JP2875015B2 - 新規抗微生物剤ジチオカルバモイルキノロン類 - Google Patents

新規抗微生物剤ジチオカルバモイルキノロン類

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JP2875015B2 JP2500634A JP50063490A JP2875015B2 JP 2875015 B2 JP2875015 B2 JP 2875015B2 JP 2500634 A JP2500634 A JP 2500634A JP 50063490 A JP50063490 A JP 50063490A JP 2875015 B2 JP2875015 B2 JP 2875015B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規な抗微生物化合物及び組成物に関す
る。特に、本発明の化合物はキノロン又は関連ヘテロ環
部分を含んでいる。
化学及び医学文献では、抗微生物剤と呼ばれる、即ち
細菌のような微生物の増殖又は生殖を害し又は抑制する
ことが可能な無数の化合物について記載している。特
に、抗菌剤としては非常に様々な天然（抗生物質）、合
成又は半合成の化合物がある。それらは（例えば）アミ
ノグリコシド類、アンサマクロライド類、β−ラクタム
類（ペニシリン類及びセファロスポリン類を含む）、リ
ンコサミニド類、マクロライド類、ニトロフラン類、ヌ
クレオシド類、オリゴ糖類、ペプチド類及びポリペプチ
ド類、フェナジン類、ポリエン類、ポリエーテル類、キ
ノロン類、テトラサイクリン類並びにスルホンアミド類
として分類される。このような抗菌剤及び他の抗微生物
剤は、疾患制御用の抗生物質、化学療法剤及び抗菌剤
（M.グレイソン，編集者,1982年）〔Antibiotics,Chemo
therapeutics and Antibacterial Agents for Disease
Control（M.Grayson,editor,1982）〕及びE.ゲールら，
抗生物質作用の分子的基礎，第２版（1981年）〔E.Gale
et al.,The Molecular Basis of Antibiotic Action,2
nd endition（1981）〕において記載され、双方とも参
考のため本明細書に組込まれる。
これら抗菌剤の作用メカニズムは様々である。しかし
ながら、各々は一般的に次の４種の様式のうち１以上：
即ち細胞壁合成又は修復の阻害、細胞壁透過性の変化、
タンパク質合成の阻害、核酸合成の阻害によって機能す
ると分類される。例えばβ−ラクタム系抗菌剤は、細菌
において細胞壁合成に関与する必須ペニシリン結合タン
パク質（PBP）を阻害することにより作用する。他方キ
ノロン類は、細菌DNA合成を阻害し、もって細菌の複製
を阻害することにより作用する。
意外ではないが、抗菌剤及び他の抗微生物剤の薬理学
的特徴並びにいずれか所定の臨床的使用におけるそれら
の適合性も著しく多様である。例えば各種類の抗微生物
剤（及び各種類に属する物質）は、異なるタイプの微生
物に対するそれらの相対的効力及び微生物耐性の獲得に
対するそれらの感受性に関して様々であろう。これらの
抗微生物剤は、それらの生物学的利用能及び生物学的分
布のようなそれらの薬理学的特徴に関しても異なってい
るであろう。したがって、いずれか所定の臨床的状況下
における適切な抗菌剤（又は他の抗微生物剤）の選択
は、関与する生物のタイプ、望まれる投与法及び治療さ
れる感染部位を含めた多くの要因の複雑な分析に依存し
ている。
薬学文献には、改善された抗微生物剤（即ち、更に広
域の活性、更に大きな能力、改善された薬理性及び／又
は耐性獲得に対して更に低い感受性を有する化合物）を
開発する試みが多い。例えば比較的最近臨床用に開発さ
れた抗微生物剤の１群はキノロン類である。これらの化
合物としては、例えばナリジクス酸、ジフロキサシン、
エノキサシン、フレロキサシン、ノルフロキサシン、ロ
メフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン
及びペフロキサシンがある。C.マーチバンクス及びM.ダ
ドレー，“新規フルオロキノロン類",第７巻，ホスピタ
ル・セラピー，第18頁,1988年〔C,Marchbanks and M.Du
dley,“New Fluoroquinolones",7 Hospital Therapy,18
（1988）〕;P.シャー，“キノロン類",第31巻，プログ
レス・イン・ドラッグ・リサーチ，第243頁,1987年〔C.
Shah,“Quinolones",31 Progress in Drug Research,24
3（1987）〕；キノロン類−臨床的実施におけるそれら
の将来，（A.パーシバル編集，ロイヤル・ソサエティ・
オブ・メディカル・サービシス,1986年）〔Quinolones
−Their Future in Clinical Practice,（A.Percival,e
ditor,Royal Society of Medical Services,1986）〕；
及びM.パリー，“キノロン系抗生物質の薬理的及び臨床
的使用",第116巻，メディカル・タイムス，第39頁,1988
年〔M.Parry,“Pharmacology and Clinical Uses of Qu
inolone Antibiotics,116 Medical Times,39（1988）〕
参照。
しかしながら、改善された抗微生物剤を製造するため
の多くのこのような試みは、決定的とは言えない結果を
もたらしている。実際に、抗微生物活性スペクトル、微
生物耐性の回避及び薬理の見地からみて、真に臨床上許
容される抗微生物剤はほとんど開発されていない。例え
ば、キノロン類はある臨床上重要な病原体（例えば、グ
ラム陽性菌及び／又は嫌気性菌）に対して低効力を示す
ことが多い。キノロン類は、それらの生物学的利用能及
び非経口投与適合性を制限する限定的水溶解性も有して
いる。それらは胃腸障害及び中枢神経系作用（例えば、
痙攣）のような副作用も生じる。M.ニューマン及びA.エ
サヌー，“新規フルオロキノロン類のギャップ及び展
望",第24巻，ドラッグス・エクスプトル・クリニ・リ
サ，第385頁,1988年〔M.Neuman and A.Esanu,“Gaps an
d Perspectives of New Fluoroquinolones",24 Drugs E
xptl.Clin.Res.,385（1988）〕;W.クリストら，“キノ
ロン類の特異的毒性面",第10巻，レブ・インフェクショ
ス・ディジーゼス，第S141頁,1988年〔W.Christ et a
l.,“Specific Toxicologic Aspects of the Quinolone
s,10 Rev.Infectious Diseases,S141（1988）〕;H.ニュ
ー，“キノロン類の臨床的使用",ランセット，第1319
頁,1987年〔H.Neu,“Clinical Use of the Quinolone
s",Lancet,1319（1987）〕；及び“シプロフロキサン：
万能薬又は失敗薬”ジャーナル・オブ・サウス・カロラ
イナ・メディカル・アソシエーション，第131頁（1989
年３月）〔“Ciprofloxacin:Panacea or Blunder Drug
?",Journal of South Carolina Medical Association,1
31（March 1989）〕参照。
発明の要旨 本発明は、下記一般構造の化合物並びにその薬学上許
容される塩及び生物学的加水分解性エステル、及びその
水和物を提供する： 上記式中 （Ａ）（１）A1はＮ又はＣ（R7）である；ここでR7は
水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン、アルキル又はＮ（R8）（R9）である；及び R8及びR9は各々独立してR8aであるか（R8aは水素、ア
ルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置換基であ
る）、又はR8及びR9は一緒になってそれらが結合された
窒素を含むヘテロ環を形成している； （２）A2はＮ又はＣ（R2）である；ここでR2は水素又は
ハロゲンである； （３）A3はＮ又はＣ（R5）である；ここでR5は水素であ
る； （４）R1は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコ
キシ、ヒドロキシ、アルケニル、アリールアルキル、Ｎ
（R8）（R9）又はＸである； （５）R3は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環、ヘテロ
環又はＸである； （６）R4はヒドロキシである；及び （７）R6は水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（R8）（R9）
である； （Ｂ）但し （１）A1がＣ（R7）である場合、R1及びR7は一緒になっ
てＮ′及びA1を含むヘテロ環を形成していてもよい； （２）A2がＣ（R2）である場合、R2及びR3は一緒になっ
て−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−を形成していてもよい；ここ
でｎは１〜４である； （３）A3がＣ（R5）である場合、R4及びR5は一緒になっ
てR4及びR5が結合された炭素原子とこれら炭素原子が結
合された式（Ｉ）の炭素原子とを含むヘテロ環を形成し
ていてもよい；及び （４）A3がＣ（R5）である場合、R1及びR5は一緒になっ
てＮ′とR5が結合された隣接炭素とを含むヘテロ環を形
成していてもよい； （Ｃ）並びに （１）R1はＸ、R3はＸであるか、又はR1及びR3は双方と
もＸである；及び （２）Ｘは−R15−Ｎ（R16）（R17）又は−R15−R18−
Ｎ（R19）（R17）である；ここで （ａ）（１）はR15は無、アルキル、炭素環又はヘテロ
環である；及び （２）R16は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘ
テロ環である；又は （３）ＸがR15−Ｎ（R16）（R17）である場合、R15及び
R16は一緒になってR15及びR16が結合された窒素原子を
含むヘテロ環を形成していてもよい； （ｂ）R17はＣ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｍである；ここでＭは薬
学上許容される塩又は生物学的加水分解性エステルであ
る；及び （ｃ）（１）R18はアルキル、炭素環又はヘテロ環であ
る；及び （２）R19は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘ
テロ環である；又は （３）R18及びR19は一緒になってR18及びR19が結合され
た窒素原子を含むヘテロ環を形成していてもよい。
本発明の化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、
広範囲の病原微生物に対して有効な抗微生物剤であるこ
とが発見された。これらの化合物は、当業界で公知の抗
微生物剤と比較して（例えば）抗微生物活性スペクト
ル、効力及び改善された薬理性という面で利点を有して
いる。
発明の説明 本発明は、ある新規ジチオカルバモイルキノロン類、
それらの製造方法、投薬形及び人又は他の動物へのジチ
オカルバモイルキノロン類の投与方法に関する。したが
って、本発明で用いられる具体的化合物及び組成物は薬
学上許容されるものでなければならない。本明細書で用
いられるこのような“薬学上許容される”成分とは、妥
当な利益／危険比で釣り合って過度の副作用（例えば、
毒性、刺激及びアレルギー応答）なく人及び／又は動物
での使用に適したものである。
ジチオカルバモイルキノロン類 本明細書において“ジチオカルバモイルキノロン類”
と記載された本発明の化合物は、キノロン部分の１及び
／又は７位においてジチオカルバメート置換基を有する
様々なキノロン類（及び関連ヘテロ環部分）のいずれを
も包含する： 本発明のジチオカルバモイルキノロン類としては下記
一般構造の化合物並びにその薬学上許容される塩及び生
物学的加水分解性エステル、及びその水和物がある： 上記式中 （Ａ）（１）A1はＮ又はＣ（R7）である；ここで R7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン、アルキル又はＮ（R8）（R9）（好ましく
は、水素又はハロゲン）である；及び R8及びR9は各々独立してR8aであるか（R8aは水素、ア
ルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置換基であ
る）、又はR8及びR9は一緒になってそれらが結合された
窒素を含むヘテロ環を形成している； （２）A2はＮ又は（好ましくは）Ｃ（R2）である；ここ
でR2は水素又は（好ましくは）ハロゲンである； （３）A3はＮ又は（好ましくは）Ｃ（R5）である；ここ
でR5は水素である； （４）R1は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコ
キシ、ヒドロキシ、アルケニル、アリールアルキル、Ｎ
（R8）（R9）（好ましくは、アルキル又は炭素環）又は
Ｘである； （５）R3は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環、ヘテロ
環（好ましくは、ヘテロ環）又はＸである； （６）R4はヒドロキシである；及び （７）R6は水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（R8）（R9）
（好ましくは、水素）である； （Ｂ）但し （１）A1がＣ（R7）である場合、R1及びR7は一緒になっ
てＮ′及びA1を含むヘテロ環を形成していてもよい； （２）A2がＣ（R2）である場合、R2及びR3は一緒になっ
て−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−を形成していてもよい；ここ
でｎは１〜４である； （３）A3がＣ（R5）である場合、R4及びR5は一緒になっ
てR4及びR5が結合された炭素原子とこれら炭素原子が結
合された式（Ｉ）の炭素原子とを含むヘテロ環を形成し
ていてもよい；及び （４）A3がＣ（R5）である場合、R1及びR5は一緒になっ
てＮ′とR5が結合された隣接炭素とを含むヘテロ環を形
成していてもよい； （Ｃ）並びに （１）R1はＸ、R3はＸであるか、又はR1及びR3は双方と
もＸである；及び （２）Ｘは−R15−Ｎ（R16）（R17）又は−R15−R18−
Ｎ（R19）（R17）である；ここで （ａ）（１）R15は無、アルキル、炭素環又はヘテロ環
である；及び （２）R16は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘ
テロ環である；又は （３）ＸがR15−Ｎ（R16）（R17）である場合、R15及び
R16は一緒になってR15及びR16が結合された窒素原子を
含むヘテロ環を形成していてもよい； （ｂ）R17はＣ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｍである；ここでＭは薬
学上許容される塩又は生物学的加水分解性エステルであ
る；及び （ｃ）（１）R18はアルキル、炭素環又はヘテロ環であ
る；及び （２）R19は水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘ
テロ環である；又は （３）R18及びR19は一緒になってR18及びR19が結合され
た窒素原子を含むヘテロ環を形成していてもよい。
用語の定義及び用法 下記は本明細書で使用されている用語に関する定義の
リストである。
“ヘテロ原子”とは、窒素、イオウ又は酸素原子であ
る。１以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子
を含有していてもよい。
“アルキル”とは、１〜８の炭素原子、好ましくは１
〜４の炭素原子を有する非置換又は置換飽和炭化水素鎖
基である。好ましいアルキル基としては、（例えば）メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがあ
る。
“ヘテロアルキル”とは、炭素原子及び１もしくは２
のヘテロ原子を含んだ３〜８員を有する非置換又は置換
飽和鎖基である。
“アルケニル”とは、２〜８の炭素原子、好ましくは
２〜４の炭素原子を有しかつ少なくとも１つのオレフィ
ン性二重結合を有する非置換又は置換炭化水素鎖基であ
る。
“炭素環”とは、非置換の又は置換された飽和、不飽
和又は芳香族炭化水素環基である。炭素環とは単環式で
あるか、あるいは縮合、架橋又はスピロ多環式の環系で
ある。単環式環は３〜９の原子、好ましくは３〜６の原
子を含んでいる。多環式環は７〜17の原子、好ましくは
７〜13の原子を含んでいる。
“シクロアルキル”とは飽和炭素環基である。好まし
いシクロアルキル基としては、（例えば）シクロプロピ
ル、シクロブチル及びシクロヘキシルがある。
“ヘテロ環”とは、環内に炭素原子及び１以上のヘテ
ロ原子を含む非置換の又は置換された飽和、不飽和又は
芳香環基である。ヘテロ環は単環式であるか、あるいは
縮合、架橋又はスピロ多環式の環系である。単環式環は
３〜９の原子、好ましくは３〜６の原子を含んでいる。
多環式環は７〜17の原子、好ましくは７〜13の原子を含
んでいる。
“アリール”とは、芳香族炭素環基である。好ましい
アリール基としては、（例えば）フェニル、トリル、キ
シリル、クメニル及びナフチルがある。
“ヘテロアリール”とは、芳香族ヘテロ環基である。
好ましいヘテロアリール基としては、（例えば）チエニ
ル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チア
ゾリル、ピリミジニル、キノリニル及びテトラゾリルが
ある。
“アルコキシ”とは、炭化水素鎖置換基を有する酸素
基であって、その場合の炭化水素鎖とはアルキル又はア
ルケニル（即ち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケニ
ル）である。好ましいアルコキシ基としては、（例え
ば）メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びアリルオキシ
がある。
“アルキルアミノ”とは、１又は２のアルキル置換基
を有するアミノ基（即ち、−Ｎ−アルキル）である。
“アリールアルキル”とは、アリール基で置換された
アルキル基である。好ましいアリールアルキル基として
は、ベンジル及びフェニルエチルがある。
“アリールアミノ”とは、アリール基で置換されたア
ミノ基（即ち、−NH−アリール）である。
“アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸
素基（即ち、−Ｏ−アリール）である。
“アシル”又は“カルボニル”とは、カルボン酸から
ヒドロキシの除去により形成される基（即ち、Ｒ−Ｃ
（＝Ｏ）−）である。好ましいアルキルアシル基として
は、（例えば）アセチル、ホルミル及びプロピオニルが
ある。
“アシルオキシ”とは、アシル置換基を有する酸素基
（即ち、−Ｏ−アシル）、例えば−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ア
ルキルである。
“アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ
基（即ち、−Ｎ−アシル）、例えば−NH−Ｃ（＝Ｏ）−
アルキルである。
“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とは、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ又はヨード原子基である。クロロ
及びフルオロが好ましいハライドである。
更に、本明細書で記載されている“低級”炭化水素部
分（例えば、“低級”アルキル）とは、１〜６、好まし
くは１〜４の炭素原子からなる炭化水素鎖である。
“薬学上許容される塩”とは、いずれかの酸性（例え
ば、カルボキシル）基において形成された陽イオン塩で
あるか、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基に
おいて形成された陰イオン塩である。多くのこのような
塩が1987年９月11日付で公開されたジョンストン（John
ston）らの国際特許公開第87/5297号明細書（参考のた
め本明細書に組込まれる）で記載されているように当業
界で公知である。好ましい陽イオン塩としては、アルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）及びアル
カリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウ
ム）がある。好ましい陰イオン塩としては、ハライド
（例えば、クロリド塩）がある。
“生物学的加水分解性エステル”とは、本質的に本化
合物の抗微生物活性を妨害しないかあるいは人又はより
下等の動物により容易に代謝されて抗微生物活性ジチオ
カルバモイルキノロンを生成するようなジチオカルバモ
イルキノロンのエステルである。このようなエステルと
しては、キノロン系抗微生物剤の生物活性を妨害しない
ものがある。多くのこのようなエステルは、1987年９月
11日付で公開されたジョンストンらの国際特許公開第87
/5297号明細書（参考のため本明細書に組込まれる）で
記載されているように当業界で公知である。このような
エステルとしては、低級アルキルエステル、低級アシル
オキシアルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、
アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエス
テル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル及び
チオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキ
シアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキ
シメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプ
ロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキ
シアルキルエステル、コリンエステル及びアルキルアシ
ルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチ
ルエステル）がある。
前記で定義されかつ本明細書で用いられているよう
に、置換基はそれ自体が置換されていてもよい。このよ
うな置換は、１以上の置換基によるものであってもよ
い。このような置換基としては、参考のため本明細書に
組込まれるC.ハンシュ及びA.レオ，化学及び生物学にお
ける相互関係分析のための置換基定数,1979年〔C.Hansc
h and A.Leo,Substituent Constants for Corelation A
nalysis in Chemistry and Biology（1979）〕で記載さ
れているものがある。好ましい置換基としては、（例え
ば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、
オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、ア
ミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコ
キシアセチル（例えば、カルボエトキシなど）、チオー
ル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニ
ル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキ
シアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル及びそ
れらの組合せがある。
更に本発明の化合物の構造を定義する際に用いられて
いるように、特定の基は様々な箇所における置換基とし
て使用上定義することができる。例えばR8置換基はR7の
部分的置換基として定義されるが、但し他の置換基（例
えば、R1及びR6）の定義にも組込まれる。本明細書で用
いられるように、このような基はそれが用いられる各場
合ごとに各々独立して選択される（例えば、R8は本発明
の所定の化合物を定義する際すべての場合にアルキルで
ある必要はない）。
基A1、A2、A3、R1、R3、R4及びR6は、抗微生物活性を
有することが当業界で公知の様々なキノロン、ナフチリ
ジン又は関連ヘテロ環部分のいずれかを形成している。
このような部分は、すべて参考のため本明細書に組込ま
れる下記文献で記載されているように当業界で周知であ
る:J.ウォルフソンら，“フルオロキノロン類：構造、
作用メカニズム及び耐性並びにインビトロ活性スペクト
ル",第28巻，アンチマイクロビアル・エージェンツ・ア
ンド・ケモセラピー，第581頁,1985年〔J.Wolfson et a
l.,“The Fluoroquinolones:Structures,Mechanisms of
Action and Resistance,and Spectra of Activity In
Vitro",28,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,58
1（1985）〕;T.ローゼンら，第31巻，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー，第1586頁,1988年〔T.R
osen et al.,31,Journal of Medicinal Chemistry,1586
（1988）〕:T.ローゼンら，第31巻，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー，第1598頁,1988年;G.ク
ロップマン（G.Klopman）ら，第31巻，アンチマイクロ
ビアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー，第1831
頁,1987年；第31巻，第1831−1840頁;J.P.サンチェス
（J.P.Sanchez）ら，第31巻，ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー，第983頁,1988年;J.M.ドマガ
リア（J.M.Domagalia）ら，第31巻，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー，第991頁,1988年;M.P.
ウェントランドら，第20巻，アニュアル・レポーツ・オ
ブメディシナル・ケミストリー，第145頁（D.M.ベイリ
ー編集,1986年）〔M.P.Wentland et al.,20,Annual Rep
orts of Medicinal Chemistry,145（D.M.Baily,editor,
1986）〕;J.B.コーネット（J.B.Cornett）ら，第21巻，
アニュアル・レポーツ・オブ・メディシナル・ケミスト
リー，第139頁（D.M.ベイリー編集,1986年）;P.B.フェ
ルナンデス（P.B.Fernandes）ら，第22巻，アニュアル
・レポーツ・オブ・メディシナル・ケミストリー，第11
7頁（D.M.ベイリー編集,1987年）;R.アルブレヒト（R.A
lbrecht），第21巻，プログレス・イン・ドラッグ・リ
サーチ，第９頁,1977年；及びP.B.フェルナンデスら，
第23巻，アニュアル・レポーツ・オブ・メディシナル・
ケミストリー（R.C.アレン（R.C.Allen）編集,1987
年）。
本発明の方法で有用なキノロン類及びキノロン中間体
の製造操作は、すべて参考のため本明細書に組込まれる
下記文献（これらの参考文献中で記載された文献も含
む）で記載されている：第21巻，プログレス・イン・ド
ラッグ・リサーチ，第９−104頁,1977年；第31巻，ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，第503−5
06頁,1988年；第32巻，ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー，第1313−1318頁,1989年；第1987
巻，リービッヒス・アン・ケミ，第871−879頁,1987年
〔1987,Liebigs Ann.Chem.,871−879（1987）〕；第14
巻、ドラッグス・エクスプトル・クリニ・リサ，第379
−383頁,1988年；第31巻，ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー，第983−991頁,1988年；第32巻，
ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー，第537
−542頁,1989年；第78巻，ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティカル・サイエンス（Jouranal of Pharmaceut
ical Science），第585−588頁,1989年；第26巻，ジャ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Jo
urnal of Heterocyclic Chemistry）,1989年；第24巻，
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー，第181−185頁,1987年；米国特許第4,599,334号明細
書；第35巻，ケミカル、アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレチン（Chemical and Pharmaceutical Bulleti
n），第2281−2285頁,1987年；第29巻，ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー，第2363−2369頁,198
6年；第31巻，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー，第991−1001頁,1988年；第25巻，ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー，第479−4
85頁,1988年；欧州特許公開第266,576号明細書；欧州特
許公開第251,308号明細書；第36巻，ケミカル・アンド
・フォーマシューティカル・ブレチン，第1223−1228
頁,1988年；欧州特許公開第227,088号明細書；欧州特許
公開第227,039号明細書；欧州特許公開第228,661号明細
書；第31巻，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー，第1586−1590頁,1988年；第31巻，ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー，第1598−1611
頁,1988年；及び第23巻，ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー，第1358−1363頁,1980年。
好ましいキノロン部分としては、A1がＣ（R7）、A2が
Ｃ（R2）及びA3がＣ（R5）（即ち、キノロン類）;A1が
窒素、A2がＣ（R2）及びA3がＣ（R5）（即ち、ナフチリ
ジン類）;A1がＣ（R7）、A2がＣ（R2）及びA3が窒素
（即ち、シンノリン酸誘導体）；並びにA1が窒素、A2が
窒素及びA3がＣ（R5）（即ち、ピリドピリミジン誘導
体）である場合がある。更に好ましいキノロン部分とし
ては、A1がＣ（R7）、A2がＣ（R2）及びA3がＣ（R5）
（即ち、キノロン類）；並びにA1が窒素、A2がＣ（R2）
及びA3がＣ（R5）（即ち、ナフチリジン類）である場合
である。特に好ましいキノロン部分としては、A1がＣ
（R7）、A2がＣ（R2）及びA3がＣ（R5）（即ち、キノロ
ン類）である場合である。
R1は、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアル
キルアミノであることが好ましい。更に好ましくは、R1
はエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、ｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、2,4−ジフル
オロフェニル、メチルアミノ及びシクロプロピルであ
る。シクロプロピルが特に好ましいR1基である。好まし
いキノロン部分としては、A1がＣ（R7）であって、R1及
びR7が一緒になって酸素又はイオウ原子を含む６員ヘテ
ロ環を形成している場合もある。
R2は塩素又はフッ素であることが好ましい。フッ素が
特に好ましいR2基である。
好ましいR3基としては、窒素含有ヘテロ環がある。５
〜８員を有する窒素含有ヘテロ環が特に好ましい。ヘテ
ロ環は、酸素、イオウ又は窒素、好ましくは窒素のよう
なヘテロ原子を更に含んでいてもよい。このようなヘテ
ロ環基は、1986年７月８日付で発行されたピーターセン
（Petersen）らの米国特許第4,599,334号明細書及び198
7年６月２日付で発行されたグローへ（Grohe）らの米国
特許第4,670,444号明細書（双方とも参考のため本明細
書に組込まれる）で記載されている。好ましいR3基とし
ては非置換又は置換ピリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ジアザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン、ジアザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン、ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン、ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、チアゾリジ
ン、イミダゾリジン、ピロール及びチアモルホリンがあ
り、しかも特に好ましいR3基としてピペラジン、３−メ
チルピペラジン、３−アミノピロリジン、３−アミノメ
チルピロリジン、N,N−ジメチルアミノメチルピロリジ
ン、Ｎ−メチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−エチルア
ミノメチルピロリジン、ピリジン、Ｎ−メチルピペラジ
ン及び3,5−ジメチルピペラジンがある。
好ましいジチオカルバモイルキノロン類としては、下
記式の６−フルオロキノロン部分又は８−ハロ−６−フ
ルオロキノロン部分を有する化合物がある： 上記において、式（Ｉ）に関連し、A2はＣ（R2）でR2は
Ｆである;A3はＣ（R5）である;A1はＣ（R7）で、ここで
R7は水素、フッ素又は塩素である。
下記式の1,8−ナフチリジン部分を有するジチオカル
バモイルキノロン類も好ましい： 上記において、式（Ｉ）に関連し、A1はＮである;A2は
Ｃ（R2）である;A3はＣ（R5）である。
下記式のピリドベンゾオキサジン又はピリドベンゾチ
アジン部分を有するジチオカルバモイルキノロン類も好
ましい： 上記において、式（Ｉ）に関連し、A1はＣ（R7）であ
る;A2はＣ（R2）である;A3はＣ（R5）である;R7及びR1
は一緒になってＮ′及びA1間の結合部分としてＸが（こ
の式において）酸素又はイオウである６員ヘテロ環を形
成している。
下記式のイソチアゾロキノリンジオン又はイソキサゾ
ロキノリンジオン部分を有するジチオカルバモイルキノ
ロン類も好ましい： 上記において、式（Ｉ）に関連し、A1はＣ（R7）であ
る;A2はＣ（R2）である;A3はＣ（R5）である;R4及びR5
は一緒になって５員置換ヘテロ環を形成する部分をなし
ている。
好ましいジチオカルバモイルキノロン類としては、下
記群の化合物がある。
1.A1は−Ｃ（R7）−である;A2は−CF−である;A3は−CH
−である； 2.A1は−Ｃ（R7）−である;A2は−CF−である;A3は−CH
−である;R3は−R15−Ｎ（R16）（R17）、−R15−R18−
Ｎ（R19）（R17）、メルカプト（チオキソメチル）アミ
ノ置換ヘテロ環、メルカプト（チオキソメチル）アミノ
アルキル置換ヘテロ環又はＮ−〔メルカプト（チオキソ
メチル）〕置換ヘテロ環である； 3.A1は−Ｃ（R7）−である;A2は−CF−である;A3は−CH
−である;R1は−R15−Ｎ（R16）（R17）、メルカプト
（チオキソメチル）アミノ、メルカプト（チオキソメチ
ル）アミノ置換アルキル又はメルカプト（チオキソメチ
ル）アミノ置換炭素環である； 4.A1は−CH−、−CF−、−CCl−である;A2は−CF−であ
る;A3は−CH−である;R4はOH及び薬学上許容される塩で
ある;R6はＨである;R1はシクロプロピル、エチル、2,4
−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル又はｔ−
ブチルである;R3は３−〔メルカプト（チオキソメチ
ル）アミノ〕−１−ピロリジニル基、３−〔メルカプト
（チオキソメチル）アミノメチル〕−１−ピロリジニル
基、３−〔エチル〔メルカプト（チオキソメチル）〕ア
ミノメチル〕−１−ピロリジニル基、３−〔メチル〔メ
ルカプト（チオキソメチル）〕アミノメチル〕−１−ピ
ロリジニル基又は４−〔メルカプト（チオキソメチ
ル）〕−１−ピペラジニル基である； 5.A1は−Ｎ−である;A2は−CF−である;A3は−CH−であ
る； 6.A1は−Ｎ−である;A2は−CF−である;A3は−CH−であ
る;R3は−R15−Ｎ（R16）（R17）、−R15−R18−Ｎ（R
19）（R17）、メルカプト（チオキソメチル）アミノ置
換ヘテロ環、メルカプト（チオキソメチル）アミノアル
キル置換ヘテロ環又はＮ−〔メルカプト（チオキソメチ
ル）〕置換ヘテロ環である； 7.A1は−Ｎ−である;A2は−CF−である;A3は−CH−であ
る;R1は−R15−Ｎ（R16）（R17）、メルカプト（チオキ
ソメチル）アミノ、メルカプト（チオキソメチル）アミ
ノ置換アルキル又はメルカプト（チオキソメチル）アミ
ノ置換炭素環である； 8.A1は−Ｎ−である;A2は−CF−である;A3は−CH−であ
る;R4はOH及び薬学上許容される塩である;R6はＨであ
る;R1はシクロプロピル、エチル、2,4−ジフルオロフェ
ニル、４−フルオロフェニル又はｔ−ブチルである;R3
は３−〔メルカプト（チオキソメチル）アミノ〕−１−
ピロリジニル基、３−〔メルカプト（チオキソメチル）
アミノメチル〕−１−ピロリジニル基、３−〔エチル
〔メルカプト（チオキソメチル）〕アミノメチル〕−１
−ピロリジニル基、３−〔メチル〔メルカプト（チオキ
ソメチル）〕アミノメチル〕−１−ピロリジニル基又は
４−〔メルカプト（チオキソメチル）〕−１−ピペラジ
ニル基である； 9.A1は−Ｃ（R7）−であり、R7及びR1は一緒になって
Ｎ′及びA1を含むヘテロ環式６員環を形成している;A2
は−CF−である;A3は−CH−である； 10.A1は−Ｃ（R7）−であり、R7及びR1は一緒になって
Ｎ′及びA1を含むヘテロ環式６員環を形成している;A2
は−CF−である;A3は−CH−である;R3は−R15−Ｎ
（R16）（R17）、−R15−R18−Ｎ（R19）（R17）、メル
カプト（チオキソメチル）アミノ置換ヘテロ環、メルカ
プト（チオキソメチル）アミノアルキル置換ヘテロ環又
はＮ−〔メルカプト（チオキソメチル）〕置換ヘテロ環
である； 11.A1は−Ｃ（R7）−であり、R7及びR1は一緒になって
Ｎ′及びA1を含むヘテロ環式６員酸素又はイオウ含有環
を形成している;A2は−CF−である;A3は−CH−である;R
4はOH及び薬学上許容される塩である;R6はＨである;R3
は３−〔メルカプト（チオキソメチル）アミノ〕−１−
ピロリジニル基、３−〔メルカプト（チオキソメチル）
アミノメチル〕−１−ピロリジニル基、３−〔エチル
〔メルカプト（チオキソメチル）〕アミノメチル〕−１
−ピロリジニル基、３−〔メチル〔メルカプト（チオキ
ソメチル）〕アミノメチル〕−１−ピロリジニル基又は
４−〔メルカプト（チオキソメチル）〕−１−ピペラジ
ニル基である； 12.A1は−Ｃ（R7）−又は−Ｎ−である;A2は−CF−であ
る;A3は−Ｃ（R5）−であり、R4及びR5は一緒になってR
4及びR5が結合された炭素原子を含むヘテロ環を形成し
ている； 13.A1は−Ｃ（R7）−又は−Ｎ−である;A2は−CF−であ
る;A3は−Ｃ（R5）−であり、R4及びR5は一緒になってR
4及びR5が結合された炭素原子を含むヘテロ環を形成し
ている;R3は−R15−Ｎ（R16）（R17）、−R15−R18−Ｎ
（R19）（R17）、メルカプト（チオキソメチル）アミノ
置換ヘテロ環、メルカプト（チオキソメチル）アミノア
ルキル置換ヘテロ環又はＮ−〔メルカプト（チオキソメ
チル）〕置換ヘテロ環である； 14.A1は−Ｃ（R7）−又は−Ｎ−である;A2は−CF−であ
る;A3は−Ｃ（R5）−であり、R4及びR5は一緒になってR
4及びR5が結合された炭素原子を含むヘテロ環を形成し
ている;R1は−R15−Ｎ（R16）（R17）、メルカプト（チ
オキソメチル）アミノ、メルカプト（チオキソメチル）
アミノ置換アルキル又はメルカプト（チオキソメチル）
アミノ置換炭素環である;R3は３−アミノ−１−ピロリ
ジニル基、３−アミノメチル−１−ピロリジニル基、３
−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル基、３−メチ
ルアミノメチル−１−ピロリジニル基、４−メチル−１
−ピペラジニル基又は１−ピペラジニル基である；及び 15.A1は−CH−、−CF−、−CCl、−Ｎ−である;A2は−C
F−である;A3は−Ｃ（R5）−であり、R4及びR5は一緒に
なってR4及びR5が結合された炭素原子を含むイオウ又は
酸素含有５員ヘテロ環を形成している;R6はＨである;R1
はシクロプロピル、エチル、2,4−ジフルオロフェニ
ル、４−フルオロフェニル又はｔ−ブチルである;R3は
３−〔メルカプト（チオキソメチル）アミノ〕、１−ピ
ロリジニル基、３−〔メルカプト（チオキソメチル）ア
ミノメチル〕−１−ピロリジニル基、３−〔エチル〔メ
ルカプト（チオキソメチル）〕アミノメチル〕−１−ピ
ロリジニル基、３−〔メチル〔メルカプト（チオキソメ
チル）〕アミノメチル〕−１−ピロリジニル基又は４−
〔メルカプト（チオキソメチル）〕−１−ピペラジニル
基である； ２、３、４、６、７、８、９、10、11、13、14及び15
群のジチオカルバモイルキノロン類が好ましい。４、
８、11及び15群の化合物が特に好ましい。
本発明の化合物は、新規ジチオカルバモイルキノロン
類の合成における中間体としても有用である。このよう
な化合物は、参考のため本明細書に組込まれる1989年10
月 日付で出願された米国特許出願第 号明細書〔ノリ
ッジ・イートン（Norwich Eaton）ケースＮ−529R〕で
開示されている。ラクタム−キノロン類には、３−カル
ボキシ位以外の位置で架橋部分によりキノロン部分に結
合された様々なラクタム部分のいずれをも包含する。
ラクタム−キノロン類としては、下記一般構造を有す
る化合物並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加
水分解性エステル、及びその水和物がある： Ｑ−Ｌ−Ｂ 上記式中Ｑ、Ｌ及びＢは下記のように定義される： （Ｉ）Ｑは下記式（Ｉ）の構造である： 上記式中 （Ａ）（１）A1はＮ又はＣ（R7）である；ここで R7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン、アルキル又はＮ（R8）（R9）（好ましく
は、水素又はハロゲン）である；及び R8及びR9は各々独立してR8aであるか（R8aは水素、ア
ルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置換基であ
る）、又はR8及びR9は一緒になってそれらが結合された
窒素を含むヘテロ環を形成している； （２）A2はＮ又はＣ（R2）（好ましくはＣ（R2））であ
る；ここでR2は水素又はハロゲンである； （３）A3はＮ又は（好ましくは）Ｃ（R5）である；ここ
でR5は水素である； （４）R1は水素又はR15である；ここでR15は（この式に
関してのみ）アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アルケニル、アリールアルキル又はＮ
（R8）（R9）（好ましくは、アルキル又は炭素環）であ
る； （５）R3は水素、ハロゲン又はR16である；ここでR16は
（この式に関してのみ）アルキル、炭素環又はヘテロ環
（好ましくは、ヘテロ環）である； （６）R4はヒドロキシである；及び （７）R6は水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（R8）（R9）
（好ましくは、水素）である； （Ｂ）但し （１）A1がＣ（R7）である場合、R1及びR7は一緒になっ
てＮ′及びA1を含むヘテロ環を形成していてもよい； （２）A2がＣ（R2）である場合、R2及びR3は一緒になっ
て−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−を形成していてもよい；ここ
でｎは１〜４の整数である； （３）A3がＣ（R5）である場合、R4及びR5は一緒になっ
てR4及びR5が結合された炭素原子とこれら炭素原子が結
合された式（Ｉ）の炭素原子とを含むヘテロ環を形成し
ていてもよい；及び （４）A3がＣ（R5）である場合、R1及びR5は一緒になっ
てＮ′とR5が結合された隣接炭素とを含むヘテロ環を形
成していてもよい； （Ｃ）並びに下記のいずれか （１）R1はR15であって、Ｌの置換基部分である；又は （２）R3はR16であって、Ｌの置換基部分である；（I
I）Ｂは下記式（II）の構造である；ここでＬはR14に結
合されている： 上記式中 （Ａ）R10は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、
ヘテロアルキル、炭素環、ヘテロ環、R8a−Ｏ−、R8aCH
＝Ｎ−、（R8）（R9）Ｎ−、R17−Ｃ（＝CHR20）−Ｃ
（＝Ｏ）NH−又は（好ましくは）R17−Ｃ（＝NO−R19）
−Ｃ（＝Ｏ）NH−もしくはR18−（CH2）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）
NH−である；ここで （１）ｍは０〜９（好ましくは０〜３）の整数である； （２）R17は（この式に関してのみ）水素、アルキル、
アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素
環又はヘテロ環（好ましくは、アルキル、炭素環又はヘ
テロ環）である； （３）R18は（この式に関してのみ）R17、−Y1又は−CH
（Y2）（R17）である； （４）R19は（この式に関してのみ）R17、アリールアル
キル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（R22）（R23）CO
OH、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−R17又は−Ｃ（＝Ｏ）NH−R17（好
ましくは、R17又は−Ｃ（R22）（R23）COOH）である；
ここでR22及びR23は各々独立してR17であるか又は一緒
になってR22及びR23が結合された炭素原子を含む炭素環
又はヘテロ環を形成している； （５）R20はR19、ハロゲン、−Y1又は−CH（Y2）
（R17）（好ましくはR19又はハロゲン）である； （６）Y1は−Ｃ（＝Ｏ）OR21、−Ｃ（＝Ｏ）R21、−Ｎ
（R24）R21又は（好ましくは）−Ｓ（Ｏ）pR29もしくは
−OR29である;Y2はY1、−OH、−SH又は−SO3Hである； （ａ）ｐは０〜２の整数（好ましくは０）である； （ｂ）R24は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアル
キル、ヘテロアルケニル、炭素環、ヘテロ環、−SO3H、
−Ｃ（＝Ｏ）R25であるか、又はR18が−CH（Ｙ−R21）
（R17）である場合R24はR21に結合された部分としてヘ
テロ環を形成していてもよい；及び （ｃ）R25はR17、NH（R17）、Ｎ（R17）（R26）、Ｏ（R
26）又はＳ（R26）（好ましくはR17、NH（R17）又はＮ
（R17）（R26））である；ここでR26はアルキル、アル
ケニル、炭素環、ヘテロ環であるか、又は（好ましく
は）R25がＮ（R17）（R26）である場合R26はR17に結合
された部分としてヘテロ環を形成していてもよい；及び （７）R21はR29もしくは水素（R29はアルキル、アルケ
ニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアル
ケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素環、ヘテロ環で
ある）（好ましくは、水素、アルキル、炭素環又はヘテ
ロ環）であるか、又はＹがＮ（R24）でR21がR29である
場合R21及びR24は一緒になってR29が結合された窒素原
子を含む炭素環又はヘテロ環を形成していてもよい； （Ｂ）R11は水素、ハロゲン、アルコキシ又はR27C（＝
Ｏ）NH−（好ましくは水素又はアルコキシ）である；こ
こでR27は水素又はアルキル（好ましくは水素）であ
る； （Ｃ）結合“a"は単結合であるか又は無である；結合
“b"は単結合、二重結合であるか又は無である；但し結
合“a"及び結合“b"は双方とも無ではない； （Ｄ）R12は−Ｃ（R8a）−又は−CH2−R28−（好ましく
は−Ｃ（R8a）−）である；ここでR28は−Ｃ（R8）−、
−Ｏ−又は−Ｎであって、R28は式（II）においてＮ″
に直接結合して５員環を形成している；但し結合“a"が
無である場合R12は： （１）（好ましくは）−Ｃ（R8a）（X1）−；ここで X1は−R21、−OR30、−Ｓ（Ｏ）rR30（ｒは０〜20の
整数、好ましくは０である）、−OC（＝Ｏ）R30、又は
Ｎ（R30）R31である；及び R30及びR31は各々独立してアルキル、アルケニル、炭
素環もしくはヘテロ環置換基であるか、又はR30及びR31
は一緒になってR30及びR31が結合された窒素を含むヘテ
ロ環を形成している；又は （２）−CH2−R32−；ここでR32は−Ｃ（R8）（R21）
−、−Ｏ−又は−NR8−であって、R32は式（II）におい
てＮ″に直接結合して５員環を形成している； （Ｅ）（１）結合“b"が単結合である場合R13は好まし
くは−CH（R33）−であるか、結合“a"が無である場合
−Ｃ（Ｏ）NHSO2−であるか又はR14がR36部分を含む部
分−Ｃ＊（R33）−である；ここでR33は水素又はCOOH
（好ましくはCOOH）であり、Ｃ＊に結合されて３員環を
形成している； （２）結合“b"が二重結合である場合R13は−Ｃ（R33）
＝である；又は （３）結合“b"が無である場合、R13は水素、−SO3H、
−PO（OR34）OH、−Ｃ（Ｏ）NHSO2N（R34）（R35）、−
OSO3H、−CH（R35）COOH又は−OCH（R34）COOH（好まし
くは、−SO3H又は−Ｃ（Ｏ）NHSO2N（R34）（R35））で
ある；ここでR34は水素、アルキル、アルケニル、炭素
環又は ヘテロ環である;R35は水素、アルキル、アルケニル又は
−NHR8aである；又は（好ましくは）R13が −Ｃ（Ｏ）NHSO2N（R34）（R35）である場合、R34及びR
35は一緒になってR34及びR35が結合された窒素を含むヘ
テロ環を形成していてもよい；及び （Ｆ）（１）結合“a"又は結合“b"が無である場合、R
14は無であってＬはR12又はR13に直接結合されている； （２）結合“a"及び“b"が単結合である場合、R14は
−Ｗ−Ｃ＝Ｃ（R8a）−R37−又は −Ｗ−Ｃ（R36）−R37−である；又は （３）（好ましくは）結合“a"が単結合で結合“b"が
二重結合である場合、R14は−Ｃ（R8a）（R38）−Ｗ−
Ｃ−R37−、（好ましくは） −Ｗ−Ｃ（R8a）（R38）−Ｃ−R37−又は −Ｗ−Ｃ−R37−である；ここで （ａ）ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｓ（ｓは０〜２の整数、好
ましくは０である）、Ｃ（R38）である；ここでR38は水
素、アルキル又はアルコキシである； （ｂ）R36は水素、アルキル、アルケニル、−COOH
であるか、又はR13が−Ｃ＊（R33）である場合R36はＣ
＊に結合されて３員炭素環を形成していてもよい； （ｃ）R37は無、アルキル、アルケニル、炭素環又
はヘテロ環である；及び （ｄ）ＣはR13に直接結合されて５又は６員環を
形成している； 並びに （III）ＬはＱをＢに結合している;LはＬ′、−X2r−R
39−Ｌ′又は−X3r−R39−Ｌ′である； ここでＬ′は−X4−Ｃ（＝Y3）−Ｚ−Ｑ″である； （１）R39はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアルケニル、炭素環又はヘテロ環（好ましく
は、アルキル又はアルケニル）である； （２）X2は酸素又はＳ（Ｏ）ｖである；ここでｖは０
〜２の整数（好ましくは０）である； （３）X3は窒素、Ｎ（R40）、N+（R41）（R42）又はR
43−Ｎ（R41）であって単又は二重結合でR14に結合され
ているか、又はR14が無である場合X3は単又は二重結合
でＢに結合されている（好ましくは、X3は窒素、Ｎ（R
40）又はN+（R41）（R42）である）； ここで （ａ）R40はR8a、−OR8a又は−Ｃ（＝Ｏ）R8a（好
ましくは、R8a）である； （ｂ）R41及びR42は各々独立して水素、アルキル、
アルケニル、炭素環、ヘテロ環であるか、又は（好まし
くは）Ｑ″と一緒になってR15又はR16としてヘテロ環を
形成している； （ｃ）R43はＮ（R41）、酸素又はイオウである； （４）X4はイオウである； （５）Y3はイオウである； （６）Ｚは窒素である； （７）Ｑ″はR15もしくはR16であるか、又はＺと一緒
になったR15もしくはR16基である。
好ましいラクタム含有部分としては、セフェム類、イ
ソセフェム類、イソオキサセフェム類、オキサセフェム
類、カルバセフェム類、ペニシリン類、ペネム類、カル
バペネム類及び単環式β−ラクタムがある。セフェム
類、ペネム類、カルバペネム類及び単環式β−ラクタム
が特に好ましい。
式（II）においてR10は、抗微生物活性ラクタムのラ
クタムカルボニルに隣接した炭素の活性立体異性位置に
おいて置換可能であればいかなる基であってもよい。
（本明細書で用いられる“抗微生物活性ラクタム”とい
う用語は、キノロニル置換基部分のない、抗微生物活性
を有するラクタム含有化合物に関する。）この“活性
な”位置はセフェム類、オキサセフェム類及びカルバセ
フェム類（例えば）のβ（即ち、７−β）である。活性
部位は、ペネム類、カルバペネム類、クラベム類及びク
ラバム類の場合αである。適切なR10基は当業者にとっ
て明らかであろう。
組成物 本発明の組成物は： （ａ）ジチオカルバモイルキノロンの安全有効量；及び （ｂ）薬学上許容される担体； を含む。ジチオカルバモイルキノロンの“安全有効量”
とは、本発明の方法により用いられた場合妥当な利益／
危険比で釣り合って過度の副作用（例えば、毒性、刺激
又はアレルギー応答）なく人又はより下等の動物におい
て治療すべき感染部位の微生物増殖を阻害する上で有効
な量である。明らかに、具体的な“安全有効量”は、治
療される具体的症状、患者の身体的条件、治療期間、
（もしあれば）併用療法の性質、用いられる具体的投薬
形、用いられる担体、その中のジチオカルバモイルキノ
ロンの溶解性及び組成物にとって望ましい投与計画のよ
うな要因に応じて変動する。
本発明の組成物は、単位投薬形で提供されることが好
ましい。本明細書で用いられる“単位投薬形”とは、優
良医療規範に従い１回量として人又はより下等の動物へ
の投与に適したジチオカルバモイルキノロン量を含有し
た本発明の組成物である。これらの組成物は、好ましく
は約30〜約20,000mg、更に好ましくは約50〜約7000mg、
一層好ましくは約500〜約3500mgのジチオカルバモイル
キノロンを含有している。
本発明の組成物は、（例えば）経口、経直腸、局所又
は非経口投与に適した様々な形のうちいずれであっても
よい。望まれる具体的投与経路に応じて、当業界で周知
の様々な薬学上許容される担体が使用可能である。これ
らには、固体又は液体のフィラー、希釈剤、ヒドロトロ
ープ（hydrotrope）、界面活性剤及びカプセル化物質が
ある。ジチオカルバモイルキノロンの抗微生物活性を実
質上妨害しない任意の薬学的活性物質も含有させてよ
い。ジチオカルバモイルキノロンと共に用いられる担体
の量は、ジチオカルバモイルキノロンの単位用量毎の投
与にとって実用的な量の物質を得る上で十分な量であ
る。本発明の方法において有用な投薬形を製造するため
の技術及び組成物は、すべて参考のため本明細書に組込
まれる下記参考文献において記載されている：第７巻，
最新薬剤学，第９及び10章（バンカー及びローデス編
集,1979年）〔7 Modern Pharmaceutics,Chapter 9 and
10（Banker ＆ Rhodes,editors,1979）〕；リーバーマ
ンら，医薬投薬形：錠剤（1981年）（〔Lieberman et a
l.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets（1981）〕；
及びアンセル，医薬投薬形の紹介，第２版,1976年〔Ans
el,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,2nd
Edition（1976）〕。
特に、全身投与用に薬学上許容される担体としては、
糖類、デンプン類、セルロース及びその誘導体、麦芽、
ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、
ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等
張塩水及び無発熱性物質水がある。非経口投与用に好ま
しい担体としては、プロピレングリコール、オレイン酸
エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油がある。好
ましくは、非経口投与用組成物中の薬学上許容される担
体は、全組成物中で少なくとも約90重量％である。
錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固体形
を含めて、様々な経口投薬形が使用可能である。これら
の経口形は、安全有効量、通常少なくとも約５％、好ま
しくは約25〜約50％のジチオカルバモイルキノロンを含
んでいる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩
壊剤、着色剤、香味剤、易流動化剤及び融解剤を含有さ
せて、圧縮、錠剤倍酸化、腸溶性コーティング、糖衣
化、フィルムコーティング又は多重圧縮される。液体経
口投薬形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁
化剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香味剤を含
有した水性溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再
調製される溶液及び／又は懸濁液並びに発泡性顆粒から
再調製される発泡製剤がある。経口投与用に好ましい担
体としては、ゼラチン、プロピレングリコール、綿実油
及びゴマ油がある。
本発明の組成物は、患者に局所的に、即ち患者の表皮
又は上皮組織に組成物を直接塗布又は展布することによ
り投与することもできる。このような組成物としては、
例えばローション、クリーム、溶液、ゲル及び固体があ
る。このような局所用組成物は、好ましくは安全有効
量、通常少なくとも約0.1％、好ましくは約１〜約５％
のジチオカルバモイルキノロンを含んでいる。局所投与
用に適した担体は連続皮膜として皮膚上の所定箇所に留
まり、しかも発汗又は水浸による除去に抵抗することが
好ましい。一般的に、担体は性質上有機物であって、ジ
チオカルバモイルキノロンをその中に分散又は溶解させ
ることができる。担体としては、薬学上許容される皮膚
軟化剤、乳化剤、増粘剤及び溶媒がある。
投与方法 本発明は、患者に安全有効量のジチオカルバモイルキ
ノロンを投与することによって人又は他の動物における
感染疾患を治療又は予防する方法も提供する。本発明で
用いられる“感染性疾患”とは、微生物感染の存在によ
って特徴付けられるいずれかの疾患である。本発明の好
ましい方法は、細菌感染の治療に関する。このような感
染性疾患としては、（例えば）中枢神経系感染症、外耳
感染症、中耳感染症（例えば、急性中耳炎）、頭蓋静脈
洞感染症、眼感染症、口腔感染症（例えば、歯、歯肉及
び粘膜の感染症）、上部呼吸管感染症、下部呼吸管感染
症、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科の感染症、
敗血症、骨及び関節感染症、皮膚及び皮膚構造感染症、
細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防処置並びに免疫
抑制患者（例えば、癌化学療法をうけている患者又は臓
器移植患者）の抗菌予防処置がある。
本発明のジチオカルバモイルキノロン類及び組成物
は、局所又は全身投与される。全身適用としては、ジチ
オカルバモイルキノロンを体の組織中へ導入するいずれ
かの方法、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈
内、腹腔内、皮下、舌下、直腸及び経口投与がある。投
与される抗微生物剤の具体的用量と治療期間とは、相互
に依存している。用量及び治療計画は、用いられる具体
的ジチオカルバモイルキノロン、用いられるジチオカル
バモイルキノロンに対する感染生物の耐性パターン、感
染部位において最小阻止濃度に達しうるジチオカルバモ
イルキノロンの能力、（もしあれば）他の感染症の性質
及び程度、患者の個別的特性（例えば、体重）、治療計
画への追従性並びにいずれかの治療副作用の存在及び程
度のような要因にも依存する。
典型的には、成人（体重約70kg）の場合約75〜約30,0
00mg、更に好ましくは約100〜約20,000mg、一層好まし
くは約500〜約3500mgのジチオカルバモイルキノロンが
１日当たりで投与される。治療計画は、期間的に約１〜
約56日間、好ましくは約７〜約28日間にわたることが好
ましい。優良医療規範によると、予防計画（例えば、免
疫妥協患者におる日和見感染の回避）は６か月又はそれ
以上にわたるであろう。
好ましい非経口投与法は筋肉内注射である。当業界で
公知でありかつ実施されているように、すべての非経口
投与用処方剤は、無菌でなければならない。哺乳類、特
に人（体重約70kgと仮定する）の場合、約100〜約7000m
g、好ましくは約500〜約3500mgの個別的用量が許容され
る。
好ましい全身投与法は経口である。約100〜約2500m
g、好ましくは約250〜約1000mgの個別的用量が好まし
い。
局所投与は、ジチオカルバモイルキノロンを全身的に
運搬するか又は局所感染を治療するために使用される。
局所投与されるジチオカルバモイルキノロンの量は、皮
膚感受性、治療される組織のタイプ及び箇所、投与され
る組成物及び（もしあれば）担体、投与される具体的ジ
チオカルバモイルキノロン並びに治療される具体的疾患
及び全身的（局所とは区別される）効果が望まれる程度
のような要因に依存している。
下記の非限定的例は、本発明の化合物、組成物、製法
及び用法について説明している。
例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔４−〔（メルカプト）チオキソメチル〕−１−
ピペラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
二ナトリウム塩は、下記操作によって製造される。
4N水酸化ナトリウム溶液7.5ml及び水10ml中１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸〔K.グローヘ（K.Grohe）らの西独特許公開第3142854
号明細書に従い製造されたＩ〕約5.0gの懸濁液に約４℃
で撹拌下二硫化炭素約0.9mlを滴下する。反応液を冷却
下で約２時間撹拌し、しかる後二硫化炭素0.9mlを追加
する。反応液を室温まで加温しながら、それを更に16時
間撹拌する。次いで混合物を約10℃に冷却し、アセトン
で希釈して生成物を沈澱させ、これを濾取し、アセトン
で洗浄し、乾燥させて、生成物（II）を得る。
同様に、下記ジチオカルバモイルキノロン類が実質上
同様の結果で製造される： キノロンの１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸（H.コガら，ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー,1980年，第23巻，第1358頁に従い
製造される）を用いた場合； キノロンの６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（M.P.ウェントランド
ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1
984年，第27巻，第1103頁に従い製造される）を用いた
場合； キノロンの６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸（D.T.W.チュー（D.
T.W.Chu）ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー,1985年，第28巻，第1558頁に従い製造され
る）を用いた場合； キノロンの９−フルオロ−4,7−ジヒドロ−３−メチル
−10−（１−ピペラジニル）−７−オキソ−2H−ピリド
〔1,2,3−de〕−1,4−ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸（I.ハヤカワら，ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブレチン,1984年，第32巻，第4907頁に従い
製造される）を用いた場合； キノロンの９−シクロプロピル−６−フルオロ−2,3,4,
9−テトラヒドロ−７−（１−ピペラジニル）イソチア
ゾロ〔5,4−ｂ〕キノリン−3,4−ジオン（D.T.W.チュー
の欧州特許第227,088号明細書に従い製造される）を用
いた場合； ナフチリジノンの７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−２−イル）−１−（1,1−ジメチルエチル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸（A.ウェバー（A.Weber）
らの欧州特許第266,576号明細書に従い製造される）を
用いた場合； キノロンの７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（F.ソーター（F.Sauter）らの欧州特許第25
1,308号明細書に従い製造される）を用いた場合； キノロンの５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸（J.M.ドマガリア（J.M.Domagali
a）ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー,1988年，第31巻，第506頁に従い製造される）を用い
た場合； キノロンの１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５
−（メチルアミノ）−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸（J.M.ドマガリアら，
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1988
年，第31巻、第506頁に従い製造される）を用いた場
合； キノロンの１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−７−〔〔３−（メチルアミノ）メチル〕−１
−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（J.P.サンチェスら，ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー,1988年，第31巻，第983頁に従い製造
される）を用いた場合； キノロンの１−シクロプロピル−７−〔〔３−（エチル
アミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（J.P.サンチェスら，ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー,1988年，第31巻，第983頁に従い
製造される）を用いた場合； キノロンの１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−〔〔３−メチルアミノ）メチル〕−１
−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（J.P.サンチェスら，ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー,1988年，第31巻，第983頁に従い製造
される）を用いた場合； ナフチリジノンの１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（D.ボザー
ド（D.Bouzard）ら，ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー,1989年，第32巻，第537頁に従い製造さ
れる）を用いた場合； ナフチリジノンの１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸（D.ボザードら，ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1989年，
第32巻，第537頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの７−〔〔３−（エチルアミノ）メチル〕−１
−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（J.M.ドマガリアら，ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー,1988年，第31巻，第991頁に従い製造
される）を用いた場合； キノロンの６−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−９
−メチルアミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）イソチアゾロ〔5,4−ｂ〕キノリン−3,4−ジオン
（D.T.W.チューの欧州特許第227,088号明細書に従い製
造される）を用いた場合； ナフチリジノンの７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−１−（ジフルオ
ロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸（T.ローゼンら，ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー,1988年，第31
巻，第1598頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの８−エチル−5,8−ジヒドロ−５−オキソ−
２−（１−ピペラジニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−カルボン酸（M.マツモトら，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー,1975年，第18巻，第74
頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸（T.イリクラら，特
許明細書（オーストラリア）第537,813号明細書に従い
製造される）を用いた場合； キノロンの１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸（J.P.サンチェスら，ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1988年，第31
巻，第983頁に従い製造される）を用いた場合； キノロンの１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸（T.イリクラら，フランス特許出願第2,
463,771号明細書に従い製造される）を用いた場合； キノロンの９−フルオロ−6,7−ジヒドロ−５−メチル
−１−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1H,5H−ベ
ンゾ（ij）キノリジン−２−カルボン酸（H.イシカワ
ら，西独特許公開第2,914,258号明細書に従い製造され
る）を用いた場合； キノロンの９−フルオロ−4,7−ジヒドロ−３−メチル
−10−（１−ピペラジニル）−７−オキソ−2H−ピリド
〔1,2,3−de〕−1,4−ベンゾチアジン−６−カルボン酸
（I.ハヤカワら，ケミカル・アンド・ファーマキューテ
ィカル・ブレチン,1984年，第32巻，第4907頁に従い製
造される）を用いた場合； キノロンの６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（H.
ナリタら，薬学雑誌,1986年，第106巻，第795頁に従い
製造される）を用いた場合； キノロンの５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（3,
5−ジメチル−１−ピペラジニル）−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（J.マツモトら，欧州特許出願第221,463号明細書に従
い製造される）を用いた場合； キノロンの１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチル
アミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（K.マスザワら，欧州特許出願第230,
295号明細書に従い製造される）を用いた場合； 例２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−〔（メルカプト）チオキソメチルアミノ〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸二ナトリウム塩は、下記操作によって製造され
る。
水2ml及び4N水酸化ナトリウム溶液約0.2ml中７−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸〔J.P.サンチェスら，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー,1988年，第31巻，第983
頁に従い製造されたＩ〕1.0gの溶液に二硫化炭素約0.2m
lを加える。次いで反応液を約40〜45℃で1.5時間加熱
し、しかる後二硫化炭素0.2mlを追加し、反応液を更に
1.5時間加熱する。次いで溶液を冷却し、アセトンを加
えて生成物を沈澱させ、これを集め、アセトンで洗浄
し、乾燥させて、生成物（II）を得る。
同様に、下記ジチオカルバモイルキノロン類が実質上
同様の結果で製造される： キノロンの７−（３−アミノピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（J.P.サンチェスら，ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1988
年，第31巻，第983頁に従い製造される）を用いた場
合； キノロンの７−（３−アミノピロリジニル）−１−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（J.P.サンチ
ェスら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー,1988年，第31巻，第983頁に従い製造される）を用い
た場合； ナフチリジノンの７−（３−アミノピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（J.P.
サンチェスら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー,1988年，第31巻，第983頁に従い製造される）
を用いた場合； ナフチリジノンの７−（３−アミノピロリジニル）−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸（D.T.W.チューら，ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー,1986年，第29巻，第2363頁に従い
製造される）を用いた場合； キノロンの５−アミノ−７−〔（３−アミノメチル）−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（J.M.ド
マガリアら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー,1988年，第31巻，第506頁に従い製造される）を
用いた場合； キノロンの５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（J.M.ドマガリア
ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1
988年，第31巻，第506頁に従い製造される）を用いた場
合； キノロンの７−〔（３−アミノメチル）−１−ピロリジ
ニル〕−１シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（J.P.サ
ンチェスら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー,1988年，第31巻，第983頁に従い製造される）を
用いた場合； キノロンの７−〔（３−アミノメチル）−１−ピロリジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（J.P.サ
ンチェスら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー,1988年，第31巻，第983頁に従い製造される）を
用いた場合； ナフチリジノンの７−（３−アミノ−５−メチル−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（ジフルオロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸（T.ローゼンら，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー,1988年，第31巻，第159
8頁に従い製造される）を用いた場合； ナフチリジノンの７−（３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−１−（1,1−ジメチルエチル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸（A.ウェバーらの欧州特許第266,
576号明細書に従い製造される）を用いた場合； キノロンの７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（H.ナ
リタら，薬学雑誌,1986年，第106巻，第795頁に従い製
造される）を用いた場合； キノロンの７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−5,6,7−トリフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（K.ミヤマタ
らの日本公開特許公報第62/226962号明細書に従い製造
される）を用いた場合； キノロンの７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（オランダ特許出願第87/471号明細書の操作に従
い製造される）を用いた場合； ナフチリジノンの７−（３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸（J.マツモトらの欧州特許出願第132,845号
明細書に従い製造される）を用いた場合； ナフチリジノンの７−（３−アミノメチル−４−クロロ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸（J.マツモトらの欧州特許出願第191,
451号明細書に従い製造される）を用いた場合； 下記の他のジチオカルバモイルキノロン類も、この例
及び例１の一般的操作により実質上同様の結果で製造さ
れる。
例３ ラクタム−キノロンの〔6R−〔６α,7β（Ｚ）〕〕−
７−〔〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔〔〔４−（３−カ
ルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペラジ
ニル〕チオキソメチル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸二ナトリウム塩は、下記一般的反応
経路により中間体として本発明の化合物を用い製造され
る。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物約11.4gを
N,N−ジメチルアセトアミド（DMAC）約90mlに溶解す
る。トリエチルアミン約12.6mlを加え、溶液を氷／アセ
トン浴で冷却する。DMAC中1.09メタンスルホニルクロリ
ド約6.3mlを約０℃（32゜F）で約25分間かけて滴下す
る。反応液を更に90分間撹拌する。次いで２−アミノ−
２−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸約15gを
加える。添加終了後、トリエチルアミン約11.3mlを約５
℃（41゜F）で約30分間かけて滴下する。次いで反応液
を更に105分間撹拌する。水を20分間かけて滴下し、温
度を約20℃（68゜F）に高める。懸濁液を10分間撹拌
し、しかる後沈澱物を濾取し、多量の水で洗浄し、乾燥
させて、生成物（Ｉ）を得る。
７−アミノセファロスポラン酸約8gを50％アセトン水
に懸濁し、氷浴で冷却する。トリエチルアミン約3.7ml
を徐々に加える。生成物（Ｉ）約11gを約２℃（35゜F）
で加える。飽和一塩基性リン酸カリウム水（pH4.5）及
び45％二塩基性リン酸カリウム水（pH10）の溶液を必要
に応じて加え、pH約7.5に維持する。生成物（Ｉ）添加
終了後、混合物を約２℃（35゜F）で約２時間撹拌し、
室温で約３時間撹拌する。アセトンを蒸発除去し、水溶
液を氷で冷却する。次いで溶液に酢酸エチルを加え、濃
塩酸でpH約2.3に調整する。各層を分離し、水相を酢酸
エチルで抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸発させる。
残渣をエーテル中で撹拌し、濾取して、生成物（II）を
得る。
生成物（II）約1.5gを水（24ml）に懸濁し、炭酸水素
ナトリウム約0.27gしかる後例２の生成物（Ｉ）約1.2g
を加える。溶液を約42℃（107゜F）で24時間撹拌する。
溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトン中で20分間撹拌
し、濾取し、最終生成物（III）を得る。
例４ 本発明の非経口投与用抗微生物組成物は、下記組成か
ら製造される： 担体： 下記成分（担体中の重量％）含有のクエン酸ナトリウ
ム緩衝液： レシチン 0.48％ カルボキシメチルセルロース 0.53 ポビドン 0.50 メチルパラベン 0.11 プロピルパラベン 0.011 1 :例１で製造されたジチオカルバモイルキノロン 上記成分を混合し、懸濁液を形成する。懸濁液約2.0m
lをストレプトコッカス・ニューモニア（Streptococcus
pneumoniae）の存在による下部呼吸管感染症にかかっ
た人患者に筋肉内注射で全身投与する。この投薬を約14
日間にわたり１日２回繰返す。４日後に病状はおさまる
が、これは病原菌が実質上根絶されたことを示してい
る。
例５ 本発明の経口投与用腸溶性抗微生物組成物は、下記の
コア錠剤組成から製造される： 1:例１で製造されたジチオカルバモイルキノロン 各成分をバルク混合物として混合する。当業界で公知
の錠剤形成法を用いて圧縮錠剤を形成する。次いで、錠
剤をイソプロパノール／アセトン中メタクリル酸／メタ
クリル酸エステルポリマーの懸濁液でコーティングす
る。大腸菌（Escherichia coli）の存在による尿路感染
症の人患者に14日間にわたり８時間毎に２錠経口投与す
る。その場合に病状はおさまるが、これは病原菌の実質
的根絶を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１３ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１３ １１４ １１４Ａ 498/06 498/06 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ 513/06 513/06 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ (56)参考文献 特開 昭59−172471（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277362（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−45261（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 215/56 C07D 471/04 C07D 498/06 C07D 513/04 C07D 513/06 C07D 519/00

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ジチオカルバメートを有し、下記構造の一
    つで表わされる化合物： 〔上記式中 （Ａ） （１）Ｘはジチオカルバメートを有する部分−R15−Ｎ
    （R16）（R17）又は−R15−R18−Ｎ（R19）（R17）であ
    る；ここで （ａ）（１）R15は無;C1−C8アルキレン;3〜９の原子を
    有する単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環；
    又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有
    する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又
    はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有する；及び （２）R16は水素;C1−C8アルキル;C2〜C8アルケニル;3
    〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多
    環式炭素環；又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜
    17の原子を有する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ
    環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有
    する；又は （３）ＸがR15−Ｎ（R16）（R17）である場合、R15及び
    R16は一緒になってR15及びR16が結合された窒素原子を
    含む、４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を
    有する多環式ヘテロ環を形成していてもよい；但し、ヘ
    テロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子
    を有する； （ｂ）R17は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｍである；ここでＭは
    薬学上許容される塩又は生物学的加水分解性エステルで
    ある；及び （ｃ）（１）R18はC1−C8アルキレン;3〜９の原子を有
    する単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環；又
    は４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有す
    る多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又は
    Ｎから選ばれる１以上のヘテロ原子を有する；及び （２）R19は水素;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;3
    〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多
    環式炭素環；又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜
    17の原子を有する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ
    環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有
    する；又は （３）R18及びR19は一緒になってR18及びR19が結合され
    た窒素原子を含む、４〜９の原子を有する単環式又は７
    〜17の原子を有する多環式ヘテロ環を形成していてもよ
    い；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上
    のヘテロ原子を有する； （２）A1はＣ（R7）である；ここで R7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シア
    ノ、ハロゲン、C1−C8アルキル又はＮ（R8）（R9）であ
    る；及び R8及びR9は各々独立してR8aであるか（R8aは水素;C1
    −C8アルキル;C2−C8アルケニル;3〜９の原子を有する
    単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環；又は４
    〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多
    環式ヘテロ環である）、又はR8及びR9は一緒になってそ
    れらが結合された窒素を含む、４〜９の原子を有する単
    環式又は７〜17の原子を有する多環式ヘテロ環を形成し
    ている；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１
    以上のヘテロ原子を有する； （３）A2はＣ（R2）である；ここでR2は水素又はハロゲ
    ンである； （４）A3はＣ（R5）である；ここでR5は水素である； （５）R1は水素;C1−C8アルキル;3〜９の原子を有する
    単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環;4〜９の
    原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多環式ヘ
    テロ環；アルコキシ；ヒドロキシ;C2−C8アルケニル；
    アリールアルキル；又はＮ（R8）（R9）である；但し、
    ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原
    子を有する； （６）R3は水素；ハロゲン;C1−C8アルキル;3〜９の原
    子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素
    環；又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子
    を有する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環はＯ、
    Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有する； （７）R4はヒドロキシである；及び （８）R6は水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（R8）（R9）
    である； （Ｂ）但し （１）R1及びR7は一緒になってＮ′及びA1を含む、４〜
    ９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多環
    式ヘテロ環を形成していてもよい；但し、ヘテロ環は
    Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有す
    る； （２）R2及びR3は一緒になって−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−
    を形成していてもよい；ここでｎは１〜４の整数であ
    る； （３）R4及びR5は一緒になってR4及びR5が結合された炭
    素原子とこれら炭素原子が結合された炭素原子とを含
    む、４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有
    する多環式ヘテロ環を形成していてもよい；但し、ヘテ
    ロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を
    有する；及び （４）R1及びR5は一緒になってＮ′とR5が結合された隣
    接炭素とを含む、４〜９の原子を有する単環式又は７〜
    17の原子を有する多環式ヘテロ環を形成していてもよ
    い；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上
    のヘテロ原子を有する］ 並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加水分解性
    エステル、及びその水和物。
  2. 【請求項２】１以上のR15、R16、R18又はR19が単環式炭
    素環であり、該単環式炭素環は４〜９の原子を有する、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ジチオカルバメートを有し、下記構造の一
    つで表わされる化合物： 〔上記式中 （Ａ） （１）Ｘはジチオカルバメートを有する部分−R15−Ｎ
    （R16）（R17）又は−R15−R18−Ｎ（R19）（R17）であ
    る；ここで （ａ）（１）R15は無;C1−C8アルキレン;3〜９の原子を
    有する単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環；
    又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有
    する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又
    はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有する；及び （２）R16は水素;C1−C8アルキル;C2〜C8アルケニル;3
    〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多
    環式炭素環；又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜
    17の原子を有する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ
    環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有
    する；又は （３）ＸがR15−Ｎ（R16）（R17）である場合、R15及び
    R16は一緒になってR15及びR16が結合された窒素原子を
    含む、４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を
    有する多環式ヘテロ環を形成していてもよい；但し、ヘ
    テロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子
    を有する； （ｂ）R17は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｍである；ここでＭは
    薬学上許容される塩又は生物学的加水分解性エステルで
    ある；及び （ｃ）（１）R18はC1−C8アルキレン;3〜９の原子を有
    する単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環；又
    は４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有す
    る多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又は
    Ｎから選ばれる１以上のヘテロ原子を有する；及び （２）R19は水素;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;3
    〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多
    環式炭素環；又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜
    17の原子を有する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ
    環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有
    する；又は （３）R18及びR19は一緒になってR18及びR19が結合され
    た窒素原子を含む、４〜９の原子を有する単環式又は７
    〜17の原子を有する多環式ヘテロ環を形成していてもよ
    い；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上
    のヘテロ原子を有する； （２）A1はＣ（R7）である；ここでR7は水素又はハロゲ
    ンである； （３）A2はＣ（R2）である；ここでR2は水素である； （４）A3はＣ（R5）である；ここでR5は水素である； （５）R1は;C1−C8アルキル；又は３〜９の原子を有す
    る単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環であ
    る； （６）R3は４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原
    子を有する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環は
    Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有す
    る； （７）R4はヒドロキシである；及び （８）R6は水素である； （Ｂ）但し （１）R1及びR7は一緒になってＮ′及びA1を含む、４〜
    ９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多環
    式ヘテロ環を形成していてもよい；但し、ヘテロ環は
    Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有す
    る； （２）R2及びR3は一緒になって−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−
    を形成していてもよい；ここでｎは１〜４の整数であ
    る； （３）R4及びR5は一緒になってR4及びR5が結合された炭
    素原子とこれら炭素原子が結合された炭素原子とを含
    む、４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有
    する多環式ヘテロ環を形成していてもよい；但し、ヘテ
    ロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を
    有する；及び （４）R1及びR5は一緒になってＮ′とR5が結合された隣
    接炭素とを含む、４〜９の原子を有する単環式又は７〜
    17の原子を有する多環式ヘテロ環を形成していてもよ
    い；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上
    のヘテロ原子を有する］ 並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加水分解性
    エステル、及びその水和物。
  4. 【請求項４】１以上のR15、R16、R18又はR19が単環式炭
    素環であり、該単環式炭素環は４〜９の原子を有する、
    請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ジチオカルバメートを有し、下記構造で表
    わされる化合物： 〔上記式中 （Ａ） （１）Ｘはジチオカルバメートを有する部分−R15−Ｎ
    （R16）（R17）又は−R15−R18−Ｎ（R19）（R17）であ
    る；ここで （ａ）（１）R15は無;C1−C8アルキレン;3〜９の原子を
    有する単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環；
    又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有
    する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又
    はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有する；及び （２）R16は水素;C1−C8アルキル;C2〜C8アルケニル;3
    〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多
    環式炭素環；又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜
    17の原子を有する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ
    環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有
    する；又は （３）ＸがR15−Ｎ（R16）（R17）である場合、R15及び
    R16は一緒になってR15及びR16が結合された窒素原子を
    含む、４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を
    有する多環式ヘテロ環を形成していてもよい；但し、ヘ
    テロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子
    を有する； （ｂ）R17は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｍである；ここでＭは
    薬学上許容される塩又は生物学的加水分解性エステルで
    ある；及び （ｃ）（１）R18はC1−C8アルキレン;3〜９の原子を有
    する単環式又は７〜17の原子を有する多環式炭素環；又
    は４〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有す
    る多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又は
    Ｎから選ばれる１以上のヘテロ原子を有する；及び （２）R19は水素;C1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;3
    〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多
    環式炭素環；又は４〜９の原子を有する単環式又は７〜
    17の原子を有する多環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ
    環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有
    する；又は （３）R18及びR19は一緒になってR18及びR19が結合され
    た窒素原子を含む、４〜９の原子を有する単環式又は７
    〜17の原子を有する多環式ヘテロ環を形成していてもよ
    い；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上
    のヘテロ原子を有する； （２）A1はＣ（R7）である；ここでR7は水素又はハロゲ
    ンである； （３）A2はＣ（R2）である；ここでR2は水素又はハロゲ
    ンである； （４）A3はＣ（R5）である；ここでR5は水素である； （５）R1はC1−C8アルキル；アリール；シクロアルキ
    ル；又はアルキルアミノである； （６）R4はヒドロキシである；及び （７）R6は水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（R8）（R9）
    である； （Ｂ）但し R4及びR5は一緒になってR4及びR5が結合された炭素原子
    とこれら炭素原子が結合された炭素原子とを含む、４〜
    ９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多環
    式ヘテロ環を形成していてもよい；但し、ヘテロ環は
    Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を有す
    る］ 並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加水分解性
    エステル、及びその水和物。
  6. 【請求項６】１以上のR15、R16、R18又はR19が単環式炭
    素環であり、該単環式炭素環は４〜９の原子を有する、
    請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1がC1−C8アルキル、アリール、シクロア
    ルキル、又はアルキルアミノである、請求項４に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】R1がエチル、２−フルオロエチル、２−ヒ
    ドロキシエチル、ｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、
    2,4−ジフルオロフェニル、メチルアミノ又はシクロプ
    ロピルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R7が水素又はハロゲンである、請求項７に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R7が塩素又はフッ素である、請求項９に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｘが−R15−Ｎ（R16）（R17）である、
    請求項５に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R16が水素であり、R15が４〜９の原子を
    有する単環式又は７〜17の原子を有する多環式ヘテロ環
    である；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１
    以上のヘテロ原子を有する、請求項11に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ヘテロ環がピロリジンである、請求項12
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R1がシクロプロピルであり、R2がフッ素
    である、請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｘが３−〔〔メルカプト（チオキソメチ
    ル）〕アミノ〕ピロリジンである、請求項14に記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】R15及びR16は一緒になってR15及びR16が
    結合された窒素原子を含む４〜９の原子を有する単環式
    又は７〜17の原子を有する多環式ヘテロ環を形成してい
    る；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮから選ばれる１以上
    のヘテロ原子を有する、請求項11に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】R1がシクロプロピルであり、R2がフッ素
    である、請求項16に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】ヘテロ環がピペラジン、３−メチルピペ
    ラジン又は3,5−ジメチルピペラジンである、請求項17
    に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】ヘテロ環がピペラジンである、請求項18
    に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｘが−R15−R18−Ｎ（R19）（R17）であ
    る、請求項５に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】R18がC1−C8アルキレンであり、R15が４
    〜９の原子を有する単環式又は７〜17の原子を有する多
    環式ヘテロ環である；但し、ヘテロ環はＯ、Ｓ又はＮか
    ら選ばれる１以上のヘテロ原子を有する、請求項20に記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】R1がシクロプロピルであり、R2がフッ素
    である、請求項21に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】ヘテロ環が３−アミノメチルピロリジ
    ン、Ｎ−メチルアミノメチルピロリジン又はＮ−エチル
    アミノメチルピロリジンである、請求項22に記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】人又は他の動物における感染疾患の治療
    又は予防用組成物であって、 （１）請求項１の化合物の安全有効量；及び （２）薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする上記組成物。
  25. 【請求項２５】人又は他の動物における感染疾患の治療
    又は予防用組成物であって、 （１）請求項５の化合物の安全有効量；及び （２）薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする上記組成物。
  26. 【請求項２６】人又は他の動物における感染疾患の治療
    又は予防用組成物であって、 （１）請求項15の化合物の安全有効量；及び （２）薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする上記組成物。
  27. 【請求項２７】人又は他の動物における感染疾患の治療
    又は予防用組成物であって、 （１）請求項18の化合物の安全有効量；及び （２）薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする上記組成物。
  28. 【請求項２８】人又は他の動物における感染疾患の治療
    又は予防用組成物であって、 （１）請求項23の化合物の安全有効量；及び （２）薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする上記組成物。
  29. 【請求項２９】人又は他の動物における感染疾患の治療
    又は予防用組成物であって、 （１）請求項３の化合物の安全有効量；及び （２）薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする上記組成物。
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
ES2129388T3 (es) * 1988-10-24 1999-06-16 Procter & Gamble Pharma Fluoroquinolonil-cefems antimicrobianos.
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
JPH05506033A (ja) * 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
KR950005301B1 (ko) * 1990-09-04 1995-05-23 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
WO1995006637A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
CN1230178A (zh) 1996-09-10 1999-09-29 麦地诺克斯公司 含聚二硫代氨基甲酸酯的大分子和其用于治疗和诊断应用的用途
DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
KR20040041177A (ko) 2001-09-26 2004-05-14 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 당뇨병 치료제로서의 1,6-나프티리딘 유도체
CN1867570A (zh) * 2003-08-12 2006-11-22 艾其林医药公司 作为抗感染试剂的异噻唑喹诺酮及其相关化合物
CA2576530A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Donald L. Barbeau Noncardiotoxic pharmaceutical compounds
EP1776109B1 (en) * 2004-08-13 2008-12-31 Schering-Plough Ltd. Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid
WO2006118605A2 (en) * 2004-11-11 2006-11-09 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8a, 9-dihydro-4a-h-isothiazolo[5,4-b] quinoline-3, 4-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2006074317A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
US7199128B2 (en) * 2005-02-02 2007-04-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-N-substituted-2H-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents
EA200701734A1 (ru) * 2005-02-16 2008-02-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Новые изотиазолохинолоны и родственные им соединения как антиинфекционные средства
EP1913004B1 (en) 2005-07-27 2010-09-22 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-methoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
CN101443314B (zh) * 2006-03-13 2014-04-09 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类
WO2007110835A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
DK2001862T3 (da) * 2006-03-28 2011-08-08 Warner Chilcott Co Llc Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
JP5426552B2 (ja) * 2007-09-11 2014-02-26 杏林製薬株式会社 Ｇｓｋ−３阻害剤としてのシアノアミノキノロン及びテトラゾロアミノキノロン
MX2010002662A (es) 2007-09-12 2010-04-09 Activx Biosciences Inc Aminoquinolonas espirociclicas como inhibidores de gsk-3.
WO2010104205A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
EA201101451A1 (ru) * 2009-04-03 2012-03-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Гидрокситиенохинолоны и родственные соединения как противоинфекционные средства

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33873B (en) * 1968-08-08 1978-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for the preparation of the novel 6-nalidixyl-penicillanic acid
JPS5219561Y2 (ja) * 1971-03-05 1977-05-06
AR204162A1 (es) * 1972-05-08 1975-11-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Proceso para la preparacion de derivados de ampicilina
FR2191556A5 (en) * 1972-06-29 1974-02-01 Aries Robert N-Acylampicillins - with broad-spectrum antibacterial activity prepd. by acylation with naphthyridine carboxylic acids
JPS4935392A (ja) * 1972-08-02 1974-04-01
JPS5023037A (ja) * 1973-07-03 1975-03-12
JPS5023036A (ja) * 1973-07-06 1975-03-12
FR2243940A1 (en) * 1973-09-17 1975-04-11 Aries Robert Antibacterial nalidixamido cephems - prepd from 7-amino cephem (salt) and nalidixic acid deriv
US3939150A (en) * 1973-10-19 1976-02-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Penicillin derivatives
GB1509074A (en) * 1974-04-05 1978-04-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Cephalosporin derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5573686A (en) * 1978-11-28 1980-06-03 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel penicillin
JPS5732290A (en) * 1980-08-06 1982-02-20 Fujimoto Seiyaku Kk Novel penicillin derivative and its preparation
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
JPS5746990A (en) * 1980-09-03 1982-03-17 Fujimoto Seiyaku Kk Novel cephalexin derivative and its preparation
JPS5746988A (en) * 1980-09-03 1982-03-17 Fujimoto Seiyaku Kk Novel penicillin derivative and its preparation
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4468394A (en) * 1981-04-02 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin compounds
JPS57202170A (en) * 1981-06-08 1982-12-10 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> Line selecting system
US4546176A (en) * 1982-12-14 1985-10-08 Eisai Co., Ltd. 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same
JPS606617A (ja) * 1983-05-09 1985-01-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 抗菌性組成物
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
DE3581891D1 (de) * 1984-11-12 1991-04-04 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate.
EP0191185B1 (en) * 1984-12-14 1990-03-07 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
IT1215277B (it) * 1985-05-27 1990-01-31 Pomezia Roma A Derivato chinolin-lattaminico ad attivita' antibatterica ed inibitrice delle b-lattamasi.
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
NZ217650A (en) * 1985-09-24 1989-09-27 Hoffmann La Roche Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
US4783443A (en) * 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS62274855A (ja) * 1986-05-22 1987-11-28 Nec Corp 中継交換機の経路選択方式
JPS62274965A (ja) * 1986-05-23 1987-11-28 Nec Corp ル−ト選択スケジユ−リング方法
ZA874696B (en) * 1986-07-03 1988-01-04 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Acyl derivatives
US4954507A (en) * 1986-10-08 1990-09-04 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
HU200917B (en) * 1987-07-20 1990-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
EP0304155B1 (en) * 1987-07-23 1995-11-15 ZENECA Pharma S.A. Cephalosporin compounds, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
US4803205A (en) * 1987-08-07 1989-02-07 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
NZ227470A (en) * 1987-12-28 1991-06-25 Hoffmann La Roche Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment
YU63689A (en) * 1988-03-31 1991-06-30 Hoffmann La Roche Acyl derivatives
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
JPH01258684A (ja) * 1988-04-07 1989-10-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd ３‐置換キノリニウムチオメチルセファロスポリン誘導体
EP0341990B1 (en) * 1988-05-10 1994-11-09 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions
EP0366641B1 (en) * 1988-10-24 2000-07-05 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
ES2129388T3 (es) * 1988-10-24 1999-06-16 Procter & Gamble Pharma Fluoroquinolonil-cefems antimicrobianos.
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
EP0366193A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-08 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactams
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
ZA912279B (en) * 1990-04-09 1992-02-26 Hoffmann La Roche Carbapenem compounds
JPH05506033A (ja) * 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
US5112967A (en) * 1990-04-27 1992-05-12 Hoffmann-La Roches Inc. Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds
US5066800A (en) * 1990-04-27 1991-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Qunoline intermediates useful therein for synthesizing antibacterial compounds

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