HU187667B

HU187667B - Process for preparing of esthers of new halogenic penicillanic acid

Info

Publication number: HU187667B
Application number: HU82852A
Authority: HU
Inventors: Vytautas J Jasys
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-23
Filing date: 1982-03-22
Publication date: 1986-02-28
Also published as: EP0061274B1; SU1277898A3; DK165746C; PL240664A1; KR860001368B1; PT74621A; PL240663A1; DK21892A; YU42761B; IE820659L; PT74621B; NO159658B; RO87946A; IL65308A; DK21892D0; NO820898L; YU43585B; DK162392C; PL134250B1; GB2095250A

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. E vegyületek a (II) képletű 6-(2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1,1 -dioxo-penicillanoiloxi-metil)-észter előállításához használhatók fel.

A 4 234 579. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a penicillánsav-1,1-dioxidnak és e vegyület olyan észtereinek előállítását, amelyek az élő szervezetben könnyen elhidrolizálnak, továbbá ezeknek baktériumellenes szerekként való alkalmazását, valamint azt az alkalmazást, amellyel a β-laktámvázas antibiotikumoknak számos, β-laktamáz enzimet termelő baktériummal szemben mutatott hatékonyságát e vegyületek segítségével megnövelik.

A 4 244951. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti olyan (VIII) általános képletű, ahol R^b jelentése valamely természetes vagy félszintetikus penicillin-származékban szereplő acilcsoport, előállítását, amelyekben a penicillánsav-l,l-dioxidot és valamely ismert penicillinvázas antibiotikumot egy metilén-dioxicsoport köt össze. R^b helyén különösen előnyösen 2-amino-2-fenil-acetilcsoport és 2-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetilcsoport szerepel. A (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állítják elő, hogy a penicillinvázas antibiotikum valamely karboxilát-sóját, például nátrium-, kálium- vagy tercier-amin-sóját a penicillánsav-l,l-dioxid valamely halometil(vagy más, hasonló) észterével reagáltatják. A köztitermékekként használt halometil-észtereket a penicillánsav-l,l-dioxid észteresítésével állítják elő.

Harrison és munkatársai [Journal of the Chemical Society (London), Perkin 1,1772 (1976)] leírták:

a) a 6,6-dibróm-penicillánsav m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő a- és β-szulfoxidok keletkeznek;

b) a 6,6-dibróm-penicillánsav-metil-észter m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1dioxid-metil-észter keletkezik;

c) a 6-a-klór-penicÍllánsav-metil-észter m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő a- és β-szulfoxidok keveréke keletkezik; és

d) a 6-bróm-penicillánsav-metil-észter m-klórperbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő a- és β-szulfoxidok keletkeznek. Clayton [Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123 (1969)] leírt:

a) a 6,6-dibróm- és 6,6-dijód-penicillánsav előállítását;

b) a 6,6-dibróm-penicillánsav-nátrium-perjodáttal végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő szuífoxidok keveréke keletkezik;

c) a 6,6-dibróm-penicillánsav-metil-észter hidrogenolízisét, amelynek során a 6-a-bróm-penicillánsav-metil-észter keletkezik;

d) a 6,6-dibróm-penicillánsav és e vegyület metil-észterének hidrogenolízisét, amelynek során penicillánsav, illetve ennek metil-észtere keletkezik; és

e) a 6,6-dijód-penicillánsav-metil-észter és 6-ajód-penicillánsav-metil-észter keverékének hidrogenolizisét, amelynek során tiszta 6-a-jód-penicillánsav-metil-észter keletkezik.

A 882 028. számú, 1980. szeptember 9-én megadott belga szabadalmi leírás ismerteti a penicillánsav-1,1-dioxidnak és e vegyületnek az élő szervezetben könnyen elhidrolizáló észtereinek előállítására szolgáló azon eljárást, melynek során valamely ó-halogén-penicillánsav-észtert vagy valamely

6,6-dihalogén-penicillánsav-észtert a megfelelő 1,1-di-oxiddá oxidálnak, majd dehalogénezés útján állítják elő a kívánt penicillánsav-l,l-dioxidésztert.

A 3 292 242. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a 6-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsavnak és e vegyület sóinak előállítására szolgáló eljárást.

A 78-37 691. számú japán szabadalmi leírás [Chem. Abstr.,.89,109 466v (1978)] ismerteti a 6-[2-azido-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav előállítására szolgáló eljárást, valamint e vegyületnek csontszenes palládium jelenlétében hidrogénnel végzett redukcióját, amelynek során 6-[2-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamidoj-penicillánsav keletkezik.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol

Y és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy

Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom; vegyületek előállítására, amelyeket a (II) képletű, értékes baktériumellenes hatású vegyület előállításához köztitermékekként használhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületekben Y és Z különösen előnyös jelentései:

. Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése brómvagy klóratom, vagy pedig Y és Z jelentése klórvagy brómatom; és különösen Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése brómatom, vagy legelőnyösebben Y és Z jelentése egyaránt brómatom.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből (II) képletű baktériumellenes hatású vegyület állítható elő, oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet valamely nemesfémkatalizátor jelenlétében, valamely semleges oldószerben hidrogénezünk. Ennek az eljárásnak a korábban leírt eljárásokkal szembeni előnye, hogy az

Y és Z helyén szereplő halogénatomok hidrogenolízisével egyidejűleg a Q csoport is redukálható, így egy lépésben állíthatók elő a (II) képletű, baktériumellenes hatású vegyület. Ezen eljáráshoz nemesfém-katalizátorként különösen előnyösen palládiumot használunk.

A találmány szerinti eljárás során új köztitermékeket használunk. Ilyen köztitermékek a (IV) általános képletű, ahol

Y és Z jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületekben'szereplő Y és Z jelentésével, n jelentése 0, 1 vagy 2, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy —OSO₂R² általános képletű csoport, ahol R² jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy —C₆H₄R³ általános képletű csoport, ahol R³ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-, alkil- vagy alkoxicsípport; ahol az alkilcsoportok és alkoxicsoportok 1-3 szénatomot tartalmazhatnak, vegyületek.

Különösen előnyösek azon (IV) általános képletű közti termékek, ahol

-2. . 187 667

Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klórvagy brómatom, vagy Y és Z jelentése egyaránt klóratom vagy brómatom; X jelentése klór-, brómvagy jódatom; és n jelentése 0 vagy 2.

Még előnyösebb (IV) általános képletű köztitermékek, azok, ahol n jelentése 0, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése brómatom, vagy pedig Y és Z jelentése egyaránt brómatom és X jelentése klór- vagy jódatom, n jelentése 2, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése brómatom, vagy pedig Y és Z jelentése egyaránt brómatom, és X jelentése jódatom.

A legelőnyösebb (IV) általános képletű vegyületek azok, ahol n jelentése 0, Y és Z jelentése egyaránt brómatom és X jelentése klór- vagy jódatom; n jelentése 2,

Y és Z jelentése egyaránt brómatom és X jelentése jódatom.

Különösen értékes köztitermékek azon (IV) általános képletű jódmetil-szulfonok, ahol n jelentése 2 és X jelentése jódatom, mert e vegyületeket különösen könnyen lehet a (VI) általános képletű sókkal kapcsolni, és ezáltal az (I) általános képletű vegyületeket előállítani.

A találmány tárgya eljárás a (XIV) képletű penicillánsav származékainak előállítására. A penicillánsav származékainak képletében a szaggatott vegyértékvonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő a biciklusos (kétgyűrűs) alapváz síkja alatt helyezkedik el. Az ilyen helyettesítőről azt mondjuk, hogy α-konfigurációjú. Másrészt, a kiszélesedő vegyértékvonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő a biciklusos alapváz síkja felett helyezkedik el. Ez utóbbi helyzetet β-konfigurációnak nevezzük. A folytonos, végig azonos vastagságú vegyértékvonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő vagy a-konfigurációjú vagy β-konfigurációjú.

A találmány szerinti (I) általános képletű és a (II) általános képletű vegyületeket penicillánsav-penicillanoiloxi-metil-észter-származékoknak nevezzük. így például azon (I) általános képletű vegyületet, ahol Y és Z jelentése egyaránt brómatom 6-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-( 1,1-dioxo-6,6-dibróm-penicillanoiloxi-metil)-észternek nevezzük.

A találmány szerinti azon vegyületekben, ahol

Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a Z helyettesítő lehet a-konfigurációjú, β-konfigurációjú, vagy az adott vegyület e két izomerkeveréke is lehet. Mindezen vegyületek előállítására szolgáló eljárás beletartozik a találmány oltalmi körébe.

A (II) képletű · penicillánsav-penicillanoiloximetil-észtereknek észteresitéssel való előállítására szolgáló módszereket ismertet a 4 244 951. számú, 1981. január 13-án közzétett amerikai szabadalmi leírás, és a 8 000 775. számú, 1980. augusztus 15-én közzétett holland szabadalmi leírás (nagy-britanniai megfelelője: 2 044 255.), e módszereket az A-reakcióvázlattal szemléltethetjük.

Az A-reakcióvázlatban szereplő (IX) általános képletű és (X) általános képletű vegyületekben A és B közül az egyiknek a jelentése —CH₂X* általános képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése M¹, ahol X‘ jelentése valamely jó lehasadó csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfoniloxicsoport vagy toluol-szulfoniloxicsoport; és M* jelentése valamely karboxilát-sót képező kation, például nátrium-, kálium-, trietilammónium- vagy tetrabutil-ammóniumion; és valamely szokásos amin-védőcsoport, például benziloxi-karbonilcsoport. E leírások szerint a fenti első reakcióban a (II) képletű vegyületnek az aminocsoportján védett származéka keletkezik, amelyről a Q védőcsoportot önmagában ismert módon lehasítva a kívánt, baktériumellenes hatású vegyülethez jutnak.

Továbbá, az előző bekezdésben említett holland és a megfelelő nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetnek egy olyan (II) képletű vegyület előállítására szolgáló eljárást, amely abban áll, hogy a

6-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-klórmetil-észtert penicillánsav-1,1-dioxid valamely sójával kapcsolják, majd az így, köztitermékként kapott 6-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(l,l-dioxo-penicillanoiloxi-metil)-észtert hidrogénezik.

A korábban leírt eljárásokhoz kiindulási anyagként használt (IX) általános képletű 1,1-dioxo-penicillánsavat, ahol A jelentése hidrogénatom, például úgy állítják elő, hogy a megfelelő 6-halogén- vagy 6,6-dihalogén-penicillánsav-r,l-dioxidot dehalogénezik. A (IX) általános képletű megfelelő észtereket, ahol A jelentése —CH₂X' általános képletű csoport, a fent leírt módon kapott savból bizonyos észteresítési módszerekkel állítják elő.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket a B-reakcióvázIattal szemléltetett módon állítjuk elő, majd az így kapott vegyületeket ugyancsak a B-reakcióvázlattal szemléltetett módon, úgy alakítjuk át a (II) képletű, baktériumellenes hatású vegyületté, hogy az (I) általános képletű vegyületeket valamely katalizátor jelenlétében hidrogénezve az Y és Z helyén szereplő halogénatomokat hidrogenolizáljuk, és ezzel egyidejűleg az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk.

Azon kiindulási (III) általános képletű, ahol M jelentése hidrogénatom, halogénezett penicillánsav-származékokat önmagában ismert módon, például úgy állítjuk elő, hogy 6-amino-penicillánsavból vagy a megfelelő 1,1-dioxidból vagy 1-oxidból indulunk ki, e vegyületeket salétromossavval kezeljük, majd a kapott 6-diazo-származékot valamely Y-Z általános képletű, ahol Y és Z jelentése a fenti, halogénnel vagy halogén-hidrogénsavval kezeljük [lásd például Clayton és munkatársai, Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969)].

A (IV) általános képletű észterek előállítása céljából a (III) általános képletű, ahol M jelentése hidrogénatom, karbonsavat (III) általános képletű, ahol M jelentése valamely kation, sóvá alakítjuk. A (III) általános képletű karboxilát-sók előállításához számos kationt használhatunk, de a legáltalánosabban használt sók például az alkálifém-sók, mint például a nátrium- és kálium-sók; alkáli-földfém-sók, mint például a kalcium- és bárium-sók; tercier-amin-sók, mint például a trimetil-amin-, tributil-amin-, N-metil-morfolin- és N-metil-pirroli3

-3. 187 667 din-sók; és a tetraalkil-ammónium-sók, mint például a tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, dimetil-diizopropil-ammónium-, tetrabutilammónium- és dietil-di(n-hexil)-ammónium-sók. Különösen előnyös sók a nátrium-, kálium- és tetrabutil-ammónium-sók.

A (III) általános képletű sókat X²CH₂X általános képletű, ahol X jelentése a fenti és X² jelentése azonos X fenti jelentésével, vagy valamely jobb kilépő csoport, mint X, például, ha X jelentése klóratom, akkor X² jelentése lehet klór-, brómvagy jódatom, klór-szulfoniloxicsoport, metán-szulfoniloxicsoport vagy toluol-szulfoniloxicsoport vegyületekkel reagáltatjuk. X² különösen előnyösen jódatotn vagy klór-szulfoniloxicsoport lehet.

Egy előnyös kivitelezési változat szerint a (III) általános képletű sókat valamely poláros, szerves oldószerben, körülbelül - 10 ’C és + 80 ’C közötti, és előnyösen körülbelül 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az X²CH₂X általános képletű vegyületeknek körülbelül molárisán azonos mennyiségével. A reakció általában néhány óra és néhány nap közötti időtartam alatt játszódik le. A kivánt (IV) általános képletű észtereket önmagában ismert módszerekkel különítjük el. így például oly módon, hogy az oldószert ledesztilláljuk és a nyersterméket kívánt esetben, például oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk.

Alkalmas poláros oldószerek például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, etil-acetát, diklór-metán, aceton és hexametil-foszforsav-triamid; egy másik módszer szerint az X²CH₂X általános képletű reagens, például jód-klór-metán fölöslegét is alkalmazhatjuk oldószerként.

E módszer következő lépéseként azon (IV) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 0 vagy 1, a megfelelő (V) általános képletű 1,1-dioxidokká oxidáljuk.

Habár használhatunk bármely olyan oxidálószert, amelyeket a szulfidoknak szulfonokká való oxidációjához használnak, előnyös oxidálószerek a nátrium-permanganát, kálium-permanganát, kalcium-permanganát, hidrogén-peroxid bizonyos (átmeneti fém)-katalizátorok jelenlétében, perecetsav vagy m-klór-perbenzoesav. Az oxidációt valamely semleges oldószerben, előnyösen körülbelül -30’C és +60’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Különösen előnyös oxidálószerek a hidrogén-peroxid bizonyos (átmeneti fém)-katalizátorok jelenlétében, kálium-permanganát és m-klór-perbenzoesav. Különösen előnyösek a kálium-permanganát és az m-klór-perbenzoesav.

Ha valamely (IV) általános képletű vegyületet a megfelelő (V) általános képletű vegyületté valamely fém-permanganáttal oxidálunk, akkor a reakciót általában úgy végezzük, hogy a kiindulási (IV) általános képletű vegyületet valamely megfelelő, semleges oldószerben a permanganát körülbelül 2-10 egyenértéknyi, és előnyösen körülbelül 2-4 egyenértéknyi mennyiségével kezeljük.

Ha a kiindulási (IV) általános képletű vegyület valamely 1-oxid, ahol n jelentése 1, akkor e lépés4 ' ben az előző bekezdésben említett oxidálószer mennyiségének csak a felét használjuk.

E reakcióhoz azon semleges oldószerek alkalmasak, amelyek nem gyakorolnak káros befolyást sem a kiindulási anyagra, sem a termékre, általában oldószerként vizet használunk. Kívánt esetben használhatunk valamely olyan koszolvenst is, amely vízzel elegyíthető, de nem lép reakcióba a permanganáttal, ilyen például a tetrahidrofurán és az aceton. A reakciót körülbelül - 30 ’C és körülbelül + 60 ’C között, és előnyösen körülbelül 10 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció szobahőmérsékleten általában gyorsan lejátszódik, például 2 óra alatt. Habár a reakciót elvégezhetjük semleges, bázikus vagy savas körülmények között is, előnyösen körülbelül 4 és körülbelül 9 közötti pH-érték mellett dolgozunk. Lényeges szempont azonban, hogy olyan körülményeket válasszunk, amelyek között a (IV) általános képletű és (V) általános képletű vegyületek β-laktámváza nem bomlik el. A terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Az esetleg jelenlévő fölös permanganátot általában nátrium-hidrogén-szulfittal bontjuk el, majd ha a termék az elegyben nem oldódik, akkor kiszűrjük. A terméket ügy választjuk el a mangán-dioxidtól, hogy valamely szerves oldószerrel kivonatoljuk a kiszűrt anyagot, és az oldószert ledesztilláljuk. Egy másik módszer szerint, ha a termék a reakció végén oldatban van, akkor a szokásos oldószeres kirázással különítjük el.

Ha valamely (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0, vegyületet valamely peroxi-karbonsavval, például m-klór-perbenzoesavval oxidálunk a megfelelő (V) általános képletű vegyületté, akkor a reakciót általában úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet valamely semleges oldószerben, az oxidálószernek körülbelül 2-ó egyenértéknyi, és előnyösen körülbelül 2,2 egyenértéknyi mennyiségével kezeljük. Ha viszont (IV) általános képletű szulfoxidokból indulunk ki, akkor elegendő, ha az oxidálószer fenti mennyiségének felét használjuk. Előnyös semleges oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint például a diklór-metán, kloroform és az 1,2-diklór-etán; az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán és 1,2-dimetoxi-etán; és az etil-acetát. A reakciót általában körülbelül - 30 ’C és körülbelül + 50 ’C közötti, és előnyösen körülbelül - 15 ’C és körülbelül + 30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Körülbelül 0*C hőmérsékleten a reakció körülbelül 4-16 óra alatt játszódik le. Az (V) általános képletű termékeket önmagában ismert módon különítjük el, például úgy, hogy a fölös oxidálószert nátrium-hidrogén-szulfit hozzáadásával elbontjuk, a reakcióelegyet víz és valamely, vízzel nem elegyíthető oldószer között megosztjuk, és a kimosott szerves részről az oldószert ledesztiliáljuk. A nyersterméket például szilikagélen végzett kromatografálással tisztíthatjuk.

Ha a (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0 vagy 1, szulfidokat vagy s/ulfoxidokat valamely (átmeneti fém)-katalizátor jelenlétében hidrogén-peroxiddal oxidálunk a megfelelő (V) általános képletű szulfonokká, akkor (átmeneti fém)-katalizátorként előnyösen a wolfram, molibdén vagy cir-41

187 667 kónium olyan szervetlen származékait használjuk, amelyekben a fémek legmagasabb oxidációs fokban szerepelnek. Ilyen vegyületek például a wolframsav, nátrium-wolframát, cirkónium-tetraklorid, molibdénsav és a kálium-molibdát. Az (átmeneti fém)-katalizátorok jelenlétében hidrogén-peroxiddal végzett oxidációt körülbelül 3 és 9 közötti pH-n végezzük, azonban előnyösen 4-7 közötti pH-érték mellett dolgozunk. Ha valamely (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0, szulfidot oxidálunk, akkor az említett szulfidra számítva legalább 2 mól hidrogén-peroxidot használunk az oxidációhoz. Ha viszont szulfoxidokat oxidálunk szulfonokká, vagy pedig szulfidokat szulfoxidokká, akkor a kívánt termék előállításához csak 1 mól hidrogén-peroxidot használunk. Előnyös semleges oldószerek, amelyekben az (átmeneti fém)-katalizátorok jelenlétében hidrogén-peroxiddal oxidálhatunk, például a rövidszénláneú alkanolok, mint például a.metanol, etanol és izopropanol; az etilén-glikol, etilacetát, 1,2-dimetoxi-etán, víz és ezek elegyei. Habár az oxidációt széles hőmérséklet-tartományon belül elvégezhetjük, előnyösen körülbelül 20 °C és 60 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk, ebben a hőmérséklet-tartományban az oxidáció általában 2 óra és 2 nap közötti időtartam alatt, például egy éjszaka alatt lejátszódik. A kívánt terméket a fentiekben és a példákban részletesen leírt módon különítjük el és tisztítjuk meg.

Az (V) általános képletű köztitermékeket úgy reagáltatjuk a (VI) általános képletű, ahol M jelentése a (III) általános képletű vegyületekre fent megadott, 6-(azido-2-fenil-acetamido)-peniciIlánsavsókkal, és ezáltal úgy állítjuk elő a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, hogy a kiindulási anyagokat valamely poláros, szerves oldószerben, körülbelül 0 ’C és körülbelül 80 ’C közötti, és előnyösen 25 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az (V) általános képletű és (VI) általános képletű vegyületeket általában molárisán azonos mennyiségben alkalmazzuk, de használhatjuk egyik vagy másik reagensnek (legfeljebb 10-szeres) feleslegét is. A reakciót sokféle oldószerben elvégezhetjük, de általában előnyös, ha valamely, viszonylag poláros oldószert alkalmazunk, mivel az ilyen típusú oldószerekben a reakció gyorsabban megy végbe. Ilyen oldószerek például az N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, etil-acetát, diklór-metán, aceton és a hexametil-foszforsav-triamid. A reakció időtartamát számos tényező befolyásolja, de körülbelül 25 ’C hőmérsékleten a reakció néhány óra alatt, például 12-24 óra alatt lejátszódik.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon különítjük el. Ha a reakciót valamely, vízzel elegyíthető oldószerben végezzük, akkor általában elegendő, ha a reakcióelegyet egyszerűen fölös vízzel hígítjuk. Ezután a terméket valamely, vízzel nem elegyíthető oldószerrel, mint például etil-acetáttal kirázzuk, és ezután a terméket az oldószer ledesztillálása útján különítjük el. Ha valamely, vízzel nem elegyíthető oldószerben végezzük a reakciót, akkor általában elegendő, ha az oldatot vízzel mossuk, majd a terméket az oldószer ledesztillálásával különítjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel tisztítjuk, például átkristályosítás vagy kromatografálás útján, de ezen tisztítási módszerek alkalmazása során tekintettel kell lennünk a β-laktámváz érzékenységére.

A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a C-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő a kiindulási (III) általános képletű vegyületekből.

E különösen előnyös eljárásváltozat első lépéseként a (III) általános képletű, ahol n jelentése Ο, M, Y és Z jelentése a fenti, szulfidot valamely X²CH2C1 általános képletű, ahol X² jelentése a fenti, vegyülettel, például jód-klór-metánnal reagáltatunk az X²CH2X általános képletű vegyületeket alkalmazó előnyös eljárásváltozatra fent megadott módszerekkel és körülmények között.

A jelen módszer második lépéseként az első lépésben kapott klórmetil-észtert a (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0 és X jelentése jódatom, megfelelő jódmetil-észterré alakítjuk. E reakciót például úgy végezzük, hogy a klórmetil-észtert valamely semleges, poláros oldószerben, valamely alkálifém-jodid, alkáliföldfém-jodid vagy ammónium-jodid legalább molárisán azonos mennyiségével reagáltatjuk. E reakcióhoz alkalmas oldószerek például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, metanol, etanol, etil-acetát, aceton és metil-etil-keton. Előnyös oldószer az aceton. Habár a reakciót széles hőmérsékleti határok között sikeresen elvégezhetjük, előnyösen körülbelül 0 ’C és 50 ’C közötti, és különösen 20 °C és 40 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ez utóbbi hőmérséklet-tartományban a reakció általában 1-20 óra alatt lejátszódik. A (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0 és X jelentése jódatom, terméket önmagában ismert módon különítjük el és tisztítjuk, így például eljárhatunk úgy, hogy az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk a víz és valamely, vízzel nem elegyíthető oldószer, például etil-acetát között. Ezután a terméket úgy különítjük el, hogy a szerves oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot kívánt esetben például szilikagélen végzett kromatografálás útján tisztítjuk.

A jelen, különösen előnyös eljárásváltozat következő lépésében a (IV) általános képletű, ahol n jelentése O és X jelentése jódatom, jódmetil-észtert valamely, a fentiekben ismertetett előnyös oxidálószerrel, valamely, ugyancsak a fentiekben ismertetett körülmények között a megfelelő (V) általános képletű, ahol X jelentése jódatom, szulfonná oxidáljuk.

Ezután az (V) általános képletű, ahol X jelentése jódatom, jódmetil-észtert a fent leírt módon valamely (VI) általános képletű vegyülettel kapcsoljuk, és így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekhez jutunk.

Ha az említett szulfidokból a megfelelő szifonokat kívánjuk előállítani, ehhez a szulfidokra számítva molárisán legalább kétszeres mennyiségű hidrogén-peroxidot kell használnunk.

Az (V) általános képletű, ahol X jelentése jódatom, jódmetil-szulfonokat a találmány szerinti el5

187 667 járás egy további előnyös kivitelezési változata szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0 és X jelentése klóratom, klórmetil-észtereket a fentiekben leírt oxidálósze. ékkel és körülmények között oxidáljuk a megfelelő siuk'onokká; majd az így kapott klórmetil-szulfonokat valamely jodiddal reagáltatva a fenti körülmények között alakítjuk tovább a megfelelő (V) általános képletű jódmetil-szulfonokká. Ez utóbbi lépésben azonban, ha valamely olyan klórmetil-szulfont reagáltatunk valamely jodiddal, például acetonban, nátrium-jodiddal, ahol mind Y, mind Z jelentése halogénatom, akkor e reakcióban a szuifon a 6-os helyzetben részlegesen dehalogéneződhet, és így a kívánt (V) általános képletű, ahol X jelentése jódatom, 6,6-dihalogén-származék és

6-a-halogén-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észter keverékéhez jutunk.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű, értékes köztitermékeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű vegyülettel, ahol a (XI) általános képletben és (XII) általános képletben R¹, M, Q, X*, Y és Z jelentése a fenti, reagáltatunk, a fentiekben az (V) általános képletű és (VI) általános képletű vegyületek kapcsolási reakcióira megadott körülmények között. Ezt az eljárásváltozatot a D-reakcióvázlat szemlélteti.

Az (I) általános képletű vegyületeket köztitermékekként használhatjuk a 4 244 951. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, értékes, baktériumellenes hatású (II) képletű vegyület előállításához.

Bár az (I) általános képletű közti termékeket különféle módszerekkel alakíthatjuk át a (II) képletű antibiotikummá, egy különösen kényelmes és előnyös módszer abban áll, hogy a fentiekben megadott, Y és Z helyén szereplő halogénatomokat hidrogenolizáljuk, és ezzel egyidejűleg az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. E kétféle reakcióhoz redukálószerként valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogént használunk. A találmány szerinti ezen eljárás egy különösen előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű vegyület oldatát valamely nemesfém hidrogénező katalizátor jelenlétében, valamely semleges oldószerben, hidrogén-atmoszférában vagy hidrogén és valamely semleges gáz, például nitrogén vagy argon keverékéből álló atmoszférában keverjük vagy rázatjuk. E célra alkalmas oldószerek azok, amelyek jól oldják az (I) általános képletű kiindulási vegyületeket, de maguk nem hidrogéneződnek, és nem szenvednek hidrogenolízist. Ilyenek például a rövidszénláncú alkanolok, mint például a metanol, etanol és izopropanol; az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és 1,2-dimetoxi-etán; a kis molekulasúlyú észterek, mint például az etil-acetát és butil-acetát; a tercier-amidok, mint. például az Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid és N-metil-pirrolidon; továbbá a diklór-metán és ezek elegyei.

Ezenkívül gyakran kívánatos, hogy a reakciót valamely, a reakció során keletkező egy vagy két mólnyi mennyiségű halogén-hidrogénsav megköté6 séhez elegendő savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Alkalmas ilyen savmegkötőszerek például a nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, trinátrium-foszfát, kálcium-citrát és a tercier-aminok, mint például trietil-amin,' N,N-dimetil-anilin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N,N'-dimetil-piperazin és más hasonlók. A reakció közegét általában úgy hozzuk érintkezésbe a gázalakú hidrogénnel, hogy zárt edényben dolgozunk, amelyben jelen van az (I) általános képletű vegyület, az oldószer, a katalizátor és a gázalakú hidrogén. A reakcióedényben uralkodó nyomás körülbelül 1 atmoszféra és körülbelül 100 atmoszféra között lehet. Ha a reakcióedényben a gázteret lényegében tiszta hidrogén tölti ki, akkor előnyösen körülbelül 2 és körülbelül 5 atmoszféra közötti nyomáson dolgozunk. A hidrogénezési reakciót általában körülbelül 0 °C és körülbelül 60 ’C közötti, és előnyösen körülbelül 25 ’C és körülbelül 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a reakciót az előnyös hőmérséklet- és nyomástartományban végezzük, akkor a halogénatomok hidrogenolízise és az azidocsoport redukciója általában néhány óra alatt, például körülbelül 2-20 óra alatt lejátszódik. E hidrogénezési reakcióhoz nemesfém-katalizátorként előnyösen olyan szereket használunk, amelyeket az ilyen típusú átalakításokhoz általában használnak, például nikkel-, palládium-, platina- és ródium-katalizátorokat. Különösen előnyös katalizátor a palládium. A katalizátort az (I) általános képletű vegyület súlyára számítva általában körülbelül 0,1 % és körülbelül 25% közötti, és előnyösen körülbelül 1% és körülbelül 10% közötti mennyiségben alkalmazzuk. Gyakran előnyös, ha a katalizátort valamely semleges hordozóra kötött állapotában használjuk; ilyen, különösen előnyös katalizátor a csontszénhez, mint semleges hordozóhoz kötött palládium-katalizátor. Egy másik, hasonló előnyös katalizátor a kalcium-karbonátra lecsapott palládium, amelyben a kalcium-karbonát egyrészt mint a katalizátor hordozója, másrészt, mint savmegkötőszer szerepel.

Amikor a hidrogenolízis és az ezzel egyidejű redukció lényegében lejátszódott, a kívánt (II) képletű, baktériumellenes hatású vegyületeket önmagában ismert módszerekkel különítjük el, így például úgy, hogy a katalizátort kiszűrjük, a szürletről az oldószert ledesztilláljuk és a terméket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel, mint például kristályosítás vagy kromatografálás útján tisztítjuk.

Egy másik módszer szerint a (II) képletű terméket elkülöníthetjük valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója formájában, például úgy, hogy a katalizátor kiszűrése után kapott szűrletet vagy az elkülönített szabad bázis oldatát valamely gyógyászatilag elfogadható sav egyenértéknyi mennyiségével kezeljük, majd az oldószert - például - szűréssel vagy desztilláció útján eltávolítjuk. E célra alkalmazható, gyógyászatilag elfogadható savak például a sósav, brójn-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, borkősav, citromsav, glükonsav, szacharinsav és a p-toluol-szulfonsav.

Meg kell jegyeznünk, hogy a (II) képletű vegyü-61 letek hidroklorídjait, hidrobromidjait, hidrojodidjait vagy ezek keverékeit közvetlenül is megkaphatjuk a hidrogénezési elegyből, ha csak egy egyenértéknyi mennyiségű savmegkötőszert használunk olyan (I) általános képletű vegyületek hidrogénezéséhez, ahol Y és Z jelentése egyaránt klór-, brómvagy jódatom; vagy pedig, ha nem használunk savmegkötőszert olyan (I) általános képletű vegyületek hidrogénezéséhez, ahol Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.

Mint fent említettük, az (I) általános képletű vegyületek hasznos köztitermékek a 4 244 951. számú amerikai szabadalmi leírásban, és a 2 044 255. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertetett, baktériumellenes hatású (II) képletű és (VIII) általános képletű vegyületek előállításához.

A (II) képletű és (VIII) általános képletű vegyületek emlősökön in vivő körülmények között baktériumellenes hatást mutatnak, és ezt a hatást a penicillin-származékokra alkalmazott szokásos módszerekkel mutathatjuk ki. így például úgy járunk el, hogy a (II) képletű vegyületet egereknek adjuk be, amely egereket előzőleg valamely patogén (kórokozó) baktérium meghatározott körülmények között előállított tenyészetével intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) megfertőzve, akut fertőzést hoztunk létre. A fertőzés mértékét úgy állítjuk be, hogy az egereknek az LD₁₀₀· 1-10-szeresét adjuk be (az LD₁₀₀ a fertőző baktérium-tenyészetnek az a legkisebb mennyisége, amely a kontrollként alkalmazott egerek 100%-át elpusztítja). A kísérlet végén a vizsgált vegyület aktivitását úgy határozzuk meg, hogy megszámláljuk a baktériummal fertőzött és a (II) képletű vegyülettel kezelt állatok közül a túlélőket. A (II) képletű vegyületet adagolhatjuk orálisan (p. o., azaz szájon át), vagy szubkután (s. c., azaz a bőr alá).

A (II) képletű vegyületeket in vivő baktériumellenes hatása révén emlősöknek, beleértve az embert is, baktériumok által kiváltott fertőzések leküzdésére használhatjuk, akár orális, akár parenterális adagolás mellett. E vegyületeket embereknek az érzékeny (nem rezisztens) baktériumok által kiváltott fertőzései leküzdésére használhatjuk. A (II) képletű vegyület 2-amino-2-fenil-acetamido-penicillánsavvá vagy ennek sójává, valamint a (XIII) képletű penicillánsav-1,1-dioxiddá esik szét, amint ezt az E-reakcióvázlat szemlélteti.

Ezután a penicillánsav-1,1 -dioxid a β-laktamáz enzimet gátló anyagként hat, és megnöveli a 2-amino-2-fenil-acetamido-penicillánsav vagy sójának baktériumellenes hatását, amely vegyületet az Escherichia coli és Staphylococcus aureus érzékeny törzsei által kiváltott fertőzések leküzdésére használhatjuk.

Azt, hogy a Staphylococcus aureus vagy Escherjchia coli egy adott törzse érzékeny-e a (II) képletű vegyületre, a fentiekben leírt in vivő vizsgálattal dönthetjük el. Egy másik módszer szerint meghatározhatjuk a 2-amino-2-fenil-acetamido-penicillánsav vagy sója és a (XIII) képletű vegyület vagy sója I : 1 arányú elegyének minimális gátló koncentrációértékét (MIC). A minimális gátló koncentrációértékeket az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Nemzetközi Közös

Tanulmány az antibiotikumok érzékenységének meghatározására, Ericcson és Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., 217 kiegészítés, B szekció; 64-68 (1971)] által ajánlott eljárással határozhatjuk meg, ezen eljárásban agy-szív infúziós agart, és inokulum replikázó eszközt használunk. Standard inokulumként éjszakán át növesztett tenyészetek 100-szoros hígítását használjuk (0,002 ml térfogatban jelenlévő 20 000-10 000 sejtet viszünk fel az agar felületére; a Petri-csészékbe 20 ml agy-sziv infúziós agart teszünk). A vizsgálandó vegyületből 12 párhuzamos mintát készítünk, kétszeres hígításban, a vizsgálandó vegyületek kezdeti koncentrációja 200 gg/ml. A lemezeket 18 órán át 37 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd kiértékeljük. A kiértékelés során a különálló telepeket nem vesszük figyelembe. A mikroorganizmus érzékenységének azt a legkisebb hatóanyag-koncentrációt tekintjük, amely a szabad szemmel végzett megfigyelés szerint teljes gátlást hoz létre.

Amikor a (II) képletű, baktériumellenes hatású vegyületet vagy sóit emlősöknek, és különösen embereknek adjuk be, akkor e vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy valamely más, baktériumellenes hatású anyaggal és/vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel együtt. Az ilyen vivőanyagot vagy hígí tószert az adagolás módjának megfelelően választjuk ki. így például, ha e vegyületeket orálisan kívánjuk adagolni, akkor a (II) általános képletű, baktériumellenes hatású vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint kerek vagy szögletes tabletták, kapszulák, pirulák, porok, szirupok, vizes oldatok és szuszpenziók és más, hasonlók formájában adagolhatjuk. A hatóanyagnak a vivőanyaghoz viszonyított mennyisége természetesen a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a beadni kívánt dózistól függ. Az orális adagolásra szánt tablettákban általánosan használt vivőanyagok például a laktóz, nátrium-citrát és a foszforsav sói. A tabletták készítéséhez általában különféle, a szétesést elősegítő anyagokat, mint például keményítőt, továbbá csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot használhatunk. Az orális adagolásra szánt kapszulák készítéséhez használható higítószerek például a laktóz és a nagy molekulasúlyú, például 2000-4000 molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat akarunk orálisan adagolni, akkor a hatóanyaghoz emulgeáló- és szuszpendálószereket keverünk. Kívánt esetben e készítmények tartalmazhatnak bizonyos édesítő- és/vagy ízesítőszereket. A parenterális, tehát intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás adagolás céljaira általában a hatóanyag steril oldatait használjuk, ezen oldatok pH-ját megfelelő értékre állítjuk, illetve pufferoljuk. Az intravénás adagolásra szánt oldatokban az oldott anyagok össz-koncentrációját úgy kell beállítanunk, hogy a készítmény ozmózis nyomása a vér ozmózis nyomásával azonos legyen.

A (II) általános képletű, baktériumellenes hatású vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit emberek kezelésére használjuk, mégpedig olyan napi dózisokban, amelyek nem térnek el lé7

187 667 nyegesen más, a klinikai gyakorlatban használt penicillin-típusú antibiotikumok dózisaitól. Egy adott beteg kezelése során az alkalmazandó dózist a kezelőorvos határozza meg, a dózis a kezelni kívánt beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerre adott válaszreakciójától függ, továbbá a beteg tüneteinek jellegétől és súlyossági fokától. A (II) általános képletű vegyületeket orálisan általában naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 20 mg és körülbelül 100 mg közötti dózisokban adagoljuk, parenterálisan pedig naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 10 mg és körülbelül 100 mg közötti dózisokban, e dózisokat általában több részre osztva adjuk be. Egyes esetekben szükséges lehet, hogy az itt megadott dózis-határokon kívüleső dózisokat alkalmazzunk.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az infravörös spektrumokat oldószer nélkül, nujolban vagy kálium-bromidpasztillában vettük fel, és a jellemző abszorpciós sávokat hullámszám-értékekben (cm'¹) adjuk meg. Az NMR-spektrumokat 60 MHz-nél vettük fel, oldószerként deuterált kloroformot, nehézvizet, deuterált dimetil-szulfoxidot vagy deuterált acetont használtunk, a kémiai eltolódásértékeket a tetrametil-szilánra vonatkoztatva adjuk meg, ppm-értékekben. Az egyes csúcsok alakjai jelölésére az alábbi rövidítésekét használtuk:

s: szingulett d: dublett t: triplett q: kvartett, m: multiplett dd: kettős dublett.

1. példa

6,6-Dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter

8,0 g (22 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav, 75 ml diklór-metán és 35 ml víz elegyének pH-ját tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 8-ra állítjuk. Utána a szerves részt elválasztjuk, a vizes részt 30 ml diklór-metánnal kirázzuk és az egyesített, szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így világosbarna olaj formájában 14,2 g 6,6-dibróm-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót kapunk. Ehhez a sóhoz hozzáadunk 40 ml klór-jód-metánt, és az elegyet 3 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként toluol és etil-acetát 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kevésbé poláros anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 5,4 g (hozam: 59%) kívánt terméket kapunk, op.: 105-106’C. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) ppm, delta:

1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, IH), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, IH).

A fent leírt módon eljárva, de klór-jód-metán helyett vele molárisán azonos mennyiségű bröm-jód-metánt, dijód-metánt, bisz(metil-szulfoniloxi)metánt, biszizobutil-(szulfoniloxi)-metánt, bisz(n-hexil-szulfoniloxi)-metánt, bisz(benzolszulfoniloxi)-metánt vagy (R²C₆H₄SO₂O)₂CH₂ általános képletű vegyületet, ahol R² jelentése 4-klór-, 2-bróm-, 4-jód-, 3-nitro-, 4-metil-, 3-izopropil-, 4metoxi-, 3-etoxi- vagy 4-n-propoxicsoport, használva, az alábbi termékeket kapjuk:

6.6- dibróm-penicillánsav-brómmetil-észter,

6.6- dibróm-penicillánsav-jódmetil-észter,

6.6- dibröm-penicillánsav-(metiI-szulfoniloxi-metil)-észter,

6.6- dibróm-penicillánsav-(izobutil-szulfoniloxi-metil)-észter,

6.6- dibróm-penicillánsav-(n-hexil-szulfoniloxi-metil)-észter,

6.6- dibróm-penicillánsav-(benzolszulfoniloximetil)-észter és

6.6- dibróm-penicillánsav-(R²—C_eH₄-szulfoniloxi-metil)-észterek, ahol R² jelentése a bisz-(helyettesített fenil-szulfoniloxi)-metán-típusú reagensre fent megadott.

2. példa

6,6-Dibróm-penicillánsav-jódmetil-és:ter ml acetonhoz hozzáadunk 4,15 g (10,2 mmól)

6.6- dibróm-penicillánsav-klórmetil-észtert és 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodidot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont ledesztilláljuk. A maradékként kapott sötét színű anyagot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, és az oldatot háromszor 25 ml vízzel, majd huszonöt ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot •100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml térfogatú frakciókat szedünk. A termék a 4-6. frakciókban jön le az oszlopról. E frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon állás közben kikristályosodó, színtelen olaj formájában 5,95 g terméket kapunk, op.: 67-68 ’C.

Ή-NMR-spektrum (CDCl₃) ppm, delta:

1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H).

A fent leírt módon eljárva, és a 6,6-dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter helyett 6,6-dibróm-penicillánsav-brómmetil-észtert, 6,6-diklór-penicillánsav-brómmetil-észtert, 6,6-diklór-penicillánsav-klórmetil-észtert, 6-bróm-6-klór-penicillánsav-klórmetil-észtert, 6-klór-6-jód-penicilIánsav-kIór-metil-észtert, 6-bróm-6-jód-penicillánsav-klórmetil-észtert vagy 6-bróm-6-jód-penicillánsavbrómmetil-észtert használva a megfelelő jódmetilészterekhez jutunk.

3. példa

6.6- Dibróm-penicillánsav-lJ-dioxid-klórmetil-észter

7,1 g (17,4 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter 75 ml etil-acetáttal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 7,3 g (36 mmól) m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet éjszakán át nitrogén-atmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal 150 ml térfogatra hígítjuk, és 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 50 ml vizet.

187 667

Ezután a fölös persav elbontására elegendő nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá, és az elegy pHját nátrium-hidrogén-karbonáttal 2-ről 7,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána 50 ml vízzel és végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattál mossuk. A kimosott oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 300'g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és hexán 9 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon kristályos, szilárd anyag formájában 5,0 g (hozam; 65%) kívánt dioxidot kapunk, op.: 95-96 ’C. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) ppm, delta:

1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (s, IH), 5,04 (s, IH), 5,8 (dd, 2H).

Analízis C₉H₎₀NO₅SBr₂Cl-re:

számított: C: 24,59; H:2,29; N: 3,18%; talált: C: 24,63; H: 2,49; N: 3,31%..

A kromatografálás során egy további, polárosabb terméket is elkülönítünk (súlya: 0,8 g). Ez a vegyület az 1 H-NMR-spektrum szerint a 6,6-dibróm-penicillánsav-l-oxid-klórmetil-észter alfa- és béta-izomerjének 9 : 1 arányú keveréke.

4. példa

6,6-Dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxid-jódmetil-észter ml acetonhoz hozzáadunk 0,25 g (0,5 mmól)

6,6-dibróm-penicillánsav-jódmetil-észtert, és az elegyet az oldatlan részek oldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 10 ml vizet, és az elegy pH-ját tömény foszforsavval 4,0-ra állítjuk. Ezután hozzáadunk 158 mg (1 mmól) porított kálium-permanganátot, és a reakcióelegyet 1,25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet, és az elegy pH-ját 6 normál sósavval 2,0-ra állítjuk. Ezután a fölös oxidálószer elbontása céljából nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá; ekkor az elegy pH-ja 2,9-re változik. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített, szerves részeket háromszor 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az ily módon kapott 0,29 g súlyú, színtelen, olajos maradékot 25 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk, és 15 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 4. és 5. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk. Ily módon állás közben kikristályosodó, színtelen olaj formájában 0,27 g (hozam: 100%) terméket kapunk, op.: 71-73 ‘C.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) ppm, delta:

1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H).

A fent leírt módon eljárva, és kálium-permanganát helyett azzal molárisán azonos mennyiségű nátrium-permanganátot vagy kalcium-permanganátot használva, hasonló módon kapjuk ugyanezt a terméket.

A 3. példában leirt módon kapott klórmetil-észterből kiindulva, és azt a 2. példában leirt módon acetonban nátrium-jodiddal kezelve, nem a várt 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észter, hanem a 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l⁵ dioxid-jódmetil-észter keletkezik.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) ppm, delta:

1,55 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, lH), 6,0 (dd, 2H).

5. példa

6-Bróm-6-klór-penicillánsav-J,l-dioxid-jódmetil. -észter ¹⁵ 7,6 g (17,4 mmól) 6-bróm-6-klór-penicillánsav-jódmetil-észter 75 ml etil-acetáttal készült oldatár hoz 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 7,3 g (36 mmól) m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet éjszakán át nitrogén-atmoszférában 0 ’C hő²⁰ mérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal 150 ml térfogatra hígítjuk, és 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 50 ml vizet. Ezután a fölös persav elbontása céljából nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá, majd az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát²⁵ tál 2-ről 7,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután 50 ml vízzel és végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosunk. A kimosott oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.

6. példa

6.6~Diklór-penicillánsav-l,l-dioxid-jódinetil-észter

4,09 g (0,01 mól) 6,6-diklór-penicillánsav-jódmetil-észter 50 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml (0,24 mól) 30%-os hidrogén-peroxid40 oldatot és 1 ml, 0,5 mólos, vizes nátrium-wolframát-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.

A fent leírt módon eljárva, de nátrium-wolframát helyett kálium-molibdátot vagy cirkónium-tetrakloridot használva, lényegében hasonló módon kapjuk ugyanezt a terméket.

A fent leírt módon eljárva, és oldószerként ace50 tón helyett metanolt, etanolt, izopropanolt, metil-etil-ketont vagy ezek vízzel képzett elegyét használva, és a reakciót 25 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten végezve, hasonló módon nyerjük a cím szerinti vegyületet.

⁵⁵

7. példa ó-béta-bróm-penicillánsav-l.l-dioxid-klórinetil-észter

3,52 g (8 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid-klórmetil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,32 g (8 mmól) tri(n-butil)-ón-hidridet. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert

-9187667 csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Egy másik módszer szerint a cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy az előző bekezdésben leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként 6,6-dibróm-penicillánsav-klórmetil-észtert használunk, majd a kapott terméket a 3., 4., 5. vagy 6. példában leírt eljárással a megfelelő 1,1-dioxiddá oxidáljuk.

8. példa

6-béta-bróm-penicitlánsav-l ,I-dioxid-jódmetil-észter

0,12 g (0,33 mmól) 6-béta-bróm-penicillánsav-1,1-dioxid-klórmetil-észter és 0,25 g (1,66 mmól) nátrium-jodid 5 ml acetonnal készült oldatát 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott halványsárga színű szuszpenzióról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban. Az oldatot kétszer 10 ml vízzel, utána 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon szilárd anyag formájában 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) ppm, delta:

1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,83 (d, 1H),

5,42 (d, IH), 6,0 (dd, 2H).

9. példa

6-alfa-bröm-penicillánsav-1,1 -dioxid

560 ml víz, 300 ml diklór-metán és 56,0 g 6-alfa-bróm-penicillánsav elegyéhez keverés közben mindaddig adunk 4 normál nátríum-hidroxid-oldatot, míg az elegy pH-ja 7,2-re be nem áll. Ehhez 55 ml nátrium-hidroxid-oldat szükséges. Ezután az elegyet 10 percig pH = 7,2-nél keverjük, majd megszűrjük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist ezután gyorsan, keverés közben, az alábbi módon készített oxidáló elegybe öntjük: egy 3 I térfogatú lombikban összekeverünk

63,2 g kálium-permanganátot, 1000 ml vízzel és 48,0 g ecetsavval. Az elegyet negyedórán át 20 *C hőmérsékleten keverjük, majd 0 *C hőmérsékletre hűtjük.

Miután a 6-alfa-bróm-penicillánsav oldatát hozzáadjuk az oxidálóelegyhez, a reakcióelegyet egy - 15 ’C hőmérsékletű hűtőfürdőben hűtjük. Ekkor a reakeióelegy belső hőmérséklete először 15 ’C-ra emelkedik, majd 20 perc alatt 5 ‘C-ra esik le. Ekkor keverés közben, 10 perc alatt, körülbelül 10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 30,0 g nátrium-metabiszulfitot. További negyedórás keverés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrlet pH-ját 170 ml 6 normál sósav hozzáadásával 1,2-re állítjuk. A vizes részt kloroformmal, majd etil-acetáttal kirázzuk, mindkét kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton rnegszárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kloroformos oldatból 10,0g (hozam: 16%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az etil-acetátos oldatból az oldószer le10 desztillálása után 57 g olajat kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk. A kivált, fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon 41,5 g (hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 134’C (bomlik).

Analízis CgH₁₀BrNO_sS-re:

számított:

C: 30,78; H: 3,23; Br: 25,60; N: 4,49; S: 10,27%; talált:

C: 31,05; H: 3,24; Br: 25,54; N: 4,66; S: 10,21%.

A fent leírt módon eljárva, és 6-alfa-klór-penicillánsavat és 6-alfa-jód-penicillánsavat kálium-permanganáttal oxidálva 6-alfa-kIór-penicilIánsav-lj-dioxidhoz és 6-alfa-jód-penicillánsav-l,l-dioxidhoz jutunk.

10. példa

6-béta-klór-penicillánsav-1,1 -dioxid

185 mg kálium-permanganát, 0,063 ml, 85%-os foszforsav és 5 ml víz felhasználásával oxidáló elegyet készítünk. 150 mg 6-béta-klór-penicillánsav-nátrium-só 5 ml vízzel készült oldatához 0-5 ’C hőmérsékleten mindaddig csepegtetünk a fenti módon készített oxidáló elegyet, míg a kálium-permanganát mélypiros színe megmarad. Ehhez a fenti oxidáló elegynek körülbelül a fele szükséges. Utána a fölös kálium-permanganátot szilárd nátrium-hidrogén-szulfit adagolásával elbontjuk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrlethez etil-acetátot adunk, és az elegy pH-ját 1,8-ra állítjuk. A vizes részt leválasztjuk és etil-acetáttal újra kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CD₃COCD₃) ppm:

5,82 (d, IH), 5,24 (d, IH), 4,53 (s, IH), 1,62 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H).

Az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket feloldjuk tetrahidrofuránban, és a tetrahidrofuránnal azonos térfogatú vizet adunk az oldathoz. Az elegy pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 6,8ra állítjuk, és a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot fagyasztva szárítva a cím szerinti vegyület nátriumsójához jutunk.

11. példa

6-béta-bróm-penicillánsav-l, J -dioxid

255 mg 6-béta-bróm-penicillánsav-nátrium-só 5 ml vízzel készült oldatához 0-5 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 140 mg kálium-permanganát és 0,11 ml, 85%-os foszforsav 5 ml vízzel készült oldatát. Az adagolás során az elegy pH-ját 6,0 és 6,4 között tartjuk. A reakcióelegyet negyedórán át pH = 6,3-nál keverjük, majd a mélypiros színű oldatra etil-acetátot rétegezőnk. A kétfázisú elegy pH-ját 1,7-re állítjuk, majd hozzáadunk 330 mg nátrium-hidrogén-szulfitot. 5 perc múlva a rétegeket elválasztjuk és a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket telített nát-101

187 667 rium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 216 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (D₂O) ppm:

5,78 (d, IH, J = 4Hz), 5,25 (d, IH, J = 4Hz), 4,20 (s, IH), 1,65 (s, 3H) és 1,46 (s, 3H).

12. példa

6-alfa-klór-penicillánsav-klórmetil-észter

2,35 g (0,01 mól) 6-alfa-klór-penicillánsav és 5 ml víz elegyéhez hozzáadunk 5,0 ml, 2 normál kálium-hidroxid-oldatot. Ezután hozzáadunk 6,0 g kálium-hidrogén-karbonátot, 0,34 g (0,001 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 20 ml diklór-metánt és 1,64 g (0,011 mól) klórszulfonsav-klórmetil-észtert. A reakcióelegyet 2 órán át 25—30 ’C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

13. példa

6-alfa-klór-penicillánsav- 1-oxid-klórmetil-észter

8,49 g (0,03 mól) 6-alfa-klór-penicillánsav-klórmetil-észter 200 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 6,12 g (0,03 mól) 3-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal készült oldatát, és az elegyet másfél órán át 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon a nyers, cím szerinti vegyülethez jutunk, amely az alfa- és béta-szulfoxidok keveréke. E keveréket kívánt esetben szilikagéien kromatografálva tisztíthatjuk.

Egy másik módszer szerint a cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6-alfa-klór-peniciIlánsavat tetrahidro-furánban, 0-25 ’C hőmérsékleten 1 órán át molárisán azonos mennyiségű 3-klór-perbenzoesavval keverve oxidáljuk, amint ezt Harrison és munkatársai [Jour. Chem. Soc. (London), Perkin I, 1772 (1976)] leírták. Ezután az így kapott

6-alfa-klór-penicillánsav-1-oxidot az 1. példában leírt módon észteresítve, a kívánt klórmetil-észterhez jutunk.

A többi, az 1. és 2. példában leírt módon kapott

6-helyettesített penicillánsav-észtert és 6,6-dihalo-penicillánsav-észtert a fenti leírt módon alakíthatjuk a megfelelő 1-oxidokká.

A cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 0,1 mól 6-alfa-klór-penicillánsav-klórmetil-észter, 150 ml izopropanol, 0,8 ml, 0,5 mólos nátrium-wolframát vagy ezzel egyenértékű mennyiségű kálium-molibdát elegyét 0,1 mól hidrogén-peroxiddal (30%-os) kezeljük. A reakciót úgy végezzük, hogy a peroxidot adagoljuk lassan a többi reagenshez, 60 ’C hőmérsékleten, majd az elegyet hagyjuk lehűlni és éjszakán át keverjük. A terméket a fent leirt módon különítjük el.

14. példa

6-alfa-klór-penicillánsav-1,1 -dioxid-klörmetil-észter

2,83 g (0,01 mól) 6-alfa-klór-penicillánsav-klór-metil-észter 50 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 4,32 g (0,025 mól) m-klór-perbenzoesavat, és a reakcióelegyet 36 órán át nitrogénatmoszférában, . szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot pH = 6,0-nál etil-acetát és víz kétfázisú elegye között megosztjuk. A kétfázisú elegyhez mindaddig adunk nátrium-hidrogén-szulfitot, míg a peroxid-próba negatív nem lesz. Ezután az elegy pH-ját 8,0-ra állítjuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Egy másik módszer szerint, a cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy ugyancsak 6-alfa-klór-penicillánsav-klórmetil-észtert metanolban vagy etanölban, katalitikus mennyiségű nátriumwolframát jelenlétében, molárisán kétszeres menynyiségű hidrogén-peroxiddal 20 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten oxidáljuk.

15. példa

6-( D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1,1 -dioxo-6,6-dibróm-penicillanoiloxi-metil) -észter

0,232 g (0,37 mmól) 6-)D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-só és 10 ml aceton elegyéhez hozzáadunk 0,20 g (0,37 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észtert, és a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk további 50 mg D-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót, és a reakcióelegyet további félórán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot felvisszük egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopra. Eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, és 7 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 17-24. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 0,14 g kívánt terméket kapunk, hozam: 49%.

Ή-NMR-spektrum (CDClj ppm, delta:

1. (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

4,4 (s, IH), 4,5 (s, IH), 4,97 (s, IH), 5,04 (s, IH),

5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, IH), 7,35 (s, 5H);

IR-spektrum (neat) cm 1810, 1775.

A kiindulási 6-(D-2-azido-2-fenil-acetamido)penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót az alábbi módon állítjuk elő: lg D-2-azido-2-fenil-acetamido-penicillánsav-nátrium-só, 50 ml etil-acetát és 25 ml víz elegyének pH-ját 2 normál sósavval 2,0-ra

-11187 667 állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A habos maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metánban, hozzáadunk 15 ml vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját 40%-os tetrabutil-ammónium-hidroxíd-oldattal 8,0-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt kétszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített diklór-metános részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk. Az ily módon kapott kemény, mézgaszerű anyagot kétszer 10 ml etil-acetáttal, majd kétszer 10 ml dietil-éterrel eldörzsölve majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet levegőn szárítunk. Ily módon 1,25 g kívánt tetrabutil-ammónium-sót kapunk.

16. példa

6-( D-2-azido-2-fenil-acetamido )-penicillánsav- (1 ,I-dioxo-6(j-bróm-penicillanoiloxi-metil) -észter

O,152g (0,25 mmól) (D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-só 5,0 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,14 g (0,25 mmól) 6p-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észtert. Az így kapott, színtelen reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk, és a maradékot 25 g szilikagélleí töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, és körülbelül 30 másodpercenként 6 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 13-17. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 0,125 g kívánt terméket kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDClj) ppm, delta:

1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H),

4,42 (s, IH), 4,5 (s, IH), 4,75 (d, IH), 5,07 (s, IH),

5,3 (d, IH), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,85 (s, széles, 2H), 7,1 (d, IH), 7,35 (s, 5H);

IR-spektrum (neat) cm ': 1800, 1775.

17. példa

6- ( D-2-azido-2-fenil-acetamido ) -penicillánsav- (1 ,l-dioxo-6a-bróm-penicillanoiloxi-metil) -észter

0,308 g (0,5 mmól) (D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-só, 0,219 g (0,485 mmól) 6a-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észter és 10 ml aceton elegyét félórán át. szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy 50 g szilikagélleí töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 0,125 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 38%.

1‘-NMR-spektrum (CDClj) ppm, delta:

1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H),

4,4 (s, 2H), 4,64 (d, IH), 5,05 (s, IH), 5,1 (d, IH),

5,4-5,7 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,08 (d, IH), 7,35 (s, 5H);

IR-spektrum (neat) cm*¹: 1795, 1775.

18. példa

6- ( D-2-amino-2-fenil-acetamido) -penicillánsav- (1,1 -dioxo-penicillanoiloxi-metil) -észter

1,2 g 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátor, 15 ml izopropanol és 15 ml diklór-metán elegyét 50 psi (3,52 atm) nyomáson félórán át hidrogénezzük. Utána hozzáadjuk 0,25 g (0,32 mmól) 6-(D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-( 1,1 -dioxo-6,6-dibróm-penicillanoiloxí-metil)-észter 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át 50 psi nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és 15 ml izopropanol és 15 ml diklór-metán elegyével mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson iedesztillálva barna színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 15 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a szilárd részeket kiszűrjük, 10 ml dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 0,195 g terméket kapunk.

’H-NMR-spektrum (CDClj) ppm, delta:

1,5(d, 6H), 1,6(d, 6H), 3,55 (d, 2H),4,45 (s, IH), 4,55 (s, IH), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, IH).

19. példa

6-( D-2-amido-2-fenil-acetamido) -penicillánsav-(1,1-dioxo-penicillanoiloxi-metil)-észter-hidrobromid

0,125 g (0,17 mmól) 6-(D-2-azido-2-feniI-acet4mido)-peniciIlánsav-( 1, l-dioxo-6a-bróm-penicilla^ noiloxi-metil)-észter, 10 ml diklór-metán, 10 ml izopropanol és 0,35 g, 10%-os csontszenes palládium elegyét 75 percig 50 psi (3,52 atm) nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd maradékot kapunk. E maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk és nitrogén-atmoszférában szárítjuk. Ily módon 78 mg cím szerinti vegületet kapunk. A deutero-dimetil-szulfoxidban felvett ‘H-NMR-spektrum és az IR-spektrum azonos egy autentikus minta spektrumaival.

100 mg 6-(D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-( 1,1 -dioxo-63-bróm-penicillanoiloxi-metil)-észtert 1 órán át az előző bekezdésben leírt módon hidrogénezve 68 mg cím szerinti terméket kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol Y és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy Y hidrogénatom és Z klór-, bróm- vagy jódatom, 6-(2-amino-2-fenil-acetamÍdo)-penicillánsav-( 1,1-dioxo-6-halogén-(vagy 6,6-dihalogén)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására, azzal jellemez-121

187 667 ve, hogy valamely (Xla) általános képletű vegyületet valamely poláros, szerves oldószerben, 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten valamely (Xlla) általános képletű vegyület molárisán azonos mennyiségével reagáltatjuk, ahol a (Xla) és (Xlla) általános képletben

L¹ és L² közül az egyiknek a jelentése valamely M kation, és ugyanakkor a másiknak a jelentése —CH2X általános képletű csoport, ahol M jelentése valamely alkálifém-, alkáli-földfém-, tercier-amin- vagy tetraalkil-ammónium-kation, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy —OSO2R² általános képletű csoport, ahol R² jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilesoport vagy —CeH₄R³ általános képletű csoport, ahol R³jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy továbbá nitrocsoport vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy alkoxicsoport, és Z és Y az 1. igénypontban megadott.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Xla) és (Xlla) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol

L¹ jelentése —CH₂X általános képletű csoport,

L¹ jelentése M, és X, Μ, Z és Y az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Xla) és (Xlla) általános ⁵ képletű vegyületekből indulunk ki, ahol

M jelentése nátrium-, kálium- vagy tetrabutilammónium-kation; Y és Z jelentése klór- vagy brómatom, vagy pedig Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klór- vagy brómatom; és X az 1. igény¹⁰ pontban megadott, és a (Xla) általános képletű vegyületet 25’C és 50’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (Xlla) általános képletű vegyülettel.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Xla) és (Xlla) általános képletű ¹⁵ vegyületekből indulunk ki, ahol

Μ, Y és Z a 3. igénypont megadott, és X jelentése jódatom.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Xla) és (Xlla) általános ²⁰ képletű vegyületből indulunk ki, ahol

Y és Z jelentése brómatom, vagy pedig Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése brómatom; és M jelentése tetrabutil-ammónium-ion, és X a 3. igénypontban megadott.