NO172493B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-beta (substituert)-(s)-hydroksymetylpenicillansyrer og derivater derav - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-beta (substituert)-(s)-hydroksymetylpenicillansyrer og derivater derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO172493B NO172493B NO880297A NO880297A NO172493B NO 172493 B NO172493 B NO 172493B NO 880297 A NO880297 A NO 880297A NO 880297 A NO880297 A NO 880297A NO 172493 B NO172493 B NO 172493B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- beta
- reaction
- compound
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 3-phthalidyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 5
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical group CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYLGDMROVERI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C=NC2=C1 QSBYLGDMROVERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBICSUODQLDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C=C)C=NC2=C1 KBICSUODQLDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCLNKUPWSQJGGI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylbenzimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=C)C(C=O)=NC2=C1 SCLNKUPWSQJGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DJRLXHBFATVHJX-UHFFFAOYSA-N 2-(benzimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CCO)C=NC2=C1 DJRLXHBFATVHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N bromohydrin Chemical compound BrC[C]1CO1 JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 6-(substituert)-hydroksymetylpenicillansyrer, visse estere og farmasøytisk akseptable salter derav.
En av de best kjente og mest benyttede klasser av antibakterielle midler utgjøres av beta-laktam-antibiotikaene. Disse forbindelsene kjennetenges ved at de har en kjerne som består av en 2-acetidinon (beta-laktam) ring kondensert til en tiazolidin- eller til en dihydro-1,3-tiazinring. Når kjernen inneholder en tiazolidinring, omtales forbindelsene vanligvis som penicilliner, mens de når kjernen inneholder en dihydro-tiazinring, betegnes cefalosporiner. Typiske eksempler på penicilliner med klinisk anvendelse er benzylpenicillin (penicillin G), fenoksymetylpenicillin (penicillin V), ampicillin og karbenicillin. Typiske eksempler på vanlige cefalosporiner er cefalotin, cefalexin og cefazolin.
På tross av den utstrakte bruk og anerkjennelse av beta-laktam-antibiotika som verdifulle kjemoterapeutiske midler, har de den vesentlige ulempe at noen av dem ikke er virksomme mot visse mikroorganismer. Man mener at denne resistens hos en bestemt mikroorganisme mot et slikt beta-laktam-antibiotikum,
i mange tilfeller skyldes at mikroorganismen danner en beta-laktamase. Dette er enzymer som spalter beta-laktamringen i penicilliner og cefalosporiner til produkter som mangler antibakteriell virkning. Enkelte substanser har imidlertid evnen til å hemme beta-laktamaser, og når en beta-laktamasehemmer benyttes i kombinasjon med et penicillin eller cefalosporin, kan den øke eller potensere penicillinets eller cefalosporinets antibakterielle effekt mot visse mikroorganismer. Det regnes som en potensering av den antibakterielle effekt når den antibakterielle aktivitet av en kombinasjon av en beta-laktamasehemmende substans og et beta-laktam-antibiotikum er signifikant høyere enn summen av de antibakterielle virkninger av de individuelle komponentene.
De 6-beta-(substituert)-(S)-hydroksymetylpenicillansyrer og esterderivater som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, er spesielle ved at de har fremragende antibakteriell virkning mot resistente mikroorganismer, hvilket tyder på at disse forbindelsene også har evne til å hemme disse organismers beta-laktamase.
US-patent 4.287.181 omtaler enkelte 6-substituerte penicillansyre-1,1-dioksyder og deres estere, hvor 6-substituenten er
og hvor bl.a. R3 er H eller alkanoyl og R4 er H, (Cj-C4) alkyl, fenyl, benzyl eller pyridyl, som er egnede beta-laktamase-hemmere. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en antibakteriell 6-beta-(substituert)-(S)-hydroksymetyl-penicillansyre med formel og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1> er og R er hydrogen eller resten av en estergruppe som lett hydrolyseres in vivo, valgt fra 3-ftalidyl,
hvor R<5> og R6 hver er hydrogen eller alkyl med 1-2 karbonatomer, n er 1 til 5 og R<7> er alkyl med 1-5 karbonatomer.
Siden de nye forbindelsene inneholder et basisk nitrogen i gruppen R , kan de danne syreaddisjonssalter. Slike salter med farmasøytisk akseptable syrer omfattes av oppfinnelsen. Eksempler på slike syrer er saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, glukonsyre, sakkarinsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, p-klorbenzensulfonsyre og 2-naftalensulfonsyre.
Forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen hvor R er hydrogen, danner dessuten kationiske salter, og fremstilling av slike salter med farmasøytisk akseptable kationer omfattes også av oppfinnelsen. Eksempler på slike kationer er natrium, kalium, ammonium, kalsium, magnesium, sink, samt substituerte ammoniumsalter dannet med aminer, så som dietanolamin, cholin, etylendiamin, etanolamin, N-metylglukamin og prokain.
hvor R<1> er som tidligere angitt.
I det første trinn av denne reaksjonsfølge bringes en ester av forbindelse 1 i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som benzen, toluen, xylen, pentan, tetrahydrofuran, metylenklorid, dietyleter eller blandinger derav, i kontakt med et Grignard-reagens som metylmagnesiumbromid, ved lav temperatur, for å danne et magnesium-penicillin-intermediat. Dette omsettes med det passende aldehyd R-^HO, hvor R<1> er som tidligere definert, ved ca. -78°C. Ved fullført omsetning avbrytes reaksjonen med eddiksyre og vann, og bromhydrin-produktet 2 fraskilles i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann.
Reduksjon av 2 utføres med et organotinnhydrid, f.eks. dialkyltinndihydrider, trialkyltinnhydrider eller triaryltinn-hydrider. Det foretrukne reduksjonsmiddel er tri-n-butyltinnhydrid.
Reaksjonen med tinnhydridet utføres vanligvis i nærvær av et reaksjons-inert oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidler egnet for bruk sammen med det reduserende organotinnhydrid er slike som i det vesentlige løser opp utgangsforbindelsen 2, men som selv ikke reagerer med reduksjonsmidlet. Eksempler på slike oppløsningsmidler er aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, klorbenzen og naftalen; og etere som etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1,2-dimetoksyetan. Av økonomiske og hensiktsmessige grunner er foretrukne opp-løsningsmidler benzen, tetrahydrofuran og toluen.
Ved denne hydrogenolyse med reduserende organotinnhydrid fordres teoretisk ekvimolare mengder bromhydrin og hydrid. I praksis benyttes ofte et hydridoverskudd for å sikre fullstendig omsetning.
Hydrogenolysen med organotinnhydrider går under de ovenfor nevnte foretrukne betingelser praktisk talt til endes uten bruk av katalysator. Reaksjonen påskyndes imidlertid av frie radikaler, f.eks. UV-bestråling, eller en katalytisk mengde azobisisobutyronitril eller peroksyder, så som benzoylperoksyd. En katalytisk mengde azobisisobutyronitril er en foretrukket kilde for frie radikaler til formålet.
Forbindelsen med formel 2 oppløses i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, hvoretter oppløsningen holdes under inert atmosfære, f.eks. nitrogen- eller argonatmosfære, og tilsettes passende mengde organotinnhydrid og, eventuelt, den frie radikal-dannende kilde, f.eks. azobisisobutyronitril, hvorpå den resulterende blanding omrøres ved en temperatur i området fra 0°C opp til oppløsningsmidlets kokepunkt. Ved tilbakeløps-temperatur er reaksjonstiden flere timer og kan for enkelthets skyld også være over natten.
Produktet 3. kan isoleres etter kjente fremgangsmåter. Således kan for eksempel oppløsningsmidlet fjernes og det gjenværende produkt renses ved kromatografi.
Bruk av de nevnte tinnhydrider gir produkter som er substituert i 6-stillingen i beta-posisjonen; dvs. R<1->C(H)
(OH)- har beta-konfigurasjon ved tilknytning til penicillatets 6-stilling.
Ved kromatograf i kan 3_, som er en 6-beta-forbindelse, separeres videre i to (4. og 5) isomerer som følge av det asymmetriske karbon i karbinolet tilknyttet 6-stillingen. Av de tilgjengelige 6-beta-(R) og 6-beta-(S) isomerer, er sistnevnte den foretrukne isomer.
Som nevnt ovenfor, er en spesielt foretrukket karboksy-beskyttende gruppe, R, allyl. Gruppen kan fjernes ved milde sure eller alkaliske hydrolysebetingelser med tilfredsstillende resultat, men en spesielt foretrukket metode for fjerningen benytter et oppløselig palladium(0)kompleks, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) som katalysator, en metode som tidligere er beskrevet av Jeffrey & McCombie, J.
Org. Chem., 47, 587-590 (1982). Etter en typisk fremgangsmåte kombineres allylesteren i et reaksjons-inert
oppløsningsmiddel, f.eks. etylendiklorid, metylenklorid, kloroform, etylacetat, og en katalytisk mengde tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), for eksempel fra 1 til 5 molprosent av allylesteren og en omtrent tilsvarende vekt trifenylfosfin, under nitrogenatmosfære. Et natrium- eller kaliumsalt av 2-etylheksanoat tilsettes utgangs-allylesteren i ekvimolar mengde, hvoretter den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur inntil fullstendig utfelling av det ønskede salt. Vanligvis er reaksjonen på det vesentlige over etter 2-20 timer. Saltet oppsamles deretter, f.eks. ved filtrering.
Forbindelsene med formel 4, hvor R er en ester-dannende rest som lett hydrolyseres in vivo, kan fremstilles direkte fra den korresponderende forbindelse hvor R er hydrogen, natrium eller kalium, ved konvensjonell forestringsteknikk. Hvilken metode som velges vil avhenge av strukturen av den ester-dannende rest, og vil lett kunne avgjøres av fagmannen. Når R er valgt fra 3-ftalidyl, 4-krotonlaktonyl, gamma-butyrolakton-4-yl og grupper med formel
hvor n, R<5>, R<6> og R<7> er som tidligere definert, kan de fremstilles ved alkylering av en forbindelse, fremstillet i henhold til oppfinnelsen, hvor R er hydrogen, med et halogenid med formel R<b>Q, dvs. et 3-ftalidylhalogenid, et 4-
krotonlaktonylhalogenid, et gamma-butyrolakton-4-ylhalogenid eller en forbindelse med formel
hvor Q er halogen og R5, R6 og R7 er som tidligere definert. Uttrykket "halogenid" betyr her derivater av klor, brom og jod. Reaksjonen utføres ved å løse opp et salt av forbindelsen, f.eks. formel 4. hvor R er hydrogen, i et egnet polart organisk oppløsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, og deretter tilsette ca. 1 molar ekvivalent av det passende halogenid (RbQ) . Etter at omsetningen i det vesentlige er over, isoleres produktet ved hjelp av standardteknikk. Det er ofte tiltrekkelig å fortynne reaksjonsmediet med et overskudd av vann og deretter ekstrahere produktet over i et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, og så gjenvinne produktet ved fordampning av oppløsningsmidlet. Salter av utgangsmaterialer som vanligvis benyttes er alkalimetallsalter, så som natrium-og kaliumsalter, tertiære aminsalter, så som trietylamin-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin- og N-metylmorfolinsalter, samt kvartære ammoniumsalter som tetrametylammonium- og tetrabutylammoniumsalter. Reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra 0 til 100°C, vanligvis ved ca. 25°C. Den nødvendige tid for å nå full omsetning avhenger av en rekke faktorer som bl.a. konsentrasjonen av reaktantene og reagensenes reaktivitet. Av halogenforbindelsene vil således jodidet reagere hurtigere enn bromidet, som igjen reagerer
hurtigere enn kloridet. Ved bruk av en klorforbindelse vil det noen ganger være fordelaktig å tilsette opp til 1 molar ekvivalent av et alkalimetalljodid for å påskynde reaksjonen. Forøvrig benyttes vanligvis reaksjonstider på 1-24 timer.
Utgangsaldehydet F^CHO, hvor R<1> er som tidligere definert, er syntetiserbart etter kjente fremgangsmåter, f.eks.: Omsetning av en passende aromatisk hydrokarbon-forløper med n-butyllitium og dimetylformamid eller etylformiat.
Som nevnt ovenfor, viser forbindelsene med formel 4 hvor R er H, og salter av disse, aktivitet i antibakterielle in vitro-undersøkelser. Slik aktivitet påvises ved å måle de minste inhiberende konsentrasjonene (MIC) i mikrogram/ml overfor en rekke mikroorganismer. Fremgangsmåten som ble fulgt er den som er anbefalt av International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson & Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav. Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)] , og benytter BHI-agar (brain heart infusion) og replika-inokuleringssystemet. Vekstmedier på rør som hadde stått over natten, ble fortynnet 100 ganger for bruk som standard-podemateriale (20.000-10.000 celler i ca. 0,002 ml ble anbragt på agaroverflaten; 20 ml BHI-agar/skål). Tolv dobbelte fortynninger av testforbindelsen ble benyttet med startkonsentrasjon av testf orbindelsen på 200 /xg/ml. Enkelt-kolonier ble oversett ved avlesning av skålene etter 18 timer ved 37°C. Testorganismens følsomhet (MIC) regnes som den laveste konsentrasjon av testforbindelse eller kombinasjon av slike, som kan gi fullstendig veksthemming vurdert med det blotte øye.
Som tidligere nevnt er forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, potente antibakterielle midler mot et stort utvalg mikroorganismer. Deres virkning mot ellers resistente organismer tyder på at de i tillegg til å være antibakterielle midler, også er hemmere av beta-laktamase, enzymet som hos resistente mikroorganismer, inaktiverer beta-laktam antibiotika. Denne teorien styrkes ved at økningen i antibakteriell aktivitet under kombinasjon av de nye forbindelsene med en beta-laktamasehemmer for en bestemt mikroorganisme, er ubetydelig.
Forbindelser med formel 4 hvor R er H, og salter derav, er egnet som idustrielle antimikrobielle midler, for eksempel ved vannbehandling, slimkontroll, beskyttelse av maling og treverk, og dessuten til lokal påføring som desinfeksjonsmiddel. Ved slik anvendelse av disse forbindelsene er det ofte hensiktsmessig å blande virkestoffet med et ugiftig bæremiddel, så som vegetabilsk olje, mineralolje eller en bløtgjørende krem. De kan også løses opp eller dispergeres i flytende fortynnings- eller oppløsningsmidler som vann, alkanoler, glykoler eller blandinger av disse. I de fleste tilfeller kan det passe å benytte virkestoffkonsentrasjoner på 0,1-10% av preparatets totalvekt. Av enda større betydning er det at forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes for behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr, spesielt mennesket.
Forbindelser hvor R er hydrogen eller resten av en estergruppe som er lett hydrolyserbar in vivo, er antibakterielle midler in vivo. Ved bestemmelse av slik aktivitet påføres mus eksperimentelle infeksjoner ved intraperitoneal inokulering med en standardisert kultur av testorganismen suspendert i 5% gastrisk mucin fra svin. Infeksjonsgraden standardiseres slik at musene får en letaldose av organismen (letaldosen er det minimale organisme-inokulum som trengs for sikker avlivning av 100% av de infiserte, ubehandlede kontrollmus). Testforbindelsen gis i ulike doseringsnivåer, p.o. eller i.p., til grupper av infiserte mus. Ved avsluttet undersøkelse måles aktiviteten ved å telle antall overlevende behandlede dyr, for hver dose. Aktiviteten uttrykkes som prosent av antall dyr som overlever ved en gitt dosering, eller beregnet som PD50 (dose som beskytter 50% av dyrene mot infeksjon). Ved bruk in vivo kan disse nye forbindelsene gis oralt eller parenteralt. Ved oral administrasjon ligger den daglige dosering i området 10-
200 mg/kg legemsvekt. Den parenterale døgndose vil være 10-40 mg/kg legemsvekt. Bæremidler egnet for parenteral injeksjon, kan være vandige, f.eks. vann, isotonisk saltoppløsning, isotonisk dekstrose, Ringer<*>s oppløsning, eller ikke-vandige, men basert på oljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfrø, jordnøtt, mais, sesam), eller dimetylsulfoksyd og andre ikke-vandige bæremidler som ikke forstyrrer preparatets terapeutiske virkning og som er ugiftige i de volumer eller forhold som benyttes (glycerol, propylenglykol, sorbitol). Det kan dessuten med fordel
fremstilles preparater egnet for fremstilling av oppløsninger før administrasjonen. Slike preparater kan inneholde flytende fortynningsmidler, som f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol, etc; buffere, hyaluronidase, lokalanestetika og uorganiske salter for å gi ønskede farmakologiske egenskaper. Disse forbindelsene kan også kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bæremidler, herunder faste fortynningsmidler, vandige bæremidler, ugiftige organiske oppløsningsmidler i form av kapsler, tabletter, pastiller, trokisker, tørrblandinger, suspensjoner, oppløsninger og parenterale oppløsninger eller suspensjoner. I alminnelighet benyttes forbindelsene i de ulike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer fra ca. 0,5% til ca. 90% av preparatets totalvekt.
Oppfinnelsen belyses ytterligere gjennom de etterfølgende eksempler. Proton og C<13->kjernemagnestiske resonansspektra ble tatt opp ved 60, 250 eller 3 00 MHz i oppløsninger i deuterokloroform (CDC13) , deuteriumoksyd (D20), perdeuteroaceton (CD3COCD3) eller perdeutero-dimetylsulfoksyd (DMS0-d6) , og toppenes posisjoner er uttrykt i ppm (parts per million) mot avtagende felt fra tetrametylsilan. Følgende forkortelser benyttes: s, singlett; d, dublett; dd, dobbeldublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, bred.
Eksempel 1
6-beta-(2-[l-vinylbenzimidazolyl]-(S) - hydroksy)metylpenicillansyre
( R = H)
A. 1-( 2- hydroksyetyl) benzimidazol
En blanding av 35,4 g (0,3 mol) benzimidazol og 26,4 g (0,3 mol) etylenkarbonat ble oppvarmet i 5 timer ved 120°C. Den avkjølte smelte ble behandlet med benzen (500 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling. Benzenet ble dekantert fra en gul olje og avkjølt for å gi 18,48 g produkt.
Den gule olje ble tilsatt en krystall-kim og fikk stå i flere dager. Aceton ble tilsatt til det halvfaste stoff, hvorpå blandingen ble filtrert og faststoffene vasket med kloroform. Vaskevæskene ble kombinert, konsentrert til tørrhet og omkrystallisert fra benzen, 10,47 g. Fraksjonene ble kombinert og ga 28,95 g av det ønskede produkt.
B. 1-( 2- kloretvl) benzimidazol
Til en oppslemming av 30 g (0,185 mol) l-(2-hydroksyetyl)benzimidazol i 200 ml metylenklorid ble det dråpevis tilsatt 13,5 ml (0,185 mol) tionylklorid i 50 ml av det samme oppløsningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, tilsatt til et like stort volum vann og gjort basisk (pH 8-9) ved tilsetning av natriumbikarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 27,3 g produkt.
C. 1- vinylbenzimidazol
Til 3,61 g (20 mmol) 1-(2-kloretyl)benzimidazol i 50 ml tetrahydrofuran ble det porsjonsvis tilsatt 960 mg (20 mmol) 50% natriumhydrid, hvorpå blandingen ble omrørt i 3 timer. Faststoffene ble frafiltrert, vasket med tetrahydrofuran og vaskevæsker og filtrat inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i acetonitril, vasket med heksan og acetonitrilet konsentrert for å gi 2,77 g produkt som en gul olje.
D. l- vinylbenzimidazol- 2- karboksaldehyd
Til en nedkjølt (-78°C) oppløsning av tørr tetrahydrofuran (300 ml) inneholdende 13,27 ml (94,6 mmol) diisopropylamin ble det tilsatt 37,86 ml 2,5M oppløsning av n-butyllitium i heksan, hvorpå blandingen ble omrørt i 30 minutter, l-vinylbenzimidazol (13,6 g, 94,6 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Etylformiat (8,4 ml, 104,1 mmol) ble deretter tilsatt, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk anta romtemperatur i løpet av natten. Eddiksyre (5,4 ml, 99,6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilsatt til 500 ml vann og 3 00 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ekstrahert med mer etylacetat (2 x 100 ml), de organiske faser kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje, 17 g. Residuet ble renset ved kromatografi på 700 g silikagel ved bruk av etylacetat-kloroform (1:9; volum/volum) som eluent for å gi 6,7 g produkt som et lysebrunt faststoff. E. Allyl 6-(2-[l-vinylbenzimidazolyl]hydroksy)-metyl- 6- brompenicillanat
Til 100 ml metylenklorid inneholdende 3,1 g (7,98 mmol) allyl-6,6-dibrompenicillanat, nedkjølt til -78°C, under nitrogen, ble det tilsatt 2,57 ml (7,98 mmol) av en 2,5M oppløsning metylmagnesiumbromid i eter, hvorpå blandingen ble omrørt i 30 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble tilsatt 1,37 g (7,98 mmol) l-vinyl-2-benzimidazol-2-karboksaldehyd i 20 ml metylenklorid, hvorpå blandingen ble omrørt i 2 timer. Eddiksyre (0,45 ml, 7,98 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen helt over i 100 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi produktet som et halvfast stoff.
F. Allyl-6-beta-(2-[l-vinylbenzimidazolyl]-(S)-
og ( R)- hydroksy) metylpenicillanat
Til 50 ml benzen inneholdende produktet fra Eksempel 1E (7,98 mmol) ble det tilsatt 21,5 ml (79,8 mmol) tri-n-butyltinnhydrid, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, residuet oppløst i acetonitril og den organiske oppløsning vasket (2 x 50 ml) med heksan. Fjerning av acetonitrilet ga en rå blanding av produktene som en olje som ble kromatografert på 150 g silikagel ved bruk av etylacetat-kloroform (1:9, volum/volum) som eluent. 6-beta-(R)-isomeren, 557 mg, var det minst polare produkt, mens 6-beta-(S)-isomeren, 660 mg, var det mest polare produkt.
NMR-spekteret for 6-beta-(S) (CDC13) viste absorbsjon ved 1,38 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 4,46 (s, 1H); 4,6 (dd, J= Hz og 18Hz, 1H); 4,64 (m, 2H); 5,2-5,5 (m, 4H); 5,54 (d, J=5Hz, 1H); 5,68 (d, J=18Hz, 1H); 5,8-6,0 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 3H); 7,48 (m, 1H) og 7,68 (m, 1H) ppm.
G. 6-beta-(2-[l-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroksy)-metylpenicillansyre- kaliumsalt
Til 660 mg (1,6 mmol) allyl-6-beta-(2-[1-vinylbenz-imidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat i 10 ml dietyleter-etylacetat (1:1, volum/volum) ble det tilsatt 25 mg trifenylfosfin, 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 3,2 ml 5M oppløsning av kalium-2-etylheksanoat (1,6 mmol) i etylacetat, hvorpå blandingen ble omrørt i 30 minutter. Faststoffene ble frafiltrert og vasket med eter for å gi
600 mg produkt som et gult faststoff.
NMR-spekteret (D20) viste absorbsjon ved 1,34 (s, 3H) ; 1,54 (s, 3H); 4,24 (s, 1H); 4,44 (dd, J=6Hz og 14Hz, 1H); 5,45 (m, 2H); 5,55 (d, J=6HZ, 1H); 5,72 (d, J=14Hz, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,4 (m, 2H) og 7,7 (m, 2H) ppm.
Eksempel 2
Pivaloyloksymetyl-6-beta-(2-[1-vinylbenz-imidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat
( R = fCH,U CCO, CH?-)
Klormetyl-pivalat (0,2 ml, 1,4 mmol) og 590 mg
(1,43 mmol) kalium-6-beta-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat ble tilsatt til 10 ml dimetylformamid og den resulterende oppløsning omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (100 ml) og eteren vasket (3 x 50 ml) med vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 580 mg av en gul olje som ble kromatografert på 20 g silikagel ved bruk av etylacetat-kloroform (1:9, volum/volum). Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert for å gi 424 mg produkt.
NMR-spekteret (300 MHz, CDC13) viste absorbsjon ved 1,16 (s, 9H) ; 1,36 (s, 3H) ; 1,58 (s, 3H) ; 4,44 (s, 1H) ; 4,59 (dd, J=4HZ og 12Hz, 1H); 5,26-5,44 (m, 2H); 5,5 (d, J=4Hz, 1H); 5,66 (d, J=12Hz, 1H) ; 5,77 (ABq, Jab=4Hz , 2H) ; 7,1-7,3 (m, 3H) ; 7,44 (m, 1H) og 7,62 (m, 1H) ppm.
Eksempel 3
Acetoksymety1-6-beta-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat
( R = CH, CO?CH?-)
På lignende måte som i Eksempel 2 ga 200 mg kalium-6-beta-(2-[1-vinylbenz imidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat og 60 mg kloraceton, 60 mg av det ønskede produkt som et hvitt faststoff, etter kromatografi på 25 g silikagel.
NMR-spekteret (300 MHz-CDCl3) viste absorbsjon ved 1,44 (s, 3H); 1,66 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 4,28 (m, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,63 (dd, J=6Hz og 12Hz, 1H); 5,34-5,54 (m, 2H); 5,6 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,73 (d, J=12Hz, 1H) ; 5,82 (ABq, J^SHz, 2H) ; 7,24-7,4 (m, 3H); 7,55 (d, 1H) og 7,73 (d, 1H) ppm.
Eksempel 4
5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetyl-6-beta-(2-r1-vinvlbenzimidazolvl1-( S)-hvdroksv)metvloenicillanat
Ved å gå ut fra 411 mg (0,1 mmol) kalium-6-beta-(2-[lvinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat og 193 mg (0,1 mmol) 4-brommetyl-5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen og benytte fremgangsmåten i Eksempel 2, ble 280 mg av det ønskede produkt isolert som et gult faststoff.
NMR-spekteret (300 MHz, CDC13) viste absorbsjon ved 1,32 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 4,44 (s, 1H); 4,52 (dd, J=6Hz og 10Hz, 1H); 4,86 (ABq, J=12Hz, 2H); 5,3 (m, 1H); 5,41 (d, J=10Hz, 1H); 5,53 (d, J=6Hz, 1H); 5,64 (m, 1H); 7,16-7,3 (m, 3H) ; 7,48-7,56 (m, 1H) og 7,6-7,7 (m, 1H) ppm.
Eksempel 5
1-(etoksykarbonyloksy)-(R) og (S)-etyl-6-beta-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]- (S) -hydroksy)metylpenicillanat
R = C,H. OCO, CH( CH,') -)
Ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 2 ga 1,0 g
(2,43 mmol) kalium-6-beta-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S) - hydroksy)metylpenicillanat og 0,33 ml (2,43 mmol) alfa-klordietylkarbonat, 496 mg av en orange olje. Etter kromatografi på 100 g silikagel ble det oppnådd 162 mg av esteren med (S)-konfigurasjon i ester-delen av strukturen og 180 mg av den korresponderende (R)-isomer forurenset med noe (S)-isomer.
NMR-spekteret (300 MHz, CDC13) av (S)-isomeren viste absorbsjon ved 1,28 (t, 3H) ; 1,43 (s, 3H) ; 1,55 (d, 3H); 1,6 (s, 3H) ; 4,19 (q, 2H) ; 4,41 (s, 1H) ; 4,55 (dd, J=4Hz og 12Hz, 1H); 5,33 (d, J=10Hz, 1H); 5,43 (d, J=12Hz); 5,56 (d, J=4Hz, 1H); 5,68 (d, J=16Hz, 1H); 6,75 (q, 1H); 7,2-7,4 (m, 3H); 7,5-7,6 (m, 1H) og 7,7-7,8 (m, 1H) ppm.
NMR-spekteret (300 MHz, CDC13) av (R)-isomeren viste absorbsjon ved 1,28 (t, 3H) ; 1,43 (s, 3H) ; 1,55 (d, 3H) ; 1,60 (s, 3H) ; 4,19 (q, 2H) ; 4,41 (s, 1H) ; 4,55 (dd, 1H) ; 5,33 (d, 1H) ; 5,43 (d, 1H) ; 5,56 (d, 1H) ; 5,68 (d, 1H) ; 6,75 (q, 1H) ;
7,2-7,4 (m, 3H); 7,5-7,6 (m, 1H) og 7,7-7,8 (m, 1H) ppm.
Eksempel 6
1-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etyl 6-beta-(2-[l-vinylbenz-imidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat
( R = ( S) C,H «OCO, CH( CH?l -)
A. tetra- n- butvlammonium 6, 6- dibrompenicillanat
Til en oppløsning av 250 ml metylenklorid og 180 ml vann inneholdende 36 g 6,6-dibrompenicillansyre, ble det tilsatt 8,4 g natriumbikarbonat og porsjonsvis tetra-n-butylammonium-sulfat. pH ble holdt ved 7-7,5 ved tilsetning av en 2N natriumhydroksydoppløsning. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 2 0 minutter. Den fraskilte organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en orange olje.
B. 1-(etoksykarbonyloksy)-(S) og
( R)- etyl 6, 6- dibrompenicillanat
Til 250 ml aceton ble det tilsatt 59,2 g tetra-n-butyl-ammonium-6,6-dibrompenicillanat, 15,2 g alfa-klordietylkarbonat og 15 g natriumjodid, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Acetonet ble fjernet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat. Den organiske oppløsning ble vasket med vann (3x), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en mørk olje. Residuet ble ekstrahert med eter og ga etter konsentrering en gul olje. Behandling av en eteroppløsning (200 ml) av oljen med heksan ga 2,2 g av (S)-isomeren. Konsentrering av filtratet og opptak i 25 ml eter, fulgt av tilsetning av 25 ml heksan ga ytterligere 2,5 g (S)-isomer. Filtratet ble inndampet til tørrhet og fikk stå i 2 uker. Det krystalliserte materialet ble omkrystallisert fra eter-heksan for å gi 4,42 g av (R)-isomeren.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) (S)-isomer: 1,29 (t, 3H) ; 1,47 (s, 3H) ; 1.55 (d, 3H); 1,58 (s, 3H); 4,2 (q, 2H); 4,48 (S, 1H); 5,76 (s, 1H) og 6,77 (q, 1H) ppm.
<:>H-NMR (300 MHz, CDC13) (R)-isomer: 1,32 (t, 3H); 1,5 (s, 3H) ; 1.56 (d, 3H); 1,61 (s, 3H) ; 4,25 (q, 2H) ; 4,5 (s, 1H) ; 5,77 (s, 1H) og 6,8 (q, 1H) ppm.
C. 1-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etyl-6-(2-[1-vinyl-benzimidazolyl] hydroksy) metvl- 6- brompenicillanat
Ved å gå ut fra 4,75 g 1-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etyl-6,6-dibrompenicillanat, 3,75 ml metylmagnesiumbromid (2,8M i eter), 1,72 g l-vinylbenzimidazol-2-karboksaldehyd og bruk av fremgangsmåten i Eksempel 1E, ble produktet oppnådd som et orange glassaktig materiale.
D. 1-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etyl-6-beta-(2-r1- vinylbenzimidazolyl1 - ( S)- hydroksy) metylpenicillanat
Til produktet fra Eksempel 6C i 50 ml benzen ble det tilsatt 26,9 ml tri-n-butyltinnhydrid, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Etter henstand ved romtemperatur over natten ble benzenet fjernet og residuet oppløst i acetonitril. Acetonitriloppløsningen ble vasket med heksan og konsentrert for å gi en orange olje som ble kromatografert på 150 g silikagel ved bruk av 10% etylacetat i kloroform som eluent, for å gi 750 mg av (6-beta, 8-(S), (S)-Bac)-isomeren, 458 mg av (6-beta, 8-(R), (S)-Bae)-isomeren og 819 mg av en rå l:l-blanding av isomerer.
NMR-spekteret (300 MHz, CDC13) av den ønskede (6-beta, 8-(S), (S)-Bae)-isomer viste absorbsjon ved 1,28 (t, 3H); 1,44 (s, 3H); 1,55 (d, 3H); 1,6 (s, 3H); 4,19 (q, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,54 (dd, 1H) ; 5,3-5,7 (m, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,73 (d, 1H) ; 6,76 (q, 1H); 7,2-7,4 (m, 3H); 7,5-7,6 (m, 1H og 7,7-7,8 (m, 1H) ppm.
Eksempel 7
1-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etyl-6-beta-(2-[1-vinyl-benzimidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat-tosylatsalt
Til 50 mg av produktet fra Eksempel 6D i 25 ml eter ble det tilsatt 17,6 mg tørr p-toluensulfonsyre i 3 ml eter, hvorpå blandingen ble omrørt i 10 minutter. Faststoffet ble frafiltrert under nitrogen og tørket, 42 mg.
NMR-spekteret (300 MHz, CDC13) viste absorbsjon ved 1,26 (t, 3H) ; 1,4 (s, 3H) ; 1,52 (d, 3H) ; 1,58 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 3,72 (d, 1H); 4,17 (q, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,89 (dd, J=4Hz,
10Hz, 1H); 5,38 (d, J=4Hz, 1H); 5,59 (d, J=10Hz, 1H) ; 5,9-6,0 (m, 2H); 6,71 (q, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,18-7,3 (m, 1H); 7,5-7,7 (m, 3H); 7,74 (d, 2H); 7,7-7,8 (m, 1H) og 7,8-7,9 (m, 1H) ppm.
Eksempel 8
1-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etyl-6-beta-(2-[1-vinyl-benzimidazolyl]-(S)-hydroksy)metylpenicillanat-mesylatsalt
Til 100 mg av produktet fra Eksempel 6D i 25 ml eter ble det tilsatt 19,2 mg metansulfonsyre i 1 ml eter. Etter omrøring i 30 minutter ble faststoffet frafiltrert under nitrogen og tørket, 93 mg.
NMR-spekteret (300 MHz, CDC13) viste absorbsjon ved 1,27 (t, 3H); 1,41 (s, 3H); 1,53 (d, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,83 (s, 3H);
3,72 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,42 (s, 1H); 4,86 (dd, J=6Hz, 10Hz, 1H); 5,44 (d, J=6Hz, 1H); 5,56 (d, J=10Hz, 1H); 5,9-6,1 (m, 2H) ; 6,7-6,8 (m, 1H) ; 7,2-7,3 (m, 1H); 7,5-7,7 (m, 1H) og 7,9-8,0 (m, 1H) ppm.
Eksempel 9
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2 og gå ut fra passende kaliumsalt, natriumjodid og halogenid, ble følgende estere fremstillet:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutiskaktiv forbindelse med formeleller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1> erog R er hydrogen eller resten av en estergruppe som er lett hydrolyserbar in vivo, valgt fra 3-ftalidyl,hvor R<5> og R6 hver er hydrogen eller alkyl med ett til to karbonatomer, n er 1 til 5 og R7 er alkyl med ett til fem karbonatomer, karakterisert veda) reduksjon av en forbindelse med formelenhvor R er allyl, med et organotinnhydrid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, b) fraskillelse av den ønskede 6-beta-(S)-isomer ved kromatogra f i, c) fjernelse av gruppen R med betydningen allyl under anvendelse av trifenylfosfin og en katalytisk mengde av tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, og eventuelt alkylering av et basesalt av produktet hvor R er H, med en forbindelse med formelenhvor R er ovennevnte rest av en estergruppe som er lett hydrolyserbar in vivo, og Q er klor, brom eller jod, og, om ønsket, omdannelse av den dannede forbindelse til sine tilsvarende farmasøytisk akseptable salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US731987A | 1987-01-27 | 1987-01-27 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO880297D0 NO880297D0 (no) | 1988-01-25 |
NO880297L NO880297L (no) | 1988-07-28 |
NO172493B true NO172493B (no) | 1993-04-19 |
NO172493C NO172493C (no) | 1993-07-28 |
Family
ID=21725481
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO880297A NO172493C (no) | 1987-01-27 | 1988-01-25 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-beta (substituert)-(s)-hydroksymetylpenicillansyrer og derivater derav |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0276942B1 (no) |
JP (1) | JPS63246384A (no) |
KR (1) | KR900005050B1 (no) |
CN (1) | CN1014710B (no) |
AT (1) | ATE74359T1 (no) |
AU (2) | AU590142B2 (no) |
CA (1) | CA1288091C (no) |
DD (1) | DD279882A5 (no) |
DE (1) | DE3869630D1 (no) |
DK (1) | DK36788A (no) |
ES (1) | ES2031589T3 (no) |
FI (1) | FI880334A (no) |
GR (1) | GR3004460T3 (no) |
HU (1) | HU205765B (no) |
IE (1) | IE60348B1 (no) |
IL (1) | IL85167A (no) |
MY (1) | MY102312A (no) |
NO (1) | NO172493C (no) |
NZ (1) | NZ223296A (no) |
PH (1) | PH24478A (no) |
PL (2) | PL159842B1 (no) |
PT (1) | PT86613B (no) |
SU (2) | SU1591812A3 (no) |
YU (2) | YU46436B (no) |
ZA (1) | ZA88514B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY102312A (en) * | 1987-01-27 | 1992-05-28 | Pfizer | 6-beta (substituted)-c-hydroxymethyl-penicillanic acids and derivatives thereof |
WO1998029114A1 (en) * | 1996-12-30 | 1998-07-09 | Bar-Ilan University | Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof |
GB0128052D0 (en) * | 2001-11-22 | 2002-01-16 | Drug Discovery Lab As | Compounds |
US8187727B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-05-29 | Lg Chem, Ltd. | Imidazole derivatives, preparation method thereof and organic electronic device using the same |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4272439A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 6-(Substituted-hydroxymethylene penams) |
US4304779A (en) * | 1979-05-09 | 1981-12-08 | Schering Corporation | 6-(Nitrogen-containing heterocyclic)hydroxymethylpenicillanic acids, compounds related thereto and processes for their preparation |
US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
EP0083977A1 (en) * | 1982-01-11 | 1983-07-20 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor |
SU1395144A3 (ru) * | 1984-01-30 | 1988-05-07 | Пфайзер Инк. (Фирма) | Способ получени 6-замещенных метиленпенициллановых кислот,или их сложных эфиров,или их солей с щелочными металлами |
DE3584015D1 (de) * | 1984-01-30 | 1991-10-17 | Pfizer | 6-(substituierte) methylen-penicillansaeure und 6-(substituierte) hydroxymethyl-penicillansaeure und deren derivate. |
MY102312A (en) * | 1987-01-27 | 1992-05-28 | Pfizer | 6-beta (substituted)-c-hydroxymethyl-penicillanic acids and derivatives thereof |
-
1988
- 1988-01-20 MY MYPI88000048A patent/MY102312A/en unknown
- 1988-01-20 DE DE8888300425T patent/DE3869630D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 AT AT88300425T patent/ATE74359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 EP EP88300425A patent/EP0276942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 ES ES198888300425T patent/ES2031589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 IL IL8516788A patent/IL85167A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 AU AU10743/88A patent/AU590142B2/en not_active Ceased
- 1988-01-25 CA CA000557293A patent/CA1288091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-25 NO NO880297A patent/NO172493C/no unknown
- 1988-01-25 PT PT86613A patent/PT86613B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 SU SU884355157A patent/SU1591812A3/ru active
- 1988-01-26 IE IE19788A patent/IE60348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 PH PH36405A patent/PH24478A/en unknown
- 1988-01-26 CN CN88100588A patent/CN1014710B/zh not_active Expired
- 1988-01-26 FI FI880334A patent/FI880334A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 PL PL1988270301A patent/PL159842B1/pl unknown
- 1988-01-26 ZA ZA88514A patent/ZA88514B/xx unknown
- 1988-01-26 KR KR8800565A patent/KR900005050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 YU YU14488A patent/YU46436B/sh unknown
- 1988-01-26 HU HU88293A patent/HU205765B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 PL PL88292979A patent/PL161601B1/pl unknown
- 1988-01-26 NZ NZ223296A patent/NZ223296A/xx unknown
- 1988-01-26 DK DK036788A patent/DK36788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-27 JP JP63016775A patent/JPS63246384A/ja active Pending
- 1988-01-27 DD DD88312469A patent/DD279882A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 SU SU884356907A patent/SU1681730A3/ru active
-
1989
- 1989-06-19 YU YU124389A patent/YU47020B/sh unknown
-
1990
- 1990-01-25 AU AU48832/90A patent/AU613821B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-04-29 GR GR920400826T patent/GR3004460T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS61178988A (ja) | 6β‐ヒドロキシメチルペニシラン酸誘導体の製法 | |
DK155740B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf | |
JPS6056160B2 (ja) | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸1,1−ジオキシド | |
US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
US4419284A (en) | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
US4342768A (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics | |
NO172493B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-beta (substituert)-(s)-hydroksymetylpenicillansyrer og derivater derav | |
US4468351A (en) | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives | |
US5885981A (en) | Antibacterial penem esters derivatives | |
US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
US5321020A (en) | Antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
DK167119B1 (da) | Halogenpenicillansyreestere | |
EP0031509B1 (en) | Penem derivatives | |
NO833415L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder | |
JPS6118760A (ja) | 抗細菌性7‐オキソ‐4‐チア‐1‐アザ ビシクロ〔3,2,0〕ヘプタ‐2‐エン誘導体 | |
US4393001A (en) | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
US4782050A (en) | 6-beta(substituted)-(S)-hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof | |
EP0392681B1 (en) | Antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
US4192801A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
US4376076A (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide | |
NL8003597A (nl) | 6-amino-spiro (penam-2,4'-piperidine)-3-carbonzuren, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. | |
GB1567562A (en) | Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives |