JPH03503533A - 新規抗微生物剤ジチオカルバモイルキノロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規抗微生物剤ジチオカルバモイルキノロン類発明の背景 本発明は、新規な抗微生物化合物及び組成物に関する。

特に、本発明の化合物はキノロン又は関連へテロ環部分を含んでいる。

化学及び医学文献では、抗微生物剤と呼ばれる、即ち細菌のような微生物の増殖 又は生殖を害し又は抑制することが可能な無数の化合物について記載している。

特に、抗菌剤としては非常に様々な天然（抗生物質）、合成又は半合成の化合物 がある。それらは（例えば）アミノグリコシド類、アンサマクロライド類、β− ラクタム類（ペニシリン類及びセファロスポリン類を含む）、リンコサミニド類 、マクロライド類、ニトロフラン類、ヌクレオシド類、オリゴ糖類、ペプチド類 及びポリペプチド類、フェナジン類、ポリエン類、ポリエーテル類、キノロン類 、テトラサイクリン類並びにスルホンアミド類として分類される。このような抗 菌剤及び他の抗微生物剤は、疾患制御用の抗生物質、化学療法剤及び抗菌剤（Ｍ 、グレイフン１編集者、１９８２年）（Ａｎｔｉｂｉｏｔｌｅｓ、　Ｃｈｅｓｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｌｃｓ　ａｎｄ　ＡｎｔｉｂａｃｔｅｒｌａｌＡｇｅｎｔｓ 　ｆｏｒ　Ｄｌｓｅａｓｅ　Ｃｏｎｔｒｏ！（Ｍ、Ｇｒａｙｓｏｎ、ｅｄｉｔｏ ｒ、１９８２）］及びＥ、ゲールら、抗生物質作用の分子的基礎、第２版（１９ ８１年）　　（Ｅ、Ｇａ１ｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｈｅ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂ ａ５ｉｓｏｒ　Ａｎｔｌｂｌｏｔｌｃ　Ａｃｔｉｏｎ、２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ （１９８１））において記載され、双方とも参考のため本明細書に組込まれる。

これら抗菌剤の作用メカニズムは様々である。しかしながら、各々は一般的に次 の４種の様式のうち１以上：即ち細胞壁合成又は修復の阻害、細胞壁透過性の変 化、タンパク質合成の阻害、核酸合成の阻害によって機能すると分類される。例 えばβ−ラクタム系抗菌剤は、細菌において細胞壁合成に関与する必須ペニシリ ン結合タンパク質（ＰＢＰ）を阻害することにより作用する。他方キノロン類は 、細菌ＤＮＡ合成を阻害し、もって細菌の複製を妨害することにより作用する。

意外ではないが、抗菌剤及び他の抗微生物剤の薬理学的特徴並びにいずれか所定 の臨床的使用におけるそれらの適合性も著しく多様である。例えば各種類の抗微 生物剤（及び各種類に属する物質）は、異なるタイプの微生物に対するそれらの 相対的効力及び微生物耐性の獲得に対するそれらの感受性に関して様々であろう 。これらの抗微生物剤は、それらの生物学的利用能及び生物学的分布のようなそ れらの薬理学的特徴に関しても異なっているであろう。したがって、いずれか所 定の臨床的状況下における適切な抗菌剤（又は他の抗微生物剤）の選択は、関与 する生物のタイプ、望まれる投与法及び治療される感染部位を含めた多くの要因 の複雑な分析に依存している。

薬学文献には、改善された抗微生物剤（即ち、更に広域の活性、更に大きな能力 、改善された薬理性及び／又は耐性獲得に対して更に低い感受性を有する化合物 ）を開発する試みが多い。例えば比較的最近臨床用に開発された抗微生物剤の１ 群はキノロン類である。これらの化合物としては、例えばナリジクス酸、ジフロ キサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシ ン、オフロキサシン、シプロフロキサシン及びペフロキサシンがある。Ｃ，マー チバンクス及びＭ、ダドレー、　“新規フルオロキノロン類°、第７巻。

ホスピタル・セラビー、第１８頁、１９８８年［Ｃ，Ｍａｒｃｈｂａｎｋｓ　ａ ｎｄ　Ｍ、Ｄｕｄｌｅｙ、　”Ｎｅｗ　Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ’＋ ７　Ｈｏ５ｐ１ｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ、１ｌｉ（１９８８）　）　　；　Ｐ、 シャー、′キノロン類°、第３１＠、プログレス・イン・ドラッグ・リサーチ、 第２４３頁、１９８７年 ＣＰ、５ｈａｈ、　　’Ｑｕ１ｎｏｌｏｎｅｓ’　、３１　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　 ｉｎ　ＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ、２４３（１９８７））　　；キノロン類−臨 床的実施におけるそれらの将来、（Ａ、パーシバル編集、ロイヤル・ソサエティ ・オブ・メディカル・サービシス、１９８６年）［Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ−Ｔｈ ｅｌｒ　Ｆｕｔｕｒｅ　ｉｎ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ。

（Ａ、Ｐｅｒｃｉｖａｌ、ｅｄｉｔｏｒ、Ｒｏｙａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　 ＭｅｄｉｃａｌＳｅｒｖｉｃｅｓ、１９８６））　　；及びＭ、バリー、　“キ ノロン系抗生物質の薬理的及び臨床的使用”、第１１６巻、メディカル・タイム ス、第３９頁、１９８８年 ＣＭ、Ｐａｒｒｙ、　’Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ 　Ｕｓｅｓ　ｏｆＱｕｌｎｏｌｏｎｅ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　’　、１１６ 　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｌｍｅｓ、３９（１９８Ｂ））参照。

しかしながら、改善された抗微生物剤を製造するための多くのこのような試みは 、決定的とは言えない結果をもたらしている。実際に、抗微生物活性スペクトル 、微生物耐性の回避及び薬理の見地からみて、真に臨床上許容される抗微生物剤 はほとんど開発されていない。例えば、キノロン類はある臨床上重要な病原体（ 例えば、ダラム陽性菌及び／又は嫌気性菌）に対して低効力を示すことが多い。

キノロン類は、それらの生物学的利用能及び非経口投与適合性を制限する限定的 水溶解性も有して・　　いる。それらは胃腸障害及び中枢神経系作用（例えば、 疫学）のような副作用も生じる。Ｍ、ニューマン及びＡ。

エサヌー、　′新規フルオロキノロン類のギャップ及び展望”、第２４巻、ドラ ッグス・エクスブトル・クリニ・リヤ５第３８５頁、１９８８年（Ｍ、Ｎｅｕｍ ａｎ　ａｎｄ　Ａ、Ｅｓａｎｕ。

’Ｇａｐｓ　ａｎｄ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｎｅｗ　Ｆｌｕｏｒｏ ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ　’　。

２４　Ｄｒｕｇｓ　Ｅｘｐｔｌ、Ｃｌ１ｎ、Ｒｅｓ、、３８５（１９８Ｂ））　 　；　Ｗ、　　クリストら、　“キノロン類の特異的毒性面°、第第１巷インフ エクシジス・ディジーゼス，第８１４１頁。

１９８８年Ｄ１．Ｃｈｒｊｓｔ　ｅｔ　ａｌ．、　’５ｐｅｃｉｆｉｃ　Ｔｏｘ ｉｃｏｌｏｇｉｃＡｓｐｅｃｔｓ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ｑｕｉｎｏｆｏｎｅｓ　＠． １０　Ｒｅｖ．ＩｎｆｅｃｔｌｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｓ１４１（１９８ｇ） 　）　　；　Ｈ０二二＋，　　”キノロン類の臨床的使用２，ランセット、第１ ３１９頁，１９８７年［Ｈ．Ｎｅｕ，　’Ｃ１１ｎ１ｃａｌ　Ｕｓｅ　ｏｒ　ｔ ｈｅ　Ｑｕｌｎｏｌｏｎｅｓ”　、Ｌａｎｅｅｔ。

１８１９（１９８７））　　ｉ及び“シプロフロキサシン：万能薬又は失敗薬” ジャーナル・オブ・サウス・カロライナ争メディカル・アソシエーシッン，第１ ３１頁（１９８９年３月）〔Ｃ１ｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ：Ｐａｎａｃｅａ　ｏ ｒ　Ｂｌｕｎｄｅｒ叶ｕｇ？’　＋Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　５ｏｕｔｈ　Ｃａｒ ｏｌｉｎａ　Ｍｅｄｌｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｌａｔ１ｏｎ，１８１（Ｍａｒｃｈ　 １９１１９）　）参照。

発明の要旨 本発明は、下記−膜構造の化合物並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加 水分解性エステル、及びその水和物を提供する： 上記式中 （Ａ）（１）Ａ１はＮ又はＣ　（Ｒ７）である；ここで■Ｒ７は水素、ヒドロキ シ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ９ ）である：及び ＣＨ８及びＲ９は各々独立してＲ８ａであるか（Ｒ８ａは水素、アルキル、アル ケニル、炭素環又はヘテロ環置換基である）、又はＲ８及びＲ９は一緒になって それらが結合された窒素を含むヘテロ環を形成している；（２）Ａ２はＮ又はＣ （Ｒ２）である−二二でＲ２は水素又はハロゲンである； （３）Ａ３はＮ又はＣ（Ｒ５）である；ここでＲ５は水素である； （４）Ｒ１は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル、Ｎ　（Ｒ８）（Ｒ９）又はＸである： （５）Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環、ヘテロ環又はＸである； （６）Ｒ４はヒドロキシである；及び （７）Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）である： （Ｂ）但し く１）Ａ１がＣ（Ｒ７）である場合、Ｒ１及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１ を含むヘテロ環を形成していでもよい： （２）Ａ　がＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって−０−（ＣＨ ２）ｎ−０−を形成していてもよい；ここでｎは１〜４である； （３）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ及びＲ５は一緒になってＲ及びＲ５が結合 された炭素原子とこれら炭素原子が結合された式（１）の炭素原子とを含むヘテ ロ環を形成していてもよい；及び （４）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が結合 された隣接炭素とを含むヘテロ環を形成していてもよい； （Ｃ）並びに （１）ＲはＸ、ＲはＸであるか、又はＲ１及びＲ３は双方ともＸである；及び （２）Ｘは−Ｒ”Ｎ　（Ｒ１６）　　（Ｒ’）又は−Ｒ１５−ＲｌＢ−Ｎ　（Ｒ １９）　　（Ｒ’）である；ここで（ａ）（１）Ｒ１５は無、アルキル、炭素環 又はヘテロ環である；及び （２）Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環である；又は （３）ＸがＲ１５−Ｎ　（Ｒ１６）　　（Ｒ’）である場合、Ｒ１５及びＲ１６ は一緒になってＲ１５及びＲｌＢが結合された窒素原子を含むヘテロ環を形成し ていてもよい；（ｂ）Ｒ’はＣ（−３）−Ｓ−Ｍである；ここでＭは薬学上許容 される塩又は生物学的加水分解性エステルである；及び （ｃ）（１）Ｒ１８はアルキル、炭素環又はへテロ環である；及び （２）Ｒ１９は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環である；又は （３）Ｒ１８及びＲ１９は一緒になってＲ１８及びＲ１９が結合された窒素原子 を含むヘテロ環を形成していてもよい。

本発明の化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、広範囲の病原微生物に対し て有効な抗微生物剤であることが発見された。これらの化合物は、当業界で公知 の抗微生物剤と比較して（例えば）抗微生物活性スペクトル、効力及び改善され た薬理性という面で利点を有している。

発明の説明 本発明は、ある新規ジチオカルバモイルキノロン類、それらの製造方法、投薬形 及び人又は他の動物へのジチオカルバモイルキノロン類の投与方法に関する。し たがって、本発明で用いられる具体的化合物及び組成物は薬学上許容されるもの でなければならない。本明細書で用いられるこのような“薬学上許容される°成 分とは、妥当な利益／危険比で釣り合って過度の副作用（例えば、毒性、刺激及 びアレルギ一応答）なく人及び／又は動物での使用に適したものである。

ジチオカルバモイルキノロン類 本明細書において°ジチオカルバモイルキノロン類。

と記載された本発明の化合物は、キノロン部分の１及び／又は７位においてジチ オカルバメート置換基を有する様々なキノロン類（及び関連へテロ環部分）のい ずれをも包含する： 本発明のジチオカルバモイルキノロン類としては下記−殻構造の化合物並びにそ の薬学上許容される塩及び生物学的加水分解性エステル、及びその水和物がある 二上記式中 （Ａ）（１）Ａ１はＮ又はＣ（Ｒ７）である；ここでＣＨ７は水素、ヒドロキシ 、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ９） （好ましくは、水素又はハロゲン）である；及びＣＨ８及びＲ９は各々独立して Ｒ８ａであるか（Ｒ８ａは水素、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置 換基である）、又はＲ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合された窒素を含む ヘテロ環を形成している；（２）Ａ２はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ２）である ；ここでＲ２は水素又は（好ましくは）／１０ゲンである；（３）Ａ　はＮ又は （好ましくは）Ｃ（Ｒ５）である；ここでＲ５は水素である； （４）Ｒ”は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル、Ｎ　（Ｒ８）（Ｒ９）（好ましくは、アルキル又 は炭素環）又はＸである； （５）Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環、ヘテロ環（好ましくは、ヘテ ロ環）又はＸである；（６）Ｒ４はヒドロキシである；及び （７）Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ９）（好ましくは、水 素）である；（Ｂ）但し （１）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１を含 むヘテロ環を形成していてもよい； （２）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって一〇−（ＣＨ２ ）ｎ−０−を形成していてもよい；ここでｎは１〜４である； （３）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ及びＲ５が結 合された炭素原子とこれら炭素原子が結合された式（１）の炭素原子とを含むヘ テロ環を形成していてもよい；及び （４）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が結 合された隣接炭素とを含むヘテロ環を形成していてもよい； （Ｃ）並びに （１）ＲはＸ、Ｒ３はＸであるか、又はＲ１及びＲ３は双方ともＸである；及び １５　　　　　１１ｉ　　　　　１７ （２）Ｘは−Ｒ−Ｎ（Ｒ）　　（Ｒ）又は−Ｒ１５−Ｒ”−Ｎ　（Ｒ１９）　　 （Ｒ’）である−二重で（ａ）（１）Ｒ１５は無、アルキル、炭素環又はヘテロ 環である；及び （２）ＲｌＢは水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環である；又は （３）Ｘが１１５−Ｎ　（Ｒ１８）　　（Ｒ’）である場合、Ｒ１５及びＲＩＢ は一緒になってＲ１５及びＲＩＢが結合された窒素原子を含むヘテロ環を形成し ていてもよい；（ｂ）Ｒ】７はＣ（−８）−Ｓ−Ｍである；ここでＭは薬学上許 容される塩又は生物学的加水分解性エステルである；及び （ｃ）（１）Ｒ１８はアルキル、炭素環又はヘテロ環である；及び （２）Ｒ１９は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環である；又は （３）Ｒ１８及びＲ１９は一緒になってＲ１８及びＲ１９が結合された窒素原子 を含むヘテロ環を形成していてもよい。

用語の定義及び用法 下記は本明細書で使用されている用語に関する定義のリストである。

°ヘテロ原子”とは、窒素、イオウ又は酸素原子である。１以上のへテロ原子を 含む基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。

゛アルキル′とは、１〜８の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を有する非 置換又は置換飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基としては、（例えば ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがある。

“ヘテロアルキル″とは、炭素原子及び１もしくは２のへテロ原子を含んだ３〜 ８員を有する非置換又は置換飽和鎖基である。

“アルケニル°とは、２〜８の炭素原子、好ましくは２〜４の炭素原子を有しか つ少なくとも１つのオレフィン性二重結合を有する非置換又は置換炭化水素鎖基 である。

“炭素環′とは、非置換の又は置換された飽和、不飽和又は芳香族炭化水素環基 である。炭素環とは単環式であるか、あるいは縮合、架橋又はスピロ多環式の環 系である。単環式環は３〜９の原子、好ましくは３〜６の原子を含んでいる。多 環式環は７〜１７の原子、好ましくは７〜１３の原子を含んでいる。

°シクロアルキル゛とは飽和炭素環基である。好ましいシクロアルキル基として は、（例えば）シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルがある。

“ヘテロ環″とは、環内に炭素原子及び１以上のへテロ原子を含む非置換の又は 置換された飽和、不飽和又は芳香環基である。ヘテロ環は単環式であるか、ある いは縮合、架橋又はスピロ多環式の環系である。単環式環は３〜９の原子、好ま しくは３〜６の原子を含んでいる。

多環式環は７〜１７の原子、好ましくは７〜１３の原子を含んでいる。

“アリール”とは、芳香族炭素環基である。好ましいアリール基としては、（例 えば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがある。

“ヘテロアリール°とは、芳香族へテロ環基である。

好ましいヘテロアリール基としては、（例えば）チェニル、フリル、ピロリル、 ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル及びテトラゾ リルがある。

“アルコキシ″とは、炭化水素鎖置換基を有する酸素基でありで、その場合の炭 化水素鎖とはアルキル又はアルケニル（即ち、−〇−アルキル又は−０−アルケ ニル）である。好ましいアルコキシ基としては、（例えば）メトキシ、エトキシ 、プロポキシ及びアリルオキシがある。

“アルキルアミノ１とは、１又は２のアルキル置換基を有するアミノ基（即ち、 −Ｎ−アルキル）である。

“アリールアルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基である。好まし いアリールアルキル基としては、ベンジル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ１とは、アリール基で置換されたアミノ基（即ち、−ＮＨ−ア リール）である。

“アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸素基（即ち、−〇−アリー ル）である。

“アシル０又は“カルボニル”とは、カルボン酸からヒドロキシの除去により形 成される基（即ち、Ｒ−ＣＣ−０”）−）である。好ましいアルキルアシル基と しては、（例えば）アセチル、ホルミル及びプロピオニルがある。

“アシルオキシ”とは、アシル置換基を有する酸素基（即ち、−〇−アシル）、 例えば−０−Ｃ（−０）−アルキルである。

“アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ基（即ち、−Ｎ−アシル） 、例えば−ＮＨ−Ｃ（−０）−アルキルである。

“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド°とは、クロロ、ブロモ、フルオロ又は ヨード原子基である。クロロ及びフルオロが好ましいハライドである。

更に、本明細書で記載されている“低級°炭化水素部分（例えば、°低級″アル キル）とは、１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子からなる炭化水素鎖である。

“薬学上許容される塩°とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基にお いて形成された陽イオン塩であるか、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ） 基において形成された陰イオン塩である。多くのこのような塩が１９８７年９月 １１日付で公開されたジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）らの国際特許公開第８ ７１５２９７号明細書（参考のため本明細書に組込まれる）で記載されているよ うに当業界で公知である。好ましい陽イオン塩としては、アルカリ金属塩（例え ば、ナトリウム及びカリウム）及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム 及びカルシウム）がある。好ましい陰イオン塩としては、ハライド（例えば、ク ロリド塩）がある。

“生物学的加水分解性エステル°とは、本質的に本化合物の抗微生物活性を妨害 しないかあるいは人又はより下等の動物により容易に代謝されて抗微生物活性ジ チオカルバモイルキノロンを生成するようなジチオカルバモイルキノロンのエス テルである。このようなエステルとしては、キノロン系抗微生物剤の生物活性を 妨害しないものがある。多くのこのようなエステルは、１９８７年９月１１日付 で公開されたジョンストンらの国際特許公開第８７１５２９７号明細書（参考の ため本明細書に組込まれる）で記載されているように当業界で公知である。

このようなエステルとしては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキ ルエステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニル オキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル） 、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低 級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキ シメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキ シエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアルキ ルアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）があ る。

前記で定義されかつ本明細書で用いられているように、置換基はそれ自体が置換 されていてもよい。このような置換は、１以上の置換基によるものであってもよ い。このような置換基としては、参考のため本明細書に組込まれるＣ、ハンシニ 及びＡ、レオ、化学及び生物学における相互関係分析のための置換基定数、１９ ７９年（Ｃ＋）Ｉａｎｓｃｈ　ａｎｄ　Ａ、Ｌｅｏ、５ｕｂｓｔ１ｔｕｅｎｔ　 Ｃｏｎ５ｔａｎｔｓ　ｆｏｒＣｏｒｒｅｌａｔｌｏｎ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｉｎ 　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｌｏｌｏｇｙ（１９７９）］で記載されてい るものがある。好ましい置換基としては、（例えば）アルキル、アルケニル、ア ルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、ア ミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、 カルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル など）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールア ルキル及びそれらの組合せがある。

更に本発明の化合物の構造を定義する際に用いられているように、特定の基は様 々な箇所における置換基として使用上定義することができる。例えばＲ８置換基 はＲ７の部分的置換基として定義されるが、但し他の置換基（例えば、Ｒ及びＲ ６）の定義にも組込まれる。本明細書で用いられるように、このような基はそれ が用いられる各場合ごとに各々独立して選択される（例えば、Ｒ８は本発明の所 定の化合物を定義する際すべての場合にアルキルである必要はない）。

基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、抗微生物活性を有すること が当業界で公知の様々なキノロン、ナフチリジン又は関連へテロ環部分のいずれ かを形成している。このような部分は、すべて参考のため本明細書に組込まれる 下記文献で記載されているように当業界で周知である：Ｊ、ウォルフソンら、　 ′フルオロキノロン類：構造、作用メカニズム及び耐性並びにインビトロ活性ス ペクトル１．第２８巻、アンチマイクロビアルー二一ジェンツーアンドーケモセ ラビー、第５８１頁。

１９８５年［Ｊ、ＷｏＨｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、。

−Ｔｈｅ　Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：５ｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、Ｍｅｃ ｈａｎｌｓｍｓ　ｏｆＡｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ５１ｓｔａｎｃｅ、ａｎｄ　 ５ｐｅｃｔｒａ　ｏｒ　Ａｃｔｌｖｌｔｙ　ＩｎＶｉｔｒｏ　’　　、２ｇ、Ａ ｎｔｉｇ＋１ｃｒｏｂ１ａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｓｏｔｈｅｒａｐ ｙ。

５８１（１９８５）　）　　；　Ｔ、　ローインら、第３１巻、ジャーナル・オ ブ・メディシナル・ケミストリー、第１５８６頁。

１９８８年１：Ｔ、Ｒｏｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、３１．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　 ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｇ＋１ｓｔｒｙ、１５８Ｂ（１９８ｇ））　　；　Ｔ 、　ｏ−インら、第３１巻。

ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー。

第１５９８頁、１９８８年：Ｇ、クロップマン（Ｇ、ＫＩｏｐｉａｎ）ら、第３ １巻、アンチマイクロとアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー、第１８３ １頁。

１９８７年；第３１巻、第１８３１−１８４０頁；Ｊ。

Ｐ、サンチェス（Ｊ、Ｐ、５ａｎｃｈｅｚ）ら、第３１巻、ジャーナル・オブ・ メディシナル・ケミストリー、第９８３頁。

１９８８年；Ｊ、Ｍ、　　ドマガリア（Ｊ、Ｍ、Ｄｏｍａｇａｌ　１ａ）ら。

第３１巻、ジャーナル・オブ帝メデイシナル・ケミストリー、第９９１頁、１９ ８８年、Ｍ、Ｐ、ウエントランドら、第２０巻、アニュアル・レポーツ・オブ・ メデイシナル・ケミストリー、第１４５頁（Ｄ、　Ｍ、ベイソー編集。１９８６ 年）　　（Ｍ、Ｐ、Ｉ＋１ｅｎｔｌａｎｄ　ｅｔ　ａｌ、、２０．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｏｒ　Ｈｏｄｌｃｌｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−１４６（Ｄ 、Ｍ、Ｂａｆｌｙ。

ｅｄＨｏｒ、１９８Ｂ））　　：　Ｊ、　　Ｂ、　　コーネット（Ｊ、Ｂ、Ｃｏ ｒｎｅｔｔ）ら。

第２１巻１アニユアル・レボーツ・オブ・メデイシナル・ケミストリー、第１３ ９頁（Ｄ、　Ｍ、ベイリー編集。

１９８６年）、Ｐ、Ｂ、フェルサンデス（Ｐ、Ｂ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ）ら、第 ２２巻、アニュアル・レポーツ・オブ・メディシナル・ケミストリー、第１１７ 頁（Ｄ、　Ｍ、ベイソー編集。１９８７年）；Ｒ，アルブレヒト（Ｒ，Ａｌｂｒ ｅｃｈｔ）。

第２１巻、プログレス伊イン・ドラッグＱリサーチ、第９頁、１９７７年；及び Ｐ、　Ｂ、フェルサンデスら、＊２３巻、アニュアルΦレポーツ争オブ・メディ シナルーケミストリー（Ｒ，Ｃ，アレン（Ｒ，Ｃ，Ａｌ　ｆｅｎ）編集。

１９８７年）。

本発明の方法で有用なキノロン類及びキノロン中間体の製造操作は、すべて参考 のため本明細書に組込まれる下記文献（これらの参考文献中で記載された文献も 含む）で記載されている：ｊＮ２１巻、プログレス・イン・ドラッグ・リサーチ 、第９−１０４頁、１９７７年；第３１巻、ジャーナル拳オブ・メディシナル・ ケミストリー。

第５０３−５０６頁、１９８８年；第３２巻、ジャーナル・オブーメディシナル ・ケミストリー、第１３１３−１３１８頁、１９８９年；第１９８７巻、リービ ッヒス番アン・ケミ、第８７１−８７９頁、１９８７年（［６７゜Ｌｉｅｂｉｇ ｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｓ＋、、８７１−８７９（１９８７）　：ｌ　　：第１４＠ 、　ドラッグス・エクスブトル・クリニ・リサ、第３７９−３８３頁、１９８８ 年；第３１巻、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第９８３−９ ９１頁。

１９８８年；第３２巻、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第５ ３７−５４２頁、１９８９年；第７８巻、ジャーナル・オブやファーマシューテ ィ力ルーサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　 Ｓｃ！、ｅｎｃｅ）　。

第５８５−５８８頁、１９８９年；第２６巻、ジャーナル・オブ・ヘテロサイク リック・ケミストリー（Ｊｏυｒｎａｌｏｒ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｅ　Ｃｈ ｅｓ＋ｌ５ｔｒｙ）、　１９８９年；第２４＠。

ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリックφケミストリー、第１８１−１８５頁、 １９８７年：米国特許第４，５９９．３３４号明細書；第３５巻、ケミカル・ア ンド・ファーマシューティ力ル番ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄＰｈａｒ ｌａｃｅｕｔｌｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｌｎ）、第２２８１−２２８５頁。

１９８７年；第２９巻、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第２ ３６３−２３６９頁、１９８６年；第３１巻、ジャーナルφオブ・メディシナル ψケミ・　　ストリー、第９９１−１００１頁、１９８８年；第２５巻、ジャー ナル・オブ・ヘテロサ・イクリック・ケミストリーｌ第４７９−４８５頁、１９ ８８年；欧州特許公開Ｍ２６６．５７６号明細書；欧州特許公開節２５ｉ、＋３ ０８号明細書二第３６巻、ケミカル・ア〉・ド・ファーマシューティカル・プレ チン、第１２２３−１２２８Ｌ１９８８年：欧州特許公開第２２７．０８８号明 細書；欧州特許公開節２２７，０３９号明細書；欧州特許公開節２２８，６６１ 号明細書；第３１巻、ジャーナル・オブφメディシナルφケミストリー、第１５ ８６−１５９０頁、１９８８年：第３１巻、ジャーナル・オブーメディシナル争 ケミストリー、第１５９８−１６１１頁、１９８８年；及び第２３巻、ジャーナ ル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第１３５８−１３６３頁。

１９８０年。

好ましいキノロン部分としては、Ａ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３ がＣ（Ｒ５）（即ち、キノロン類）；Ａ１が窒素、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３が Ｃ（Ｒ５）（即ち、ナフチリジン類）；Ａ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及 びＡ３が窒素（即ち、シンノリン酸誘導体）；並びにＡ１が窒素、Ａ２が窒素及 びＡ３がＣ（Ｒ５）（即ち、ピリドピリミジン誘導体）である場合がある。更に 好ましいキノロン部分としては、Ａ１がＣ（Ｒ７）　、ｐ、２がＣ（Ｒ２）及び Ａ３がＣ（Ｒ５）（即ち、キノロン類）；並びにＡ　が窒素、Ａ２がＣ（Ｒ２） 及び八３がＣ（Ｒ５）（即ち、ナフチリジン類）である場合である。特に好まし いキノロン部分としでは、Ａ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及び八３がＣ（ Ｒ５）（即ち、キノロン類）である場合である。

Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアルキルアミノであることが 好ましい。更に好ましくは、Ｒ１はエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキ シエチル、ｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、２．４−ジフルオロフェニル、 メチルアミノ及びシクロプロピルである。シクロプロピルが特に好ましいＲ１基 である。好ましいキノロン部分としては、Ａ１がＣ（Ｒ７）であつて、Ｒ１及び Ｒ７が一緒になって酸素又はイオウ原子を含む６員へテロ環を形成している場合 もある。

Ｒ２は塩素又はフッ素であることが好ましい。フッ素が特に好ましいＲ２基であ る。

好ましいＲ３基としては、窒素含有へテロ環がある。

５〜８員を有する窒素含有へテロ環が特に好ましい。ペテロ環は、酸素、イオウ 又は窒素、好ましくは窒素のようなヘテロ原子を更に含んでいてもよい。このよ うなヘテロ環基は、１９８６年７月８日付で発行されたピータ−セン（Ｐｅｔｅ ｒｓｅｎ）らの米国特許第４，５９９．３３４号明細書及び１９８７年６月２日 付で発行されたグローへ（Ｇｒｏｈｅ）らの米国特許第４，６７０．４４４号明 細書（双方とも参考のため本明細書に組込まれる）で記載されている。好ましい Ｒ３基としては非置換又は置換ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ジアザビシ クロ〔３゜１．１〕へブタン、ジアザビシクロ（２，２，１）へブタン、ジアザ ビシクロ（３，２，１）オクタン、ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン、チ アゾリジン、イミダゾリクン、ビロール及びチアモルホリンがあり、しかも特に 好ましいＲ３基としてピペラジン、３−メチルビペラジン、３−アミノピロリジ ン、３−アミノメチルピロリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルピロリジン、 Ｎ−メチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−エチルアミノメチルピロリジン、ピリ ジン、Ｎ−メチルビペラジン及び３．５−ジメチルピペラジンがある。

好ましいジチオカルバモイルキノロン類としては、下記式の６−フルオロキノロ ン部分又は８−ハロー６−フルオロキノロン部分を有する化合物がある：上記に おいて、式（１）に関連し、Ａ　はＣ（Ｒ２）で　　Ｒ２はＦである；Ａ３はＣ （Ｒ５）である；Ａ１はＣ（Ｒ）で、ここでＲ７は水素、フッ素又は塩素である 。

下記式の１．８−ナフチリジン部分を有するジチオカルバモイルキノロン類も好 ましい： 上記において、式（１）に関連し、Ａ１はＮである；Ａ　はＣ（Ｒ２）である； Ａ３はＣ（Ｒ５）である。

下記式のピリドベンゾオキサジン又はピリドベンゾチアジン部分を有するジチオ カルバモイルキノロン類も好ましい： 上記において、式（Ｉ）に関連し、Ａ　はＣ（Ｒ７）である−Ａ　はＣ（Ｒ２） である：Ａ３はＣ（Ｒ５）である；Ｒ７及びＲ１は一緒になってＮ′及びＡ１間 の結合部分としてＸが（この式において）酸素又はイオウである６員へテロ環を 形成している。

下記式のイソチアゾロキノリンジオン又はイソキサゾロキノリンジオン部分を有 するジチオカルバモイルキノロン類も好ましい： 上記において、式（１）に関連し、Ａ１はＣ（Ｒ７）である：Ａ　はＣ（Ｒ２） である；Ａ３はＣ（Ｒ５）である；Ｒ４及びＲ５は一緒になって５員置換へテロ 環を形成する部分をなしている。

好ましいジチオカルバモイルキノロン類としては、下記群の化合物がある。

１、Ａ１は−Ｃ（Ｒ７）−である；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−ＣＨ−であ る： ２、Ａ１は−Ｃ（Ｒ７）−である；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−ＣＨ−であ る；Ｒ３は−Ｒ”Ｎ　ＣＲ”）（Ｒ’）　、−Ｒ１５−Ｒ１８−Ｎ　（Ｒ１９） （Ｒ’）　、メルカプト（チオキソメチル）アミノ置換へテロ環、メルカプト（ チオキソメチル）アミノアルキル置換へテロ環又はＮ−（メルカプト（チオキソ メチル）〕置換へテロ環である； ３、Ａ１は−Ｃ（Ｒ７）−である；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−Ｃトである ；Ｒ１は−Ｒ”Ｎ　ＣＲ”）（Ｒ１７）、メルカプト（チオキソメチル）アミノ 、メルカプト（チオキソメチル）アミノ置換アルキル又はメルカプト（チオキソ メチル）アミノ置換炭素環である；４、　Ａ　　は−ＣＨ−１−ＣＦ−１−ＣＣ Ｉ−である；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−ＣＨ−である；Ｒ４はＯＨ及び薬 学上許容される塩である；Ｒ６はＨである：Ｒ１はシクロプロピル、エチル、２ ，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル又はｔ−ブチルである；Ｒ３ は３−　〔メ□ルカプト（チオキソメチル）アミノ〕　−１−ピロリジニル基、 ３−　〔メルカプト（チオキソメチル）アミノメチルツー１−ピロリジニル基、 ３−　〔エチル〔メルカプト（チオキソメチル）〕アミノメチル〕　−１−ピロ リジニル基、３−　〔メチル〔メルカプト（チオキソメチル）〕アミノメチル〕 　−１−ピロリジニル基又は４−　〔メルカプト（チオキソメチル）〕　−〕１ −ピペラジニルである； ５、Ａ１は−Ｎ−である；Ａ２は一〇Ｆ−である；Ａ３は−ＣＨ−である； ６、Ａ１は・Ｎ−である；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−Ｃ）Ｉ−である；Ｒ ３は−Ｒ”Ｎ　（ＲｌＢ）（Ｒ’）　、−Ｒ１５−ＲｌＢ−Ｎ　（Ｒ１９）　　 （Ｒ’）　、メルカプト（チオキソメチル）アミノ置換へテロ環、メルカプト（ チオキソメチル）アミノアルキル置換へテロ環又はＮ−（メルカプト（チオキソ メチル）〕置換へテロ環である； ７、Ａ１は−Ｎ−である；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−ＣＨ−である；Ｒ１ は−Ｒ１５−Ｎ　（Ｒ１６）（Ｒ１７）、メルカプト（チオキソメチル）アミ八 メルカプト（チオキソメチル）アミノ置換アルキル又はメルカプト（チオキソメ チル）アミノ置換炭素環である：８、Ａ１は−Ｎ−である；Ａ２は−ＣＦ−であ る；Ａ３は−ＣＨ−である；Ｒ４はＯＨ及び薬学上許容される塩である；Ｒ６は Ｈである；Ｒ１はシクロプロピル、エチル、２，４−ジフルオロフェニル、４− フルオロフェニル又はｔ−ブチルである；Ｒ３は３−　〔メルカプト（チオキソ メチル）アミノコ−１−ピロリジニル基、３−　【メルカプト（チオキソメチル ）アミノメチルツー１−ピロリジニル基、３−　〔エチル〔メルカプト（チオキ ソメチル）〕アミノメチル〕　−１−ピロリジニル基、３−　〔メチル〔メルカ プト（チオキソメチル）〕アミノメチル〕　−１−ピロリジニル基又は４−　〔 メルカプト（チオキソメチル）〕　−〕１−ピペラジニルである；９、Ａ１は− Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７及びＲ１は一緒になってＮ′及びＡ１を含むヘテロ環 式６員環を形成している；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−ＣＨ−である； １０、Ａ１は−Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ及びＲ１は一緒になってＮ′及びＡ１を 含むヘテロ環式６員環を形成している；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−ＣＨ− である；Ｒ３は−Ｒ１５−Ｎ　（Ｒ”）　　（Ｒ’）、−Ｒ’−Ｒ１８−Ｎ　（ Ｒ１９）（Ｒ’）　、メルカプト（チオキソメチル）アミノ置換へテロ環、メル カプト（チオキソメチル）アミノアルキル置換へテロ環又はＮ−（メルカプト（ チオキソメチル）〕置換へテロ環である；１１、Ａ１は−Ｃ（Ｒ７）−であり、 Ｒ及びＲ１は一緒になってＮ′及びＡ１を含むヘテロ環式６員酸素又はイオウ含 有環を形成している；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ　は−ＣＭ−である；Ｒ４はＯ Ｒ及び薬学上許容される塩である；ＲはＨである；Ｒ３は３−　〔メルカプト（ チオキソメチル）アミノコ−１−ピロリジニル基、３−　〔メルカプト（チオキ ソメチル）アミノメチルツー１−ピロリジニル基、３−　〔エチル〔メルカプト （チオキソメチル）〕〕アミノメチルー−１−ピロリジニル基３−　〔メチル〔 メルカプト（チオキソメチル）〕アミノメチル〕　−１−ピロリジニル基又は４ −　〔メルカプト（チオキソメチル）〕　−〕１−ピペラジニルである；１２、 Ａ　は−Ｃ（Ｒ）　−又は−Ｎ−である二Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は−Ｃ（ Ｒ５）　　−であり、Ｒ４及びＲは−緒になってＲ及びＲ５が結合された炭素原 子を含むヘテロ環を形成している； １３、Ａ　は−〇　（Ｒ７）　　−又は−Ｎ−である；Ａ２゛　　は−ＣＦ−で ある；Ａ３は−Ｃ（Ｒ５）　　−であり、Ｒ４及びＲは−緒になってＲ４及びＲ ５が結合された炭素原子を含むヘテロ環を形成している；Ｒは−Ｒ１ｊ１６　　 　　１７　　　　　　１５　　　　Ｉｌｌ　　　　　　　１９Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、 −Ｒ−Ｒ−Ｎ（Ｒ）　　（Ｒ’７、メルカプト（チオキソメチル）アミノ置換へ テロ環、メルカプト（チオキソメチル）アミノアルキル置換へテロ環又はＮ−［ メルカプト（チオキソメチル）〕置換ヘテロ環である； １４、Ａ　は−Ｃ（Ｒ７）　−又は−Ｎ−である：Ａ２は−ＣＦ・である；Ａ３ は−Ｃ（Ｒ５）　　−であり、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ４及びＲ５が結合 された炭素原子を含むヘテロ環を形成している； Ｒ１は−Ｒ１５−Ｎ　（ＲｌＢ）　　（Ｒ１７）、メルカプト（チオキソメチル ）アミノ、メルカプト（チオキソメチル）アミノ置換アルキル又はメルカプト（ チオキソメチル）アミノ置換炭素環である；Ｒ３は３−アミノ−１−ピロリジニ ル基、３−アミノメチル−１−ピロリジニル基、３−二チルアミノメチルー１− ピロリジニル基、３−メチルアミノメチル−１−ピロリジニル基、４−メチル− １−ピベラジニル基又は１−ピペラジニル基である；及び１５、Ａ　は−ＣＨ− １−ＣＦ−１−ＣＣＩ−１−Ｎ−である；Ａ２は−ＣＦ−である；Ａ３は一〇　 （Ｒ５）　−であり、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ４及びＲ５が結合された炭 素原子を含むイオウ又は酸素含有５員へテロ環を形成している；Ｒ６はＨである ；Ｒ１はシクロプロピル、エチル、２．４−ジフルオロフェニル、４−フルオロ フェニル又はｔ−ブチルである；Ｒ３は３−　〔メルカプト（チオキソメチル） アミノ）−１−ピロリジニル基、３−　〔メルカプト（チオキソメチル）アミノ メチルツー１−ピロリジニル基、３−　〔エチル〔メルカプト（チオキソメチル ）〕〕アミノメチル〕＝１−ピロリジニル基３−　〔メチル〔メルカプト（チオ キソメチル）〕アミノメチル〕　−１−ピロリジニル基又は４−　〔メルカプト （チオキソメチル）〕　−１−ビベラジニル基である； ２．３．４．６．７．８．９．１０．１１．１３．１４及び１５群のジチオカル バモイルキノロン類が好ましい。４．８．１１及び１５群の化合物が特に好まし い。

本発明の化合物は、新規ジチオカルバモイルキノロン類の合成における中間体と しても有用である。このような化合物は、参考のため本明細書に組込まれる１９ ８９年１０月　日付で出願された米国特許出願第号明細書〔ノリッジ・イートン （Ｎｏｒｖｉｃｈ　Ｅａｔｏｎ）ケースＮ−５２９Ｒ］で開示されている。ラク タム−キノロン類には、３−カルボキシ位以外の位置で架橋部分によりキノロン 部分に結合された様々なラクタム部分のいずれをも包含する。

ラクタム−キノロン類としては、下記−殻構造を有する化合物並びにその薬学上 許容される塩及び生物学的加水分解性エステル、及びその水和物があるニ−Ｌ− Ｂ 上記式中Ｑ、Ｌ及びＢは下記のように定義される＝（１）Ｑは下記式（Ｉ）の構 造である：上記式中 （Ａ）（１）Ａ”はＮ又はＣ（Ｒ７）である−二重で■Ｒ７は水素、ヒドロキシ 、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ９） （好ましくは、水素又はハロゲン）である；及び■Ｒ８及びＲ９は各々独立して Ｒ８ａであるかｃ　Ｒ８ａは水素、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環 置換基である）、又はＲ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合された窒素を含 むヘテロ環を形成している；（２）Ａ２はＮ又はＣ（Ｒ２）（好ましくはＣ（Ｒ ２）’）である；ここでＲ２は水素又はノ１０ゲンである； （３）Ａ３はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ５）である：ここでＲ５は水素である ； （４）Ｒ１は水素又はＲ１５である；ここでＲ１５は（この式に関してのみ）ア ルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、アルケニル、アリールア ルキル又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ９）（好ましくは、アルキル又は炭素環）である； （５）Ｒ３は水素、ハロゲン又はＲ１６である；ここでＲ１６は（この式に関し てのみ）アルキル、炭素環又はヘテロ環（好ましくは、ヘテロ環）である；（６ ）Ｒ４はヒドロキシである；及び ＜７）Ｒ６は水素、／１０ゲン、ニトロ又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ９）（好ましくは 、水素）である；（Ｂ）但し く１）Ａ１がＣ（Ｒ７）である場合、Ｒ１及びＲ７は一緒になってＮｏ及びＡ１ を含むヘテロ環を形成していてもよい； （２）Ａ２がＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって一〇−（ＣＨ ２）ｎ−０−を形成していてもよい：ここでｎは１〜４の整数である；（３）Ａ ３がＣ（Ｒ５）である場合、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ４及びＲ５が結合さ れた炭素原子とこれら炭素原子が結合された式ＣＩ）の炭素原子とを含むヘテロ 環を形成していてもよい：及び （４）Ａ３がＣ（Ｒ５）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮｏとＲ５が 結合された隣接炭素とを含むヘテロ環を形成していてもよい； （Ｃ）並びに下記のいずれか （１）Ｒ”はＲ１５であって、Ｌの置換基部分である；又は （２）Ｒ３はＲ１６であって、Ｌの置換基部分である；（ｎ）Ｂは下記式（ＩＩ ）の構造である；ここでＬはＲ１４に結合されている： 上記式中 （Ａ）ＲＩＧは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素 環、ヘテロ環　Ｒ８ａ　−０−、ＲａｍＣＨ−Ｎ−１（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−１Ｒ ”−Ｃ（−Ｃ１ｌＲ”）−Ｃ（−〇）ＮＨ−又は（好ましくは）Ｒ１７−Ｃ（− ＮＯ−Ｒ１９）−Ｃ（−０）ＮＨ−もしくはＲｌＢ−（ＣＩＩ２）　ｍ　−Ｃ（ −〇）ＮＨ−である；ここで（１）ｍは０〜９（好ましくは０〜３）の整数であ る；（２）Ｒ’は（この式に関してのみ）水素、アルキル、アルケニル、ヘテロ アルキル、ヘテロアルケニル、炭素環又はへテロ環（好ましくは、アルキル、炭 素環又はヘテロ環）である； （３）Ｒ１８は（この式Ｃ５関してのみ）Ｒ１７、−Ｙｌ又は−ＣＨ（Ｙ２）（ Ｒ’）である； （４）Ｒ１９は（この式に関してのみ）Ｒ１７、アリールアルキル、ヘテロアリ ールアルキル、 −Ｃ（Ｒ２２）　（Ｒ”）　ＣＯＯ１！、−Ｃ（−０）　Ｏ−Ｒ’又は−Ｃ（− ０）ＮＨ−Ｒ１丁（好ましくは、Ｒ１７又は−Ｃ（Ｒ２２）　　（Ｒ２３）　Ｃ ｏｏ）Ｉ）である；ここでＲ２２及びＲは各々独立してＲ１７であるか又は−緒 になってＲ２２及びＲ２３が結合された炭素原子を含む炭素環又はヘテロ環を形 成している； （５）Ｒ”はＲ１９、ハロゲン、 −Ｙ１又は−ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ’）（好ましくはＲ１９又はハロゲン）である； （６）Ｙ　　は−Ｃ（−０）　ＯＲ”、−Ｃ（−０）　Ｒ２１゜もしくは−０Ｒ ２９である；Ｙ２はＹｌ、−ＯＢ、−８Ｒ又は−５０３Ｈである； （ａ）ｐは０〜２の整数（好ましくは０）である；ｃ　ｂ　）Ｒ２４は水素、ア ルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素環、ヘテロ環、 ＣＨ（Ｙ−Ｒ）（Ｒ’）である場合Ｒ２４はＲ２１に結合された部分としてヘテ ロ環を形成していてもよい；及び（ｃ）Ｒ２５はＲ１７、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ　（ Ｒ）　　（Ｒ２６）　、Ｏ（Ｒ２６）又はＳ　（Ｒ２６）　　（好ましくはＲ１ ７、ＮＨ（Ｒ’）又はＮ　（Ｒ’）　　（Ｒ２６）　）である：ここでＲ２６は アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環であるか、又は（好ましくは）Ｒ２５ がＮ　ＣＲ’）（Ｒ”）である場合Ｒ２ＢはＲ１７に結合された部分としてヘテ ロ環を形成していてもよい：及び（７）Ｒ”は１２９もしくは水素（Ｒ２９はア ルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、 ヘテロアリールアルキル、炭素環、ヘテロ環である）（好ましくは、水素、アル キル、炭素環又はヘテロ環）であるか、又はＹがＮ　（Ｒ”）でＲ２１がＲ２９ である場合Ｒ２１及びＲ２４は一緒になってＲ２９が結合された窒素原子を含む 炭素環又はヘテロ環を形成していてもよい； （Ｂ）Ｒ１１は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ’Ｃ（−０）ＮＨ−（好まし くは水素又はアルコキシ）である：ここでＲ２７は水素又はアルキル（好ましく は水素）である： （Ｃ）結合“ａ”は単結合であるか又は無である；結合′ｂ“は単結合、二重結 合であるか又は無である；但し結合“ａｏ及び結合“ｂｏは双方とも無ではない ；（Ｄ）Ｒ１２は−Ｃ（Ｒ”）−又！！−ＣＨ２−Ｒ２８−Ｃ好＊Ｌ＜ｊ；に− Ｃ（Ｒ”）−）　である；　、ｍ、：でＲ２８は−Ｃ（１８）−１−〇−又は− Ｎ−であって、Ｒ２８は式（ｎ）においてＮ′に直接結合して５員環を形成して いる：但し結合“ａｏが無である場合Ｒ１２は：（１）（好ましくは”）　−Ｃ （Ｒ）　　（Ｘｌ）−；こ二ａ で ■Ｘ１は−Ｒ２１、−〇Ｒ３０、−Ｓ　（０）　Ｒ”　（ｒはＯ〜２の整数、好 ましくはＯである）、−ＱＣ（−０）Ｒ”、又はＮ　（Ｒ３０）　Ｒ”である； 及び■Ｒ３０及びＲ３１は各々独立してアルキル、アルケニル、炭素環もしくは ヘテロ環置換基であるか、又はＲ３０及びＲ３１は一緒になってＲ３０及びＲ３ １が結合された窒素を含むヘテロ環を形成している；又は （Ｒ”）−１−〇−又は−ＮＲ８−であって、Ｒ３２は式（ｎ）においてＮ′に 直接結合して５員環を形成している； （Ｅ）（１）結合゛ｂ”が単結合である場合Ｒ１８は好ましくは−ＣＨ（Ｒ３８ ）　−であるか、結合゛ａ”が無であ部分を含む場合−Ｃ”（Ｒ３３）−である ；ここでＲ３３は水素又はｃｏｏｎ　（好ましくはＣ００Ｈ）であり、゛　　Ｃ ＊はＲ２Ｏに結合されて３員環を形成して０る；（２）結合“ｂｏが二重結合で ある場合Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ）−である；又は （３）結合“ｂｏが無である場合、Ｒ１８は水素、−Ｃ（０）　ＮＨ３０２Ｎ　 （Ｒ”）　（Ｒ３５）、−０８０３Ｈ１−ＣＨ（Ｒ３５）ＣＯＯＨ又は−ＯＣＨ （Ｒ”’）ＣＯＯＨ（好ましくは、−Ｓ　０３　Ｈ又は−Ｃ（０）　ＮＨＳＯＮ 　（Ｒ３４）　　（Ｒ３５）　）である；ここでＲ３４は水素、アルキル、アル ケニル、炭素環又はヘテロ環である；Ｒ３５は水素、アルキル、アルケニル又は −Ｎ　ＨＲ”である；又は（好ましくは）Ｒ１８が−Ｃ（０）　ＮＨＳＯＮ　（ Ｒ３４）　　（Ｒ３５）である場合、Ｒ８４及びＲ３５は一緒になってＲ８４及 びＲ８５が結合された窒素を含むヘテロ環を形成していてもよい；及び（Ｆ）（ １）結合“ａｏ又は結合“ｂｏが無である場合、Ｒは無であってＬはＲ１２又は Ｒ１３に直接結合されている； （２）結合“ａ”及び“ｂｏが単結合である場合、Ｒ’は−Ｗ−Ｃ”−Ｃ（Ｒ” ）−Ｒ３７−又は−Ｗ−Ｃ″’　（Ｒ３６）−Ｒ３７−である；又は（３）（好 ましくは）結合“ａｏが単結合で結合“ｂ。

カｌ結合ｔ’アル場合、Ｒ’１ｄ−Ｃ（Ｒ”）　　（Ｒ３８）　−Ｗ−Ｃ”−Ｒ 、（好ましくは） −Ｗ−Ｃ（Ｒ”）（Ｒ３８）−Ｃ”’−Ｒ３７４１！−Ｗ−Ｃ”’−Ｒ３７−で ある；ここで（ａ）Ｗは０．、Ｓ　（０）　　（ｓはＯ〜２の整数、好ましくは ０である）、Ｃ（Ｒ３８）である；ここでＲ３８は水素、アルキル又はアルコキ シである； （ｂ）Ｒ３６は水素、アルキル、アルケニル、−ｃｏｏｎであるか、又はＲ１３ が−Ｃ＊（Ｒ””）である場合Ｒ３６はＣ＊に結合されて３員炭素環を形成して いてもよい； （ｃ）Ｒ３７は無、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；及び （ｄ）Ｃ”はＲ１８に直接結合されて５又は６員環を形成している； 並びに （ＩＩＩ）　ＬはＱをＢに結合している；ＬはＬ′、−Ｘ２ｒ−Ｒ３９−Ｌ−又 は−Ｘ３ｒ−Ｒ３９−Ｌ−である；、：：でＬ−は−Ｘ４−Ｃ（−Ｙ３）−Ｚ− Ｑ’　でＪる。

（１）Ｒ３９はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭 素環又はヘテロ環（好ましくは、アルキル又はアルケニル）である； （２）Ｘ２は酸素又はＳ　（０）Ｖである；ここでＶは０〜２の整数（好ましく は０）である：（３）Ｘ３は窒素、Ｎ　（Ｒ”）　、Ｎ”　　（Ｒ”）（Ｒ４２ ）又はＲ”−Ｎ　ＣＲ”）であって単又は二重結合でＲ１４に結合されているか 、又はＲ１４が無である場合Ｘ３は単又は二重結合でＢに結合されている（好ま しくは、Ｘ３は窒素、Ｎ　（Ｒ４０）又はＮ”　　（Ｒ”）（Ｒ４２）である） ；ここで （ａ）Ｒ”はＲ”、−ＯＲ”又４ｉ−Ｃ（−０）Ｒ８ａ（好ましくは、Ｒ８ａ） である； （ｂ）Ｒ４１及びＲ４２は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環、 ヘテロ環であるか、又は（好ましくは）Ｑ′と一緒になってＲ１５又はＲｌＢと してヘテロ環を形成している； ＜　ｃ＞　Ｒ’４（はＮ　（Ｒ４１）　、酸素又はイオウである；（４）Ｘ４は イオウである； （５）Ｙ３はイオウである； （６）ｚは窒素である； （７）Ｑ’はＲ１５もしくはＲＩＢであるか、又はＺと一緒になったＲ１５もし くは１１６基である。

好ましいラクタム含有部分としては、セフェム類、イソセフェム類、イソオキサ セフェム類、オキサセフェム類、カルバセフェム類、ペニシリン類、ベネム類、 カルバペネム類及び単環式β−ラクタムがある。セフェム類、ベネム類、カルバ ペネム類及び単環式β−ラクタムが特に好ましい。

式（ｎ）においてＲ１０は、抗微生物活性ラクタムのラクタムカルボニルに隣接 した炭素の活性立体異性位置において置換可能であればいかなる基であってもよ い。

（本明細書で用いられる“抗微生物活性ラクタム′という用語は、キノロニル置 換基部分のない、抗微生物活性を有するラクタム含有化合物に関する。）この“ 活性な”位置はセフェム類、オキサセフェム類及びカルバセフェム類（例えば） のβ（即ち、７−β）である。活性部位は、ベネム類、カルバペネム類、クラベ ム類及びフラバム類の場合αである。適切なＲｌＢ基は当業者にとって明らかで あろう。

組　　成　　物 本発明の組成物は： （ａ）ジチオカルバモイルキノロンの安全有効量；及び（ｂ）薬学上許容される 担体； を含む。ジチオカルバモイルキノロンの°安全有効量。

とは、本発明の方法により用いられた場合妥当な利益／危険比で釣り合うて過度 の副作用（例えば、毒性、刺激又はアレルギ一応答）なく人又はより下等の動物 において治療すべき感染部位の微生物増殖を阻害する上で有効な量である。明ら かに、具体的な“安全有効量°は、治療される具体的症状、患者の身体的条件、 治療期間、（もしあれば）併用療法の性質、用いられる具体的投薬形、用いられ る担体、その中のジチオカルバモイルキノロンの溶解性及び組成物にとって望ま しい投与計画のような要因に応じて変動する。

本発明の組成物は、単位投薬形で提供されることが好ましい。本明細書で用いら れる“単位投薬形“とは、優良医療規範に従い１回量として人又はより下等の動 物への投与に適したジチオカルバモイルキノロン量を含有した本発明の組成物で ある。これらの組成物は、好ましくは約３０〜約２０，０００■、更に好ましく は約５０〜約７０００■、一層好ましくは約５００〜約３５００■のジチオカル バモイルキノロンを含有している。

本発明の組成物は、（例えば）経口、経直腸、局所又は非経口投与に適した様々 な形のうちいずれであってもよい。望まれる具体的投与経路に応じて、当業界で 周知の様々な薬学上許容される担体が使用可能である。これらには、固体又は液 体のフィラー、希釈剤、ヒドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｅ）、界面活性剤 及びカプセル化物質がある。ジチオカルバモイルキノロンの抗微生物活性を実質 上妨害しない任意の薬学的活性物質も含有させてよい。

ジチオカルバモイルキノロンと共に用いられる担体の量は、ジチオカルバモイル キノロンの単位用量毎の投与にとって実用的な量の物質を得る上で十分な量であ る。本発明の方法において有用な投薬形を製造するための技術及び組成物は、す べて参考のため本明細書に組込まれる下記参考文献において記載されている：第 ７巻、最新薬剤学、第９及び１０章（バンカー及びローデス纒集。

１９７９年）　　（７Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈａｐｔ ｅｒ　９　ａｎｄｌｏ（Ｂａｎｋｅｒ　＆Ｒｈｏｄｅｓ、ｅｄｉｔｏｒｓ、１９ ７９））　　；リーバ−マンら。

医薬投薬形：錠剤（１９８１年）　　（Ｌｉｅｂｅｒ＊ａｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（ １９８１）　）　　；及びアンセル、医薬投薬形の紹介、第２版、１９７６年（ Ａｎｓｅｌ、１ｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｌｃａｌ 　ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ、２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７Ｂ）　）。

特に、全身投与用に薬学上許容される担体としては、糖類、デンプン類、セルロ ース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成 油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張塩水及び無発熱性 物質水がある。非経口投与用に好ましい担体としては、プロピレングリコール、 オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油がある。好ましくは、非 経口投与用組成物中の薬学上許容される担体は、全組成物中で少なくとも約９０ 重量％である。

錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固体形を含めて、様々な経口投薬 形が使用可能である。これらの経口形は、安全有効量、通常少なくとも約５％、 好ましくは約２５〜約５０％のジチオカルバモイルキノロンを含んでいる。錠剤 は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、易流動化剤及び 融解剤を含有させて、圧縮、錠剤倍散化、腸溶性コーティング、糖衣化、フィル ムコーティング又は多重圧縮される。液体経口投薬形としては、適切な溶媒、保 存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有し た水性溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再調製される溶液及び／又は懸 濁液並びに発泡性顆粒から再調製される発泡製剤がある。経口投与用に好ましい 担体としては、ゼラチン、プロピレングリコール、綿実油及びゴマ油がある。

本発明の組成物は、患者に局所的に、即ち患者の表皮又は上皮組織に組成物を直 接塗布又は腰布することにより投与することもできる。このような組成物として は、例えばローション、クリーム、溶液、ゲル及び固体がある。このような局所 用組成物は、好ましくは安全有効量、通常少なくとも約０．１％、好ましくは約 １〜約５％のジチオカルバモイルキノロンを含んでいる。局所投与用に適した担 体は連続皮膜として皮膚上の所定箇所に留まり、しかも発汗又は水浸による除去 に抵抗することが好ましい。一般的に、担体は性質上有機物であって、ジチオカ ルバモイルキノロンをその中に分散又は溶解させることができる。担体としては 、薬学上許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤及び溶媒がある。

投与方法 本発明は、患者に安全有効量のジチオカルバモイルキノロンを投与することによ って人又は他の動物における感染疾患を治療又は予防する方法も提供する。本発 明で用いられる“感染性疾患２とは、微生物感染の存在によって特徴付けられる いずれかの疾患である。本発明の好ましい方法は、細菌感染の治療に関する。こ のような感染性疾患としては、（例えば）中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳 感染症（例えば、急性中耳炎）、頭蓋静脈洞感染症、眼感染症、口腔感染症（例 えば、歯、歯肉及び粘膜の感染症）、上部呼吸管感染症、下部呼吸管感染症、泌 尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科の感染症、敗血症、骨及び関節感染症、皮 膚及び皮膚構造感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防処置並びに免疫 抑制患者（例えば、癌化学療法をうけている患者又は臓器移植患者）の抗菌予防 処置がある。

本発明のジチオカルバモイルキノロン類及び組成物は、局所又は全身投与される 。全身適用としては、ジチオカルバモイルキノロンを体の組織中へ導入するいず れかの方法、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌 下、直腸及び経口投与がある。投与される抗微生物剤の具体的用量と治療期間と は、相互に依存している。用量及び治療計画は、用いられる具体的ジチオカルバ モイルキノロン、用いられるジチオカルバモイルキノロンに対する感染生物の耐 性パターン、感染部位において最小阻止濃度に違しうるジチオカルバモイルキノ ロンの能力、（もしあれば）他の感染症の性質及び程度、患者の個別的特性（例 えば、体重）、治療計画への追従性並びにいずれかの治療副作用の存在及び程度 のような要因にも依存する。

典型的には、成人（体重約７０ｋｇ）の場合約７５〜約３０，０００■、更に好 ましくは約１００〜約２０，０００鳳ｇ、一層好ましくは約５００〜約３５００ ■のジチオカルバモイルキノロンが１日当たりで投与される。治療計画は、期間 的に約１〜約５６日間、好ましくは約７〜約２８日間にわたることが好ましい。

優良医療規範によると、予防計画（例えば、免疫妥協患者における日和見感染の 回避）は６か月又はそれ以上にわたるであろう。

好ましい非経口投与法は筋肉的注射である。当業界で公知でありかつ実施されて いるように、すべての非経口投与用処方剤は、無菌でなければならない。哺乳類 、特に人（体重約７０ｋｇと仮定する）の場合、約１００〜約７０００■、好ま しくは約５００〜約３５００■ｇの個別的用量が許容される。

好ましい全身投与法は経口である。約１００〜約２５００■、好ましくは約２５ ０〜約１０００■の個別的用量が好ましい。

局所投与は、ジチオカルバモイルキノロンを全身的に運搬するか又は局所感染を 治療するために使用される。

局所投与されるジチオカルバモイルキノロンの量は、皮膚感受性、治療される組 織のタイプ及び箇所、投与される組成物及び（もしあれば）担体、投与される具 体的ジチオカルバモイルキノロン並びに治療される具体的疾患及び全身的（局所 とは区別される）効果が望まれる程度のような要因に依存している。

下記の非限定的例は、本発明の化合物、組成物、製法及び用法について説明して いる。

例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ・１，４−ジヒドロ−７−（４−（（メルカ プト）チオキソメチルツー１−ピペラジニル〕　−４−オキソ−３−キノリンカ ルボン酸二ナトリウム塩は、下記操作によって製造される。

４Ｎ水酸化ナトリウム溶液７．５ｍｌ及び水１０ｍ１中１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３− キノリンカルボン酸（Ｋ、グローへ（Ｋ、Ｇｒｏｈｅ）らの西独特許公開第３１ ４２８５４号明細書に従い製造されたＩ〕約５．Ｏｇの懸濁液に約４℃で攪拌下 二硫化炭素約０．９ｍｌを滴下する。反応液を冷却下で約２時間攪拌し、しかる 後二硫化炭素０．９ｍｌを追加する。反応液を室温まで加温しながら、それを更 に１６時間攪拌する。

次いで混合物を約１０℃に冷却し、アセトンで希釈して生成物を沈澱させ、これ を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、生成物（ｎ）を得る。

同様に、下記ジチオカルバモイルキノロン類が実質上同様の結果で製造される： キノロンの１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ １−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（Ｈ，コガら、ジャーナル塾オブ ・メディシナル・ケミストリー、１９８０年、第２３巻、第１３５８頁に従い製 造される）を用いた場合；キノロンの６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メ チルアミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ ンカルボン酸（Ｍ、　　Ｐ、ウェントランドら、ジャーナル・オブーメディシナ ル◆ケミストリー、１９８４年、第２７巻、第１１０３頁に従い製造される）を 用いた場合； キノロンの６−フルオロ−１−（４−フルオロ“ノエニル）−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−７（１−ピペラジニル）−３−キノリ：／ηルボン酸（Ｄ、　Ｔ 、　Ｗ、チ二一・（Ｄ、Ｔ、Ｗ、Ｃｈｕ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル ｅケミストリー、１９８５年、第２８＠、第１５５８頁に従い製造される）を用 いた場合； キノロンの９−フルオロ−４，７−シヒドロー３−メチル−１０−（１−ピペラ ジニル）−７・オキソ−２Ｈ−ピリド［１，２，３・ｄｅ）−１，４−ベンゾオ キサジン−６−カルボン酸（１，ハヤカワら、ケミカル争アンド・ファーマシュ ーティカル・プレチン、１９８４年。

第３２巻、第４９０７頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの９−シクロプロピル・６−フルオロ−２，３゜４．９−テトラヒトＴ ニア−７−（トピベラジニル）イソチアゾロ（５，４−ｂ）キノリン−３，４− ジオン（Ｄ。

Ｔ、　Ｗ、チニーの欧州特許第２２７，０８８号明細書に従い製造される）を用 いた場合： Ｓ ナフチリジノンの７−　（２，５−ジアザビシクロ〔２゜２．１〕へブタン−２ −イル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ａ、ウニバー（Ａ、１ １ｅｂｅｒ）らの欧州特許第２６６．５７６号明細書に従い製造される）を用い た場合； キノロンの７−（２，５−ジアザビシクロ（２，２，１）へブタン−２−イル） −６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ ソ−３−キノリンカルボン酸（Ｆ、　　ソーター（Ｐ、５ａｕｔｅｒ）らの欧州 特許第２５１．３０８号明細書に従い製造される）を用いた場合； キノロンの５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ −７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（Ｊ、Ｍ、　　ドマガリ ア（Ｊ、Ｍ、Ｄｏｓａｇａｌｉａ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ ストリー、１９８８年、第３１巻、第５０６頁に従い製造される）を用いた場合 ； キノロンの１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（メチルアミノ）− ４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（Ｊ、Ｍ、　 　ドマガリアら、ジャーナル・オブ・メディシナル曇ケミストリー。

１９８８年、第３１＠、第５０６頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（３ −（メチルアミノ）メチル〕　−１−ピロリジニル〕　−４−オキソ−３−キノ リンカルボン酸（Ｊ、　Ｐ、サンチェスら、ジャーナル・オブ昏メディシナル・ ケミストリー、１９８８年、第３１巻、第９８３頁に従い製造される）を用いた 場合；キノロンの１−シクロプロピル−７−（（３−（エチルアミノ）メチル〕 −１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸（Ｊ、　Ｐ、サンチェスら、ジャーナル−オブ・メディ シナル・ケミストリー、１９８８年、第３１巻。

第９８３頁に従い製造される）を用いた場合；キノロンの１−シクロプロピル− ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（３−（メチルアミノ）メチル 〕　−１−ピロリジニル〕　−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ｊ、　Ｐ 、サンチェスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９８８年 、第３１巻。

第９８３頁に従い製造される）を用いた場合；ナフチリジノンの１−シクロプロ ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｄ、ボザード（Ｄ、Ｂｏｕｚａｒ ｄ）ら、ジャーナル争オブ・メデイシナル・ケミストリー、１９８９年、第３２ 巻、第５３７頁に従い製造される）を用いた場合； Ｏ ナフチリジノンの１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− ７−（１−ピペラジニル）−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｄ、ボザ ードら。

ジャーナル拳オブｅメディシナル・ケミストリー、１９８９年、第３２巻、第５ ３７頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの７−（［３−、（エチルアミノ）メチルツー１−ピロリジニル）−６ ，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キ ノリンカルボン酸（Ｊ、Ｍ、　　ドマガリアら、ジャーナル・オブ・メディシナ ル・ケミストリー、１９８８年、第３１巻。

第９９１頁に従い製造される）を用いた場合；キノロンの６−フルオロ−２，３ ，４，９−テトラヒＦロー９−メチルアミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）イソチアゾロＣ５，４−ｂ）キノリン−３，４−ジオン（Ｄ、Ｔ、Ｗ、チ ューの欧州特許第２２７，０８８号明細書に従い製造される）を用いた場合；ナ フチリジノンの７−（２，５−ジアザビシクロ〔２゜２．１〕へブタン−２−イ ル）−６−フルオロ−１−（ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｔ、ローゼンら、ジャーナル・ オブ・メディシナルーケミストリー、１９８８年、第３１巻、第１５９８頁に従 い製造される）を用いた場合； キノロンの８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニ ル）ピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸（Ｍ、マツモトら。ジャ ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９７５年９第１８巻、第７４頁 に従い製造される）を用いた場合；キノロンの６．８−ジフルオロ−１−（２− フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル） −３〜キノリンカルボン酸（Ｔ、イリクラら、特許明細書（オーストラリア）第 ５３７．８’１３号明細書に従い製造される）を用いた場合；キノロンの１−シ クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１ −ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（Ｊ、　　Ｐ、サンチェスら。

ジャーナル・オブ・・メディシナル・ケミストリー、１９８８年、第３１巻、第 ９８３頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− ７・　（１ピペラジニル）−３−キノリンカルボ／酸（］゛、イ゛リクラら、フ ランス特許出頗第２．４６３，７７１号明細書に従い製造される）を用いた場合 ； キノロンの９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−８−（ １−ピペラジニル）−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ　ｊ）キノリジン−２−カルボン 酸（Ｈ。

イシカワら、西独特許公開第２．９１４．２５８号明細書に従い製造される）を 用いた場合： ・キノロンの９−フルオロ−４，７−シヒドロー３−メチル−１０−（１−ピペ ラジニル）−７−オキソ−２Ｈ・ピリド（１，２，３−ｄｅ）−１，４−ベンゾ チアジン−６−カルボン酸（１，ハヤカワら、ケミカル・アンド・ファーマキュ ーティカル・プレチン、１９８４年、第３２巻、第４９０７頁に従い製造される ）を用いた場合；キノロンの６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル ）−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸（Ｈ，ナリタら、薬学雑誌、１９８６年、第１０６巻。

第７９５頁に従い製造される）を用いた場合；キノロンの５−アミノ−１−シク ロプロピル−７−（３゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオ ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ｊ、マツモトら 、欧州特許出願第２２１，４６３号明細書に従い製造される）を用いた場合；キ ノロンの１−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル〕　−１− ピロリジニル〕　−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ ソ−３−キノリンカルボン酸（Ｋ、マスザワら、欧州特許出願第２３０．２９５ 号明細書に従い製造される）を用いた場１−シクロプロピル−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−７−［３−（（メルカプト）チオキソメチルアミノコ−１−ピ ロリジニル〕　−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二ナトリウム塩は、下記 操作によって製造される。

水２ｍｌ及び４Ｎ水酸化ナトリウム溶液約０．２ｍｌｍｌ−（３−アミノ−１− ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ｊ、　Ｐ、サンチェスら、ジャーナルーオブ φメディシナル・ケミストリー、１９８８年、第３１巻、第９８３頁に従い製造 されたＩ）　１．０ｇの溶液に二硫化炭素的０．２ｍｌを加える。次いで反応液 を約４０〜４５℃で１．５時間加熱し、しかる後二硫化炭素０．　２．ｍｌを追 加し、反応液を更に１．５時間加熱する。次いで溶液を冷却し、アセトンを加え て生成物を沈澱させ、これを集め、アセトンで洗浄し、乾燥させて、生成物（Ｉ Ｉ）を得る。

同様に、下記ジチオカルバモイルキノロン類が実質上同様の結果で製造される： キノロンの７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８− ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３〜キノリンカルボン酸（Ｊ、　 Ｐ、サンチェスら、ジャーナルφオブ・メディシナル争ケミストリー、１９８８ 年、第３１巻、第９８３頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの７−（３−アミノピロリジニル）−１−クロロ−１−シクロプロピル −６−フルオロ−１，４−ジヒサンチェスら、ジャーナルＱオブ・メディシナル φケミストリー、１９８８年、第３１巻、第９８３頁に従い製造される）を用い た場合； ナフチリジノンの７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル ボン酸（Ｊ、　Ｐ、サンチェスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト リー、１９８８年、第３１巻、第９８３頁に従い製造される）を用いた場合； ナフチリジノンの７−　（３−アミノピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオ ロフェニル）−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ リジン−３−カルボン酸（Ｄ、　Ｔ、　Ｗ、チューら、ジャーナルーオブ・メデ ィシナル・ケミストリー、１９８６年、第２９巻、第２３６３頁に従い製造され る）を用いた場合；キノロンの５−アミノ−７−（（３−アミノメチル）−１− ピロリジニルツー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３− キノリンカルボン＃　（Ｊ。

Ｍ、ドマガリアら、ジャー・ナル・オブ・メデイシナル・子ミスドリー、１９８ ８年、第３１巻、第５０６頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの５−アミノ−７−（３−アミノートピロリジニル）−１−シクロプロ ピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボンｍ（Ｊ、Ｍ、　 　ドマガリアら、ジャーナルψオブ争メディシナル・ケミストリー、１９８８年 、第３〕巻、第５０６頁に従い製造される）を用いた場合− キノロンの７−ＣＣ５・アミノメチル）−１−ピロリジニルツー１−シクロプロ ピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル ボン酸り、　Ｐ、サンチェスら、ジャーナルーオブ・メデイシナル・ケミス！・ リー、：１．９８８年、第３１巻、第９８３頁に従い製造される）を用いた場合 ； キノロンの７−（（３−アミノメチル）−１−ビ１フリジニル〕　　１−ジクロ プロピル　６−フルオロ−１，４−ジヒドｏ−４−オキソー３−キノリンカルボ ン酸（Ｊ。

Ｐ、サンチェスら、ジャーナル参オブ・メディシナルーケミストリー、１９８８ 年、第３１＠、第９８３頁に従い製造される）を用いた場合； ナフチリジノンの７−（３−アミノ−５−メチル−１−ピロリジニル）−６−フ ルオロ−１−（ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｔ、ローゼンら、ジャーナル・オブーメディ シナル身ケミストリー、１９８８年。

第３１巻、第１５９８頁に従い製造される）を用いた場合； ナフチリジノンの７−　（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１− （１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ａ、ウニバーらの欧州特許第２６６． ５７６号明細書に従い製造される）を用いた場合− キノロンの７−　（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２ ，４−ジフルオロフェニル）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ ルボン酸（Ｈ，ナリタら、薬学雑誌、１９８６年、第１０６巻。

１１ｒ７９５頁に従い製造される）を用いた場合：キノロンの７−　（３−アミ ノ−１−ピロリジニル）−１−シクロブロピル−５，６，７−）リフルオロ−１ ，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ｋ。

ミャマタらの日本公開特許公報第６２／２２６９６２号明細書に従い製造される ）を用いた場合−キノロンの７−　（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸（オランダ特許出願第８７／４７１号明細書 の操作に従い製造される）を用いた場合：ナフチリジノンの７−　（３−アミノ −４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１， ４−ジヒドロ−４−オキソ・１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｊ、マツ モトらの欧州特許出願第１３２．８４５号明細書に従い製造される）を用いた場 合；ナフチリジノンの７−（３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリジニル ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｊ、マツモトらの欧州特許出願第１９１， ４５１号明細書に従い製造される）を用いた場合； 下記の他のジチオカルバモイルキノロン類も、この例及び例１の一般的操作によ り実質上同様の結果で製造される。

Ｏ 例３ ラクタム−キノロンの［６Ｒ−［６α、７β（Ｚ）））−７−（（（（２−アミ ノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ）−３−（（［（４− （３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４ ・オキソ−７−キラリニル）−１−、ｔ”ベラジニル〕チオキソメチル〕チオ〕 メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ− ２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩は、下記一般的反応経路により中間体 として本発明の化合物を用い製造される。

慟 （ＩＩＩ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物的１１．４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセ トアミド（ＤＭＡＣ）約９０ｍ１に溶解する。トリエチルアミン約１２．６ｍｌ を加え、溶液を氷／アセトン浴で冷却する。ＤＭＡＣ中１．０９メタンスルホニ ルクロリド約６．３ｍｌを約０℃（３２丁）で約２５分間かけて滴下する。反応 液を更に９０分間攪拌する。次いで２−アミノ−２−（メトキシイミノ）−４− チアゾール酢酸的１５ｇを加える。添加終了後、トリエチルアミン約１１．３ｍ ｌを約５℃（４１丁）で約３０分間かけて滴下する。次いで反応液を更に１０５ 分間攪拌する。水を２０分間かけて滴下し、温度を約２０℃（６８丁）に高める 。懸濁液を１０分間攪拌し、しかる後沈澱物を濾取し、多量の水で洗浄し、乾燥 させて、生成物（Ｉ）を得る。

７−アミノセファロスポラン酸約８ｇを５０％アセトン水に懸濁し、水浴で冷却 する。トリエチルアミン約３．７ｍｌを徐々に加える。生成物（１）約１１ｇを 約２℃（３５″Ｆ）で加える。飽和−塩基性リン酸カリウム水（ｐＨ４，５）及 び４５％二塩基性リンすカリウム水（ｐＨ１０）の溶液を必要に応じて加え、ｐ Ｈ約７．５に維持する。生成物（Ｉ）添加終了後、混合物を約２℃（３５″Ｆ） で約２時間攪拌し、室温で約３時間攪拌する。

アセトンを蒸発除去し、水溶液を氷で冷却する。次いで溶液に酢酸エチルを加え 、濃塩酸でｐＨ約２．３に調整する。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出す る。有機抽出液を合わせ、蒸発させる。残渣をエーテル中で攪拌し、濾取して、 生成物（ＩＩ）を得る。

生成物（ｎ）約１．５ｇを水（２４ｍｌ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム約０． ２７ｇｔ、かる後側２の生成物（１）約１．２ｇを加える。溶液を約４２℃（１ ０７下）で２４時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトン中で２０ 分間攪拌し、濾取し、最終生成物（ＩＩＩ）を得る。

例４ 本発明の非経口投与用抗微生物組成物は、下記組成から製造される： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量１−シクロプロピル −６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−７−Ｃ４− （メルカプト）チオキソメチル〕　−１−ピペラジニル〕　−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸二ナトリウム塩１１０Ｇａ＋担体： 下記成分（担体中の重量％）含有のクエン酸ナトリウム緩衝液： レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　０．４８％カルボキシメチルセルロ ース　　　　　　　０．５３ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ ０メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　０．１１ブフビルパラベン　　　 　　　　　　　　　０．０１１に２例１で製造されたジチオカルバモイルキノロ ン上記成分を混合し、懸濁液を形成する。懸濁液約２。

０ｍｌをストレプトフッカス・ニエーモニア（Ｓｔ　ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　 ｐｎｅｗｏｎｊａｅ）の存在による下部呼吸管感染症にががった大患者に筋肉内 注射で全身投与する。この投薬を約１４日間にわたり１日２回繰返す．４日後に 病状はおさまるが、これは病原菌が実質上根絶されたことを示している。

例５ 本発明の経口投与用腸溶性抗微生物組成物は、下記のコア錠剤組成から製造され る： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ）１−シクロプロピ ル・６−フルオロ− １、４−ジヒドロ−７−Ｃ４− （メルカプト）チオキソメチル〕　−１−ピペラジニル〕　−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸二ナトリウム塩’　　　　８５０．０デンプン　　　　　　 　　　　　　　　　　　３０．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　 ５，０微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　！（１０．０コロイド状二酸 化ケイ素　　　　　　　　　　２．５ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　 　　　１２４５１：例１で製造されたジチオカルバモイルキノロン各成分をバル ク混合物として混合する。当業界で公知の錠剤形成法を用いて圧縮錠剤を形成す る。次いで、錠剤をイソプロパツール／アセトン中メタクリル酸／メタクリル酸 エステルポリマーの懸濁液でコーティングする。

大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒ！ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）の存在による尿路感染症の大患者 に１４日間にわたり８時間毎に２錠経口投与する。

その場合に病状はおさまるが、これは病原菌の実質的根絶を示している。

国際調査報告 特表＋３−５０３５３３　（２３）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般構造の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 （Ａ）（１）Ａ１はＮ又はＣ（Ｒ７）である；ここで（１）Ｒ７は水素、ヒドロ キシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９ ）、好ましくは、水素、塩素又はフッ素である；及び（２）Ｒ８及びＲ９は各々 独立してＲ８ａであるか（Ｒ８ａは水素、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘ テロ環である）、又はＲ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合された窒素を含 むヘテロ環を形成している；（２）Ａ２はＮ又はＣ（Ｒ２）、好ましくはＣ（Ｒ ２）である；ここでＲ２は水素又はハロゲン、好ましくは水素、塩素又はフッ素 である； （３）Ａ３はＮ又はＣ（Ｒ５）、好ましくはＣ（Ｒ５）である；ここでＲ５は水 素である； （４）Ｒ１は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）又はＸである； （５）Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環、ヘテロ環又はＸである； （６）Ｒ４はヒドロキシである；及び （７）Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、好ましくは水素 である； （Ｂ）但し （１）Ａ１がＣ（Ｒ７）である場合、Ｒ１及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１ を含むヘテロ環を形成していてもよい； （２）Ａ２がＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ ２）ｎ−Ｏ−を形成していてもよい；ここでｎは１〜４の整数である；（３）Ａ ３がＣ（Ｒ５）である場合、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ４及びＲ５が結合さ れた炭素原子とこれら炭素原子が結合された式（Ｉ）の炭素原子とを含むヘテロ 環を形成していてもよい；及び （４）Ａ３がＣ（Ｒ５）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が 結合された隣接炭素とを含むヘテロ環を形成していてもよい； （Ｃ）並びに （１）Ｒ１はＸ、Ｒ３はＸであるか、又はＲ１及びＲ３に双方ともＸである；及 び （２）Ｘは−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）又は−Ｒ１５−Ｒ１８−Ｎ（Ｒ１ ９）（Ｒ１７）である；ここで（ａ）（１）Ｒ１５は無、アルキル、炭素環又は ヘテロ環である；及び （２）Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環である；又は （３）ＸがＲ１５−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）である場合、Ｒ１５及びＲ１６は一 緒になってＲ１５及びＲ１６が結合された窒素原子を含むヘテロ環を形成してい てもよい；（ｂ）Ｒ１７はＣ（−Ｓ）−Ｓ−Ｍである；ここでＭは薬学上許容さ れる塩又は生物学的加水分解性エステルである；及び （ｃ）（１）Ｒ１８はアルキル、炭素環又はヘテロ環である；及び （２）Ｒ１９は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環である；又は （３）Ｒ１８及びＲ１９は一緒になってＲ１８及びＲ１９が結合された窒素原子 を含むヘテロ環を形成していてもよい〕 並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加水分解性エステル、及びその水和 物。 ２．Ａ１が窒素又はＣ（Ｒ７）、好ましくは窒素、Ａ２がＣ（Ｒ２）、Ａ３がＣ （Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ１がアルキル、アリール、シクロアルキル、又はアルキルアミノ、好まし くはエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、ｔ−ブチル、４−フ ルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、メチルアミノ又はシクロプロピ ルであり、Ｒ７が水素又はハロゲン、好ましくは水素、塩素又はフッ素である、 請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ３がＸである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｘが−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、Ｒ１６が水素、Ｒ１５がヘテロ環 、好ましくはピロリジンである、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｘが３−〔〔メルカプト（チオキソメチル）〕アミノ〕ピロリジンである、 請求項５に記載の化合物。 ７．Ｘが−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であって、Ｒ１５及びＲ１６は一緒 になってＲ１５及びＲ１６が結合された窒素原子を含むヘテロ環を形成している 、請求項４に記載の化合物。 ８．環がピペラジン、３−メチルピペラジン又は３，５−ジメチルピペラジン、 好ましくはピペラジンである、請求項７に記載の化合物。 ９．Ｘが−Ｒ１５−Ｒ１８−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１７）、Ｒ１８がアルキル、Ｒ１ ５がヘテロ環、好ましくは３−アミノメチルピロリジン、Ｎ−メチルアミノメチ ルピロリジン又はＮ−エチルアミノメチルビロリジンである、請求項３に記載の 化合物。 １０．Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２がフッ素である、請求項２〜９のいずれか一 項に記載の化合物。 １１．人又は他の動物における感染疾患の治療又は予防用組成物であって、 （１）請求項１〜１０のいずれか一項に記載された化合物の安全有効量；及び （２）薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする組成物。