DK165746B - Halogenpenicillansyreestere - Google Patents
Halogenpenicillansyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK165746B DK165746B DK121491A DK121491A DK165746B DK 165746 B DK165746 B DK 165746B DK 121491 A DK121491 A DK 121491A DK 121491 A DK121491 A DK 121491A DK 165746 B DK165746 B DK 165746B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- reaction
- approx
- Prior art date
Links
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- -1 2-phenylacetamido Chemical group 0.000 description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 11
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N iodo(iodomethylsulfonyl)methane Chemical class ICS(=O)(=O)CI GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIWNEELMSUHJGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(O1)=NC2=C1CCNC2 SIWNEELMSUHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001619 alkaline earth metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- GZUDBGUQXSQUQJ-UHFFFAOYSA-N diethyl(dihexyl)azanium Chemical class CCCCCC[N+](CC)(CC)CCCCCC GZUDBGUQXSQUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GJZAMOYERKVOGF-UHFFFAOYSA-N dimethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC(C)[N+](C)(C)C(C)C GJZAMOYERKVOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L molybdic acid Chemical compound O[Mo](O)(=O)=O VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L tungstic acid Chemical compound O[W](O)(=O)=O CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 165746B
Denne opfindelse angår hidtil ukendte halogenpenicillan-syreestere med den i krav 1 angivne almene formel (V) der er nyttige som mellemprodukter ved en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1,1-dioxo-penicillanoyloxyme-5 thyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanater med den i det følgende angivne formel (XI).
I US patentskrift nr. 4 234 579, udstedt d. 18. november 1980, omtales penicillansyre-1,1-dioxid og estere deraf, 10 som er let hydrolyserbare in vivo, og deres anvendelse som antibakterielle midler samt til forstærkelse af effektiviteten af Æ-lactam-antibiotika over for mange å-lactamase-producerende bakterier.
15 I US patentskrift nr. 4 244 951, udstedt d. 13. januar 1981, omtales hidtil ukendte antibakterielle midler med formlen (VIII), hvor penicillansyre-1,1-dioxid er bundet til kendte penicillin-antibiotika via en methylendioxo-gruppe, dvs.: 20
RbNB._ c--o Π o 25 (VIII) 0 0 c:H2 i—r ί
Ar >,Q-O
30 ^ 0 hvori Rd er acylgruppen i et naturligt eller semi-synte-tisk penicillin. Særligt foretrukne værdier for R*3 inkluderer 2-amino-2-phenylacetyl og 2-amino-2-(p-hydroxyphe-35 nyl)acetyl. Forbindelserne (VIII) fremstilles f.eks. ved omsætning af et carboxylatsalt af penicillinet, såsom natriumsaltet, kaliumsaltet eller et tertiært aminsalt, med
DK 165746B
2 en halogenmethylester (eller beslægtet ester) af peni-cillansyre-1,1-dioxid. De som mellemprodukter anvendte halogenmethylestere fremstilles ved esterifleering af pe-nicillansyre-1,1-dioxid.
5
Harrison et al. omtaler i Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976); (a) oxidation af 6,6-di-brompenicillansyre med m-chlorperbenzoesyre til dannelse af en blanding af de tilsvarende a- og Ø-sulfoxider; (b) 10 oxidation af methyl-6,6-dibrompenicillanat med m-chlor-perbenzoesyre til dannelse af et methyl-6,6-dibrompeni-cillanat-1,1-dioxid; (c) oxidation af methyl-6-a-chlor-penicillanat med m-chlorbenzoesyre til dannelse af en blanding af de tilsvarende «- og 0 - sul f oxider samt (d) 15 oxidation af methyl-6-brompenicillanat med m-chlorperbenzoesyre til dannelse af en blanding af de tilsvarende a-og 0-sulfoxider.
Clayton omtaler i Journal of the Chemical Society 20 (London) (C), 2123 (1969): (a) fremstillingen af 6,6-di-brom- og 6,6-diiodpenicillansyre; (b) oxidation af 6,6-dibrompenicillansyre med natriumperiodat til dannelse af en blanding af de tilsvarende sulf oxider; (c) hydrogeno-lyse af methyl-6,6-dibrompenicillanat til dannelse af me-25 thyl-6-a-brompenicillanat; (d) hydrogenolyse af 6,6-di- brompenicillansyre og methylesteren deraf til dannelse af henholdsvis penicillansyre og methylesteren deraf; samt (e) hydrogenolyse af en blanding af methyl-6-diiodpeni-cillanat og methyl-6-α-iodpenicillanat til dannelse af 30 rent methyl-6-a-iodpenicillanat. 1 BE patentskrift nr. 882 028, udstedt d. 9. september 1980, omtales en fremgangsmåde til fremstilling af peni-cillansyre-1,1-dioxid og dets in vivo hydrolyserbare es-35 tere ved oxidation af et 6-halogenpenicillanat eller et 6,6-dihalogenpenicillanat til det tilsvarende 1,1-dioxid med påfølgende dehalogenering til dannelse af det ønskede
DK 165746 B
3 penicillanat-1,1-dioxid.
I US patentskrift nr. 3 293 242 omtales 6-(2-azido-2-phe-nylacetamido)penicillansyre og salte deraf.
5 I japansk Kokai 78-37691, Chem. Abstr., 89, I09466v (1978), omtales 6-[2-azido-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-peniciliansyre og reduktionen af denne forbindelse med hydrogen og palladium på carbon til dannelse af 6-[2-ami-10 no-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]peniciliansyre.
I stamansøgningen DK 1271/82 beskrives en særlig fremgangsmåde til fremstilling af antibiotika med formlen (II), 15 0 0 \/
pCH
d-N-\ & C-O (II)
VI
20 o o ^-r'VcE-C-NE CH2 ^ v-TÆ -N- 25 O7 'C-0
It
O
hvori R1 er H eller OH, og det særegne ved fremgangsmåden er, at en forbindelse med formlen (I) 30 35
DK 165746 B
4
O O
Y \/ z-T— h—N--v σ c-o
a O
(I) r1-0-^-NH_/SV.Ca3 CH2 Q f ^3 10 h—N- o c-o π o hvori R^ er H eller OH, Y og Z hver for sig er Cl, Br eller I, eller Y er H, og Z er Cl, Br eller I, og Q er 15 eller NHC02CH2C6H4R4, hvori R4 er H, Cl, Br, N02, CHg eller OCH^, bringes i kontakt med hydrogen i nærvær af en ædelmetalkatalysator og i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Denne fremgangsmåde udviser fordele i forhold til den kendte teknik derved, at halogenatomerne Y og Z sam-20 tidig underkastes hydrogenolyse, og gruppen Q reduceres (når Q er lig NQ) eller underkastes hydrogenolyse (når Q er NHC02CH2CgH4R ) til dannelse i et enkelt behandlingstrin af antibiotika med formlen (II). En særlig foretruk-ken ædelmetalkatalysator ved denne fremgangsmåde er pal-25 ladium.
I forbindelserne med formlen (I) er den særligt foretrukne betydning af Q = . Særligt foretrukne værdier for Y
og Z er, at Y er H, og Z er Br eller Cl, eller Y og Z 30 begge er Cl eller Br, især er Y = H, og Z = Br, eller Y og Z er begge Br. Ganske særligt foretrukne af disse forbindelser er sådanne, hvori Q er N^, R^ er H eller OH, og Y og Z begge er Br.
35 Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte mellem produkter, som er nyttige ved fremstilling af forbindelser med formlen (I). Disse mellemprodukter har formlen
DK 165746 B
5 0 o __/S^Vp-CH^
1 CH
5 L_N-/, 3 cr ,/co2ch2x hvori X er Cl, Br, I eller 0S02R2, hvor R2 er (Cj-CgJal-kyl eller C6H4R3, hvor R3 er Cl, Br, I, NC>2, (C^Cg)alkyl 10 eller (C^C^alkoxy, og Y og Z hver for sig er Cl, Br eller I, eller Y er H, og Z er I, eller, når X er Br eller 2 0S02R , Y er H, og Z er Cl, Br eller I.
Særligt foretrukne mellemprodukter med formlen (V) er de, 15 hvori Y og Z hver for sig er Cl eller Br, og X er Cl, Br eller I, eller Y er Η, Z er Cl eller Br, og X er Br.
Mere foretrukne forbindelser med formlen (V) er de, hvori Y er H, og Z er Br, eller Y og Z begge er Br, og X er I.
20
De mest foretrukne forbindelser (V) er de, hvori Y og Z begge er Br, og X er I.
Iodmethylsulfonerne med formlen (V), hvori X er I, er 25 særligt værdifulde på grund af deres særligt lette koblingsreaktion med salte med formlen (VI) til dannelse af forbindelserne med formlen (I).
De omhandlede forbindelser er derivater af penicillansy-30 re, som repræsenteres ved den følgende strukturformel
H
O7 'COOH
35
DK 165746 B
6 I Penicillansyrederivater indikerer en tilknytning af en substituent til den dobbeltcycliske kerne ved en brudt linie ( ' ' 1 ), at substituenten befinder sig under kernens plan. En sådan substituent siges at være i a-konfigura-5 tionen. Omvendt indikerer en tilknytning af en substituent til den dobbeltcycliske kerne ved en bred linie (.^4 ) / substituenten befinder sig over kernens plan. Sidstnævnte konfiguration betegnes som b-konfigurationen.
Som anvendt her, indikerer en tilknytning af en substitu-10 ent til den dobbeltcycliske kerne ved en fuldlinie (-), at substituenten kan være i enten c-konfigura tionen eller β-konfigurationen.
Forbindelserne med formlerne (I) og (II) er her benævnt 15 som derivater af penicillanoyloxymethylpenicillanat. Den forbindelse med formlen (I), hvori R1 er hydrogen, og Y og Z begge er Br, og Q er N^, betegnes således som 1,1-dioxo-6,6-dibrompenicillanoyloxymethyl-6-(2-azido-2-phe-nylacetamido Jpenicillanat.
20 Når der i denne beskrivelse refereres til et penicillan- syrederivat, som har en 2-Q-2-(R -substitueret phenyl)-acetamidogruppe eller 2-amino-2-(R1-substitueret phenyl)-acetamidogruppe i 6-stillingen, er det yderligere under-25 forstået, at dette henviser til en forbindelse, hvori den nævnte 2-Q-2-(R1-substitueret phenyl)acetamidogruppe eller 2-amino-2-(R1-substitueret phenyl)acetamidogruppe har D-konfigurationen.
30 Blandt de omhandlede forbindelser, hvori Y er H, og Z er o I, eller, når X er Br eller 0S02R , Y er H, og Z er Cl,
Br eller I, kan Z-substituenten være i «-konfigurationen, i b -konfigurationen eller kan være en blanding af de to isomere. Alle sådanne forbindelser er inkluderet i den 35 foreliggende opfindelses omfang.
DK 165746 B
7
Fremgangsmåder til fremstilling af penicillanoyloxyme-thylpenicillanater med formlen (II) ved esterificering, som belyst nedenfor, er omtalt i US patentskrift nr. 4 244 951, udstedt d. 13. januar 1981, og i NL patentansøg-5 ning nr. 8 000 775 offentliggjort d. 15. august 1980, som svarer til GB offentliggørelsesskrift nr. 2 044 255:
O O
10 _,Χλ r1C6H4?HC°HI\_/Sfs 2 trin /^T_f'CE3 + NHQ ] T pCH3 -► <!!,
o' 'COO.A c/ ''COOB
(IX) (X) 15 i I de ovenstående formler er en af A og B -CH0X , og den 11 ^ anden er M , hvori X er en let afgående gruppe, f.eks.
GI, Br, I, CHgS020 eller toluensulfonyloxy, er en ka- 20 tion, som danner et carboxylatsalt, f.eks. natrium-, kalium-, triethylammonium- eller tetrabutylammoniumionen, og Q1 er en konventionel aminobeskyttende gruppe, f.eks. benzyloxycarbonyl. Det først opnåede produkt er det ami-nobeskyttede derivat (II), som giver den ønskede antibio-25 tiske forbindelse efter fjernelse af den beskyttende gruppe Q ved velkendte standardmetoder.
den ovennævnte hollandske og tilsvarende britiske patentansøgning angives også en fremgangsmåde til frem-30 stilling af forbindelser med formlen (II), hvori R1 er hydrogen, ved kobling af chlormethyl-6-(2-azido-2-phenyl-acetamido)penicillanat og et salt af penicillansyre-1,1-dioxid og hydrogenering af mellemproduktet 1,1-dioxo-pe-nicillanoyloxymethyl-6-(2-azido-2-phenylacetamido )peni-35 cillanat.
8
DK 165746B
Ved de hidtil kendte fremgangsmåder opnås udgangsmaterialet 1,1-dioxopenicillansyre med formlen (IX), hvori A = H, f.eks. ved dehalogenering af den tilsvarende 6-halo-gen- eller 6,6-dihalogenpenicillansyresulfon. Esteren 5 (IX), hvori A er Ci^X1, opnås ud fra syren ved visse es- terificeringsteknikker.
I det følgende reaktionsskema A er skitseret en foretruk-ken fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med 10 formlen (I) og disses omdannelse til antibiotiske forbindelser med formlen (II) ved samtidig hydrogenolyse af halogengrupperne Y og Z og reduktion af azidogruppen eller 4 NHC02CH2CgH^R -gruppen til NH2 ved omsætning af forbindelsen (I) med hydrogen i nærvær af en katalysator. Halo-15 genpenicillansyrerne med formlen (III), hvori M er hydrogen, og n er 0, 1 eller 2, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles f.eks. ud fra 6-aminopenicillansyre eller det tilsvarende sulfoxid eller den tilsvarende sulfon ved omsætning med salpetersyrling og behandling af 20 den resulterende 6-diazoforbindelse med et halogen eller et hydrohalogenid med formlen Y-Z, hvori Y og Z er som defineret ovenfor, under anvendelse af velkendte metoder.
Se f.eks. Clayton et al., Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969).
25 30 35
DK 165746 B
9 REAKTIONSSKEMA a y (?)n y ^ 5 z_\_^ ^N<CH3 ·
f . η i'ch_ ,nir B?2jK
A_N-1, J A-N-}, J oxidation er ''coom σ 'όο2<2Η 2x (III) (IV) 10 A—(¾ /_N-,,
15 <X /C02CH2X
(V) 20 (V) + Rl-/ ^-CHCONB; ^S\XCH3
/ 7-N
cr C02m (VI) 25
V
30 (I) -—-> (II) katalysator 1 35 formlerne i reaktionsskema A ovenfor er M = H eller en kation, n er 0, 1 eller 2, og Y, Z, X, R^ og Q er som defineret tidligere i forbindelse med formlerne (I) og (V).
DK 165746 B
10
Til brug for esterificeringstrinriet til opnåelse af forbindelsen med formlen (IV) omdannes carboxylsyren (III) til et salt, hvori M er en kation. Mange forskellige kationer kan anvendes til dannelse af carboxylatsaltet med 5 formlen (III), men saltet, som sædvanligvis anvendes, inkluderer:
Alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte; jordal-kalimetalsalte, såsom calcium- og bariumsalte, tertiære 10 aminsalte, såsom salte med trimethylamin, tributylamin, N-methylmorpholin og N-methylpyrrolidin; og tetraalkylam-moniumsalte, såsom tetramethylammonium-, tetraethylammo-nium-, dimethyldiisopropylammonium-, tetrabutylammonium-og diethyl-di-n-hexylammoniumsalte. Særligt foretrukne af 15 sådanne salte er natrium-, kalium- og tetrabutylammonium-saltene.
Man omsætter saltet med formlen (III) med en forbindelse 2 med formlen X CKLX, hvori X har den ovenfor anførte be-2 Δ 20 tydning, og X er lig med X eller en bedre afgående grup- 2 pe end X; f.eks. når X er Cl, kan X være Cl, Br, I, OSO2CI, OSO2CH2 eller p-CH2CgH^S020. Særligt foretrukne værdier for X^.er I og OSO2CI.
2 25 Omsætningen mellem X CI^X og saltet med formlen (III) gennemføres sædvanligvis ved, at man bringer omtrent æk-vimolære mængder af reaktanterne i kontakt med hinanden i et polært, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. -10 til ca. 80 °C, fortrinsvis fra ca. 0 30 til ca. 60 °C. Reaktionen er sædvanligvis tilendebragt på fra nogle få timer til nogle få dage. Den ønskede ester med formlen (IV) isoleres ved velkendte metoder, f.eks. ved afdampning af opløsningsmidlet og om ønsket, rensning af det rå produkt, f.eks. ved søjlekromatografi.
Eksempler på egnede polære opløsningsmidler, som kan anvendes ved denne omsætning, er dimethylformamid, n-meth- 35
DK 165746B
11 ylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylacetat, dichlorme- than, acetone og hexamethylphosphortriamid; alternativt 2 kan et overskud af reaktionskomponenten X CH^X, f.eks.
ICI^Cl tjene som opløsningsmiddel.
5 I det næste trin af denne metode oxiderer man forbindelsen med formlen (IV), hvori n er nul eller 1, til den tilsvarende sulfon med formlen (V). Selv om man til dette trin kan anvende et hvilket som helst af de inden for 10 fagområdet velkendte oxidationsmidler til oxidation af sulfider til sulfoner, er foretrukne oxidationsmidler na-triumpermanganat, kaliumpermanganat, calciumpermanganat, hydrogenperoxid i nærvær af visse overgangsmetalkatalysatorer, pereddikesyre eller m-chlorbenzoesyre. Oxidationen 15 gennemføres i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. -30 °C til 60 °C.
Særligt foretrukne oxidationsmidler er hydrogenperoxid i 20 nærvær af visse overgangsmetalkatalysatorer, kaliumpermanganat og m-chlorbenzoesyre. Særligt foretrukne er kaliumpermanganat og m-chlorbenzoesyre.
Når man oxiderer en forbindelse med formlen (IV), som den 25 er defineret ovenfor, til den tilsvarende forbindelse med formlen (V) under anvendelse af et metalpermanganat, gennemføres omsætningen sædvanligvis ved behandling af forbindelsen med formlen (IV) med fra ca. 2 til ca. molære ækvivalenter, fortrinsvis fra ca..2 til ca. 4 molære æk-30 vivalenter af permanganetet i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel.
Når forbindelsen med formlen (IV) er et sulfid, hvori n er 1, anvendes sædvanligvis ca. halvdelen af den oven for 35 angivne mængde oxidationsmiddel.
DK 165746B
12
Et passende reaktionsinert opløsningsmiddelsystem er et system, der ikke på ugunstig måde reagerer med hverken udgangsmaterialerne eller reaktionsproduktet, og man anvender sædvanligvis vand. Om ønsket kan der tilsættes et 5 co-opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, men som f.eks. ikke vil reagere med permanganetet, såsom f.eks. tetrahydrofuran eller acetone. Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur fra ca. -30 °C til ca. 60 °C, og den gennemføres fortrinsvis ved fra ca. 10 °C til ca. 30 °C.
10 Ved stuetemperatur vil omsætningen normalt være tilendebragt inden for et kort tidsrum, f.eks. inden for 2 timer. Selv om reaktionen kan gennemføres under neutrale, basiske eller sure betingelser, foretrækker man at arbejde ved en pH-værdi i området fra ca. 4 til ca. 9. Imid-15 lertid er det vigtigt at vælge betingelser, som undgår dekomponering af 0-laetam-ringsystemet i forbindelserne med formlerne (IV) eller (V). Produktet udvindes ved konventionel teknik. Et eventuelt overskud af permanganat dekomponeres sædvanligvis under anvendelse af natriumhy-20 drogensulfit, og derpå udvindes produktet, hvis det er ude af opløsning, ved filtrering. Det adskilles fra man-gandioxid ved ekstraktion af produktet ind i et organisk opløsningsmiddel og fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning. Hvis produktet ikke er ude af opløsning ved 25 slutningen af reaktionen, isoleres det alternativt ved den sædvanlige procedure med opløsningsmiddelekstraktion.
Når en forbindelse med formlen (IV), hvori n er nul, oxideres den tilsvarende forbindelse med formlen (V) under 30 anvendelse af en peroxyearboxylsyre, f.eks. m-chlorper-benzoesyre, gennemføres reaktionen sædvanligvis ved, at man behandler forbindelsen med formlen (IV) med fra ca. 2 til ca. 6 molære ækvivalenter, fortrinsvis ca. 2,2 molære ækvivalenter af oxidationsmidlet i et reaktionsinert or-35 ganisk opløsningsmiddel. Analogt med det ovenfor beskrevne kræves der sædvanligvis kun halvdelen af mængden af oxidationsmiddel, når der anvendes sulfoxider med- formlen
DK 165746 B
13 (IV) . Foretrukne reaktionsinerte opløsningsmidler er chlorerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform og 1,2-dichlorethan; ethere såsom diethylether, te-trahydrofuran og 1,2-dimethoxyethan; samt ethylacetat.
5 Omsætningen gennemføres normalt ved en temperatur på fra ca. -30 °C til ca. 50 °C, fortrinsvis fra ca. -15 °C til ca. 30 °C. Ved ca. 0 °C anvendes sædvanligvis reaktionstider på fra ca. 4 til ca. 16 timer. Produktet med formlen (V) isoleres ved standardmetoder, f.eks. nedbrydning 10 af overskydende oxidationsmiddel ved tilsætning af natri-umhydrogensulfit, fordeling af reaktionsblandingen mellem vand og et med vand ublandbart opløsningsmiddel, og afdampning af opløsningsmidlet fra den vaskede ekstrakt.
Det rå produkt kan oprenses, f.eks. ved chromatografering 15 over silicagel.
Når man anvender hydrogenperoxid i nærvær af visse overgangsmetalkatalysatorer til at oxidere et sulfid eller et sulfoxid, såsom forbindelserne med formlen (IV), hvori n 20 er nul eller 1, til den tilsvarende sulfon med formlen (V) , er foretrukne overgangsmetalkatalysatorer uorganiske forbindelser af wolfram, molybdæn eller zirconium, hvori metallerne befinder sig i deres højeste oxidationstrin. Eksempler på sådanne forbindelser er wolframsyre, natri- 25 umwolframat, zirconiumtetrachlorid, molybdænsyre og kali- ummolybdat. Overgangsmetalkatalysatorer kan anvendes over et pH-område på fra ca. 3 til 9, man foretrækker imidlertid pH på fra ca. 4 til 7. Når den forbindelse, der skal oxideres, er et sulfid, såsom en forbindelse forbindelse 30 med formlen (IV), hvori n er nul, kræves der mindst 2 mol hydrogenperoxid pr. mol af dette sulfid for at fremstille den tilsvarende sulfon. Til oxidationen af sulfoxider til sulfoner eller af sulfider til sulfoxider kræves imidlertid kun 1 mol hydrogenperoxid til opnåelse af det ønskede 35 produkt. Foretrukne reaktionsinerte opløsningsmidler til oxidationen med hydrogenperoxid/overgangsmetalkatalysator inkluderer lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og
DK 165746 B
14 isopropanol; ethylenglycol, ethylacetat, ethylacetat, 1,2-dimethoxyethan, vand og blandinger deraf. Selv om oxidationen kan gennemføres over et bredt temperaturområde, foretrækker man en temperatur i området 20-60 °C, ved 5 hvilken temperatur oxidationen sædvanligvis er tilendebragt på fra ca. 2 timer til 2 dage, f.eks. natten over.
Det Ønskede produkt isoleres derpå, og det kan, om ønsket, oprenses ved metoder beskrevet ovenfor og i de efterfølgende eksempler.
10
Omsætningen af mellemprodukterne (V) ifølge opfindelsen med 6-(2-Q-2-phenylacetamido)penicillansaltene med formlen (VI), hvori M har den tidligere for forbindelsen (III) angivne betydning, til dannelse af forbindelserne 15 med formlen (I) gennemføres sædvanligvis ved, at man bringer reaktanterne i kontakt med hinanden i et polært, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 80 °C, fortrinsvis 25-50 °C. Forbindelserne med formlerne (V) og (VI) bringes sædvanligvis sammen i 20 stort set ækvimolære mængder; men man kan anvende et overskud af hver af reaktanterne, f.eks. op til et overskud på 10 gange. En lang række forskellige opløsningsmidler kan anvendes; men det er sædvanligvis fordelagtigt at anvende et forholdsvis polært opløsningsmiddel, efter-25 som det har den virkning at fremskynde reaktionen. Typiske opløsningsmidler, som kan anvendes, inkluderer N,N-di-methylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylacetat, dichlorethan, acetone og hexamethylphosphorsyretriamid.
30
Reaktionstiden varierer afhængigt af et antal faktorer, men ved ca. 25 °C anvendes sædvanligvis reaktionstider på adskillige timer, f.eks. 12-24 timer.
35 Forbindelsen med formlen (I) isoleres på konventionel måde. Når man anvender et med vand blandbart opløsningsmiddel, er det sædvanligvis tilstrækkeligt simpelthen at
DK 165746 B
15 fortynde reaktionsmediet med et overskud af vand. Produktet ekstraheres derpå ind i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, og produktet udvindes ved afdampning af opløsningsmidlet. Når der anvendes et med 5 vand ublandbart opløsningsmiddel, er det sædvanligvis tilstrækkeligt at vaske opløsningen med vand og derpå udvinde produktet ved afdampning af opløsningsmidlet. Forbindelsen med formlen (I) kan renses ved velkendte metoder, såsom omkrystallisation eller chromatografi, men man 10 bør tage skyldigt hensyn til /5-lactam-ringstystemets labile karakter.
En særlig foretrukken metode til fremstilling af forbindelser med formlen (I) ud fra en forbindelse med formlen 15 (III) er skitseret nedenfor: *-I—. ZJ_r^s<CH3 I CH -> Zf -► λ-N-L J A_N- 3
20 07 C02M O7 COjCHjCI
(III, η = 0) (IV, η = 0, X = Cl) 25 y O Ϋ Λ-CO] ZJ_/γ3 (VI,
CH -> ( pCH -HD
A-N-V λ-N-L 3
0 C02CH2I 0X /C02CH2I
30 (IV, η = 0, X = I) (V, X = I) I det første trin af den særligt foretrukne fremgangsmåde omsætter man sulfidet, (III, n = 0), hvori Μ, Y og Z har 35 den tidligere angivne betydning, med en forbindelse med 2 2 formlen X CH2C1, hvori X har den tidligere angivne betydning, f.eks. ICH2C1, idet man anvender de metoder og
DK 165746 B
16 reaktionsbetingelser, som tidligere er defineret for den 2 foretrukne metode ved anvendelsen af X CH2X.
I det andet trin af denne fremgangsmåde omdanner man 5 chlormethylesteren til den tilsvarende iodmethylester (IV, n = 0, X * I), f.eks. ved at bringe den i kontakt med mindst 1 ækvimolær af et alkalimetaliodid, jordalka-limetaliodid eller ammoniumiodid i nærvær af et reaktionsinert polært opløsningsmiddel. Eksempler på egnede 10 opløsningsmidler til denne reaktion er dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, methanol, ethanol, ethylacetat, acetone og methylethylketon. Et foretrukkent opløsningsmiddel er acetone. Selv om reaktionen med helt kan gennemføres over et bredt temperaturområde, foretræk-15 ker man en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 50 °C, især 20-40 “C. Inden for sidstnævnte temperaturområde er reaktionen sædvanligvis tilendebragt på fra ca. 1 til ca.
20 timer. Det ønskede produkt med formlen (IV, η = 0, X = I), isoleres derpå og renses ved for fagmanden velkendte 20 metoder. F.eks. afdampes opløsningsmidlet, inddampnings-resten opdeles mellem vand og et med vand ublandbart opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, og afdampning af opløsningsmidlet giver derpå produktet, som, om ønsket, kan renses, f.eks. ved chromatografi over silicagel.
25 I det næste trin af denne særligt foretrukne fremgangsmåde oxideres isomethylesteren med formlen (IV, n = 0, X = I) til den tilsvarende sulfon med formlen (V, X = I), idet man anvender et af de ovenfor anførte foretrukne 30 oxidationsmidler og under dé ligeledes ovenfor anførte foretrukne reaktionsbetingelser.
Iodmethylesteren (V, X = I) kobles derpå med en forbindelse med formlen (VI), som beskrevet ovenfor, til dan-35 nelse af en forbindelse med formlen (I).
DK 165746 B
17
Der kræves mindst 2 mol hydrogenperoxid pr. mol af det nævnte sulfid til opnåelse af den tilsvarende sulfon.
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af iodmeth-5 ylsulfonen (V, X = I) involverer oxidation af chlormeth-ylesteren med formlen (IV, n = 0, X = Cl) eller f.eks. den tilsvarende sulfon under anvendelse af ovennævnte oxidationsmidler og reaktionsbetingelser med påfølgende omdannelse af f.eks. chlormethylsulfonen til iodmethyl-10 sulfonen (V) ved omsætning med iodidsalt, ligeledes som beskrevet ovenfor. Imidlertid kan det sidstnævnte trin med iodidsalt, f.eks. Nal i acetone, ved forbindelser, hvori både Y og 2 er halogen, resultere i en delvis deha-logenering ved 6-stillingen i sulfonen til dannelse af en 15 blanding indeholdende iodmethyl-6-a-halogenpenicillanat-1,2-dioxid såvel som den ønskede 6,6-dihalogenforbindelse med formlen (V, X = I).
En alternativ fremgangsmåde til opnåelse af de værdifulde 20 mellemprodukter med formlen (I), involverer omsætning af en forbindelse med formlen (XI) med en forbindelse med formlen (XII) som belyst nedenfor: v 0 0 25 V 1 /=\ *--* R Λ\ //'"S_/s\^h3 .
, J ^3' 0 f "SH,—►<*) />-«-J. 1_N- 6 °/ /<:00M o //C02CH2X1 30 (XI) (XII) hvori R , M, Q, X , Y og Z er som tidligere defineret, idet man anvender samme fremgangsmåde og reaktionsbetin-35 gelser som beskrevet ovenfor i forbindelse med koblingsreaktionen mellem forbindelserne med formlerne (V) og (VI).
DK 165746 B
18
Forbindelserne med formlen (I) er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af de værdifulde antibiotiske forbindelser med formlen (II), der er angivet i US patentskrift nr. 4 244 951.
5
Selv om man kan anvende forskellige metoder til omdannelse af mellemprodukterne med formlen (I) til de antibiotiske forbindelser med formlen (II), er en særlig bekvem og foretrukken metode den samtidige hydrogenolyse af ha-10 logengrupperne Y og X, som defineret ovenfor, og reduktion af azido- eller benzyloxycarbonylamino-gruppen Q, som defineret ovenfor, til NH^ ved hjælp af hydrogen i nærvær af en ædelmetalkatalysator. En særlig bekvem fremgangsmåde til udførelse af denne samtidige hydrogenolyse 15 og reduktion består i at omrøre eller ryste en opløsning af en forbindelse med formlen (I) under en atmosfære af hydrogen eller hydrogen blandet med et inert fortyndingsmiddel, såsom nitrogen eller argon, i nærvær af en ædel-metalhydrogeneringskatalysator og et reaktionsinert op-20 løsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler til denne hydrogeneringsreaktion er sådanne, som i det væsentlige opløser udgangsforbindelsen med formlen (I), men som ikke selv undergår hydrogenering eller hydrogenolyse. Eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer lavere alkano-25 ler, såsom methanol, ethanol og 2-propanol, ethere såsom diethylethere, tetrahydrofuran, dioxan og 1,2-dimethoxy-ethan, estere med lav molekylvægt, såsom ethylacetat og butylacetat, tertiære aminer, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid og N-methylpyrrolidon, methylenchlo-30 rid og blandinger deraf.
Desuden er det ofte ønskværdigt at gennemføre denne reaktion i nærvær af en tilstrækkelig mængde af et syrebindende middel til at binde et eller begge de molære ækvi-35 valenter hydrogenhalogenid, der dannes. Eksempler på egnede syrebindende midler inkluderer natriumhydrogencarbo-nat, calciumcarbonat, trinatriumphosphat, kaliumcitrat og
DK 165746 B
19 tertiære aminer, såsom triethylamin, N,N-dimethylanilin, N-methylmorpholin, N-methylpiperidin, N, N'-dimethylpipe-razin og lignende. Indførelsen af det gasformige hydrogen . i reaktionsmediet udføres sædvanligvis ved gennemførelse 5 af reaktionen i en lukket beholder indeholdende forbindelsen med formlen (I), opløsningsmidlet, katalysatoren og hydrogenet. Trykket inden i reaktionsbeholderen kan variere fra ca. 0,1 til ca. 9,8 MPa. Når atmosfæren inden i reaktionsbeholderen er i det væsentlige rent hydrogen, 10 er det foretrukne trykområde fra ca. 0,2 til ca. 0,5 MPa. Reaktionen med hydrogen gennemføres i almindelighed ved temperaturer på fra ca. 0 til ca. 60 °C, fortrinsvis fra ca. 25 til ca. 60 °C. Når man anvender de foretrukne værdier for temperatur og tryk, finder hydrogénolysen af ha-15 logenerne og reduktionen af gruppen Q i almindelighed sted på nogle få timer, dvs. fra ca. 2 timer til ca. 20 timer. De ved denne hydrogeneringsreaktion foretrukne ædelmetalkatalysatorer er den type af midler, som er kendte inden for fagområdet til brug ved denne type om-20 dannelse, f.eks. nikkel, palladium, platin og rhodium. Palladium er særligt foretrukket. Katalysatoren er sædvanligvis til stede i en mængde på fra ca. 0,1 til ca. 25 vægt-%, fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 10 vægt-% beregnet på forbindelsen med formlen (I). Det er ofte bekvemt at 25 suspendere katalysatoren på et inert bærestof; en særlig bekvem katalysator er palladium suspenderet på et inert bærestof, såsom carbon. En anden bekvem katalysator er palladium-på-calciumcarbonat, hvori calciumcarbonatet tjener som bærestof for ædelmetallet og som syrebindende 30 middel.
Når hydrogenolysen og reduktionen er i det væsentlige fuldført, isoleres det ønskede antibiotikum med formlen (II) ved standardmetoder; f.eks. fjernes katalysatoren 35 ved filtrering, opløsningsmidlet afdampes og produktet oprenses, om ønsket, ved velkendte metoder, såsom omkrystallisation eller chromatografi.
DK 165746B
20
Alternativt kan produktet med formlen (II) isoleres i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, f.eks. ved behandling af filtratet opnået efter fjernelse af katalysatoren eller en opløsning af den isolerede frie 5 base med en ækvivalent mængde af en farmaceutisk acceptabel syre og påfølgende fjernelse af opløsningsmidlet, f.eks. ved filtrering eller inddampning. Eksempler på farmaceutisk acceptable syrer, som kan anvendes, inkluderer saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsy-10 re, eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, eddikesyre, vinsyre, citronsyre, gluconsyre, sukkersyre og p-toluensul fonsyre .
Det bør også bemærkes, at hydrogenchlorid-, hydrogenbro-15 mid- og hydrogeniodidsaltet eller blandinger af disse salte af forbindelser med formlen (II) opnås direkte fra hydrogeneringsblandingen, hvis man kun anvender 1 molært ækvivalent syrebindende middel til udgangsmaterialer med formlen (I), hvori Y og Z hver for sig er Cl, Br eller I, 20 eller ikke anvender noget syrebindende middel til udgangsmaterialer med formlen (I), hvori Y er H, og Z er Cl, Br eller I.
Som nævnt ovenfor er forbindelserne med formlen (I) nyt-25 tige mellemprodukter ved fremstillingen af antibakteriel-le midler med formlerne (II) og (VIII), der er angivet i US patentskrift nr. 4 244 951 og GB offentliggørelsesskrift nr. 2 044 255.
30 Forbindelserne med formlen (II) og (VIII) besidder in vivo antibakteriel aktivitet på pattedyr, og denne aktivitet kan påvises ved standardfremgangsmåder for penicillinforbindelser. F.eks. indgives forbindelsen med formlen (II) til mus, i hvilke man har etableret akutte infek-35 tioner ved intraperitoneal inokulation med en standardiseret kultur af en patogen bakterie. Infektionens omfang standardiseres på en sådan måde, at musene modtager 1-10
DK 165746 B
21 gange ldiqo (LD100: ^en min^s^e inokulation, der kræves til stedse at dræbe 100% af kontrolmusene). Ved afslutningen af afprøvningen bedømmes den pågældende forbindelses aktivitet ved optælling af antallet af overlevende 5 individer, som har været udsat for bakterien, og som ligeledes har modtaget forbindelsen med formlen (II). Forbindelserne med formlen (II) kan indgives såvel peroralt (p.o.) som subcutant (s.c.).
10 In vivo-aktiviteten af de antibakterielle forbindelser (II) og (VIII) gør dem egnede til bekæmpelse af bakterielle infektioner hos pattedyr, herunder hos mennesker, under anvendelse af såvel perorale som parenterale ind-givningsmetoder. Forbindelserne er nyttige til bekæmpel-15 sen af infektioner forårsaget af følsomme bakterier hos menneskepatienter. Det er i almindelighed substituenten u R° som bestemmer, hvorvidt en bestemt bakterie vil være følsom over for en bestemt forbindelse med formlen (VIII). En forbindelse med formlen (VIII) nedbrydes til 20 den tilsvarende forbindelse med formlen (VII) (eller saltet deraf) og til penicillansyre-1,1-dioxid (XIII) efter indgift til et pattedyrs-individ ad enten peroral eller parenteral vej.
T._Λ—+ i—ΛΑ (II) o)-N-''-COOH Cy--N -'ΌΟΟΕ 30 (VII) (XIII)
Penicillansyre-1,1-dioxid fungerer derpå som en Ø-lacta-maseinhibitor, og det forøger den antibakterielle effek-35 tivitet af forbindelsen med formlen (VII) (eller saltet u deraf). Når R° er D-2-amino-2-phenylacetyl eller B-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetyl, er forbindelserne nytti-
DK 165746B
22 ge til regulering af infektioner forårsaget af følsomme stammer af Escherichia coli og Staphylococcus aureus.
Til bestemmelse af, om en bestemt stamme af Staphylococ-5 cus aureus eller Escherichia coli er følsom over for en bestemt forbindelse med formlen (II) og (VIII), kan man anvende den tidligere beskrevne in vivo afprøvning. Alternativt kan man måle den minimale inhiberingskoncentra-tion (MIC) af en blanding i forholdet 1:1 af forbindelsen 10 med formlen (VII) (eller dennes salt) og forbindelsen med formlen (XIII) (eller dennes salt). MIC-værdierne kan måles ved den fremgangsmåde, som er anbefalet af International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson og Sherris, Acta Pathologies et Micro-15 biologica Scandinavica, Supp. 217, Sektion B: 64-68
[1971], hvor der anvendes en h j erne-hj erte-inf usions-(BHI)-agar og en anordning til replikation af inokulatio-nen. Rør indeholdende vækst natten over fortyndes 100 gange til anvendelse som standardinokulummet (20 000 - .
20 10 000 celler i ca. 0,002 ml anbringes på agaroverfladen; 20 ml BHI-agar/skål). Man anvender 12 dobbeltfortyndinger af den forbindelse, der skal afprøves, idet begyndelseskoncentrationen af lægemidlet, der skal afprøves, er 200 ug/ml. Når man aflæser pladerne efter 18 timer ved 37 °C, 25 ser man bort fra enkelte kolonier. Følsomheden (MIC) for den organisme, der skal afprøves, accepteres som værende den laveste koncentration af den pågældende forbindelse, som er i stand til at fremkalde fuldstændig inhibering af vækst bedømt med det blotte øje.
30 Når man anvender en antibakteriel forbindelse med formlen (II) eller et salt deraf på et pattedyr, især et menneske, kan man indgive forbindelsen alene, eller den kan blandes med andre antibiotiske stoffer og/eller farmaceu-35 tisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. Sådanne bærestoffer eller fortyndingsmidler udvælges på basis af den tilsigtede indgivningsmetode. Med hensyn til
DK 165746 B
23 peroral indgift kan den antibakterielle forbindelse (II) f.eks. anvendes i form af tabletter, kapsler, pastiller, sugetabletter, pulvere, sirupper, eliksirer, vandige opløsninger og suspensioner og lignende i overensstemmelse 5 med farmaceutisk standardpraksis. Det indbyrdes forhold mellem aktiv bestanddel og bærestof vil naturligvis afhænge af den aktive bestanddels kemiske art, opløselighed og stabilitet, såvel som af den påtænkte doseringsstørrelse. Når det drejer sig om tabletter til peroral anven-10 delse, inkluderer sædvanligt anvendte bærestoffer lactose, natriumcitrat og phosphorsyresalte. I tabletter anvendes hyppigt forskellige sprængmidler, såsom stivelse, og glittermidler, såsom magnesiumstearat, natriumlauryl-sulfat og talkum. Nyttige fortyndingsmidler til peroral 15 indgift i form af kapsler er lactose og polyethylenglyco-ler med høj molekylvægt, f.eks. polyethylenglycoler med molekylvægte på 2000-4000. Når der kræves vandige suspensioner til peroral anvendelse, kombineres den aktive bestanddel med emulgeringsmidler og suspensionsmidler.
20 Der kan, om ønsket, tilsættes visse sødemidler og/eller smagsgivende midler. Til parenteral indgift, hvilket indbefatter intramuskulær, intraperitoneal, subcutan og intravenøs brug, fremstilles sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel, og opløsningernes pH-værdi 25 reguleres og pufres på passende vis. Til intravenøs brug bør den samlede koncentration af opløste stoffer reguleres, således at præparatet gøres isotonisk.
De antibakterielle forbindelser med formlen (II) og far-30 maceutisk acceptable salte deraf, er af nytte hos menneskepatienter, og de daglige doseringer, som skal anvendes, vil ikke adskille sig væsentligt fra andre klinisk anvendte penicillin-antibiotika. Den behandlende læge vil i sidste instans fastlægge den passende dosis for en gi-35 ven patient, og denne kan forventes at variere afhængigt af den individuelle patients alder, vægt og respons, såvel som af arten og omfanget af patientens symptomer.
DK 165746B
24
Forbindelserne (II) vil normalt blive anvendt peroralt i doseringer i området fra ca. 20 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, og parenteralt i doseringer fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, sædvanligvis i 5 opdelte doser. I nogle tilfælde vil det være nødvendigt at anvende doseringer, der ligger uden for disse områder.
De følgende eksempler og præparationer tjener udelukkende til yderligere belysning af opfindelsen. Infrarøde spek-10 tra (IR) blev målt i ren tilstand, som udrivninger med nujol eller som kaliumbromidskiver (KBr-skiver), og diagnostiske absorptionsbånd er rapporteret i bølgetal (cm~ ). Kerneresonansspektre (NMR) blev målt ved 60 MHz for opløsninger i deutereret chloroform (CDCl^), D20, 15 CDgSOCD^ eller deutereret acetone (CDgCOCD^), og toppens placeringer er rapporteret som ppm (dele pr. million) nedad fra tetramethylsilan. Der anvendes følgende forkortelser for toppens faconer: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; dd, dobbelt doublet.
20 EKSEMPEL 1
Iodmethyl-6,6-dibrompenicillanat 25 Til 25 ml acetone blev sat 4,15 g ( 10,2 mmol) chlormeth-yl-6,6-dibrompenicillansyre og 7,5 g (50 mmol) natrium-iodid. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, og acetonen blev afdampet til opnåelse af en mørk inddampningsrest. Denne blev opløst i 150 ml ethylacetat, 30 vasket med vand (3 x 25 ml), mættet saltopløsning (25 ml), tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, hvilket gav en inddampningsrest i form af en olie, som blev renset ved chromatografi på 100 g sili- · cagel, idet man eluerede med 1:1 (efter rumfang) ethyl-35 acetat/hexan. Man opsamlede fraktioner på 30 ml. Produktet blev elueret i fraktionerne nr. 4-6, som blev kombineret og inddampet, hvilket gav 5,59 g af en farveløs
DK 165746 B
25 olie, som krystalliserede ved henstand, smeltepunkt 67-68 °C.
hl-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 5 4,54 (s, IH), 5,8 (s, IH), 5,98 (s, 2H).
Anvendelse af brommethyl-6,6-dibrompenicillanat, bromme-thyl-6,6-dichlorpenicillanat, chlorraethyl-6,6-dichlorpe-nicillanat, chlormethyl-6-chlor-6-iodpenicillanat, chlor-10 methyl-6-brom-6-iodpenicillanat eller brommethyl-6-brom- 6-iodpenicillanat i stedet for chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat ved den oven for beskrevne procedure giver i hvert enkelt tilfælde den tilsvarende iodmethylester.
15 EKSEMPEL 2
Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid
Man afkølede en opløsning af 7,1 g (17,4 mmol) chlormeth- 20 yl-6,6-dibrompenicillanat i 75 ml ethylacetat til 0 °C, og der blev tilsat 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoesyre. Blandingen blev omrørt under nitrogen ved 0 °C natten over, fortyndet til 150 ml med ethylacetat, og der blev tilsat 50 ml vand ved 0 °C. Der blev tilsat tilstrække-25 ligt natriumhydrogensulfit til at ødelægge den oversky
dende persyre, blandingen blev reguleret fra pH 2 til pH
7,5 med natriumhydrogencarbonat, det organiske lag blev skilt fra og vasket med 50 ml mættet natriumhydrogencarbonat, 50 ml vand og 25 ml saltvand. De vaskede ekstrak-r 30 ter blev tørret (MgS04), koncentreret til tørhed under vakuum, og inddampningsresten blev renset ved chromato-grafi på 300 g silicagel, idet man eluerede med 9:1 (efter rumfang) toluen/hexan, hvilket gav 5,0 g (65%) af det ønskede dioxid i form af et krystallinsk fast stof, smel-35 tepunkt 95-96 °C.
DK 165746 B
26 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (s, IH), 5,04 (s, IH), 5,8 (dd, 2H).
Grundstof analyse for: CgHioN05SBr2C1: 5
Beregnet: C 24,59, H 2,29, N 3,18 Fundet: C 24,63, H 2,49, N 3,31.
En anden mere polær komponent blev isoleret fra chromato-10 grafisøjlen, 0,8 g. Denne blev ved 1H-NMR identificeret som en blanding i forholdet 9:1 af a- og 0-sulfoxiderne af chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat.
EKSEMPEL 2Ά 15
Iodmethyl-6,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid
Til 40 ml acetone blev sat 0,25 g (0,05 mmol) iodmethyl- 6,6-dibrompenicillanat, og blandingen blev omrørt indtil 20 der var opnået en opløsning, som blev tilsat 10 ml vand efterfulgt af tilstrækkeligt meget koncentreret phosphor-syre til at regulere blandingen til pH 4,0. Derpå blev tilsat 158 mg (.1 mmol) pulveriseret kaliumpermanganat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,25 timer.
25 Man tilsatte ethylacetat, 100 ml, og vand, 50 ml. Den derved opnåede blanding blev reguleret til pH 2,0 med 6 N saltsyre, og der blev tilsat natriumhydrogensulfit til absorption af det overskydende oxidationsmiddel (pH 2,9).
Det organiske lag blev skilt fra, den vandige fase blev 30 ekstraheret med 60 ml ethylacetat, og de samlede organiske lag blev vasket med mættet saltopløsning (3 x 25 ml).
Efter tørring over vandfrit natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet blev der opnået 0,29 g af en farveløs olie. Olien blev renset ved chromatografi på 25 g silica-35 gel, idet man eluerede med 1:1 ethylacetat/hexan, og idet man udtog fraktioner på 15 ml. Fraktionerne 4 og 5 blev kombineret og inddampet under' vacuum, hvilket gav 0,27 g
DK 165746B
27 (100%) af en farveløs olie, som krystalliserede ved henstand, smeltepunkt 71-73 °C.
1H-NMR (CDClg) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 5 4,49 (s, IH), 5,02 (s, IH), 5,98 (dd, 2H).
Anvendelse af en ækvivalent mængde natriumpermanganat eller calciumpermanganat i stedet for kaliumpermanganat ved den ovenstående procedure førte på tilsvarende måde 10 til det samme produkt.
Forsøg på at fremstille iodmethyl-6,6-dibrompenicillanat- 1,1-dioxid ud fra den i eksempel 2 fremstillede chlor-methylester ved behandling med natriumiodid i acetone 15 under anvendelse af proceduren fra eksempel 1 gav iod-methyl-6e-brompenicillanat-l,1-dioxid.
1H-NMR (CDClg) ppm/delta: 1,55 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,43 (S, IH), 5,2 (d, IH), 5,75 (d, IH), 6,0 (dd, 2H).
20 EKSEMPEL 3
Iodmethyl-6-brom-6-chlorpenicillanat-l,1-dioxid
25 En opløsning af 7,6 g (17,4 mmol) iodmethyl-6-brom-6-chlorpenicillanat i 75 ml ethylacetat blev afkølet til 0 °C, og der til tilsat 7,3 g (36 mmol) m-chlorperbenzoesy-re. Blandingen blev omrørt under nitrogen ved 0 °C natten over, fortyndet til 150 ml med ethylacetat, og der til-30 sattes 50 ml vand ved 0 °C. Der blev tilsat tilstrækkeligt meget natriumhydrogensulfit til at ødelægge overskydende persyre, blandingen blev reguleret fra pH 2 til pH
7,5 med natriumhydrogencarbonat, og det organiske lag blev skilt fra og vasket med 50 ml mættet natriumhydro-35 gencarbonat, 50 ml vand og 25 ml saltvand. De vaskede ekstrakter blev tørret (MgSO^), koncentreret til tørhed under vakuum, og inddampningsresten blev renset ved chro-
DK 165746 B
28 matografi på silicagel.
EKSEMPEL 4 5 Iodmethyl-6,6-dichlorpenicillanat-l, 1-dioxid
Til en opløsning af 4,09 g (0,01 mol) iodmethyl-6,6-di-chlorpenicillanat i 50 ml acetone sættes 2,5 ml (0,24 mol) 30% hydrogenperoxid og 1 ml 0,5 N vandigt natrium-10 wolframat. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time og omrøres natten over ved stuetemperatur. Afdampning af opløsningsmidlet fører til et råt produkt, som renses ved chromatografi på silicagel.
15 Når der anvendes vandigt kaliummolybdat eller zirconium-tetrachlorid i stedet for natriumwolframat ved den ovenstående procedure, er resultatet i det væsentlige det samme.
20 Når der anvendes methanol, ethanol, 2-propanol, methyl-ethylketon eller blandinger deraf med vand som opløsningsmiddel i stedet for acetone, og reaktionen gennemføres ved 25-60 °C, opnås den i overskriften nævnte forbindelse på samme måde.
25 EKSEMPEL 5 1, l-Dioxo-6,6-dibrompenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido- 2-phenylacetamido)penicillanat 30
Til en blanding af 0,232 g (0,37 mmol) tetrabutylammoni-um-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat* og 10 ml acetone blev sat 0,20 g (0,37 mmol) iodmethyl-6,6-dibrom-penicillanat-l,1-dioxid, og blandingen blev omrørt ved 35 stuetemperatur i 30 minutter. Der blev tilsat yderligere 50 mg tetrabutylammonium-D-(2-azido-2-phenylacetamido)pe-nicillanat, og omrøringen blev fortsat i 30 minutter.
DK 165746 B
29
Reaktionsblandingen blev koncentreret til tørhed, og ind-dampningsresten blev anbragt på en søjle af silicagel (50 g). Eluering med 1:1 (v/v) ethylacetat/hexan blev gennemført, idet man udtog fraktioner på 7 ml. Fraktionerne 17-5 24 blev kombineret og inddampet under vakuum, hvilket gav 0,14 g (49%) af det ønskede produkt i form af en lysegul olie.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 10 1,59 (S, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,4 (s, IH), 4,5 (s, IH), 4,97 (s, IH), 5,04 (s, IH), 5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, IH), 7,35 (s, 5H); infrarød (rent) cm”1: 1810, 1775.
15 * Tetrabutylammoniumsaltet blev fremstillet på følgende måde: 1 g natrium-D-2-azido-2-phenylacetamidopenicillanat, 50 ml ethylacetat og 25 ml vand blev blandet sammen og regu-20 leret til pH 2,0 (2 N HC1). Det organiske lag blev skilt fra, vasket med saltvand (10 ml), og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum. Xnddampningsresten i form af et skum blev opløst i 30 ml methylenchlorid, og der blev tilsat 15 ml vand og 40% tetrabutylammoniumhydroxidopløs-25 ning, indtil den vandige fase nåede pH 8,0. Det organiske lag blev skilt fra, det vandige lag blev ekstraheret igen med methylenchlorid (2 x 20 ml) og de samlede ekstrakter blev tørret (Na2S0^) og koncentreret til tørhed, hvilket gav en hård gummi. Denne blev tritureret med ethylacetat 30 (2 x 10 ml) og ethylether (2 x 10 ml). Det derved frem komne snavsethvide faste stof blev lufttørret, hvilket gav 1,25 g af det ønskede tetrabutylammoniumsalt.
35
DK 165746B
EKSEMPEL 6 30 1,l-Dioxo-6,6-dibrompenicillanoyloxymethyl-6-[D-2-benzyl-oxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicilla-5 nat
Til en blanding af 101,3 g (0,25 mol) 6-[D-2-benzyloxy-carbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansy-re, 250 ml vand, 500 ml methylenchlorid og 84,8 g (0,25 10 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat ved 5 °C sættes 125 ml 2 N natriumhydroxid, idet blandingens temperatur holdes ved 5-10 °C. Det organiske lag skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid. De samlede organiske lag tørres (^£80^), og opløsningsmidlet afdam-15 pes under vakuum. Inddampningsresten opløses i 1000 ml ethylacetat, inddampes under vakuum til ca. 300 ml og opbevares i køleskab natten over. Det udfældede tetrabutyl-ammonium-6-[D-2-benzyloxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl )acetamido]penicillanat opsamledes ved filtrering og .
20 tørres under vakuum.
Til 74,1 g (0,10 mol) tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyl-oxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicilla-nat i 1000 ml methylethylketon sættes 49,8 g (0,10 mol) 25 methy1sulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-di- oxid, og den derved fremkomne opløsning omrøres ved 50 °C i 1 time. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og inddampningsresten fordeles mellem ethylacetat og vand. Det vandige lag skilles fra, vaskes med ethylacetat, og de 30 samlede organiske lag vaskes med saltvand og tørres (Na2S0^). Afdampning af ethylacetatet under vakuum giver den i overskriften nævnte forbindelse.
35
DK 165746 B
EKSEMPEL 7 31 1.1- Dioxo-6-g-brompenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat 5
Til en blanding af 0,152 g (0,25 nunol) tetrabutylammoni-ura-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat og 5,0 ml acetone blev sat 0,14 g (0,25 mmol) iodmethy1-6-Λ-brom-penicillanat-1,1-dioxid. Den derved fremkomne farveløse 10 blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, og inddamp-ningsresten blev chromatograferet på en søjle af silicagel (25 g), idet man eluerede med 1:1 (v/v) ethylacetat/hexan. Der blev udtaget fraktioner på 6 ml 15 med ca. 30 sekunders intervaller. Fraktionerne 13-17 blev kombineret og koncentreret under vakuum, hvilket gav 0,125 g af det ønskede produkt i form af et skum.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 20 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,42 (s, IH), 4,5 (s, IH), 4,75 (d, IH), 5,07 (s, IH), 5,3 (d, IH), (d, IH), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,85 (s, bred, 2H), 7,1 (d, IH), 7,35 (s, 5H),
Infrarød (rent cm 1800, 1775.
25 EKSEMPEL 8 1.1- Dioxo-6-a-brompenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat 30 En blanding af 0,38 g (0,5 mmol) tetrabutylammonium-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat, 0,219 g (0,485 mmol) iodmethyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioxid og 10 ml acetone blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, og inddamp-35 ningsresten blev chromatograferet på en søjle af 50 g silicagel, idet man eluerede med 1:1 (v/v) ethylacetat/hexan. Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev
DK 165746B
32 kombineret, og opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav 0,125 g (38%) af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie.
5 1H-NMR (CDClg) ppm (delta): 1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 4,64 (d, IH), 5,05 (s, IH), 5,1 (d, IH), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,08 (d, IH), 7,35 (s, 5H), Infrarød (rent) cm-1: 1795, 1775.
10 EKSEMPEL 9 1, l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenyl-acetamido)penicillanat 15
En blanding af 1,2 g 5% palladium på calciuracarbonat og 30 ml 1:1 (efter rumfang) 2-propanol/methylenchlorid blev hydrogeneret ved 345 kPa (50 psi) i 30 minutter. Derefter tilsattes 0,25 g (0,32 mmol) l,l-dioxo-6,6-dibrompenicil-20 lanoyloxymethyl-6- (D-2-azido-2-phenylacetamido )penicilla- nat opløst i 3 ml methylenchlorid. Den således opnåede blanding blev hydrogeneret ved 345 kPa (50 psi) i 1 time. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, der blev vasket med 30 ml 1:1 2-propanyl/methylenchlorid. Filtratet 25 blev koncentreret under vakuum til et lysebrunt fast stof. Dette blev tritureret med 15 ml ethylether, filtreret, vasket med 10 ml ether og lufttørret, hvilket gav 0,195 g produkt.
30 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,5 (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, IH),.4,55 (s, IH), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, IH).
35 EKSEMPEL 10
DK 165746B
33 1, l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenyl-acetamido)penicillanat, hydrogenbromid 5
En blanding af 0,125 g (0,17 mmol) 1,l-dioxo-6-a-brom- penicillanoyloxymethyl-6- (D-2-azido-2-phenylacetamido )pe- nicillanat, 10 ml methylenchlorid, 10 ml 2-propanol og 0,35 g 10% palladium på carbon blev hydrogeneret ved 345 10 kPa (50 psi) i 75 minutter. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet under vakuum til en snavsethvid, fast inddampningsrest. Denne blev tritureret med ethylether, filtreret, vasket med ether, og produktet blev tørret under en nitrogenatmosfære, 15 hvilket gav 78 mg af den i overskriften nævnte forbin- delse. Det infrarøde spektrum og H-NMR-spektret i di-methylsulfoxid (Dg) var identiske med de tilsvarende spektre for en autentisk prøve.
20 Hydrogenering af 100 mg 1,l-dioxo-6-Ø-brompenicillanoyl-oxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat i 1 time ved den ovenstående procedure gav 68 mg af det samme produkt.
25 30 35
Claims (3)
1. Halogenpenicillansyreestere med den almene formel 5 O 0 Ϊ \ / (V) 10 7 1¾
10 U-N-3 O ^COgCHgX hvori X er Cl, Br, I eller 0S0oR2, hvor R2 er (C- -C£ )al- o o " lD kyl eller CgH^R°, hvor R er Cl, Br, I, N02, -Cg) alkyl 15 eller (C^-Cg)alkoxy, og Y og Z hver for sig er Cl, Br eller I, eller Y er H, og Z er I, eller når X er Br eller 2 OSOgR , Y er H, og Z er Cl, Br eller I.
2. Forbindelser ifølge krav 1, hvori Y og Z hver for sig 20 er Cl eller Br, og X er Cl, Br eller I, eller Y er Η, Z er Cl eller Br, og X er Br.
3. Forbindelser ifølge krav 2, hvori Y og Z begge er Br, og X er Cl eller I. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24645681A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US24645681 | 1981-03-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK121491D0 DK121491D0 (da) | 1991-06-21 |
| DK121491A DK121491A (da) | 1991-06-21 |
| DK165746B true DK165746B (da) | 1993-01-11 |
| DK165746C DK165746C (da) | 1993-06-07 |
Family
ID=22930766
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK127182A DK162392C (da) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat eller 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-oe2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamidoaapenicillanat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og dihalogensubstituerede derivater af disse forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DK121491A DK165746C (da) | 1981-03-23 | 1991-06-21 | Halogenpenicillansyreestere |
| DK021892A DK167119B1 (da) | 1981-03-23 | 1992-02-20 | Halogenpenicillansyreestere |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK127182A DK162392C (da) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat eller 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-oe2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamidoaapenicillanat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og dihalogensubstituerede derivater af disse forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK021892A DK167119B1 (da) | 1981-03-23 | 1992-02-20 | Halogenpenicillansyreestere |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0061274B1 (da) |
| JP (3) | JPS57169493A (da) |
| KR (1) | KR860001368B1 (da) |
| AU (1) | AU531892B2 (da) |
| BG (2) | BG37380A3 (da) |
| CA (1) | CA1213581A (da) |
| CS (1) | CS227345B2 (da) |
| DD (1) | DD202163A5 (da) |
| DE (1) | DE3267505D1 (da) |
| DK (3) | DK162392C (da) |
| EG (1) | EG15803A (da) |
| ES (2) | ES8305768A1 (da) |
| FI (1) | FI74284C (da) |
| GB (1) | GB2095250A (da) |
| GR (1) | GR75935B (da) |
| GT (1) | GT198274393A (da) |
| HK (1) | HK52487A (da) |
| HU (2) | HU187667B (da) |
| IE (1) | IE52835B1 (da) |
| IL (1) | IL65308A (da) |
| IN (1) | IN159362B (da) |
| MY (1) | MY8700499A (da) |
| NO (1) | NO159658C (da) |
| NZ (1) | NZ200066A (da) |
| PH (1) | PH17602A (da) |
| PL (3) | PL138851B1 (da) |
| PT (1) | PT74621B (da) |
| RO (2) | RO87946A (da) |
| SG (1) | SG23387G (da) |
| SU (2) | SU1277897A3 (da) |
| YU (2) | YU42761B (da) |
| ZA (1) | ZA821899B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
| PH20068A (en) * | 1982-12-06 | 1986-09-18 | Pfizer | Process and intermediates for sultamicillin and analogs |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
| ES2100125B1 (es) * | 1995-06-02 | 1998-04-01 | Asturpharma S A | Procedimiento de preparacion de esteres de metanodiol de acido dioxopenicilanico. |
| CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR830001903B1 (ko) * | 1979-02-13 | 1983-09-19 | 레오 파마슈티칼 프로덕츠 리미티드 | 페니실란산유도체의 제조방법 |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| ZA80646B (en) * | 1979-03-05 | 1981-02-25 | Pfizer | Process and intermediates for penicillanic acid,1,1-dioxide and esters thereof |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
-
1982
- 1982-02-09 IN IN102/DEL/82A patent/IN159362B/en unknown
- 1982-03-15 EP EP82301296A patent/EP0061274B1/en not_active Expired
- 1982-03-15 BG BG055782A patent/BG37380A3/xx unknown
- 1982-03-15 DE DE8282301296T patent/DE3267505D1/de not_active Expired
- 1982-03-15 BG BG067396A patent/BG38939A3/xx unknown
- 1982-03-16 GB GB8207695A patent/GB2095250A/en not_active Withdrawn
- 1982-03-17 GT GT198274393A patent/GT198274393A/es unknown
- 1982-03-18 NO NO820898A patent/NO159658C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 DD DD82238305A patent/DD202163A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 NZ NZ200066A patent/NZ200066A/en unknown
- 1982-03-21 EG EG148/82A patent/EG15803A/xx active
- 1982-03-22 ZA ZA821899A patent/ZA821899B/xx unknown
- 1982-03-22 KR KR8201223A patent/KR860001368B1/ko not_active Expired
- 1982-03-22 IE IE659/82A patent/IE52835B1/en unknown
- 1982-03-22 RO RO82113915A patent/RO87946A/ro unknown
- 1982-03-22 DK DK127182A patent/DK162392C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 SU SU823408198A patent/SU1277897A3/ru active
- 1982-03-22 HU HU82852A patent/HU187667B/hu unknown
- 1982-03-22 CA CA000398989A patent/CA1213581A/en not_active Expired
- 1982-03-22 FI FI820991A patent/FI74284C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 RO RO106986A patent/RO84278B/ro unknown
- 1982-03-22 PT PT74621A patent/PT74621B/pt unknown
- 1982-03-22 AU AU81764/82A patent/AU531892B2/en not_active Expired
- 1982-03-22 GR GR67669A patent/GR75935B/el unknown
- 1982-03-22 ES ES510655A patent/ES8305768A1/es not_active Expired
- 1982-03-22 IL IL65308A patent/IL65308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 SU SU823408198K patent/SU1277898A3/ru active
- 1982-03-22 HU HU842661A patent/HU189917B/hu unknown
- 1982-03-22 YU YU619/82A patent/YU42761B/xx unknown
- 1982-03-23 PL PL1982240663A patent/PL138851B1/pl unknown
- 1982-03-23 PL PL1982240664A patent/PL139261B1/pl unknown
- 1982-03-23 CS CS822014A patent/CS227345B2/cs unknown
- 1982-03-23 PL PL1982235578A patent/PL134250B1/pl unknown
- 1982-03-23 PH PH27043A patent/PH17602A/en unknown
- 1982-03-23 JP JP57046185A patent/JPS57169493A/ja active Granted
-
1983
- 1983-01-13 ES ES518970A patent/ES8403132A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-10-23 YU YU1810/84A patent/YU43585B/xx unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG233/87A patent/SG23387G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK524/87A patent/HK52487A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 JP JP62188687A patent/JPS6345287A/ja active Pending
- 1987-07-28 JP JP62188686A patent/JPS63146886A/ja active Pending
- 1987-12-30 MY MY499/87A patent/MY8700499A/xx unknown
-
1991
- 1991-06-21 DK DK121491A patent/DK165746C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-20 DK DK021892A patent/DK167119B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71742C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid. | |
| CA1178575A (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide | |
| CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| DK165746B (da) | Halogenpenicillansyreestere | |
| EP0094227B1 (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
| FR2579597A1 (fr) | Esters d'alceneamidocephalosporines | |
| US4393001A (en) | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
| NO832871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyrederivater som er egnet som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielle penicillinderivater | |
| CH634324A5 (fr) | Acides amino-spiro(oxa(ou thia)cycloalcane-penam)-carboxyliques. | |
| CS227349B2 (cs) | Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)- penicilanótů | |
| NO841068L (no) | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. | |
| NO172493B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-beta (substituert)-(s)-hydroksymetylpenicillansyrer og derivater derav | |
| US4139628A (en) | Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives | |
| NO159659B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| DK163926B (da) | 6-halogen- eller 6,6-dihalogen-1,1-dioxopenicillanoyloxy-methyl-6-oed-2-(2-alkoxycarbonyl-1-methylvinylamino- eller 1-methyl-3-oxo-1-butenylamino)-2-phenylacetamidoaapenicillanater | |
| US4054568A (en) | Thiazolo(5,4-f)quinoline-8-carboxylic acid derivatives | |
| EP0128718A1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| CS228945B2 (cs) | Způsob přípravy halogenmethylesterů 6-substituovaných nebo 6,6-d<§ubstituovaných 1,1-dfoxidft penicilanové kyseliny | |
| JPS643876B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |