PL134250B1 - Process for preparing 6-/2-azied-2-phenylacetamide/penicillate of 6,6-dibromopenicillanoyloxymethyl 1,1-dioxide - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6-/2-azydo-2-fenyloacetamido/ penicylanianu 1,1-dwu¬ tlenku 6,6-dwubromopenicylanoilooksymetylu.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 234 579 opisano 1,1-dwutlenek kwasu penicy¬ lanowego i latwo hydrolizujace in vivo estry kwasu oraz ich stosowanie jako czynników przeciwbakteryjnych, zwiekszajacych efektywnosc antybiotyków 0-laktamowych wobec bakterii wytwarzajacych /3-laktamaze.W opisie patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 244 951 opisano nowe czynniki przeciwbakte- ryjne o wzorze 1r w których 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego jest przylaczony do znanych antybiotyków penicylinowych poprzez grupe metylenodioksy. Rb we wzorze 1 oznacza grupe acylowa naturalnej lub pólsynte- tycznej penicyliny. Szczególnie korzystnymi grupami Rb sa grupy 2-amino-2-fenyloacetylowa i 2-amino-2-/p-hy- droksyfenylo/ acetylowa. Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie, przykladowo, dzialajac na sól penicyliny na grupie karboksylowej, takiej jak sodowa, potasowa, lub trzeciorzedowej aminy, estrem chlorowcometylowym lub po¬ dobnym 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego. Posrednie, estry chlorowcometylowe otrzymuje sie przez estryfi- kacje 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego.Harrison i inni, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1771 (1976) opisuja: a) - utlenianie kwasu 6,6-dwubromopelicylanowego za pomoca kwasu m-chloronadbenzoesowego, do mieszaniny odpowiednich a i 0-sulfotlenków; b) — utlenianie 6,6-dvwbromopenicylanianu metylu z kwasem m-chloronadbenzoesowym do 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego; c) — utlenianie 6-a-chloropenicylanianu metylu kwasem m-chloronadbenzoesowym do mieszaniny odpowiednich a- i /3-sulfotlenków; oraz d) — utlenianie 6-bromopenicy- lanianu metylu za pomoca kwasu m-chloronadbenzoesowego do mieszaniny ot- i j3-sulfotlenków.Clayton, Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123 (1969) opisuje: a) — wytwarzanie kwasu 6,6-dwubromo- i 6,6-dwujodopenicylanowego; b) — utlenianie kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego za pomoca nadjodanu sodu do mieszaniny odpowiednich sulfotlenków; c) — owodornianie 6,6-dwubromopenicylanianu me¬ tylu do 6-ot-brdmopenicylanianu metylu; d) — uwodornianie kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego i jego estru metylowego odpowiednio do kwasu penicylanowego i estru metylowego tego kwasu; e) — uwodornianie miesza¬ niny 6,6-dwujodopenicylanianu metylu i 6-a-jodopenicylanianu metylu do czystego 6-a-odopenicylanianu me¬ talu.2 134 250 W belgijskim opisie patentowym nr 882 028 opisano sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego i jego latwo hydrolizujacych in vivo estrów przez utlenianie 6-chlorowcopenicylanianu lub 6,6-dwuchlorowcopenicylanianu do odpowiedniego 1,1-dwutlenku, z nastepnym odchlorowcowaniem i wytwa¬ rzaniem zadanego 1,1-dwutlenku penicylanianu. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 293 242 ujawnia kwas 6-/2-azydo-2-fenyloacetamino/ penicylanowy i jego sole. W japonskim opisie patentowym Kokai 78-37 691: Chem. Abstr. 89, 109466v (1978) ujawniono kwas 6,/2-azydo-2-/p-hydroksyfenylo/acetamino/peni- cylanowy i jego redukcje za pomoca wodoru nad paliwem na weglu do kwasu 6-/2-amino/-p-hydroksyfenylo/ace- tamido/penicylanowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 6-/2-azydo-2-fenyloacetamido/penicylanian 1,1-dwutlenku 6,6-dwubromopenicylanoilooksymetylu przedstawiony wzorem 2, przez kontaktowanie równomolowych ilosci zwiazków o wzorach 3 i 4, w których jeden z symboli L1 i L2 oznacza kation metalu M, takiego jak metal alka- liczny lub metal ziem alkalicznych lub oznacza trzeciorzedowa amine lub kation czteroalkiloamoniowy a drugi z tych symboli oznacza grupe o wzorze CH2X, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w obecnosci polarnego rozpuszczalnika organicznego w temperaturze 0-80°C, korzystnie przez kontaktowanie zwiazku o wzo¬ rze 3a z równomolówa iloscia zwiazku o wzorze 4a, w którym X oznacza atom jodu a M oznacza kation czterobu- tyloamoniowy, w obecnosci acetonu, w temperaturze pokojowej. Zwiazki o wzorze 2, stanowia cenne surowce do wytwarzania antybiotyków o wzorze 5, które wytwarza sie przez kontaktowanie zwiazku o wzorze 2 z wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora i obojetnego dla przebiegu reakcji rozpuszczalnika. Sposób ten w stosunku do sposobów znanych ma te zalete, ze lacznie z wodorolitycznym odszczepieniem atomów bromu nastepuje redukcja grupy N3, a proces przebiega w jednym etapie. Szczególnie korzystnym do tego celu metalem szlachetnym stosowanym jako katalizator jest pallad.W sposobie wytwarzania nowego zwiazku o wzorze 2, stosuje sie nowe zwiazki przejsciowe o wzorze 3a, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu penicylanowego, zwiazku o budowie przedstawionej wzorem 6. Linia kreskowana we wzorze 6 oznacza, ze podstawnik znajduje sie ponizej plaszczyzny rdzenia, a wiec jest w konfiguracji a. Linia pelna oznacza, ze podstawnik dwupierscieniowe- go rdzenia znajduje sie powyzej jego plaszczyzny a wiec jest w konfiguracji 0. Linia ciagla oznacza, ze podstaw¬ nik dwupierscieniowego rdzenia moze byc w konfiguracji a lub j3. Wyjsciowe kwasy bromopenicylanowe o wzo¬ rze 3, w którym L1 oznacza atom wodoru otrzymuje sie np. z kwasu 6-aminopenicylanowego lub z odpowiednie¬ go sulfotlenku lub sulfonu w drodze reakcji z kwasem azotowym i traktowania powstajacego zwiazku 6-diazo za pomoca bromu, ogólnie znanymi sposobami. Patrz np. Clayton i inni, Journal of Chemica! Society (London) (C), 2123(1969).Do etapu estryfikacji dla otrzymania zwiazku o wzorze 3a kwas karboksyiowy o wzorze 3 przeprowadza sie w sól, w której M oznacza kation. Do wytwarzania soli na grupie karboksylowej zwiazku o wzorze 3 mozna stosowac rózne kationy, lecz solami zwykle stosowanymi sa: sole metali alkalicznych, jak sodowa i potasowa; sole metali ziem alkalicznych jak wapniowa i barowa: sole trzeciorzedowych amin, jak trójmetyloaminy, trójetyloami- ny, trójbutyloaminy N-metylomorfoliny i N-metylopirolidyny; oraz sole czteroalkiloamoniowe, jak czterometylo- amoniowa, czteroetyloamoniowa, dwumetylodwuizo-propyloamoniowa, czterobutyloamoniowa i dwumetylo- dwu-n-heksyloamoniowa. Szczególnie korzystne sa takie sole jak sodowa, potasowa i czterobutyloamoniowa. Na sól o wzorze 3 dziala sie zwiazkiem o wzorze X2CH2X, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza X lub grupe latwiej odszczepialna niz X, np. gdy X oznacza atom chloru, to X2 moze oznaczac atom chloru, bromu, jodu lub grupe OS02CI, OS02CH3 lub p-CH3C6H4S020. Szczególnie korzystnie X2 oznacza atom jodu lub grupe OS02 Cl.Reakcje miedzy zwiazkami o wzorze X2CH2X a sola o wzorze 3 prowadzi sie zwykle kontaktujac w przyblizeniu równomolowe ilosci reagentów w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze w za¬ kresie od okolo -10 do 80°C, korzystnie okolo 0-60°C. Reakcja przebiega zwykle do konca wciagu od kilku godzin do kilku dni. Zadany ester o wzorze 3a wyodrebnia sie ogólnie znanymi sposobami, przykladowo przez odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczenie surowego produktu, ewentualnie przez chromatografie kolumnowa.Przykladami odpowiednich polarnych rozpuszczalników, jakie moga byc stosowane w tej reakcji sa dwu- metyloformamid N-metylopirolidon, dwumetylosulfotlenek, octan etylu, dwuchlorometan, aceton i szesciomety- lotrójamid kwasu fosforowego. Alternatywnie, jako rozpuszczalnik moze sluzyc nadmiar odczynnika X2CH2X, np. JCH2CI.Reakcje zwiazku posredniego o wzorze 3a z sola 6-/2-azydo-2-fenyloacetamido/ penicylanianowa o wzo¬ rze 4a, w którym M ma wyzej podane znaczenie prowadzi sie zwykle kontaktujac reagenty w polarnym rozpusz¬ czalniku organicznym w temperaturze okolo 0-80°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Zwiazki o wzo¬ rach 3a i 4a kontaktuje sie zwykle w zasadniczo równomolowych ilosciach lecz mozna stosowac nadmiar dowol¬ nego z reagentów, np. do 10-krotny. Stosowac mozna róznorodne rozpuszczalniki lecz zwykle korzystne jest stosowanie rozpuszczalnika wzglednie polarnego, poniewaz taki rozpuszczalnik przyspiesza reakcje. Typowymi rozpuszczalnikami jakie moga byc stosowane sa miedzy innymi N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloace- tamid, N-metylopirolidon, dwumetylosulfotlenek, octan etylu, dwuchlorometan, aceton i szesciometylotrójamid134 250 3 kwasu fosforowego, korzystnie aceton. Czas reakcji zmienia sie w zaleznosci od szeregu czynników, w temperatu¬ rze okolo 25°C wynosi zwykle kilka godzin np. 12 do 24 godzin.Zwiazek o wzorze 2 wyodrebnia sie znanym sposobem. Gdy stosuje sie rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda, to zwykle wystarcza rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej woda. Produkt nastepnie ekstrahuje sie do mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, jak octan etylu, a produkt odzyskuje sie przez odparowanie rozpusz¬ czalnika. Gdy stosuje sie rozpuszczalnik nie mieszajacy sie z woda, to zwykle wystarcza przemyc rozpuszczalnik woda, a nastepnie odzyskac produkt przez odparowanie rozpuszczalnika. Zwiazek o wzorze 2 mozna oczyscic dobrze znanymi sposobami, jak rekrystalizacja lub chromatografia, lecz nalezy postepowac ostroznie, majac na uwadze labilnosc pierscienia j3-laktamowego.Wynalazek jest ilustrowany ponizszym przykladem. Widma w podczerwieni (IR) rejestrowano w nujolu lub w bromku potasu (kBr), a pasma absorpcji podano w jednostkach liczby falowej (cm"1). Widma magnetyczne rezonansu jadrowego mierzono przy 60 MHz dla roztworów w deuterowanym chloroformie (CDCI3), D:0, CD3SOCD3 lub w deuterowanym acetonie (CD3COCD3), a polozenia sygnalów podano w czesciach na milion w dól pola od czterometylosi lanu. Rozszczepianie sygnalów oznaczono nastepujacymi skrótami: a. singlet, d. dublet, t. triplet, q. kwartet, m. multiplet, dd. dublet dubletów.Przkylad . 6-/D-2-azydo-2-fenyloacetamido/-penicylanian 1,1-dwutlenku 6,6-dwubromopenicylano- iIooksymetylu. Do mieszaniny 0,232 g (0,37 mmola) 6-/D-2-azydo-2-fenylo-acetamido/penicylanianu czterobuty- loamoniowegax i 10 ml acetonu dodano 0,20 g (0,37 mmola) 1,1-dwutlenku 6,6-dwubromo-penicylanianu jodo- metylu i calosc mieszano wciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano dodatkowo 50 mg 6-/D-2-azy- do-2- fenyloacetsmido/penicylanianu czterobutyloamoniowego i kontynuowano mieszanie w ciagu dalszych 30 minut. Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha, a pozostalosc naniesiono na kolumne z zelem krzemion¬ kowym (50 g). Elucje prowadzono za pomoca mieszaniny 1:1 /objetosc/objetosc/octan etylu/heksan, zbierajac frakcje o objetosci 7 ml. Frakcje 17-24 polaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,14 g (49%) zadanego produktu w postaci oleju barwy jasnozóltej. ^-NMR (CDCI3) ppm (5): 1,4 (s. 3H), 1,5 (s. 3H), 1,59 (s.3H ), ^,62 (s. 3H) 4,4 (s. 1H), 4,5 (s. 1H), 4,9? (s. 1H), 5,04 (s. 1H)i, 5,4-5,70 (s. 2H), 5,85 (s. 2H), 7,051d. 1H), 7,35 (s. 5H); widmo w podczerwieni (nujol) cm"1:1810, 1775. xCzterobutyloamoniowa sól sporzadzono jak nastepuje: zmieszano 1 g D-2-azydo-2-fenyloacetamidopeni- cylanianu sodu, 50 ml octanu etylu i 25 ml wody i doprowadzono do pH 2,0 (2nMCI). Oddzielono warstwe organi¬ czna, przemyto 10 ml solanki a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala piane rozpu¬ szczono w 30 ml chlorku metylu i dodano 15 ml wody i 40% roztworu wodorotlenku czterobutyloamoniowego, do doprowadzenia pH fazy wodnej do 8,0. Oddzielono warstwe organiczna a faze wodna ponownie (ekstrahowano chlorkiem metylenu (MO ml). Polaczone ekstrakty wysuszono nad Na^SO 4 i odparowano do suchfl, otrzymujac twa rdazywice. Material ten roztarto z octanem etylu (2*10 ml) i eterem etylowym (2x10. ml). Otrzymany bialej bar¬ wy material staly wysuszono na powietrzu, otrzymujap 1,25 g zadanej soli czterobutyloamoniowej. Postepujac ana logicznie, ale wychodza z innych soli i chlorowcopochodnych zwiazków o wzorach 3 i 4 otrzymano równiez zwia¬ zek tytulowy o podanej powyzej charakterystyce fizyko-chemicznej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-/2-azydo-6-fenylo-acetamido/penicylanianu 1,1-dwutlenku 6,6-dwubromopenicy- lanoilooksymetylu, znamienny, tym, ze kontaktuje sie równomolowe ilosci zwiazków o wzorach 3 i 4, w których jeden z symboli L1 lub L2 oznacza kation M, a drugi z tych symboli oznacza grupe o wzorze CH2 X, w którym X oznacza atom chlorowca, w obecnosci polarnego rozpuszczalnika organicznego, wtemperaturze 0-80 C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kontaktuje sie 6-/2-azydo-2-fenyloacetamido/peni- cylanian czterobutyloamoniowy z 1,1-dwutlenkiem 6,6-dwubromo penicylanianu jodometylu, w obecnosci aceto¬ nu, w temperaturze pokojowej.134 250 RbNH 0 S 0 // N k CH, CH" c- II 0 •N Nzór 1 ¦o CH ^C—O u O Br Br O u // O <§-CH-C-NH o 0 0 \/ N rYcH 3 3 c- II o o SvSv/CH3 CH CY N wzór 2 CH3 'C— II O O134 250 mór Z Br 0 „ 00 Br V/ rH ~[ CH5 N *"C00CH,X wzór 3a -CHC0NH o // _/S\/Cn3 HrCH3 .N COOLJ wzór 4©-CHCONH 134 250 // 0 —N- wzór 4-a _TOU "C00M // O ®- o II CH-C NH2 -NH- // O O O \/ c!yS ¦N N- wzór 5 II O O S-^CH3 CK CH3 '"C—Ó II O o // H N- S^CH i;ch3 tOOH //Z0V 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cznz 100 zl PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-/2-azydo-6-fenylo-acetamido/penicylanianu 1,1-dwutlenku 6,6-dwubromopenicy- lanoilooksymetylu, znamienny, tym, ze kontaktuje sie równomolowe ilosci zwiazków o wzorach 3 i 4, w których jeden z symboli L1 lub L2 oznacza kation M, a drugi z tych symboli oznacza grupe o wzorze CH2 X, w którym X oznacza atom chlorowca, w obecnosci polarnego rozpuszczalnika organicznego, wtemperaturze 0-80 C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kontaktuje sie 6-/2-azydo-2-fenyloacetamido/peni- cylanian czterobutyloamoniowy z 1,1-dwutlenkiem 6,6-dwubromo penicylanianu jodometylu, w obecnosci aceto¬ nu, w temperaturze pokojowej.134 250 RbNH 0 S 0 // N k CH, CH" c- II 0 •N Nzór 1 ¦o CH ^C—O u O Br Br O u // O <§-CH-C-NH o 0 0 \/ N rYcH 3 3 c- II o o SvSv/CH3 CH CY N wzór 2 CH3 'C— II O O134 250 mór Z Br 0 „ 00 Br V/ rH ~[ CH5 N *"C00CH,X wzór 3a -CHC0NH o // _/S\/Cn3 HrCH

3. . N COOLJ wzór 4©-CHCONH 134 250 // 0 —N- wzór 4-a _TOU "C00M // O ®- o II CH-C NH2 -NH- // O O O \/ c!yS ¦N N- wzór 5 II O O S-^CH3 CK CH3 '"C—Ó II O o // H N- S^CH i;ch3 tOOH //Z0V 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cznz 100 zl PL PL