонілхлориду в 12л дихлорметану і при внутрішній температурі -10"С при сильному охолодженні (-347"С) добавляють по краплях розчин 705г (8,О0моль) о 2-бутен-1,4-діолу в 1,944кг (2,68л, 19,2моль) триетиламіну протягом 30 хвилин. Одержують жовту суспензію, яку іме) перемішують ще одну годину при -107С, і потім добавляють 4л води, причому температура зростає до 0"С.
Суспензію нагрівають до кімнатної температури, 10 хвилин перемішують при кімнатній температурі і потім 60 всмоктують у З0-літрову розділювальну грушу. Фази розділяють (гарний поділ) і водну фазу перемішують із 2/л дихлорметану. Об'єднані дихлорметанові фази поміщають у попередньо охолоджений 20л казан НеСа4 і витримують при температурі 0"С.
В інший 20л казан НС4 з дистиляційним містком завантажують 1,37кг (8,0моль) амід толуолсульфонової кислоти в бл толуолу. Добавляють З,2кг 4590-ного натрового лугу, Обл води і 130,5г гідросульфату 65 тетрабутиламонію, нагрівають максимально до 40"С внутрішньої температури і створюють вакуум. Після цього отриманий раніше дихлорметановий розчин (15,2л) вводять краплями протягом 1,5 годин, при цьому дихлорметан відганяють при 450мбар (температура бані: 60"С). При перегонці відбувається пінсутворення.
Наприкінці одержують розчин при внутрішній температурі 33-40"С. Після закінчення введення продовжують відганяти дихлорметан до тих пір, доки майже не припиниться утворення дистиляту (тривалість: біля 85 хвилин, внутрішня температура 40"С і температура бані наприкінці 60"С). Вміст казана в теплому стані переводять у розділювальну грушу і казан промивають бл води і 2л толуолу при 507"С. Перед поділом фаз тверді частки відсмоктують у проміжній фазі і промивають Обл толуолу. Органічну фазу перемішують із 2,4л води, відокремлюють і випарюють до сухого стану на ротаційному випарнику. Твердий залишок (1758г) суспендують у 1,бл метанолу, переводять у 10-літрову планшліфколбу і колбу промивають 2,4л діїзопропілового ефіру. 7/0 Нагрівають при зворотній перегонці (5972) і перемішують ще 30 хвилин при зворотній перегонці. Суспензію охолоджують до 0"С, перемішують 1 годину при 0"С, відсмоктують і промивають Обл холодної суміші метанол/діїзопропіловий ефір (1:1,5). Кристалізат сушать в атмосфері азоту при 50"С/400мбар.
Вихід: 1456г (81,595 від теор.).
Приклад П10
З-(толуол-4-сульфоніл)-6б-окса-3-аза-біциклої|З,1,0Ігексан о сій о 334,5г 1-(толіл-4-сульфоніл)-піроліну розчиняють у 1,5л дихлорметану при кімнатній температурі і протягом 15 хвилин добавляють суспензію 408г (біля 1,65-1,77моль) 70-7595-ний м-хлорпербензойної кислоти у 90Омл дихлорметану (охолоджується при одержанні). Нагрівають 16 годин при зворотній перегонці (тест на перекис за допомогою Ку/крохмаль паперу показує ще вміст перекису), суспензію охолоджують до 5"С, відсмоктують випавшу м-хлорбензойну кислоту і промивають ЗОО0мл дихлорметану (тест на перекис з осадом: негативний, осад викидають). Фільтрат для руйнування надлишкового перекису промивають двічі щораз ЗООмл 10965-ного розчину сульфату натрію (тест на перекис тепер негативний), екстрагують З0Омл насиченого розчину ЄМ бікарбонату натрію, промивають водою, сушать над сульфатом натрію і відганяють розчинник до чверті об'єму. г)
Ще один тест на перекис: негативний. Відганяють розчинник із суміші і твердий залишок при охолодженні льодом перемішують із 400мл ізопропанолу, осад відсмоктують і сушать у вакуумі з при 7076.
Вихід: 295г (82,390).
Температура плавлення: 136-139". о
ТШХ(дихлорметан/метанол 98:2): ІНнК(йодна камера). ю (ТШХ-тонкошарова хроматографія).
Приклад П 11 о
Транс-З-гідрокси-4- (2-п'дрокси-етиламіно)-1-(толуол-4-сульфоніл)-піролідин М н
М о ІС в)
І Ся--я
Но но о 643,7г (2,65моль) 3-(толіл-4-сульфоніл)-6-окса-3-аза-біцикло-ІЗ,1,О)гексан з 318,5г етаноламіну в 4л « ізопропанолу кип'ятять 16 годин із зворотним холодильником. Після ТШХ контролю добавляють ще З5,1мл (всього 5,8бмоль) етаноламіну і знову кип'ятять до наступного ранку. Вихідну суміш у гарячому виді - с відсмоктують і фільтрат зменшують в об'ємі до З,5л на ротаційному випарнику. Після введення затравки і а перемішування при кімнатній температурі добавляють 3,5л діізопропілового ефіру і перемішують 6 годин при "» 0"С. Кристалізат, що випав, відсмоктують, промивають 250мл суміші ізопропанол/діззопропіловий ефір (1:11) і два рази промивають ЗООмл діїзопропілового ефіру і протягом ночі сушать у високому вакуумі.
Вихід: 663,7г (8395 від теор.). 1 Вміст: 96,1 9о (у 95 площі, за рідинною хроматограмою НР). - Приклад П 12
Транс-толуол-4-сульФонова («в) кислота-(2-((4-гідрокси-1-(толуол-4-сульфоніл)-піролідин-3-іл|-(толуол-4-сульфоніл)-аміно|-етиловий ефір) сн, 1 : о вс отуто
Ії о й г
Й тв р С» о 9 ної о о 552г (1,837моль) транс-3-гідрокси-4-(2-гідрокси-етиламіно)-1-(толуол-4-сульфоніл)-піролідин розчиняють іме) під аргоном з 1,65л піридину і О,вл тетрагідрофурану і при -107"С добавляють порціонне всього 700г (3,675моль) п-толуолсульфонілхлориду. Реакційну суміш потім перемішують 16 годин при цій температурі. Переробку 60 здійснюють при додаванні 4,Зл 18,5956-ного водного розчину соляної кислоти, дворазовою екстракцією дихлорметаном (Зл, 2л), промиванням об'єднаних органічних фаз насиченим розчином гідрокарбонату натрію (Зл, 2л), сушінням над сульфатом натрію, відсмоктуванням і відгоном розчинника у вакуумі. Залишок сушать протягом ночі при відкачці масляним насосом і в сирому виді використовують у наступній реакції. Отримано 1093г у виді твердої піни (вміст (У 96 площі на рідинній хроматограмі НРІ:8095 трис-тозил-продукта і 1390 65 тетра-тозил-продукта, вихід дивись в наступній стадії).
Приклад П 13
Рац.транс-5.8-біс-тозил-2-окса-5.6-діазабіцикло|4,3,Ф|нонан 1092г сирого транс-толуол-4-сульфонова кислота-2-І((4-гідрокси-1-(толуол-4-сульфоніл)-піролідин-3-іл|-(толуол-4-сульфоніл)-аміно|-етилового ефіру)
Возчиняють у 9,4л тетрагідрофурану і при 0 -3"С перетворюють з 1,4л 1,43 молярного розчину гідрооксиду натрію в метанолі. Через півгодини при цій температурі до реакційної суміші добавляють 2,1л води і 430мл розведеної оцтової кислоти (2:11) і добавляють в якості затравки раніше виділені кристали транс-толуол-4-сульфонова кислота-2-І((4-гідрокси-!-(толуол-4-сульфоніл)-піролідин-3-ілІ|-(толуол-4-сульфоніл)-аміно|-етилового ефіру). 7/0 Суспензію перемішують протягом ночі при 0 до -47С. На наступний ранок кристали відсмоктують, двічі промивають щораз у 400мл холодної суміші тетрагідрофуран/вода (4:1) і при Змбар і при 50"С сушать протягом ночі.
Вихід: 503г білих кристалів (62/7 95 від теор. за дві стадії), вміст: 99,790о (у 95 площі на рідинній хроматограмі НР).
Приклад П 14
Поділ рацематів рац. транс-5,8-біс-тозил-2-окса-5,6-діазабіцикло(4,3,0нонану за допомогою препаративної хроматографії
Хроматографія рацематів відбувається при кімнатній температурі на колонці (внутрішній діаметр 75мм), яка набита 870г хіральної стаціонарної фази (зв'язаний із силікагелем полі(М-метакрилоїл-І -леуцин-д-ментиламід) го на основі меркаптомодифікованого силікагеля полігозил 100, Т0ум, дивись ЕР-А-0379917), (висота набивання:
Звсм). Детектування здійснюється за допомогою УФ-детектора при 254нм. В якості проби беруть розчин з концентрацією 100г рац. транс-5,8-біс-тозил-2-окса-5,6-діазабіцикло(4,3,б|нонану в ЗО0Омл тетрагідрофурану.
Розділювальний цикл здійснюють при наступних умовах: за допомогою насоса протягом 2 хвилин подають у колонку зі швидкістю потоку 5Омл/хв частину розчину проби і одночасно зі швидкістю потоку 5Омл/хв чистий с н-гтептан. Після цього елюють протягом 18 хвилин сумішшю н-гептан/тетрагідрофуран (3/2о06./06.) при потоці 100Омл/хв. Потім елюють протягом З хвилин потоком 1О0Омл/хв чистим тетрагідрофураном. Після цього елюють о н-гептан/тетрагідрофураном (3/2о06./06.). Цей цикл багаторазово повторюють.
Енантіомер, елюйований першим, (1К,6К)-5,8-біс-тозил-2-окса-5,6-діазабіцикло|4,3,Ф|)нонан, що виділяють при відгоні розчинника. Елюат енантіомера з великим утриманням сильно упарюють у вакуумі, кристалізат, що (У випав у осад, відсмоктують і сушать. При поділі рацематов за таким способом одержують з 179г рацемата 86,1г (96,295 від теор.) енантіомера. (15,65)-5,8-біс-тозил-2-окса-5,6-діазабіцикло|4,3,Ф|нонану з чистотою 299965. о
Приклад П 15 о
Дигідробромід (1К,6К)-2-окса-5.6-діазабійликло|4.3.Ф|Інонану їн - сг ІС);
Мн о7 хХ2НВЕ н 38,3г (87ммоль) (1,6) -5,8-біс-тозил-2-окса-5,6-діазабіцикло-(4,3,0)нонану в 50Омл 33905-ної НВг/крижаної « оцтової кислоти перетворюють з 70г анізолу і 4 години нагрівають при 607С (баня). Після вистоювання протягом ночі суспензію охолоджують, осад відсмоктують, промивають 100мл абсолютного етанолу і при 70"С сушать у не) с високому вакуумі. "з Вихід: 23,5г (9390) білого твердого продукту. " Температура плавлення: 309-310" (розл.).
ТШХ(дихлорметан/метанол/179о водн.аміак 30:8:1) 1 НК.
ІсЧо:10,67(с-0,53, НгО)(коливається). о Приклад П 16 -І Дигідробромід (15,65)-2-окса-5.6-діазабіцикло|4.3.Ф|нонану н о що сі С Де о ханВЕ сл но
Аналогічно прикладу п 15 одержують з дигідроброміду (15,65)-5,8-біс-тозил-2-окса-5,6-діазабіцикло|4,3,Ф|нонану.
Приклад П 17 о (1К,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нонан н т х-т 0; 60 о: н 1 метод: 5,8г (20ммоль) дигідроброміду (1К,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|(4,3,О|нонану суспендують у 100мл ізопропанолу добавляють 2,4г (42,9ммоль) порошкоподібного гідрооксиду калію і приблизно на 1 годину залишають в ультразвуковій бані. Суспензію охолоджують у крижаній бані, фільтрують, нерозчинну сіль д5 промивають ізопропанолом і фільтрат після відгону розчинника переганяють у трубчастій печі при температурі печі 150-230" і 0,7мбар. Одержують 2,25г (87,995 від теор.) в'язкого масла, що кристалізується. | «10:-21,37
(с-0,92, СНІ»). Відповідно, це перетворення можна проводити в етанолі. 2 метод: гомогенізовану суміш з дигідроброміду (1К,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|(4,3,О|нонану і 620мг (11ммоль) порошкоподібного гідрооксиду калію в сухому виді поміщають в апаратуру з трубчастою піччю і Ппереганяють при зростаючій до 250"С температурі печі і 0,2мбар. Одержують 49Омг (76,65 від теор.) (1К,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ФІ|нонану у виді в'язкого масла, що повільно кристалізується.
З метод: 100г вологого попередньо обробленого катіонного іонообмінника (Осожшех 5БОМУХ, Н'-форма, 100-200меш, ємність 5,1мекв/г сухої або 1,7мекв/мл) набивають у колонку, активують 200мл Мн НСЇ і промивають до нейтральної Зл води. Розчин 2,9г (1Оммоль) дигідроброміду (1К,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|-нонану в 70 ЗБмл води подають на іонообмінник і потім промивають 2л води і елюють 1л приблизно ін розчину аміаку.
Розчинник елюату відганяють у вакуумі.
Вихід: 1,3г в'язкого масла (кільк.).
ТШХ (дихлорметан/метанол/179о водн.аміак 30:8:1):1 НК.
ГХ: 99,695 (площа).
Приклад П 18 (15,65)-2-окса-5.8-діазабіцикло|4,З,ФІнонан
Аналогічно прикладу П 17 з дигідроброміду (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло-І4,3,Ф|нонану одержують вільну основу (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нонан.
Приклад П 19
Етиловий ефір 2-(2,4-діхлор-3-ціано-5-фтор-бензоїл)-3-диметил-аміно-акрилової кислоти тн
МІ
Со» в) Н с
До розчину 626бг (4,372моль) етилового ефіру З-диметиламіно-акрилової кислоти і 591г (4,572моль) (У етил-дізопропіламіну (основа Хюніга) у 1160мл дихлорметану добавляють по краплях спочатку при кімнатній температурі розчин 1075г 2,4-дихлор-З-ціано-5-фтор-бензоїлхлориду (біля 9495-ного, відповідно, 1010,5-4 0О0моль) у 850мл дихлорметану. При цьому зростає температура до 50-557С (капають протягом 90 хвилин). Після цього перемішують 2 години при температурі 507С і реакційну суміш без подальшої переробки юю використовують у наступній стадії. ю
Приклад П 20
Етиловий ефір 2-(2,4-дихлор-3-ціано-5-фтор-бензоїл)-3-цикло-пропіламіно-акрилової кислоти о о
Е со, ЕЄ - | дл ю сі с1 7 си А 2 , «
До реакційної суміші вищенаведеної стадії добавляють по краплях при охолодженні при 157 З06бг (5,1моль) т с крижаної оцтової кислоти. Потім при подальшому охолодженні до 10-15" добавляють по краплях 267,3г ч (4,6вмоль) циклопропіламіну. Відразу після цього в реакційну суміш, що охолоджується льодом, добавляють » 1300 мл води і 15 хвилин добре перемішують. Дихлорметанову фазу відокремлюють і використовують у наступній стадії.
Приклад П 21 о Етиловий ефір 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти -1 (в)
Е СО, ЕЕ ев 5р сі с1 7
Мн ск А сл 2 ,
До нагрітої до 60-707С суспензії З353г (2,554моль) карбонату калію в 850мл М-метилпіролідону добавляють по
Краплях дихлорметанову фазу з попередньої стадії (біля 90 хвилин). Під час додавання одночасно відганяють дихлорметан із реакційної суміші. На закінчення реакційну суміш добре перемішують ще 5,5 годин при 60-707С.
Ф, Охолоджують до 50"С і відганяють при вакуумі 250мбар залишковий дихлорметан. Потім при кімнатній ко температурі при охолодженні льодом добавляють по краплях 107мл З095-ної соляної кислоти, завдяки чому встановлюють рН-величину 5-6. Після цього при охолодженні льодом добавляють 2200мл води. Реакційну суміш бо добре перемішують 15 хвилин, тверду речовину відсмоктують і промивають на нутч-фільтрі два рази 1000мл води і три рази 100Омл етанолу, а на закінчення сушать у вакуумній сушильній шафі при 607С.
Вихід: 1200г (89,695 від теор.).
Цей продукт, при необхідності, можна ще почистити, при цьому тверду речовину в 2000мл етанолу 30 хвилин перемішують із зворотним холодильником. Відсмоктують у гарячому стані, промивають 500мл етанолу і сушать 65 при 60"С в вакуумі.
Температура плавлення: 180-18270.
1нН-ЯМР (400МНа:, СОСІ3):5-1,2-1,2иИ(т; 2Н), 1,41 (ЄЗН), 1,5-І,56(тН), 41-4,8(т; 1Н), 4,40(д4; 1), 8,44(а,90-8,2Н7; 1Н), 8,64 (8; 1Н) мільйонних долей.
Приклад П 22 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота (в)
Е со,
І сі М см
А 4 33,вг (0,Тмоль) етилового ефіру 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти в суміші з 100мл оцтової кислоти, 20мл води і 1Омл концентрованої сірчаної кислоти нагрівають З години при зворотній перегонці. Після охолодження виливають на 100 л крижаної води, осад, що випав у осад, відсмоктують, промивають водою і при 60"С сушать у вакуумі.
Вихід: 29,6бг (9695 від теор.).
Температура плавлення: 276-277" (розл.).
Одержання діючих речовин
Приклад 1 ?
Е соон
Н, ва м- ся
Ж А сч
А) о 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5.8-діаза-біцикло|4,3,О|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінк арбонова кислота 1,00г (3,2бммоль) /7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-З-хінолінкарбонової кислоти перемішують з Б501мг (3,9ммоль) (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|)нонану і О,Омл триетиламіну в ЗОмл о ацетонітрилу протягом 25 годин в атмосфері аргону при 40-457С. Всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і ю залишок перекристалізовують з етанолу.
Вихід: 1,22г (9495). о
Температура плавлення: 2947С (розл.). ї-
Б) Гідрохлорид 3о 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ФІнонан-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолін о карбонової кислоти 200мг (0,63ммоль) етилового ефіру 8-ціано-1-циклопропіл-б,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-З-хінолінкарбонової кислоти перемішують з 97мг (0,75ммоль) ((15,65)-2-окса-5,8-діаза-біцикло|4,3,Ф|нонану і 0,17мл триетиламіну в «
Змл ацетонітрилу протягом 2 годин в атмосфері аргону при 40-457С. Всі леткі компоненти видаляють у вакуумі до залишку добавляють воду, нерозчинні частки відфільтровують і фільтрат екстрагують дихлорметаном. не) с Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і відганяють розчинник у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють з» у бмл тетрагідрофурану і 2мл води і добавляють ЗОомг (0,72ммоль) моногідрату гідрооксиду літію. Після 16 годин перемішування при кімнатній температурі підкислюють розведеною соляною кислотою І осад, що утворюється, відсмоктують і сушать.
Вихід: 153мг (5796). іні Температура плавлення: »300"с. -І В) Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіциклої|4,3,ОІнон-8-іл)-1.4-дигідро-4-оксо-3-хінолінка о рбонової кислоти с 20 1г (2,5ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінка сл рбонової кислоти суспендують з 20мл води, до суспензії добавляють 1Омл Мн соляної кислоти і перемішують З години при кімнатній температурі. Отриманий осад відсмоктують, промивають етанолом і сушать при 80"С в високому вакуумі. 52 Вихід: 987мг (90,695 від теор.). (ФІ Температура плавлення: 314-316" (розл.).
Г) Гідрохлорид о 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіциклої|4,3,ОІнон-8-іл)-1.4-дигідро-4-оксо-3-хінолінка рбонової кислоти бо 86,4г (217ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінка рбонової кислоти розчиняють при кімнатній температурі в 96Змл води і 239мл 1н водного натрового лугу. Після фільтрування і наступного промивання 200мл води добавляють 477мл ін водної соляної кислоти і кристалізат, що випав, при95"С до100"С переводять у розчин. Розчин залишають на ніч для охолодження, кристалізат, що бо випав, відсмоктують і три рази промивають щораз 500мл води, після цього сушать у вакуумі.
Вихід: 9Ог (94,790 від теор.).
Вміст: »99 95 (площа в 95 РХ НР), 99,69 її.
Ісдо23:-1129(с-0,29, Ін маон).
Приклад 2 (в) рев не в М к, н Тиев, 9-фтор-3-метил-10-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4.3.О|нон-8-іл)-7-оксо-2,3-дигідро-7 Н-піридо/|1,2,3-а е бензоксадіазин-б-карбонова кислота 100мМг (0,354ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигідро-7 Н-піридо
І1,2,3-4,е1І-(1,3,)бензоксадіазин-б6-карбонової кислоти нагрівають з 91мг (0,71ммоль) 15. (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло-(4,3,ФО|нонану в Змл ДМСО протягом однієї години в атмосфері аргону при 12076.
Розчинник із суміші відганяють у вакуумі, а залишок перекристалізовують з етанолу і сушать.
Вихід: 10бмг (7795 від теор.).
Температура плавлення: 2057С (розл.).
Приклад З о 9)
Е не оди сх, Е Е Е с 1-"1-Фторметил-1-метил-2-фторетил)-6-фтор-7-(15,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-ілІ|-1,4-дигідро-4 Ге) -оксо-3-хінолінкарбонова кислота
Розчин 1-«1-фторметил-1-метил-2-фторетил)-6,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти (40Омг, 1,26бммоль), (15,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|Інонану (17бмг, 1,39ммоль) і 1,4-діазабіцикло(2,2,2)октану (141мг, 1,2бммоль) в абсолютному ацетонітрилі (2О0мл) нагрівають протягом ночі юю із зворотним холодильником. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури кристали, що ю випали, відфільтровують і промивають ацетонітрилом.
Вихід: 392мг (7395 від теор.). о
Температура плавлення: 24576. -
Приклад 4 оо Іс) рей ! он о | « х, Н Е Е - с 1--1-Фторметил-1-метил-2-фторетил)-б-фтор-7-К1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|нон-8-іл1-1,4-дигідро-4 з» -оксо-3-хінолінкарбонова кислота
Титульну сполуку одержують аналогічно пропису для приклада З при реакції перетворення (1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|-нонану.
Вихід: 5895 від теор. і-й Температура плавлення: 225070. -І Приклад 5 о о о Е 1 50 нк хе сл осн, це я хно1
Гідрохлорид 1-(циклопропіл)-б-фтор-8-метокси-7-Г(15,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|нон-8-іл1-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінол
Ге! інкарбонової кислоти
Титульну сполуку одержують аналогічно пропису для приклада З при реакції перетворення де (15,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,01-нонану. Сирий продукт очищають на хроматографічній колонці (СНЬСІ)/Меон/АсоОнН/10:5:0,5), причому продукт випадає у виді ацетатної солі. Після додавання метанолу і Тн 60 НОЇ їі відгону розчинника у вакуумі одержують кристалічний гідрохлорид.
Вихід: 6790 від теор.
Температура плавлення: 225070.
Приклад 6 б5 о 0 . нн ша М осн,
К. СЯ А хнсі
Гідрохлорид 1-циклопропіл-б-фтор-8-метокси-7-(1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ФІнон-8-ілІ|-1, 4дигідро-4-оксо-3-хінолінк арбонової кислоти 70 Титульну сплуку одержують аналогічно пропису для приклада 5 при реакції перетворення (15,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|-нонану.
Вихід: 3790 від теор.
Температура плавлення: 225070
Приклад 7 о о не х- М ще ЕК Де о 1-(цис-2-фторциклопропіл)-6,8-дифтор-1,4-дигідро-7-(К15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-8-іл|-4-оксо -3-хінолінкарбонова кислота
Суміш Збг (12ммоль) /1-(цис-2-фторциклопропіл)-6,7,8-трифтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти в 5Омл ацетонітрилу і 25мл диметилформаміду з 3,36г (ЗОммоль)1,4-діазабіцикло|2,2,2|октану і 3,7г сч дв (12,8Мммоль) дигідроброміду (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло(4,3,0|нонану нагрівають 1 годину зі зворотним холодильником. Із суміші відганяють розчинник, до залишку добавляють трохи води і ЗО хвилин обробляють у (8) ультразвуковій бані. Нерозчинний осад відсмоктують, промивають водою і сушать при 80"С при високому вакуумі.
Вихід: 4,2г (8695 від теор.). ю зо Температура плавлення: 274-2767С (розл.).
Приклад 8 о й | «в)
Е соон
АОС Я х. Н вс 1-циклопропіл-8-дифторметокси-6б-фтор-1,4-дигідро-7-((15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ОІнон-8-іл|-4-оксо -3-хінолінкарбонова кислота «
Суміш із 16бмг (0,5ммоль)1-циклопропіл-8-дифторметокси-6,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової з й й й й й й кислоти в 1,5мл ацетонітрилу і 0,75мл диметилформаміду з 7Змг (0,65ммоль) 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октану і с 100мг (0,7в8ммоль) 15,65-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ФО|нонану нагрівають 1 годину зі зворотним холодильником. :з» Після цього із суміші відганяють розчинник, до залишку добавляють трохи води і 20 хвилин обробляють в ультразвуковій бані. Нерозчинний осад відсмоктують, промивають водою і сушать при 80"С в глибокому вакуумі.
Вихід: 164мг (7595 від теор.). сл 15 Температура плавлення: 209-2117С (розл.).
Ісдю22:-2502 (с-0,25, ДМФ). - Приклад 9 о - Е соон 1 50 не Ху що М сл о А
КК, н вс 1-циклопропіл-8-дифторметокси-6б-фтор-1,4-дигідро-7-((15,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл|-4-оксо -3-хінолінкарбонова кислота. яку одержують аналогічно прикладу 8.
Ге! Температура плавлення: 181-1827С (розл.).
Ісдв29:-232 (с-0,25, ДМФ). де Приклад 10 о 60 Е соон нн в в і
М ' ще нив, о Б с, 65 1 -трет-бутил-б6-фтор-1,4-дипдро-7-К15,6К)-2-окса-5,8-діаза-бійикло|4,3,О|нон-8-іл|-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота, яку одержують аналогічно прикладу 8.
Температура плавлення: 224-226" (розл.).
ІФЩю2?: 702 (с-0,25, ДМФ).
Приклад 11 (в
Яру нк
Ко М М
Я ще все, о вн сн. б-фтор-1-(фтор-трет-бутил)-1,4-дигідро-7-((15,6К)-2-окса-5.8-діазабіцикло|4,3,ФІ|нон-8-іл|-4-оксо-3-хінолін карбонова кислота, яку одержують аналогічно прикладу 8.
Температура плавлення: 243-244" (розл.). ідо б:н712(с-0,25 ДМФ).
Приклад 12 (в)
ОС нн юс М с я см А он
А) 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-((1К,6К)-2-окса-5,8-діаза-біцикло|4,3,Ф|нон-8-іл|-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінк Ге! арбонова кислота о 1 метод: З1іОмг (їІммоль) /7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти з ЗО0Омг (1,05ммоль) дигідроброміду (1К,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|-нонану і 6б10мг (бммоль) триетиламіну в суміші з 4мл ацетонітрилу і 2мл ДМФ нагрівають 1 годину зі зворотним холодильником. Після
ТШХ і РХ НР не вдається виявити сліди ІС о) 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолін-карбонової кислоти. Суміш залишають на ніч у холодильнику для кристалізації, осад відсмоктують, промивають водою і сушать при 807С і при високому вакуумі. й
Вихід: 335мг (8495 від теор.). (ав)
Температура плавлення: 295-2967С (розл.). 2 метод: 920мг (Зммоль) /7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової - кислоти з 48О0мг (3,75ммоль) (1К,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|ї-нонану і О,Омл триетиламіну в 25мл М ацетонітрилу в атмосфері азоту перемішують 4 години при 45"С, добавляють ще О,5мл триетиламіну і після цього перемішують ще 16 годин при 60"С. Суспензію охолоджують на крижаній бані, осад відсмоктують, промивають етанолом і при 707С сушать у вакуумі. «
Вихід: 1,05г (8895).
Температура плавлення: 2947С (розл.). - с (сЧо: 103,67 (с-0,33, 1Н Маон). ч РХ НР: 99,995 (площі). я Б) Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-((1К,6К)-2-окса-5,8-діаза-біцикло|4,3,ФІ|нон-8-ілІ-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінк арбонової кислоти 1 Його, одержують аналогічно прикладу 18 при реакції взаємодії -1 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(1К,6К)-2-окса-5,8-діазабіцикло-І4,3,О|нон-8-ілІ|-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінк арбонової кислоти із соляною кислотою. («в) Приклад 13 о о о Е он сл ня ой к-х М де осн, хнсі о
Гідрохлорид іФ) 1-циклопропіл-б-фтор-8-метокси-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4 3, О|нонан-8-іл|-1.4-дигідро-4-оксо-3-хінол ко інкарбонової кислоти
Титульну сполуку одержують аналогічно пропису приклада 5 при реакції перетворення з во (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0)Ї-нонаном. Сирий продукт чистять хроматографічне на колонці (СНЬСІ»/Меон/Асон,10:5:0,5), причому продукт випадає у виді ацетатної солі. Після додавання метанолу і 1Н соляної кислоти, відкачки розчинника у вакуумі одержують кристалічний гідрохлорид.
Температура плавлення: 225070.
Приклад 14 б5
0 о
Е он в М
КК А б-фтор-1-(15,25)-2-фторциклопропіл)-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ФО|нонан-8-ілІ|-1,4-дигідро-4-ок со-3-хінолін-карбонова кислота 70 Титульну сполуку одержують аналогічно пропису приклада 8 при реакції перетворення 6,7-дифтор-1-(1К,25)-2-фторциклопропіл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти з (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нонаном.
Температура плавлення: 225070.
Приклади 15-21
Аналогічно прикладу 8 при застосуванні (15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло(4,3,б|нонану одержують наступні сполуки, що частково при розчиненні в напівконцентрованій соляній кислоті, розпарюванні і обробці етанолом були виділені у виді гідрохлоридів: (в)
КЕ соон 70 не Су ша А А. ша ;
Приклад 15 с б-фтор-1-(цис-2-фторциклопропіл)-1,4-дигідро-7-(1К,63)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл|-4-оксо-3-х о інолінкарбонова кислота (А-СН).
Температура плавлення: 236-2387С (розл.).
Приклад 16
Гідрохлорид о 3о 6,8-дифтор-1-(цис-2-фторциклопропіл)-1,4-дигідро-7-(1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл|-4-оксо-3-х ІС о) інолінкарбонової кислоти (А-СЕ; х НОЇ).
Температура плавлення: 275-2807С (розл.). о
Приклад 17 -
Гідрохлорид 8-хлор-6-фтор-1-(цис-2-фторциклопропіл)-1,4-дигідро-7-(1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,ОІнон-8-іл|-4-оксо- й
З-хінолінкарбонової кислоти (А-ССІ; х НОСІ).
Температура плавлення: 210-2157С (розл.).
Приклад 18 « дю Гідрохлорид з б-фтор-1-(цис-2-фторциклопропіл)-1,4-дигідро-7-(1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло!|4,3,ФОІ|нон-8-іл|-4-оксо-1,8-наф с тиридин-3-карбонової кислоти (А-М; х НС). :з» Температура плавлення: 281-2847С (розл.).
Приклад 19 б-фтор-1-(транс-2-фторциклопропіл)-1,4-дигідро-7-(1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл|-4-оксо-3 сл 15 -хінолінкарбонова кислота (А-СН).
Температура плавлення: 270-274" (розл.). -і Приклад 20 о 8-хлор-6-фтор-1-(транс-2-фторциклопропіл)-1,4-дигідро-7-(1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл1|-4 -оксо-3-хінолінкарбонова кислота (А-ССТ1). 1 20 Температура плавлення: 160-164 (розл.). сп Приклад 21 б-фтор-1-(транс-2-фторциклопропіл)-1,4-дигідро-7-(1К,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл|-4-оксо-1 "8-нафтиридин-3-карбонова кислота (А-М).
Температура плавлення: 310-314" (розл.). о Фо рмула винаходу іме) 1. Композиція для лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань, 60 яка містить діючу речовину на основі похідних хінолінкарбонової кислоти і, як мінімум, одну фармацевтично прийнятну речовину-носій, яка відрізняється тим, що як похідні хінолінкарбонової кислоти вона містить, принаймні, одну сполуку загальної формули (І) б5

Claims (9)

  1. 6 ЩО) в) Е соов2
    У
    ". «обу М М А ЇЇ ваш: о в якій В! означає алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4, при необхідності заміщений одноразово або дворазово галогеном, феніл, при необхідності заміщений одним або двома атомами фтору, або циклопропіл, при необхідності заміщений одним або двома атомами фтору, В2 означає водень, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4, при необхідності заміщений гідрокси-, метокси-, аміно-, метиламіно- або диметиламіногрупою, або означає (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілу-метил, А означає М або С-К3, причому ВЗ означає водень, галоген, метил, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із В утворює місток структури -"О-СНо-СН-СНаз або -"О-СНо-М-СНз, причому атом, позначений значком ", зв'язаний з атомом вуглецю А, В" означає водень, бензил, (С1-Сз) -алкіл, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)-метил, радикали зі структурою -«СНАСН-СООВ, -«СНОСНЬСООВ, -СНУСНЬСМ, - СНЬСНЬСОСсН», -»СНЬСОСН», в яких с ВЗ означає метил або етил, 25 означає водень, аміно-, гідроксигрупу, метил або галоген, у формі рацематів, суміші діастереомерів або о у вигляді чистого енантіомеру або діастереомеру або їх фармацевтично застосовного гідрату і/або солі в ефективній кількості.
  2. 2. Композиція, відповідно до п. 1, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить сполуку ІС о) формули (І), в якій ою В! означає трет-бутил, при необхідності заміщений одноразово або дворазово фтором, або циклопропіл, при необхідності заміщений одним атомом фтору, (ав) 2 означає водень, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4 або означає М (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)-метил, 3о А означає С-КУ, причому о ВЗ означає водень, фтор, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із В! утворює місток структури --0-СнНоО-СН-СН»з або -0-СНо-М-СНз, причому атом, позначений значком "-, зв'язаний з атомом вуглецю А, В" означає водень, (С.4-Сз)-алкіл, радикали зі структурою « -СНСНоСООв, -СНЬСНоСМ, -СНЬСОСН», в яких в с ВЕ? означає метил або етил, а 25 означає водень, аміногрупу або метил, "» або його фармацевтично застосовний гідрат і/або сіль.
  3. З. Композиція, відповідно до п. 1, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить сполуку формули (І), в якій 1 В! означає трет-бутил, при необхідності заміщений одноразово або дворазово фтором, -1 або циклопропіл, В? означає водень, метил або етил, о А означає С-КУ, причому 1 20 ВЗ означає водень, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із В! утворює місток структури сп -9-СНоО-СН-СН»з або -0-СНО-М-СН»з, причому атом, позначений значком ", зв'язаний з атомом вуглецю А, В" означає водень або метил, або його фармацевтично застосовний гідрат і/або сіль.
  4. 4. Композиція, відповідно до будь-якого пп. 71 - З, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить діастереомерночисту і енантіомерночисту сполуки формули (1). (Ф; 5.
  5. Композиція, відповідно до п. 1, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить ГІ 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,О|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінка рбонову кислоту або її фармацевтично застосовний гідрат і/або сіль. во б.
  6. Композиція, відповідно до п. 1, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить діастереомерночисту і енантіомерночисту сполуки формули (І) із групи, що складається з 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(2-окса-5,8-діазабіцикло-І(4,3,О|нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоново ї кислоти, 1-циклопропіл-8-дифторметокси-6б-фтор-1,4-дигідро-7-(2-окса-5,8-діазабіциклої|4,3,0|нон-8-іл)-4-оксо-3-хінолінка 65 рбонової кислоти і їх фармацевтично застосовних гідратів і/або солей.
  7. 7. Композиція, відповідно до п. б, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить
    8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15,65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|-нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінк арбонову кислоту або її фармацевтично застосовний гідрат і/або сіль.
  8. 8. Похідні хінолінкарбонової кислоти загальної формули (ІІ) о «() Е сон о М М М К ке Д (в) в якій К означає ціано- або дифторметоксигрупу, їх діастереомери, енантіомери і фармацевтично застосовні гідрати і солі.
  9. 9. Похідне хінолінкарбонової кислоти формули (ІІ), відповідно до п. 8, яке відрізняється тим, що воно є 8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-7-(15, 65)-2-окса-5,8-діазабіцикло|4,3,0|-нон-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоновою кислотою і її фармацевтично застосовними гідратами і/або солями. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. сч о ІС) ю «в) ча ІС в) ші с ;» 1 -І («в) с 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA99074093A 1996-12-16 1997-04-12 Композиція для лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань та похідні хінолонкарбонової кислоти UA57055C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19652239A DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1996-12-16 Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
PCT/EP1997/006781 WO1998026779A1 (de) 1996-12-16 1997-12-04 Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57055C2 true UA57055C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=7814837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99074093A UA57055C2 (uk) 1996-12-16 1997-04-12 Композиція для лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань та похідні хінолонкарбонової кислоти

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6133260A (uk)
EP (1) EP0946176B1 (uk)
JP (3) JP3463939B2 (uk)
KR (1) KR100536153B1 (uk)
CN (1) CN100335054C (uk)
AT (1) ATE214929T1 (uk)
AU (1) AU717751B2 (uk)
BG (1) BG64615B1 (uk)
BR (1) BR9714032A (uk)
CA (1) CA2274894C (uk)
CZ (2) CZ297363B6 (uk)
DE (2) DE19652239A1 (uk)
DK (1) DK0946176T3 (uk)
EA (1) EA002477B1 (uk)
EE (1) EE04090B1 (uk)
ES (1) ES2175519T3 (uk)
HK (1) HK1025517A1 (uk)
HU (1) HU226523B1 (uk)
IL (1) IL130311A (uk)
NO (1) NO325617B1 (uk)
NZ (2) NZ336228A (uk)
PL (1) PL191193B1 (uk)
PT (1) PT946176E (uk)
RS (1) RS49684B (uk)
SK (2) SK283224B6 (uk)
TR (1) TR199901754T2 (uk)
UA (1) UA57055C2 (uk)
WO (1) WO1998026779A1 (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
ATE245140T1 (de) * 1998-11-18 2003-08-15 Asahi Glass Co Ltd Derivate der aminoacryl-säure und ein verfahren zur herstellung derselben
DE19917617A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Bayer Ag -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions
WO2001002390A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolinecarboxylique et ses sels
EP1226138B1 (en) * 1999-10-08 2004-12-29 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
WO2003088897A2 (en) * 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1575951B1 (en) 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
CA2519429C (en) 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
WO2005030752A1 (ja) 2003-09-29 2005-04-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
US7759362B2 (en) 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
PT1828167E (pt) * 2004-06-04 2014-10-08 Debiopharm Int Sa Derivados de acrilamida como agentes antibióticos
EP1973902A2 (en) * 2005-12-05 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
CN105687111A (zh) * 2009-07-02 2016-06-22 爱尔康研究有限公司 用于治疗眼、耳或鼻感染的包含非那沙星的组合物和方法
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
BR112014031635B1 (pt) 2012-06-19 2022-01-11 Debiopharm International Sa Derivados de pró-fármaco de (e)-n-metil-n-( (3-metilbenzofuran-2-il) metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8- tetraidro- 1, 8- naftirindin-3-il) acrilamida
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
WO2015023697A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Novartis Ag Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement
DE102014115951A1 (de) 2014-11-03 2016-05-04 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten
DE102015100068A1 (de) 2015-01-06 2016-07-07 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen
CN108778286A (zh) 2016-02-26 2018-11-09 德彪药业国际股份公司 用于治疗糖尿病足感染的药物
CN107987074B (zh) * 2017-10-27 2020-12-29 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普拉沙星的合成方法
WO2019206798A1 (de) * 2018-04-25 2019-10-31 Bayer Animal Health Gmbh Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5407932A (en) * 1989-03-31 1995-04-18 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
TW209865B (uk) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4200415A1 (de) 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
DE4309964A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
ES2121293T3 (es) * 1994-04-07 1998-11-16 Pfizer Uso de trovafloxacina o derivados de la misma para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones por h. pylori.
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine
JPH0848629A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
US6432948B1 (en) 2002-08-13
JP2000351781A (ja) 2000-12-19
CZ297364B6 (cs) 2006-11-15
NO992903D0 (no) 1999-06-14
NO992903L (no) 1999-06-14
AU5854198A (en) 1998-07-15
CZ216899A3 (cs) 2000-02-16
ES2175519T3 (es) 2002-11-16
HUP0000450A2 (hu) 2000-10-28
ATE214929T1 (de) 2002-04-15
NZ336228A (en) 2000-12-22
KR20000069483A (ko) 2000-11-25
JP3463939B2 (ja) 2003-11-05
SK283224B6 (sk) 2003-03-04
CA2274894C (en) 2009-04-07
SK79599A3 (en) 2001-01-18
RS49684B (sr) 2007-11-15
EP0946176B1 (de) 2002-03-27
PL191193B1 (pl) 2006-03-31
EA002477B1 (ru) 2002-06-27
CN1245428A (zh) 2000-02-23
KR100536153B1 (ko) 2005-12-14
CN100335054C (zh) 2007-09-05
PL333928A1 (en) 2000-01-31
AU717751B2 (en) 2000-03-30
EE9900248A (et) 1999-12-15
SK283223B6 (sk) 2003-03-04
HK1025517A1 (en) 2000-11-17
IL130311A (en) 2004-01-04
WO1998026779A1 (de) 1998-06-25
EP0946176A1 (de) 1999-10-06
JP2009235106A (ja) 2009-10-15
TR199901754T2 (xx) 1999-09-21
BR9714032A (pt) 2000-05-09
NZ506162A (en) 2001-06-29
JP2000514825A (ja) 2000-11-07
CA2274894A1 (en) 1998-06-25
SK14962000A3 (sk) 2003-01-09
YU27499A (sh) 2002-10-18
NO325617B1 (no) 2008-06-30
HU226523B1 (en) 2009-03-30
CZ297363B6 (cs) 2006-11-15
PT946176E (pt) 2002-08-30
DK0946176T3 (da) 2002-06-10
DE19652239A1 (de) 1998-06-18
JP5112395B2 (ja) 2013-01-09
IL130311A0 (en) 2000-06-01
DE59706808D1 (de) 2002-05-02
BG103474A (en) 2000-01-31
US6133260A (en) 2000-10-17
EE04090B1 (et) 2003-08-15
HUP0000450A3 (en) 2001-02-28
EA199900526A1 (ru) 2000-08-28
BG64615B1 (bg) 2005-09-30
JP4463380B2 (ja) 2010-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57055C2 (uk) Композиція для лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань та похідні хінолонкарбонової кислоти
FI96947B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N1-(1,2-cis-2-halogeenisyklopropyyli)substituoitujen pyridonikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
JP2977212B2 (ja) 新規な抗微生物キノロニルラクタム
RU2100351C1 (ru) Производные пиридонкарбоновой кислоты и композиция на их основе
RU2161154C2 (ru) Новые производные пиридоновых карбоновых кислот, способ и промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения инфекционных заболеваний
KR100531967B1 (ko) 트리사이클릭 아민 유도체, 이를 포함하는 항균제 및 퀴놀론 화합물의 제조방법
US6288081B1 (en) Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith
EP0302371B1 (en) 7-(2-Methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthyridine and quinoline compounds
JPH03188080A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
JP4132155B2 (ja) 三環性アミン誘導体
JPH04253973A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
MXPA99005558A (en) The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
RU2094432C1 (ru) Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью