PT86613B - Processo de preparacao de acidos 6-beta(substituido)-(s)-hidroximetil-penicilanicos e seus derivados - Google Patents

Description

invento relaciona-se com novos ãcj_ dos hidroximetiIpenicilânicos substituidos em 6, certos ésteres e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização como agentes anti-bacterianos e intermediários para esse fim.

Uma das classes de agentes anti-bacterianos mais bem conhecidos e amplamente usados é a classe conhecida como antibióticos beta-lactâmicos. Estes compostos são caracterizados pelo facto de terem um núcleo consistindo num núcleo 2-azetidinona(beta-lactam) fundido quer com um anel tiazolidina quer com um anel dihidro-1,3-tiazina. Quando o núcleo contém um anel tiazolidina, os compostos são usualmente mencionados genéricamente como penicilinas, enquanto que quando o núcleo contém um anel dihidrotiazina, os compostos são mencionados como cefalosporinas.Exemplos típicos de penicilinas que são habitualmente usados na prática clínica são penicilina benzílica (penicilina G), penicilina fenoximeti1ica (penicilina V), ampicilina e carbenicilina; exemplos típicos de cefalosporinas comuns são a cefa lotina, cefalexina e cefazolina.

Contudo, apesar da ampla utilização e da ampla aceitação dos antibióticos beta-lactâmicos como agentes quimioterapêuticos valiosos (importantes), estes antibióticos apresentam uma desvantagem importante pelo facto de certos membros não serem activa dos contra certos microorganismos. Pensa-se que, em muitos casos, esta resistência de um microorganismo em particular em relação a um dado antibiótico beta-lactâmico resulta do facto do microorganismo produzir uma beta-lactamase. Estas últimas substâncias são enzimas que fazem a clivagem do anel beta-lactam das penicilinas e cefalosporinas para dar origem a produtos que não possuem actividade anti-bacteriana. Contudo, certas substâncias têm a capacidade de inibir beta-lactamases, e quando se utiliza um inibidor da beta-lactamase em combinaI

ção com uma penicilina ou cefalosporina, ele pode aumentar ou realçar a eficácia anti-bacteriana da penicilina ou da cefalosporina contra certos microorganismos. Considera-se que existe um realçamento da eficácia anti-bacteriana quando a actividade anti-bacteriana de uma combinação de uma substância inibidora da beta-1actamase de um antibiótico beta-lactâmico ê substancialmente maior do que a soma das actividades anti-bacterianas dos componentes individuais.

Os ácidos (S)-hidroximeti lpenicilânicos substituídos em 6-beta e certos derivados ester deste invento são únicos pelo facto de possuírem uma actividade anti-bacteriana marcante contra microorganismos resistentes, indicando que estes compostos também possuem a capacidade de inibir a beta lactamase destes organismos.

A patente dos E.U.A. No. 4.287.181 apresenta certos ácidos penicilânicos 1,1-dióxidos e seus ésteres substituídos em 6 em que o substituinte em 6 é

0R_q

R₄-CH e, inter alia, Rg é H ou alcanoilo e R^ ê H, (Cj-C₄)alquilo, fenilo, benzilo ou piridilo, que são úteis como inibidores da beta-lactamase.

presente invento proporciona ácidos (S)-hidroximetilpenicilânicos substituídos em (S) anti-bacterianos com a fórmula

•N e um seu sal farmaceuticamente aceitável em _nl > que R e

onde R é fenilo, vinilo, alilo, ciclopropilo, propargilo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, metoxi, metoximetilo, 2-metoximetilo, metiltiometilo ou 2-tieni lmetilo;

R⁴ é vinilo, alilo ou alquilo com um a três átomos de carbono; X é hidrogénio, metilo, metoxi ou fluoro; e R ê hidrogénio, benzilo, alilo e o resíduo de um grupo éster hidroliz^ vel râpidamente in vivo seleccionado entre 3-ftalidilo,

4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo,

-CH_C = C-R5 2| 1 0 0 X n 0	R5 , -COCO(CH-) CO«H , θ
R5 ·	R5
-COCOk	e -COCO-R7
R6	'6 R

r c onde R e R são cada um deles hidrogénio ou alquilo com um a dois átomos de carbono, n é 1 a 5 e R^é alquilo com um a seis átomos de carbono.

Um grupo preferido de compostos são aqueles em que R^ é

onde X e R são cada um deles hidrogénio. Neste grupo são especialmente preferidos compostos em que R é vinilo, propargilo, metiltiometilo, alilo, 2-fluoroetilo, fluorometilo, ciclopropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, 2-tieniImetilo ou metoxi.

Uma segunda classe preferida de compostos é aquela em que R¹ é

e R é hidrogénio.

Uma terceira classe preferida de com i postos é aquela em que R é

e R é hidrogénio.

E também considerado parte do presente invento um método para o tratamento de uma infecção bacteriana num animal mamífero que consiste em administrar ao referido animal uma quantidade anti-bacterianamente eficaz de um composto com a fórmula

ο em que R ê fenilo, vinilo, alilo, ciclopropilo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, metoxi, propargilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metiltiometilo ou 2-tienilmeti-

4 lo; R é fenilo ou vinilo; R ê vinilo, alilo ou alquilo com um a três átomos de carbono; X é hidrogénio, metilo,

Q metoxi ou fluoro; R é hidrogénio ou alquilo com um a três

Q átomos de carbono; e R é hidrogénio ou o resíduo de um grupo éster râpidamente hidrolizâvel in vivo seleccionado entre 3-ftalidilo, 4-crotonolactoni lo, gama-butirolacton-4-ilo,

__CH₂ç=(j:-R⁵

V° η

ο

R⁵ » 7

-COCOR t

R⁶

-COCO(CH₂)_nCO₂H ou

R⁵

I 7

-coco₉r ' 6

R r r onde R e R são cada um deles hidrogénio ou alquilo com um a dois átomos de carbono, n é 1 a 5 e R⁷ é alquilo com um a seis átomos de carbono.

Apresentam um interesse especial compostos em que R° é

X

e X e R são cada um deles hidrogénio. São preferidos os O compostos em que R é tilo ou ^-propilo.

Um segundo grupo de compostos preferidos são aqueles em que R° é

8

R é hidrogénio e R é metilo. São preferidos neste grupo compostos em que X é hidrogénio, 5-, 6- ou 7-metilo, 5-metoxi ou 5-fluoro.

Cornos os compostos do presente invento contêm um azoto básico nos grupos representados por R° e R¹, eles são capazes de formar sais de adição de ácido. Esses sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis são incluídos no invento. Exemplos desses ácidos são ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, málico, tartático, maleico, fumárico, glucônico, sacárico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, p-clorobenzenossulfónico e 2-naftalenossul fónico.

Além disso, os compostos do presente g invento em que R ou R são hidrogénio formam sais catiónicos e esses sais com catiões farmaceuticamente aceitáveis são incluídos no invento. Exemplos desses catiões são sódio, potássio, amónio, cálcio, magnésio, zinco; e sais de amónio substituídos formados com aminas tais como dietanolamina, colina, etilenodiamina, etanolamina, N-metiIglucamina e procaina.

Os compostos do invento são preparados por meio do método geral que se segue:

(Η / H)

onde r! e R° são tal como foram préviamente definidos.

No primeiro passo desta sequência de reacções um éster do composto 1 num solvente de reacção inerte tal como benzeno, tolueno, xileno, pentano, tetrahidrofurano, cloreto de metileno, éter dietílico ou suas misturas, é feito contactar a baixas temperaturas com um reageii te de Grignard tal como brometo de magnésio metilico para formar um intermediário penicilina de magnésio. Este ê feito reagir com o aldeido apropriado R^CHO ou R°CHO, onde R¹ e R° são tal como foram préviamente definidos, a cerca de -78°C. A reacção, quando completa, é arrefecida com ácido acético e água e o produto bromohidrina 2 é separado num solvente não miscível com a água.

A redução de 2 é realizada com uns hidretosde estanho orgânico tais como dihidretos de dialquil estanho, hidretos de trialquil estanho ou hidretos de triaril estanho. 0 agente redutor preferido é hidreyo de tri-n-buti1-estanho.

A reacção que utiliza os referidos hidretos de estanho é habitualmente realizada na presença de um solvente de reacção inerte, Os solventes apropriados para utilização com os agentes redutores hidretos de estanho orgânico são aqueles que dissolvem substancialmente o composto de partida com a fórmula 2 mas que não eles mesmos reagem

com o agente redutor hidreto. Exemplos desses solventes incluem os hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno e naftaleno; e éteres tais como éter etílico, éter isopropi1ico, tetrahidrofurano, dioxano e

1,2-dimetoxietano. Solventes particularmente preferidos por razões de economia e eficácia são o benzeno, tetrahidrofurano e tolueno.

Ao realizar a hidrogenólise utilizando agentes redutores hidretos de estanho orgânico, são requeridas teóricamente quantidades equimolares de bromohidrin e de hidreto. Na prática um excesso de hidreto é frequentemente utilizado para assegurar uma reacção completa.

A hidrogenólise pelos hidretos de estanho orgânico prossegue até ficar substancialmente completa nas condições preferidas atrás apresentadas sem utilização de um catalisador. Contudo, a reacção é apressada por meio de uma fonte de radicais livres tais como, por exemplo, luz ultravioleta, ou uma quantidade catalítica de azo-bis-isobutironitrilo ou peróxidos tais como peróxido de benzoilo. Uma quantidade catalítica de azo-bis-isobutironitrilo é uma fonte preferida de radicais livres para esta reacção.

Tipicamente, o composto com a fórmula 2 é dissolvido num solvente de reacção inerte, a solução é mantida sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de azoto ou de argão, a quantidade apropriada de hidreto de estanho orgânico,éfacultativamente, a fonte de radicais livres, por exemplo, azo-bis-isobutironitrilo, adicionado e a mistura resultante agitada a uma temperatura com uma variação preferida entre cerca de 0°C até ao ponto de ebulição do solvente. 0 tempo de reacção à temperatura de refluxo é de várias horas e pode usar-se às horas da noite por motivos de conveniência.

produto 3 pode ser isolado por métodos convencionais conhecidos na técnica. Por exemplo, o solvente pode ser removido e o produto residual pode ser purificado por cromatografia.

A utilização dos hidretos de estanho atrás referidos proporciona produtos que são substituídos na posição-6 na posição-beta; isto é, o R^- ou R°C(H)(0H)encontra-se na configuração beta quando ligado à posição-6 do penicilanato.

Pela utilização de cromatografia 3, que é um composto 6-beta pode ainda ser separado em dois isômeros (4 e 5) em virtude do carbono assimétrico do carbi'•J Aj nol ligado na posição-6. Entre os isômeros disponíveis

6-beta-(R) e 6-beta(S) disponíveis, o último é o isómero preferido e os compostos do presente invento.

Tal como foi atrás referido, um grupo protector carboxi especialmente preferido, R, é alilo.Embora este grupo possa ser removido por meio de processos de hidrólises suaves ácidas ou alcalinas com resultados satisfatórios, um método especialmente preferido para a sua remoção utiliza um complexo de paládio (0) solúvel, tetrakis (trifenilfosfina)paládio(O) como um catalisador, um método préviamente referido por Jeffrey and McCombie, J. Org.Chem., 47, 587-590 (1982). Num processo típico o éster alilo em solvente de reacção inerte, por exemplo, dicloreto de etileno, cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etilo, e uma quantidade catalítica de tetrakis (trifenilfosfina) paládio(O), por exemplo entre cerca de 1 e 5 mole por cento tendo como base o éster alilo, e um peso aproximadamente igual de trifenilfosfina são combinados sob uma atmosfera de azoto. A isto adicionou-se um sal de sódio ou de potássio de 2-etilhexanoato numa quantidade equimolar em relação ao ester alilo de partida e a mistura resultante é

agitada à temperatura ambiente até a precipitação do sal dese jado ficar completa.Usualmente a reacção fica substancialmente completa ao fim de duas a vinte horas. 0 sal é então recolhido, por exemplo, por filtração.

Os compostos do invento, por exemplo, com a fórmula 4, em que R ê um resíduo formador de éster râpidamente hidrolizável in vivo podem ser preparados directamente a partir do composto correspondente em que R é hidrogénio, sódio ou potássio, por meio de técnicas de esterificação convencionais. 0 método especifico escolhido dependerá da estrutura precisa do resíduo formador de éster, mas um método apropriado será râpidamente seleccionado por um especialista nesta técnica. No caso em que R é seleccionado entre 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo e grupos com as fórmulas

-CH

C = C-R⁵

2| I

-COCO(CH₂)_nC0₂H ,

R⁵

R⁶

-cocor

R⁵ ' 7

-COCOOR r c γ onde n, R , R e R são tal como foram préviamente definidos, os compostos do invento podem ser preparados por alquilação do composto do invento apropriado em que R é hidrogénio com um haleto com a fórmula R^Q, que é um haleto de 3-ftalidilo, um haleto de 4-crotonolactonilo, um haleto de gama-butirolacton-4-ilo ou um composto com a fórmula

w ο

R⁶

Q-COCOR⁷ ,

R⁵

Q-COCO(CH₂)_nCO₂H

R⁵ ou

R⁶

O-COCOOR⁷

R⁵

6 7 em que Q é halo e R , R e R são tal como foram previamente definidos. As expressões haleto e halo pretendem significar derivados do cloro, bromo e iodo. A reacção é tipicamente realizada dissolvendo um sal do composto de por exemplo, fórmula 4 em que R é hidrogénio num solvente orgâAZ nico polar apropriado, por exemplo, N,N-dimetilformamida, adicionando então cerca de um equivalente molar do haleto apropriado (R^bQ). Quando a reacção se processou essencialmente até ficar completa, o produto é isolado por meio de técnicas padrão. E frequentemente suficiente diluir o meio da reacção com um excesso de água, extraindo-se então o produto para um solvente orgânico não miscível com a âgua recuperando-se então uma parte do meio de evaporação do solvente. Sais de material de partida que são habitualmente utilizados são sais de metal alcalino, tais como sais de sódio e de potássio, sais de amina terciária, tais como sais trietilamina, N-etilpiperidina, Ν,Ν-dimetilani1ina e N-metilmorfolino e sais de amónio quaternário, tais como sais de tetrametilamónio e sais de tetrabutilamónio. A reacção ê realizada a uma temperatura variando entre cerca de 0 e

100°C, e usualmente a cerca de 25°C. 0 período de tempo necessário para que a reacção fique completa varia de acordo cim uma série de factores, tais como a concentração dos reagentes e a reactividade dos reagentes. Assim, quando se considera o composto halo, o iodeto reage mais rápidamente do que o brometo, o qual por seu lado reage mais rápidamente i do que o cloreto. Com efeito, é por vezes vantajoso, ao J utilizar-se um composto cloro, adicionar-se até um equivalente molar de um iodeto de metal alcalino. Isto tem o efeito de acelerar a reacção. Tomando em consideração os factores atrás referidos, são usados habitualmente tempos de reacção que variam entre cerca de 1 e cerca de 24 horas.

ί

Alternativamente, a metade éster rápidamente hidrolisável pode ser incorporada na estrutura de 1 e ser realizada através de uma sequência de passos, tal como foi préviamente descrito para R = alilo.

Além disso, o éster

-COCO(CH-) CO_oH i c 2 n 2

R pode também ser preparado por hidrogenação do correspondente éster benzílico

R⁶

-COCO (CH)CO,CH,C,H, i e 2 D 2 2 O □

R usando hidrogénio e um catalisador paládio-sobre-carvão.

Os aldeídos de partida R^CHO e

R°CHO, em que R¹ e R° são tal como foram prêviamente definidos, ou se encontram disponíveis corercialmente ou são preparados por métodos conhecidos nesta técnica, por exemplo,

1. Oxidação dos precursores correspondentes do álcool primário utilizando por exemplo, oxidantes tais como dicromato de potássio, ácido crómico/piridina, oxidação catalítica na presença de metais nobres, dióxido de manganésio ou dióxido de selênio.

2. Reacção do hidrocarboneto aromático correspondente substituído com metilo com por exemplo, diôxido de selénio.

3. Reacção de um precursor do hidrocarboneto aromático apropriado com n-butil lítio e dimetilformamida ou formato de etilo.

Tal como foi atrás indicado, os compostos com a fórmula 4 em que R é H, e os seus sais, revelam actividade em testes antí-bacterianos in vitro. Essa actividade é demonstrada medindo as concentrações inibidoras mínimas (CIMs) em mcg/ml contra uma série de microorganismos. 0 processo que é seguido é o recomendado por International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Estudo Colaborativo Internacional sobre Testes de Sensibilidade aos Antibióticos)/.Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)7, e utiliza agar de infusão cérebro coração e o dispositivo de replicação dos inóculos. Tubos para crescimento em forno são diluídos 100 vezes para utilização como inôculo padrão (20.000-1 10.000 células em aproximadamente 0,002 ml são colocadas sobre a superfície do agar; 20 ml de agar BHI/placa). São utilizadas doze diluições de duas vezes o composto do teste, sendo a concentração inicial da droga do teste de 200 mcg/ml. São ignoradas as colónias únicas quando se faz a leitura das placas após 18 horas a

ί

I a 37°C. A susceptibi1 idade (CIM) do organismo do teste é aceite como a concentração mais baixa do composto do teste { ou a combinação de compostos capazes de produzir uma inibição completa do crescimento julgada a olho nú.

Tal como foi préviamente indicado, í os compostos do presente invento são agentes anti-bacterianos ' potentes contra uma ampla série de microorganismos. A sua ; potência contra organismos de outro modo resistentes sugere que além de serem agentes anti-baierianos, estes compostos são inibidores da beta-lactamase, o enzima possuído pelos ► microorganismos resistentes que inactiva os antibióticos beta-lactâmicos. Esta teoria é corroborada pelo aumento in- ¹ significante da actividade antibacteriana ao combinar um composto do presente invento com um inibidor conhecido da beta-lactamase contra um microorganismo especifico.

Os compostos com a fórmula 4 onde R I é H, e seus sais, são Cteis como antimicrobianos industriais, por exemplo no tratamento da âgua,controlo do lodo, preserva_ ção da pintura e preservação da madeira, assim como para aplicação tópica como desinfectantes. No caso da utilização destes compostos para tal aplicação, é frequentemente con- j veniente misturar o ingrediente activo com um veiculo nãotóxico, tal como óleo vegetal ou mineral ou um creme emoliente. De um modo semelhante, estes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos em diluentes ou solventes líquidos tais como água, alcanois, glicois ou suas misturas.Na maior parte dos casos é apropriado utilizar concentrações do ingrediente activo variando entre cerca de 0,1 por cento e cerca de 10 por cento em peso, tendo como base a composição total.

Factor mais importante, os compostos deste invento podem ser utilizados no tratamento de infecções bacterianas nos mamíferos, particularmente no homem.

Os compostos do presente invento em n que R e R são hidrogénio ou o resíduo de um grupo éster râpidamente hidrolisável in vivo são agentes antibacterianos in vivo. Ao determinar essa actividade, são produzidas infecções experimentais em ratinhos por meio de inoculação intraperitoneal dos ratinhos com uma cultura estandardizada do organismo do teste suspensa em mucina gástrica de porco a 5 por cento. A gravidade da infecção é estandardizada de modo a que os ratinhos recebam uma dose letal do organismo (a dose letal é o inóculo mínimo do organismo requerido para consistentemente matar 100 por cento dos ratinhos de controlo infectados, não tratados). 0 composto do teste é administrado com vários níveis de dosagem, p.o., ou j_.p, a grupos de ratinhos infectados. No final do teste, a actividade é avaliada pela contagem do número de sobreviventes entre os animais tratados com uma determinada dose. A actividade é expressa como a percentagem de animais que sobrevive com uma determina, da dose, ou calculada como um PD_5Q (dose que protege 50% dos animais , da infecção).

Quando usados in vivo, estes novos compostos podem ser administrados oralmente ou parentéricamente. Quando administrados pela via oral, a dose diária variará entre cerca de 10 e cerca de 200 mg por quilograma do peso corporal. A dose (posologia) parentérica diária variará entre cerca de 10 e cerca de 40 mg por kg do peso corporal. Os veículos apropriados para injecção parentérica ou podem ser aquosos tais como a água, solução salina isotónica, dextrose isotónica, solução de Ringer ou não-aquosos tais como óleos gordos de origem vegetal (sementes de algodão, óleo de amendoim, milho, sésamo), dimetilsulfóxido e outros veiculos não-aquosos que não vão interferir com a eficácia terapêutica da preparação e que são não-tóxicos no volume ou proporção usados (glicerol, propileno glicol, sorbitol).Adicionalmente, as composições apropriadas para preparação extemporânea de soluções antes da administração pode

-21ser feita vantajosamente. Essas composições podem incluir diluentes líquidos; por exemplo, propileno glicol, carbonato de dietilo, glicerol, sorbitol, etc.; agentes tampão, hialuronidase, anestésicos locais e sais inorgânicos para proporcionar propriedades farmacológicas desejáveis. Estes compostos podem também ser combinados com vários vaiculos inertes farmaceuticamente aceitáveis incluindo diluentes sólidos, veículos aquoso, solventes orgânicos não-tóxicos sob a forma de cápsulas, comprimidos, pastilhas, trociscos, misturas secas, suspensões, soluções, elixires e soluções ou suspensões parentéricas. Em geral, os compostos são usados sob várias formas de dosagem com níveis de concentração variando entre cerca de 0,5 por cento e cerca de 90 por cento em peso da composição total.

presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem.Contudo, deve ser compreendido que o invento não se limita aos detalhes específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear de pro1 3 tões e C foram medidos a 60, 250 ou 300 MHz para soluções em deuteroclorofórmio (CDClg), óxido de deuterium (D^O), acetona perdeutero (CD^COCD^) ou dimetil sulfóxido perdeutero (DMSO-dg) as posições de pico são expressas em partes por milhão (ppm) downfield a partir de tetramelsi1 ano. São usadas as abreviaturas que se seguem: s, singlet; d, doublet;

dd, doublet de doublets; t, triplet; q, quartet; m, multiplet;

b, amplo.

EXEMPLO 1

Acido 6-beta-(2-/'l-Vinilbenzimidazoli 1_7-(S)hidroxi)metilpenicilânico (R = H; R² = CH₃ = CH-)

A. l-(2-hidroxietil)benzimidazole

Uma mistura de 35,4 g (0,3 mole) de benzimidazole e 26,4 g (0,3 mole) de carbonato de etileno foi aquecida durante 5 horas a 120°C. 0 produto fundido arrefecido foi tratado com benzeno (500 ml) e aquecido até refluxo.0 benzeno foi decantado a partir de um óleo amarelo e arrefecido para dar origem a 18,48 g de produto.

óleo amarelo foi semeado(espalhado) e deixado repousar durante vários dias. Adicionou-se acetona ao produto semi-sólido e a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com clorofórmio. Os produtos lavados foram combinados, concentrados até à secura e recristalizados a partir do benzeno, 10,47 g. As colheitas foram combinadas para dar origem a 28,95 g do produto desejado.

Β. 1 -(2-cloroeti1)benzimidazole

A uma pasta de 30 g (0,185 mole) de

1-(2-hidroxieti1)benzimidazole em 200 ml de cloreto de metileno adicionou-se gota a gota 13,5 ml (0,185 mole) de cloreto de tionilo em 50 ml do mesmo solvente. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas.A mistura da reacção foi adicionada a um volume igual de água e tornada básica (pH 8-9) pela adição de bicarbonato de sódio.A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar origem a 27,3g do produto.

C. 1-vinilbenzimidazole

A 3,61 g (20 mmoles) de 1-(2-cloroeti1) benzimidazole em 50 ml de tetrahidrofurano adicionaram-se em porções (fraccionadamente) 960 mg (20 mmoles) de hidreto de sódio a 50% e a mistura permaneceu agitada durante 3 horas.Os sólidos foram filtrados, lavados com tetrahidrofurano e os produtos lavados e filtrados foram evaporados até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetonitrilo, lavado com hexano e o acetonitrilo foi concentrado para dar origem a 2,77 g do produto sob a forma de um óleo amarelo.

D. 1-vini lbenzimidazole-2-carboxaldeido

A uma solução fria (-78°C) de tetrahidrofurano seco(300 ml) contendo 13,27 ml (94,6 mmoles) de diisopropilamina adicionaram-se 37,86ml de uma solução 2,5M de n-butil litio em hexano e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado 1-vinilbenzimidazole (13,6 g,

94,6 mmoles) em 50 ml de tetrahidrofurano e a mistura foi agitada durante 30 minutos.Foi então adicionado formato de etilo (8,4 ml, 104,1 mmoles) e a mistura da reacção foi agitada, sendo deixada aquecer atê à temperatura ambiente, durante a noite. Adicionou-se ácido acético (5,4 ml,99,6 mmoles) e a reacção foi adicionada a 500 ml de água e 300 ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraida com acetato de etilo adicional (2 x lOOml) e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas até se obter um óleo, 17g.O resíduo foi purificado por cromatografia sobre 700 g de gel de sílica usando acetato de etilo-clorofórmio (1:9, v:v) como o eluente para dar origem a 6,7 g do produto sob a forma de um sólido castanho claro.

Ε. 6-(2-ΖΤ^-νϊηΐ1όθηζΐπιίά9ζο1ΐ1^-ΚίάΓθχϊ)meti1-6-bromopenicilanato de alilo

A 100 ml de cloreto de metileno contendo

3,1 g (7,98 mmoles) de 6,6-dibromopenicilanato de alilo e arrefecido até - 78°C., sob azoto, adicionaram-se 2,57 ml (7,98 mmoles) de uma solução de brometo de magnésio e metilo em éter, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura da reacção resultante foram adicionados 1,37 g (7,98 mmoles) de l-vinil-2-benzimidazole-2-carboxaldeido em 20 ml de cloreto de metileno e a mistura foi deixada agitar durante 2 horas. Foi então adicionado ácido acético (0,45ml, 7,98 mmoles) e a mistura foi introduzida em 100 ml de âgua. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar origem ao produto sob a forma de um semi-sólido.

F. 6-beta-(2-ri-vinilbenzimidazolil7-(S) e (R)-hidroxi)metilpenicilanato de alilo

A 50 ml de benzeno contendo o produto do Exemplo 1E (7,98 mmoles) adicionaram-se 21,5 ml(79,8 mmoles) de hidreto de tri-n-butil estanho e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite, A mistura da reacção foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em acetonitrilo e a solução orgânica foi lavada (2 x 50 ml) com hexano. A remoção do acetonitrilo deu origem â mistura crua de produtos sob a forma de um óleo, o qual foi cromatografado sobre 150 g de gel de sílica usando acetato de etilo-clorofórmio (1:9, v:v) como o eluente.0 isómero 6-beta-(R), 557 mg, foi o produto menos polar, enquanto que o isómero 6-beta-(S), 660 mg, foi o produto mais polar.

espectro RMN para 6-beta-(S) (CDCl^) revelou a absorção a 1,38 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,46 (s, 1H),

4,6 (d de d, d=Hz e 18 Hz, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 4H), 5,54 (d, J=5 Hz, 1H), 5,86 (d, J=18 Hz, 1H),

5,8-6,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,48 (m, 1H) e 7,68 (m, 1H) ppm.

G. Sal de potássio de ácido 6-beta-(2-Zl-vinilbenzimidazo111/-(S)-hidroxi)-metilpenicilânico

A 660 mg (1,6 mmoles) de 6-beta-2-/J-vini_l! benzimidazo 1 i1J-(S)-hidroxi)metilpenici1 anato de alilo em 10 ml de éter dietí 1 ico-acetato de etilo (1:1, v:v) adicionaram-se 25 mg de trifenilfosfina, 25 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paládio (0) e 3,2 ml de uma solução 5M de 2-etilhexanoato de potássio (1,6 mmoles) em acetato de etilo e a ί mistura foi agitada durante 30 minutos.Os sólidos foram filtrados e lavados com éter para darem origem a 600 mg do produto sob a forma de um sólido amarelo.

espectro RMN(D₂0) revelou absorção a

1,34 (s, 3H), l,54(s, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,44 (d de d, J=6 Hz e 14 Hz, 1H), 5,45 (m, 2H), 5,55 (d, J=6 Hz, 1H), 5,72 (d, J=14 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,4 (m, 2H) e 7,7 (m, 2H) ppm.

EXEMPLO 2

6-Beta-(2-/l-vinilbenzimidazolil7-(S)-hidroxi)metiIpenicilanato de pívaloiloximetilo (R = (CH₃)₃CC0₂CH₂-, R² = CH? = CH-)

Pivalato de clorometilo (0,2 ml, 1,4 mmoles) e 590 mg (1,43 mmoles) de 6-beta-(2-/'l-vinilbenzimi-

dazoli17-(S)-hidroxi)meti1-penicilanato de potássio foram adicionados a 10 ml de dimetilformamida e a solução resultan te foi deixada agitar durante a noite.A mistura da reacção foi diluída com êter dietílico (100 ml) e o éter foi lavado (3 x 50 ml) com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar origem a 580 mg de um ôleo amarelo o qual foi cromatografado sobre 20 g de gel de silica usando acetato de etilo-clorofórmio (1:9, v:v).As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar origem a 424 mg do produto. 0 espectro RMN (300 MHz, CDCl^) revelou atarção a 1,16 (s, 9H), 1,36 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,44 (s, 1H), 4,59 (d de d, J=4 Hz e 12 Hz, 1H), 5,26-5,44 (m, 2H), 5,5 (d, J=4 Hz, 1H), 5,66 (d, J=12 Hz, 1H), 5,77 (AB , J_ab=4 Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,44 (m, 1H) e 7,62 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 3

6-Beta-(2-/'l-vinilbenzimidazoli 17-(S)-hidroxi )metiIpenicilanato de acetoximetilo (R = CH₃C0CH₂-; R² = CH₂ = CH-)

De um modo semelhante ao do Exemplo 2, 200 mg de 6-beta-(2-ZÍ-vini lbenzimidazoi 17-(S)-hidroxi)-meti Ipenici lanato de potássio e 60 mg de cloroacetona deram origem a 60 mg do produto desejado sob a forma de um sólido branco após cromatografia sobre 25 g de gel de sílica.

espectro RMN(300 MHz-CDCl^) revelou a absorção a 1,44 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,63 (d de d , J=6 Hz e 12 Hz, 1H),

5,34-5,54 (m, 2H), 5,6 (d, J=6 Hz, 1H), 5,73 (d, J=12)Hz,

1H), 5,82 (AB , J_ab=6 Hz, 2H), 7,24-7,4 (m,3H), 7,55 (d, 1H) e 7,73 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO 4

5-Meti 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetil-

6-beta-(2-Z*í-vini lbenzimidazol i 1J- (S)-hidroxi)metiIpenicilanto

Começando com 411 mg (0,1 mmole) de 6-beta-(2-Zl-vinilbenzimidazoli 1/-(S)-hidroxi)metilpenicilanato de potássio e 193 mg (0,1 mmole) de 4-bromometi1-5-meti1-2-oxo-l,3-dioxoleno e utilizando o processo do Exemplo 2, foram isolados 280 mg do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo.

espectro RMN (300 MHz, CDClg) revelou absorção a 1,32 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) 4,44 (s, 1H), 4,52 (d de d, J=6 Hz e 10 Hz, 1H), 4,86 (AB , J = 12 Hz, 2H), 5,3 (m, 1H), 5,41 (d, J=10 Hz, 1H), 5,53 (d, J=6 Hz, 1H), 5,64 (m, 1H), 7,16-7,3 (m, 3H), 7,48-7,56 (m, 1H) e 7,6-7,7 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 5

-l-(Etoxicarboni loxi )-(R) e (S)-etil

6-beta-(2-/l-vinilbenzimidazolil7(S)-hidroxi)metilpenicilanato (R = C₂H₅0C0CH(CH₃)-; R² = CH? = CH-)

Usando o processo do Exemplo 2, 1,0 g (2,43 mmoles) de 6-beta-(2-/1-vinilbenzimidazoli 17-(S)-hidroxi )meti lpenici lanato e 0,33 ml (2,43 mmoles) de alfa-clorodietilcarbonato deram origem a 496 mg de um óleo côr de laranja. Quando cromatografado sobre 100 g de gel de sílica, obtiveram -se 162 mg do ester tendo a estereoquímica(S) na porção éster da estrutura e 180 mg do correspondente isómero (R) contaminado com algum isómero (S).

espectro RMN (300 MHz, CDClg) do isómero (S) revelou absorção a 1,28 (t, 3H), 1,43 (s, 3H),

1,55 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,55 (d de d, J=4 Hz e 12 Hz, 1H), 5,33 (d, ΰ=10 Hz, 1H), 5,43 (d, J=12 Hz), 5,56 (d, J=4 Hz, 1H), 5,68 (d, J=16 Hz, 1H),

6,75 (q, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H) e 7,7-7,8 (m, 1H) ppm.

espectro RMN (300 MHz, CDCl^) do isómero (R) revelou absorção a 1,28 (t, 3H), 1,43 (s, 3H),

1.55 (d, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,41 (s, 1H),

4.55 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,56 (d, 1H),

5,68 (d, 1H), 6,75 (q, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H) e 7,7-7,8 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 6

Acido 6-beta-(2-fl-alilbenzimidazolil7-(S)hidroxi)metilpenicilânico (R = H; R² = CH₂ = CHCH₂-)

A. 1-Alilbenzimidazole

A 11,8 g (0,1 mole) de benzimidazole em 50 ml de dimetilformamida adicionou-se fraccionadamente

4,8 g (0,1 mole) de hidreto de sódio a 50%.Após agitação durante 30 minutos adicionaram-se 8,65 ml (0,1 mole) de brometo de alilo durante um período de 20 minutos e a mistura da reacção foi deixada agitar durante a noite.

A mistura da reacção foi mergulhada em água acidificada com ácido clorídrico 12N até um pH 3. Após extracção do ácido com clorofórmio (2 x 25 ml), a camada aquosa foi tornada básica (pH 10) com solução de hidóxido de sódio concentrada e extraída com clorofórmio ( 3 x 75 ml). Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados até se obter um óleo amarelo claro, 10 g.

B. l-Alilbenzimidazole-2-carboxaldeído

A uma solução de 10 g (0,053 mole) de 1-alilbenzimidazole em 75 ml de tetrahidrofurano arrefecido até -78°C adicionaram-se 20,68 ml (0,053 mole) de r^-butillitio 2,6M em hexano durante um período de 15 minutos. Após 30 minutos de agitação foram adicionados 4,28 ml (0,053 mole) de formato de atilo e a reacção foi deixada agitar durante uma hora. Adicionou-se ácido acético (3,03 ml, 0,53 mole), removeu-se o banho de arrefecimento e a mistura foi deixada aquecer até -20°c.A mistura foi mergulhada em água e o pro-30-

duto foi extraído (3 x 100 ml) com acetato de etilo. Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados até se obter um óleo castanho que foi cromatografado sobre 350 g de gel de sílica usando acetato de etilo-clorofórmio como o eluente, 2,3 g.

I

C. 6-Beta-(2-íl-alilbenzimidazoli17-hidroximeti1-

6-bromopenicilanato de alilo_____________________ | í

A 4,79 g (0,012 mole) de 6,6-dibromopenicilanato de alilo em 100 ml de tolueno arrefecidos até -78°C adicionaram-se 3,87 ml (0,012 mole) de uma solução 3,1M de brometo de magnésio e metilo em éter dietílico durante um período de 5 minutos. Após agitação durante 30 minutos, adicionaram-se 2,2 g (0,012 mole) de 1-al i lbenzimida^ zole-2-carboxaldeido em 25 ml de tolueno. Após agitação | i durante uma hora, adicionou-se 0,69 ml (0,012 mole) de ácido acético e a mistura da reacção foi deixada aquecer até 0°C. A mistura foi mergulhada em água e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados até à secura.0 material não purificado foi utilizado em passos subsequentes.

D. 6-Beta-(2-/í-alilbenzimidazolil7'-(S) e (R) hidroxi)penicilanato de alilo

Uma mistura de 6,46 ml(0,24 mole) de hidreto de tri-jn-butil estanho e o produto do Exemplo 6C em 100 ml de benzeno foi aquecida até refluxo durante 6 horas e deixada agitar â temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi tratado com acetonitrilo-hexano.A camada de acetonitrilo foi depois lavada com hexano e o solvente foi removido para dar origem a 5 g

de produto sob a forma de um óleo amarelo.0 óleo residual foi cromatografado sobre 200 g de gel de sílica usando acetato de etilo-clorofórmio (2:8, v:v) como o eluente para dar origem a 522 mg de um isómero menos polar, 6-beta-(R), e 625 mg do isómero desejado, mais polar, 6-beta-(S).

espectro RMN(300 MHz, CDCl^) do isómero 6-beta-(S) revelou absorção a 1,46 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,59 (d de d, J=4 Hz e 8 Hz, 1H),

4,69 (d, 2H), 5,08 (m, 2H), 5,2-5,48 (m, 4H) 5,46 (d, J=8 Hz, 1H), 5,68 (d, J=4 Hz, 1H), 5,84-6,08 (m, 2H), 7,18-7,42 (m, 3H) e 7,64-7,9 (m, 1H) ppm.

E. ô-Beta-^-n-alilbenzimidazoliV-ÍS)hidroxi)penicilanato de potãssio

Uma solução de 625 mg (1,46 mmoles) de 6-beta-(2-/'l-alilbenzimidazolil7-(S)-hidroxi)penicilanato, 50 mg de trifenilfosfina, 50 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paládio e 2,92 ml (1,46 mmoles) de uma solução 5M de 2-etilhexanoato de potássio em 2 ml de acetato de etilo foi deixada agitar durante 45 minutos.Os sólidos foram filtrados, 500 mg, e cromatografados sobre uma coluna para cromatografia liquida de elevada performance Cjg usando 20% de acetonitrilo em água, 109 mg.

espectro RMN (300 MHz, D₂0) revelou absorção a 1,34 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,22 (s, 1H), 4,38 (d de d, 1H), 4,8-5,04 (m, 3H), 5,1-5,22 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,9-6,1 (m, 1H), 7,24-7,42 (m, 2H), 7,42-7,54 (m, 1H) e 7,64-7,76 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 7

Acido 6-beta-(2-/l-hidroxietilbenzimidazolilj(S)-hidroxi)metilpenicilânico (R = H; R² = H0(CH₂)₂-)

A. 1-t-butildimetilsililoxietilbenzimidazole

Uma solução de 50 ml de tetrahidrofurano contendo 2,5 g (15,4 mmoles) de 1-hidroxietilbenzimidazole, 2,3 g (15,4 mmoles) de cloreto de t-butildimetilsililo e 1,0 g (15,4 mmoles) de imidazole foi deixada agitar durante a noite â temperatura ambiente. A mistura da reacção foi mergulhada em água e o produto foi extraido com acetato de etilo (2 x 100 ml).Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo até se obter um óleo incolor, 3,5 g.O produto intermédio foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando clorofórmio como o eluente, 3,11 g.

B. 1-t-butildimetilsi1iloxieti 1benzímidazole-2-carboxaldeído

A uma solução de 3,11 g (11,3 mmoles) de 1 -t-buti1 dimeti1si1i1oxieti1benzimidazo 1e em 60 ml de tetrahidrofurano seco sob azoto e arrefecida até -78°C adicionaram-se 4,35 ml (11,3 mmoles) de uma solução 7,5M de ji-butillitio em hexano, e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se formato de etilo (0,91 ml, 11,3 mmoles) e a mistura da reacção foi agitada durante uma hora. Adicionou-se ácido acético (0,65 ml, 11,3 mmoles) à reacção e a mistura foi mergulhada em água (200 ml). 0 produto foi extraido com acetato de etilo e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar origem a 3,42 g de um óleo castanho.0 resíduo foi cromatografado sobre 100 g de gel de sílica usando clorofórmio como o eluente para dar origem a 2,32 g de produto sob a forma de um óleo côr de laranja.

C. 6-Beta-(2-Zl-t-butildimetilsililoxietilbenzimidazolilj'hidroxi)meti1-6-bromopenicilanato de alilo

A 75 ml de tolueno contendo 3,05 g (7,63 mmoles) de 6,6-dibromopenicilanato de alilo e arrefecidos até -78°C.adicionaram-se 2,46 ml (7,63 mmoles) de uma solução 3,1M de brometo de magnésio e metilo em éter, e a mistura foi deixada assentar durante 15 minutos.Adicionou-se 1-t-butildimetiIsi1iloxietilbenzimidazole-2-carboxaldeido (2,32 g, 7,63 mmoles) em 20 ml de tolueno à reacção e a mistura foi agitada durante uma hora. Foi então adicionado ácido acético (0,436 ml, 7,63 mmoles), a mistura foi mergulhada em 200 ml de água e a fase orgânica foi separada.A fase aquosa foi depois extraída com tolueno e os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar origem ao produto sob a forma de um produto vítreo côr de laranja.

D. 6-Beta-(2-/?l-t-buti ldimeti 1- si1iloxietilbenzimidazoli1-(S) e (R)-hidroxi)metiIpenicilanato de alilo

Ao produto do Exemplo 7C em 50 ml de benzeno adicionaram-se 4,03 ml (15,27 mmoles) de hidreto de tri-n-butil estanho e a mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 6 horas.Depois de repousar à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi removido e o resíduo

foi dissolvido em acetonitrilo.A solução de acetonitrilo foi lavada com hexano e foi concentrada para dar origem a 4,5 g de produto crú, o qual foi cromatografado sobre 200 g de gel de silica usando 10% de acetato de etilo clorofórmio como o eluente. 0 isómero 6-beta-(R) (566 mg) foi isolado como o material menos polar enquanto que o isómero 6-beta-(S) (865 mg) foi o produto mais polar.

E. 6-Beta - (2-/.Ί- hidroxietilbenzimidazoli 17- (S)-hidroxi)metilpenicilanato de alilo

6-Beta-(2-/Tl-t-buti 1 dimeti lsi 1 i loxietilbenzimidazolil7-(S)-hidroxi)metilpenicilanato de alilo (600 mg, 1,1 mmoles) e 0,126 ml (2,2 mmoles) de ácido acético foram adicionados a 6,6 ml (6,6 mmoles) de uma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano e a mistura da reacção foi agitada durante a noite â temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e com uma solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada.0 resíduo foi lavado com hexano e seco, 484 mg.

espectro RMN (300 MHz, CDCl^) revelou absorção a 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 2H),

4,3-4,6 (m, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,68 (d J=6 Hz, 2H), 5,1-5,5 (m, 3H), 5,62 (d, J=4 Hz, 1H), 5,86-6,04 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H) e 7,6-7,7 (m, 1H) ppm.

F. 6-Beta-(2-£l-hidroxietilbenzimidazoli17- - (S)-hídroxí)metiIpenicilanato de potássio

Seguindo o processo geral do Exemplo 1G, , 484 mg (1,13 rnmoles) de 6-beta-(2-4'1 -hidroxieti 1 benzimidazol i 1J -(S), hidroxi)metiIpenicilanato de alilo, 20 mg de trifenil- i fosfina, 20 mg de tetrakis (trifeniIfosfina)palâdio 0 e 2,25ml de uma solução 0,5M de 2-etilhexanoato de potássio(1,13 mmo- | les) deu origem a 484 mg do produto desejado.

espectro RMN (300 MHz, D₂0) revelou absorção a 1,42 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 2H),4,32 (s, 1H), 4,4-4,7 (m, 3H), 5,5-5,6 (m, 2H), 7,36-7,5 (m, 2H), 7,68 (d, 1H) e 7,76 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO 8

A eido 6-beta-(2-fl-fluoroetilbenzimidazolil/(S)-hidroxi)metilpenicilânico (R = H; R² = FCH₂CH₂-)

A. 1-fluoroetilbenzimidazole

Uma solução de 3,24 g (0,02 mole) de 1-hidroxietilbenzimidazole em 50 ml de cloreto de metileno foi adicionada a uma solução de 2,44 ml (0,02 mole) de trifluoreto de dietilanino enxofre em 50 ml de cloreto de metileno arrefecido até -78°C e sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente sendo então agitada durante 4 horas. A mistura foi mergulhada em ãgua, o pH foi ajustado para 8 com solução de hidróxido de sódio aquosa e a camada orgâica foi separada e

seca. A remoção do solvente deu origem a 1,25 g de um óleo castanho o qual foi cromatografado sobre 100 g de gel de síH ca usando 5% de metanol clorofórmio como o eluente, 845 mg.

B. 1-fluoroetilbenzimidazole-2-carboxaldeido

I

A uma solução fria (~78°C) de 30 ml ί de tetrahidrofurano seco contendo 845 mg (5,15 mmoles) adicio- | naram-se 1,98 ml (5,15 mmoles) de uma solução 2,6M de n-butillitio em hexano, e a mistura da reacção foi agitada durante 20 minutos. Foi adicionado formato de etilo (0,416 ml, 5,15 mmoles) e a mistura foi agitada durante uma hora. Foi | então adicionado ácido acético (0,295 ml, 5,15 mmoles) e a mistura da reacção foi mergulhada em 100 ml de água. 0 produto foi extarido com acetato de etilo para dar origem a 850 mg de um óleo amarelo, o qual foi cromatografado sobre I 50 g de gel de sílica, 485 mg. ;

C. 6-(2-/1 -fluoroetiIbenzimidazoli17-hidroxi)- j meti1-6-bromopenicilanato de alilo

A 977 mg (2,45 mmoles) de 6,6-dibromopenicilanato de alilo em 30 ml de tolueno arrefecidos até -78°C e sob azoto adicionou-se 0,79 ml (2,45 mmoles) de uma solução 3,1M de brometo de magnésio e metilo em éter e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Foi adicionado 1-fluoroetilbenzimidazole-2-carboxaldeido (470 mg, 2,45 mmoles) em 5 ml de tolueno e a mistura da reacção foi agitada durante uma hora. Adicionou-se ácido acético (0,14 ml, 2,45 mmoles) e a reacção foi mergulhada em 100 ml de água. A camada de tolueno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar origem a 1,3 g do produto sob a forma de um óleo côr de laranja.

-37D. 6-Beta-(2-/'l-fluoroetilbenzimidazolil/-(S) e (R)hidroxi)metilpenicilanato de alilo

Uma solução de 10 ml de benzeno conten- do 354 mg (0,69 mmole) de 6-(2-£l-f luoroeti lbenzimidazoli Ij-hi-; ) droxi)meti1-6-bromopenicilanato de alilo e 0,36 ml (1,38 mmoles) de hidreto de tri-n-butil estanho foi agitada sob temperatura de refluxo durante 3 horas. 0 benzeno foi removido e o resíduo foi misturado com acetonitrilo.A camada de acetonitriI lo foi lavada com hexano e concentrada até à secura. 0 resíduo foi cromatografado sobre 100 g de gel de silica usando 10% de acetato de etilo-clorofôrmio como o eluente para dar j origem a 105 mg do isômero desejado sob a forma de um óleo í incolor.

i I espectro RMN(300 MHz, CDCl^) reve- ! lou absorção a 1,4 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,3-4,9 (m, 4H), I

4,52 (s, 1H), 4,58 (d de d, J=6 Hz e 10 Hz, 1H), 4,68 (m,2H), | 5,26-5,44 (m, 2H), 5,49 (d, J=10 Hz, 1H), 5,67 (d, J=6 Hz, lH)i

5,8-6,04 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), e 7,63 (d, J=8 Hz, lH)ppm. !

E. 6-Beta-(2- -fluoroetilbenzimidazolilj- (S)-hidroxi)metilpenicilanato

Usando o processo geral do Exemplo IG, 105 mg (0,24 mmole ) de 6-beta-(2-Z'l-fluoroetilbenzimidazoli17-(S)-hidroxi)metilpenicilanato de alilo, 10 mg de trifeniIfosfina, 10 mg de tetrakis (trifeniIfosfina)palâdio (0) e 0,5 ml (0,24 mmole) de uma solução 0,5M de 2-etilhexanoato de potássio em acetato de etilo deram origem a 80 mg do produto desejado.

espectro RMN (300 MHz, DpO) revelou absorção a 1,35 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 4,2 (d de d, J=4 Hz e 10 Hz, 1H), 4,5-4,94 (m, 4H), 5,24 (d,

J=10 Hz, 1H), 5,39 (d, J=4 Hz, 1H), 7,18-7,34 (m, 2H) e

7,56-7,7 (m, 2H) ppm.

EXEMPLO 9

Acido 6-beta-(2-/l-fenilimidazolilJ-(S)hidroxí)metilpenicilânico (R = H, R³ = C₆H₅)

A. 1-feni1imidazole-2-carboxaldeido

A 50 ml de tetrahidrofurano seco contendo 5,0 g (3,5 mmoles) de 1-feni1imidazole e arrefecidos até -78°C adicionaram-se 13,8 ml (3,5 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butillitio em hexano e a mistura foi agitada no frio durante uma hora. Foi então adicionado formato de etilo (2,8 ml, 3,5 mmoles) e a mistura foi agitada cbrante 80 minutos. Adicionou-se ácido acético (1,99 ml, 3,5 mmoles) e o banho de arrefecimento foi removido.Após agitação durante 5 minutos a mistura foi mergulhada em âgua e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para darem origem a 6,58 g de um óleo amarelo claro o qual solidificou quando triturado com uma pequena quantidade de éter frio, 4,02 g.

B. 6-(2-£l-feni1imidazoliljhidroxi)-meti1-

6-bromopenicilanato de alilo

A uma solução de 6,95 g (0,017 mole) de 6,6-dibromopenicilanato de alilo em 150 ml de cloreto de metileno arrefecida até -78°C adicionaram-se 6,2 ml (0,017 mole) de uma solução 2,8M de brometo de magnésio e metilo em éter. Após agitação durante 30 minutos, adicionaram-se 3,0 g (0,017 mole) de 1-feni1imidazole-2-carboxaldeido em 20 ml de metileno e a mistura da reacção foi agitada durante

1,5 horas. Adicionou-se ácido acético (0,097 ml, 0,017 mole), a reacção foi removida do banho de arrefecimento e a agitação foi mantida durante 5 minutos. A mistura foi mergulhada em água e a fase orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio.0 solvente foi então removido sob vácuo e o resíduo foi usado em reacções subsequentes.

C. 6-Bete-(2-/l-feni 1 imidazoli 1J-(S) e (R)hidroxi)metilpenicilanato de alilo

Adicionaram-se a uma solução do produto do Exemplo 9B em 125 ml de tetrahidrofurano seco 9,14 ml (0,034 mole) de hidreto de tri-n-butil estanho e a mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 6 horas sendo então agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetonitrilo.O acetonitrilo foi lavado com hexano (3 x 75 ml), separado e concentrado até dar origem a um óleo castanho.0 resíduo foi cromatografado sobre 300 g de gel de sílica usando 25% de acetato de etilo em clorofórmio como o eluente para dar origem a 1,35 g de um produto consistindo numa mistura de isómeros (R) e (S). Ao repousar, precipitou-se um isómero (S) sob a fôrma de um sólido amarelo claro que foi filtrado. 0 filtrado foi triturado para dar origem a sólidos

adicionais e os sólidos combinados, 385 mg. 0 éter foi removido do filtrado para dar origem a um segundo isómero (R) sob a forma de uma espuma amarela, 670 mg.

espectro RMN(300 MHz, CDCl^) do isómero (S) revelou absorção a 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H),

4,32 (s, 1H) 4,40 (d de d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,92 (d, 1H),

5,18-5,4 (m, 3H), 5,77-5,94 (m, 1H), 7,0-7,22 (m, 2H) e

7,34-7,58 (m, 5H) ppm.

espectro RMN (300 MHz, CDClg) do isómero (R) revelou absorção a 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H),

4,25 (d de d, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,5-4,70 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 5,18-5,38 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,78-5,98 (m, 1H), 6,98-7,18 (m, 2H) e 7,3-7,6 (m, 5H) ppm.

D. 6-Beta(2-/71-feni 1 imidazol i 1_/-(S) - hidroxi)- metilpenicilanato de potássio

De um modo semelhante ao do processo do Exemplo 1G, 385 mg (0,93 mole) de 6-beta-(2-£l-feni1imidazol i l_7-(S)-hidroxi/meti lpenici lanato de alilo, 38 mg de tetrakis (trifenilfosfina)-paládio (0) e 1,86 ml (0,93 mmole) de uma solução. 5M de 2-etilhexanoato de potássio em acetato de etilo deram origem a 406 mg do produto sob a forma de um sólido amarelo.

espectro RMN(300 MHz, D₂0) revelou absorção a 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 4,13 (s, 1H), 4,34 (d de d 1H), 4,93 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,36 (s, 1H) e 7,44-7,76 (m, 5H) ppm.

EXEMPLO 10

Acido 6-beta-(2-fl-fenilbenzimidazoli 17-(S)hidroxi)metilpenici Iânico (R = H, R² = C₆H₅

A. 1-feni 1-2-tnetí lbenzimidazole

Uma solução de 10 g (0,054 mole) de N-feni 1-1,2-fenilenediamina e 9,94 ml (0,054 mole) de trietilortoacetato em 200 ml de etanol foi aquecida atê refluxo durante 4 horas.0 solvente foi removido e i resíduo foi dividido entre clorofórmio e âgua. A camada orgânica foi separada, seca e removida para dar origem a 11,99 g do produto sob a forma de um óleo.

B. 1-fenilbenzimídazole-2-carboxaldeido

A uma solução de 5,0 g (0,024 mole) de 1-feni1-2-metilbenzimidazole em 200 ml de dioxano adicionaram-se 2,66 g (0,024 mole) de dióxido de selénio e a reacção foi aquecida até refluxo durante 7 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado até se obter um sólido castanho.0 resíduo foi cromatografado sotre 200 g de gel de sílica usando 7% de acetato de etilo em clorofórmio como o eluente para dar origem a 2,68 g do produto purificado.

C. 5-(2-Π-fenilbenzimidazolilj-hidroxi) meti1-6-bromopenicilanato de alilo

A uma solução gelada (-78°c) de 4,81g (0,012 mole) de 6,6-dibromopenicilanato de alilo em 100 ml de

cloreto de metileno adicionaram-se 4,31 ml (0,012 mole) de uma solução 2,8M de brometo de magnésio e metilo em éter e a reacção foi deixada agitar durante 30 minutos.Adicionou-se 1-fenilbenzimidazole-2-carboxaldeido (2,68 g, 0,012 mole) em 20 ml de cloreto de metileno e a mistura da reacção foi agitada durante uma hora a -78°C. Adicionou-se ácido acético (0,686 ml, 0,012 mole), a reacção foi agitada durante 5 minutos e a mistura foi mergulhada em água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e sulfato de magnésio e concentrada para dar origem ao produto intermediário que foi utilizado directamente em reacções subsequentes.

D. 6-Beta-(2-/3-fenilbenzimidazoli17-(S) e (R) hidroxi)metilpenicilanato de aiilo

Uma solução do resíduo do Exemplo

10C e 6,46 ml (0,024 mole) de hidreto de tri-ji-buti 11 itio em 100 ml de tetrahidrofurano foi aquecida até refluxo durante 5,5 horas e foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 48 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetonitrilo.O acetonitrilo foi lavado com hexano (3 x 75 ml) e concentrado até se formar um óleo amarelo, 5 g. 0 resíduo foi cromatografado sobre 200 g de gel de sílica usando 30% de acetato de etilo em clorofórmio como o

eluente	para	dar origem a 456 mg do	isómero	(R) menos	polar,
e 340 mg	do	isómero (S) mais polar.
		0 espectro	RMN	(300	MHz,	CDC1	3) do
isómero	(R)	revelou absorção a 1,40	(s,	3H),	1,43	(s,	3H),
4,3 (d de d,	1H), 4,37 (s, 1H), 4,6	(d,	2H),	4,18-	4,4	(m, 3H),

4,56 (d, 1H), 5,8-5,96 (m, 1H), 7,12-7,34 (m, 4H), 7,42-7,66 (m, 5H) e 7,8 (d, 1H) ppm.

espectro RMN (300 MHz, CDClg) do isómero (S) revelou absorção a 1,29 (s, 3H), 1,32 (s, 3H),

4,34 (s, 1H), 4,53-4,60 (m, 2H), 4,66 (d de d, 1H), 5,04-5,34 (m, 3H), 5,38 (d, 1H), 5,68-5,82 (m, 1H), 7,08-7,34 (m, 5H), 7,42-7,64 (m, 4H) e 7,80 (d, 1H) ppm.

E. 6-Beta-(2-/l-fenilbenzimidazolil7-(S)hidroxí)metilpenicilanato de potássio

Utilizando o processo do Exemplo 1G, 340 mg do isómero (S) do Exemplo 10D, 1,46 ml (0,073 mmole) de uma solução 5M de 2-etilhexanoato de potássio em acetato de etilo, 34 mg de trifenilfosfina e 34 mg de tetrakis (trifenilfosfina)palâdio (0) em 2 ml de acetato de etilo deram origem a 94 mg do produto desejado.

espectro RMN(300 MHz, DgO) revelou absorção a 1,33 (s, 6H), 4,14 (s, 1H), 4,42 (d de d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,26-7,43 (m, 3H), 7,52-7,72 (m, 6H) e 7,76 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO 11

Acido 6-beta-(2-Z”l-vinilimidazolil)-(S)hidroxi)metilpenicilânico (R = H; R³ = CH₂ = CH-)

A. l-vinilimidazole-2-carboxaldeido

A uma solução fria (-78°C) de 6,55 ml (0,047 mole) de diisopropilamina em 125 ml de tetrahidrofurano adicionaram-se 16,99 ml (0,042 mole) de uma solução 2,5M

de n-butil litio durante um período de 15 minutos e a reacção resultante foi deixada agitar durante 30 minutos. Adicionou-se 1-vini 1 imidazole (3,85 ml, 0,042 mole) durante um período de 10 minutos e a mistura foi agitada durante uma hora. Foi então adicionado formato de etilo (3,43 ml, 0,042 mole) durante 5 minutos e a mistura foi agitada durante uma hora sendo então mergulhada numa solução saturada de cloreto de amónio. 0 produto foi extraido com acetato de etilo, e os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar origem a um óleo côr de laranja. 0 resíduo foi cromatografado sobre 200 g de gel de silica usando 10% de acetato de etilo em clorofórmio para dar origem a 2,23 g do produto sob a forma de um material cristalino.

B. 6-(2-/1-Vinilimidazoli 1J-hidroxi) meti1-6-bromopenicilanato de alilo

Seguindo o processo geral do Exemplo IE, 2,23 g (0,018 mole) de 1-vini1imidazole-2-carboxaldeido, 7,29 g (0,018 mole) de 6,6-dibromopenicilanato de alilo deram origem ao produto intermediário desejado, por transformação.

C. 6-Beta-2(2-/l-vinilimidazolilJ-(S) e (R)hidroxi)metiipenicilanato de alilo

Utilizando o processo do Exemplo

1F e um período de refluxo de uma hora, o produto do Exemplo 11B e 24,2 ml de hidreto de tri-n-butil estanho em 125 ml de benzeno deu origem a 1,97 g do isómero (S) contaminado com o isómero (R).

D. 6-Beta-(2-fl-vinil imidazol i ^-(Sj-hidroxi)- metilpenicilanato de potássio

Usando o processo do Exemplo 1G,1,97 g (0,52 mmole) do produto do Exemplo 11C, 180 mg de trifenilfosfina, 10,84 ml (0,52 mmole) de solução .5M de 2-etilhexanoato de potássio em acetato de etilo e 180 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paládio (0) em 5 ml de acetato de etilo deram origem, após cromatografia, a 1,06 do isómero (S) desejado e 322 mg do isómero ( R).

espectro RMN(300 MHz, D₂0) do isómero (S) revelou absorção a 1,39 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,20 (s, 1H) 4,28 (d de d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,27 (d, 1H),

5,35 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,16 (d de d, 1H) e 7,47 (s, 1H) ppm.

EXEMPLO 12

Acido 6-beta-(2-/71“CiclopropilbenzimidazolilJ(S)-hidroxi)metilpenicilânico (R = H, R² = )

A. N-ciclopropil-2-nitroanilina l-Cloro-2-nitroani1ina (13 g, 0,082 mole) e 17,15 ml de ciclopropilamina foram aquecidos em conjunto sob temperatura de refluxo durante 24 horas, arrefecidos e mergulhados em acetato de etilo. A solução orgânica foi

lavada com uma solução salina saturada (3 x 100 ml), seca com sulfato de magnésio e concentrada até à secura.0 resíduo foi cromatografado sobre gel de silica usando 60% de hexano em clorofórmio para dar origem a 2,04 g do produto intermediário desejado.

B. N-ciclopropi1-1,2-fenilenediamina

Uma suspensão de 2,85 g de N-ciclopropi1-2-nitrobènzeno e 172 mg de 10% de palâdio-sobre-carvão em 50 ml de etanol foi agitada numa atmosfera de azoto com uma pressão inicial de 40 psi(libras por polegada quadrada) durante 2 horas.A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem ao produto sob a forma de uma goma escura.

C. 1-ciclopropi1-2-metilbenzimidazole

Uma solução de 1,71 g (0,0115 mole) de N-ciclopropi1-1,2-fenilenediamina e 2,12 ml (0,0115 mole) de trietilortoacetato em 50 ml de acetato de etilo foi aquecida até refluxo durante 2 horas.0 solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a 1,87 g de um óleo castanho.

D. 1-ciclopropi1benzimidazo1e-2 -carboxaIde ido

Adicionou-se dióxido de selénio (1,2 g,

0,011 mole) a 60 ml de dioxano contendo 1,87 g (0,011 mole) de 1-ciclopropi1-2-metilbenzimidazoleea reacção foi aquecida

-Μ-

até refluxo durante 2,5 horas. A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado até se obter um óleo escuro, 3,0 g. A cromatografia do resíduo sobre gel de- sílica deu origem a 1,18 g do composto desejado.

E. 6-(2-/~l-ciclopropilbenzimidazolil_7-hidroxi)- metiΙ-6-bromopenícilanato de alilo

Seguindo o processo do Exemplo 1E,

2,53 g (6,33 mmoles) do aldeido do Exemplo 12D, 2,04 ml (6,33 mmoles) de uma solução 3,1M de brometo de magnésio e metilo em éter e 1,18 g de 6,6-dibromopenicilanato de alilo em 60 ml de cloreto de metileno deram origem, por desenvolvimento, ao produto desejado.

F. 6-Beta-(2-O-ciclopropilbenzimidazoli 1)-(S) e (R)hidroxi )meti lpenici lanato de alilo

Usando o processo do Exemplo IF, o produto do Exemplo 12E e 3,61 ml de hidreto de tri-n-butil estanho em 75 ml de tetrahidrofurano deram origem, após cromatografia do produto cru sobre gel de sílica, a 320 mg do desejado isómero (S) e a 140 mg do isómero(R).

espectro RMN(300 MHz, CDC1₃) do isómero (S) revelou absorção a 1,0-1,58 (m, 4H) 1,4 (s, 3H),

1,69 (s, 3H), 3,28-3,44 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,68 (d de d, 1H), 5,2-5,42 (m, 2H), 5,46 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 5,8-5,96 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 2H),

7,36-7,50 (m, 1H) e 7,6-7,74 (m, 1H) ppm.

G. 6-Beta(2-Z~l-ciclopropilbenzimidazoilJ-(S)hidroxi)metílpenicilanato processo do Exemplo 1G é repetido, usando 1,62 ml(0,081 mmole) de uma solução .5M de 2-etilhexanoato de potássio em acetato de etilo, 30 mg de trifenilfosfina, 30 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paládio (0) e 320 mg do produto do Exemplo 12F, para dar origem a 230 mg do produto desejado.

espectro RMN(D₂O, 300 MHz) revelou absorção a 1,06-1,46 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,38-

3,48 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,41 (d de d, 1H) 5,40 (d, 1H),

5,66 (d, 1H), 7,25-,7,46 (m, 2H) e 7,60 -7,80 (m, 2H)ppm.

EXEMPLO 13

Acido 6-beta-(2-/l-metoxibenzimidazolil_7(S)-hidroxi)metilpenicilânico (R = H; R² = CHgO-)

A. 1 -metoxi-2-metiIbenzimidazole

A uma solução de 7,8 g (0,53 mole) de N-óxido de 2-metiIbenzimidazole /Oh em. Pharm. Buli. _H, 1375 ( 1963)7 em 50 ml de dimetilformamida adicionaram-se

2,53 g (0,053 mole) de 50% de hidreto de sódio em óleo durante um período de 5 minutos. Após agitação durante 15 minutos, adicionaram-se 3,33 ml (0,(53 mole) de iodeto de metilo durante um período de 15 minutos e a mistura da reacção foi deixada agitar â temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi mergulhada em água, o pH foi ajustado para 2 com ácido clori-49-

drico 12N e as impurezas foram extraídas com acetato de etilo. 0 pH foi ajustado para 12 com solução de hidróxido de sódio 6N e o produto foi extraído com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob uma corrente de azoto.

residuo foi triturado com éter dietílico e os sólidos filtrados foram cromatografados sobre 60 g de gel de sílica usando 30% de acetato de etilo-clorofórmio, 300 mg.

B. 1-metoxibenzímidazole-2-carboxaIde ido

Por meio de um processo semelhante ao do Exemplo 10B, 1,91 g do produto do Exemplo 13A, e 1,3 g de dióxido de selênio em 30 ml de dioxano deram origem a 490 mg do produto desejado.

C. 6-(2-Z1-metoxibenzimidazo 1i1^-hidroxi) meti 1-6-bromopenici1 anato

Seguindo o processo do Exemplo 1E, 490 mg do aldeído do Exemplo 13B, 0,993 ml de brometo de magnésio e metilo, 2,8M em éter e 1,11 g de 6,6-dibromopenicilanato de alilo em 50 ml de cloreto de metileno deram origem a um rendimento quantitativo do produto desejado.

D. 6-beta-(2-Π-metoxibenzimidazol i 1J-(S) e (R)- hidroxi)metiIpenicilanato de alilo

Usando o processo do Exemplo 1F, o produto do Exemplo 13C e 1,51 ml de hidreto de tri-n-butil es-

tacho em 25 ml de tetrahidrofurano deram origem, após manipulação, a 150 mg do isómero (S) e 200 mg de uma mistura de(S) e (R) numa relação de 4:3, respectivamente.

espectro RMN(300 MHz, CDClj) do isómero (S) revelou absorção a 1,36 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,52 (d de d, 1H), 4,6 (d, 2H), 5,16-5,46 (m, 3H), 5,53 (d, 1H), 5,78-5,96 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H) e 7,56-7,68 (m, 1H) ppm.

E. 6-Beta-(2-ri-metoxibenzimidazolilJ-(S)- I hidroxi)metilpenicilanato de potássio | processo do Exemplo 1G ê utilizado usando 0,78 ml de 2-etilhexenoato de potássio em acetato de etilo, 15 mg de trifenilfosfina, 15 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paládio (0) e 150 mg do produto do Exemplo 13D para darem origem a 64 mg do produto desejado.

espectro RMN(300 MHz, 0?0) revelou absorção a 1,4 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,43 (d de d, 1H), 5,48-5,54 (m, 2H), 7,24-7,48 (m, 2H), 7,52-7,64 (m, 1H) e 7,64-7,76 (m, 1H) ppm.

-51EXEMPLO 14

Começando com o aldeído apropriado e 6,6-dibromopenicilanato de alilo e utilizando os processos dos Exemplos 1E e 1F foram preparados os isómeros que se seguem:

-ch₂och₃

-ch₂ch₂och₃ (CDC1₃) 1,4(s,3H), 1,62 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,60) (d de d, 1H), 4,67 (d, 2H), 5,26-5,46 (m, 2H), 5,46-5,7 (m, 3H), 5,74 (d, 1H), 5,86-6,04(m, 1H), 7,22-7,37 (m, 2H),

7,37-7,52 (m, 1H) e 7,64-7,82 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,38 (s, 3H), 1,63 (s, 3H),

3,28 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, 2H), 4,26-

4,62 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 4,6 (d,

2H), 5,2-5,44 (m, 3H), 5,58 (d, J=4 Hz,

1H), 5,8-6,0(m, 1H), 7,14-7,3 (m, 3H) e 7,62-7,66 (d, 1H);

-ch₂f

1,36	(s,	3H),	1,59 (s, 3H), 2,	82	(d,
1H),	4,41	(de	de d, 1H), 4,42	(s	, 1H)
4,46	(d,	2H),	5,36 (m, 2H), 5,	56	(d,
1H),	5,58	(d,	1H), 5,78-5,94 (	m	1H),
6,29	(2 x	ABq,	ABX Jab=3,5 Hz	1 2	(JAX“
ΰΒχ):	= 18 H	z, 2H	), 7,18-7,42 (m,	3	H) e

7,6-7,74 (m, 1H);

RMN (300 MHz), ppm________________ (CDC1₃) 1,3 (s, 3H), 1,45 (s, 3H),

4,4 (s, 1H), 4,54 (d de d, 1H), 4,62 (d, 2H), 5,2-5,8 (m, 6H), 5,8-6,0 (m, 1H), 6,84-6,92 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,14-7,3 (m, 4H) e 7,56-7,66 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,34 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,6 (m, 3H), 5,2-5,4 (m, 2H) 5,42 (d, J=12 Hz, 1H), 5,38 (d, J=6 Hz, 1H), 5,8-6,01 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25-7,5 (m, 2H) 7,74 (d, 1H), 7,84 (d, 1H) e 8,0 (s, 1H);

(CDC1₃) 1,34 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,64-2,86 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,52 (d de d, J=4 Hz, 10 Hz, 1H), 4,59 (d, 2H), 5,2-5,34 (m, 2H),

5,34 (d, J=10 Hz, 1H), 5,46 (d, J=4 Hz, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,04 (t, 1H) e 7,39 (d, 1H);

(CDC1₃) 1,37 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,45 (d de d, J=5 Hz, 10 Hz, 1H), 4,61 (d, 2H), 5,0-5,4 (m, 5H), 5,53 (d, J=5 Hz, 1H), 5,7-5,8 (m, 1H), 5,8-5,9 (m, 1H), 6,42-6,5 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,97 (t, 1H) e 7,34 (d, 1H);

(CDC1₃) 1,6 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,47 (s, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,61 (d de d, 1H), 5,18-5,38 (m, 2H), 5,42 (d, 1H),

5,54 (d, 1H), 5,78-5,94 (m, 1H), 7,26-7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), e 8,03 (d, 1H);

CO₂CH₂CH=CH₂ (CDc1₃) 1,44 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,4 (d de d, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,98-5,42 (m, 6H), 5,49 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,74-6,0 (m, 2H), 7,14-7,36 (m, 3H) e 7,62-7,78 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,34 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,53 (d de d, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,55 (d, 2H), 5,14-5,36 (m, 4H), 5,74-5,9 (m, 1H), 6,64-6,76 (m, 1H), 7,04-7,15 (m, 1H), 7,42-7,60 (m, 2H) e 7,94-8,02 (m, 1H),

CH₃S (CDC1₃) 1,63 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 4,45 (s, IH), 4,5 (d de d, IH), 4,6 (d, 2H), 5,09-5,5 (m, 4H),

5,54 (d, IH), 5,62 (d, IH), 5,78-5,96 (m, IH), 7,12-7,3 (m, 2H), 7,3-7,48 (m, IH) e 7,48-7,8 (m, IH);

(CDC1₃) 1,39 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,41 (d de d, IH), 4,42 (s, IH), 4,58 (d, 2H), 5,16-5,38 (m, 3H),

5,5 (d, IH), 5,75-5,84 (m, IH), 6,91 (s, IH) e 7,24-7,46 (m, 5H);

(CDClg) 1,36 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,49 (d de d, 1H), 4,6 (d, 2H), 5-5,12 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 2H),

5,48 (d, 1H), 5,76-5,96 (m, 1H), 6,31-6,40 (m, 2H),

6,9-7,14 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 3H) e 7,7-7,92 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,38 (s, 0,75 x 3H), 1,48 (s, 0,25 x 3H), 1,60 (s, 0,75 x 3H), 1,86 (s, 0,25 x 3H), 3,81 (s, 0,25 x 3H),

3,86 (s, 0,75 x 3H), 4,45 (m, 2H), 4,62 (m, 2H),

5,2-5,4 (m, 4H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,3 (d, J=5 Hz, 1H) e 8,9 (s, 1H) ppm.

(CDClg) mistura compreendendo

45% 6-beta, 8S

22% 6-beta, 8R e

33% 6-alfa.

(CDClg) 1,36 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,33 (t, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,47 (dd, J=4,5 Hz, 10 Hz, 1H), 4,61 (d, 2H),

5,05 (ab q, J=18 Hz, 2H), 5,23-5,37 (m, 2H), 5,53 (d,

J=10 Hz, 1H), 5,58 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,9-6,0 (m, 1H),

7,2-7,26 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H) e 7,60-7,64 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO L5

Começando com o éster de aiilo e utilizando o processo do Exemplo 1G, foram preparados os produtos que se seguem.

R²_______ RMN (300 MHz), ppm ch₂c^ch (D₂0), 1,42 (s, 3H), 1,63 (s, 3H),

2,83 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,46 (dd, J=4 Hz, 11 Hz, 1H), 5,23(s, 2H),

5,55 (d, J=4 Hz, 1H), 5,6 (d, J=ll Hz,

1H), 7,36-7,5 (m, 2H) e 7,68-7,8 (m, 2H);

-ch₂och₃ (D₂0) 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H),3,28 (s, 3H), 4,22 (s, 1H), 4,37 (d de d,

1H), 5,4-5,54 (m, 2H), 5,54-5,76 (m, 2H), 7,22-7,44 (m, 2H) e 7,44-7,80 (m, 2H),

(D₂0) 1,36 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),

3,23 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,4 (d de d, J=4 Hz, 10 Hz,

1H), 4,46-4,6 (m, 2H), 5,46 (d, J=10 Hz, 1H), 5,5 (d, J=4 Hz, 1H), 7,3-7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H) e 7,68 (d, 1H);

(D₂0) 1,26 (s, 3H), l,39(s, 3H), 4,2 (s, 1H), 4,41 (d de d, J=4 Hz, 10 Hz, 1H), 5,46 (d, J=10 Hz, 1H), 5,48 (d,

J=4 Hz, 1H), 5,5-5,7 (m, 2H), 6,8-6,9

(m, 1H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), e 7,6-7,7 (m, 1H);

-ch₂f

1,42, (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,29(s, 1H), 4,44 (d de d, 1H), 5,46-5,68 (m, 2H), 6,47 (d, J_AB=17 Hz, 2H),

7,35-7,6 (m, 2H), e 7,62-7,84 (m, 2H);

(D₂0) 1,39 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,22 (Π), 2H), 2,98 (m, 2H),

4,26 (s, 1H), 4,2-4,3 (m, 2H), 4,4 (d de d, J=4 Hz, 10 Hz,

1H), 5,41 (d, J=4 Hz, 1H), 5,44 (d, J=10 Hz, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (t, 1H) e 7,49 (d, 1H);

(D₂0) 1,34 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,43 (d de d, J=6 Hz, 12 Hz, 1H), 5,46 (d,

0=12 Hz, 1H), 5,49 (d, J=6 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,8-7,96 (m, 2H) e 8,0 (s, 1H);

(D₂0) 1,31 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,45 (d de d, 1H), 5,34-5,48 (m, 2H), 7,04-7,26 (m, 3H), 7,36-7,54 (m, 2H), e 7,66-7,8 (m, 1H);

(D₂0) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 4,46 (d, de d, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 7,36-7,58 (m, 3H) e 7,6-7,82 (m, 1H);

1H), 4,52 (d de d, 1H), 5,42 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,36-7,54 (m, 2H), 7,54-7,64 (m, 1H), 7,79 (d, 1H) e 8,38 (d, 1H);

(D₂0) 1,39 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,21 (s, 1H), 4,27 (d de d,

1H), 5,2-5,4 (m, 2H), 6,85-7,0 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H),

7,43-7,76 (m, 1H), 7,76-7,93 (m, 1H) e 8,26-8,4 (m, 1H);

(D₂0) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,17 (d de d, 1H), 4,22 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 6,12-6,28 (m, 2H) e 6,89 (s, 1H);

(D₂0) 1,41 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 4,22 (s, 1H), 4,3 (d de d,

1H), 5,04 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,46 (s, 2H), 7,12-7,3 (m, 3H), 7,46-7,48 (m, 2H) e 7,74-7,84 (m, 1H);

(D₂0) 1,42 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,29 (s, 1H),

4,42 (d de d, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,55 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 7,34-7,48 (m, 2H) e 7,68-7,78 (m, 2H);

(D₂0) 1,41 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 4,32 (d de d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), e 7,3-7,58 (m, 5H);

(D₂O) 1,40 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,44 (d de d, J=4 Hz, 11 Hz, 1H), 5,50 (d, J=4

Hz, 1H), 5,53 (d, J=ll Hz 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 1H) e 8,87 (s, 1H);

(D₂0) 1,40 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 4,46 (d de d, J=4 Hz, 10 Hz, 1H), 5,48 (d, J=4 Hz,

1H), 5,54 (d, J=10 Hz, 1H(, 7,69 (d, 1H), 8,35 (d, 1H) e 8,91 (s, 1H).

(D₂0) 1,41 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,41 (d de d, J=4 Hz, 11 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,32 (d, J=ll Hz, 1H), 5,46 (d, J=4Hz, 1H), 5,9-6,0 (m, 1H), 6,58-6,68 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,13 (t, 1H) e 7,4 (d, 1H).

EXEMPLO 16

Acido 6-beta-(2-Benzimidazolil-(S)hidroxi)metilpenicilânico ( R⁹ = H; R⁸=H )

A 200 mg do produto do Exemplo 1G em 20 ml de metanol e arrefecidos até -78°C adicionou-se uma porção de 20 ml de cloreto de metileno saturado com ozono e a mistura da reacção foi agitada a -78°C. A solução foi purificada com azoto, adicionaram-se 2 ml de sulfito de dimetilo e a solução da reacção foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em âgua, lavado com acetato de etilo (2 x 75 ml) e seco por congelação, 185 mg.Os sólidos foram dissolvidos em metanol, adicionaram-se 7 ml de uma solução de ozono/cloreto de metileno e a reacção foi manipulada para dar origem a um produto vítreo amarelo.

A reacção foi repetida com 232 mg de reagente de partida usando 15 ml de cloreto de metileno saturado com ozono. Com a manipulação obtiveram-se quando combinados com o primeiro passo, 415 mg do produto crú. Por cromatografia numa coluna C-18 com 10% de acetonitrilo em âgua obtiveram-se 135 mg do produto sob a forma de um sólido branco.

espectro RMN (300 MHz, D₂0) revelou absorção a 1,42 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,26 (s, 1H), 4,3 (d de d, J=4 Hz, 10 Hz, 1H), 5,43 (d, J=4 Hz, 1H), 5,43 (d, J=10 Hz, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H) e 7,6-7,7 (m, 2H) ppm.

EXEMPLO 17

Acido 6-beta-2-fl-meti lbenzimidazol i 1J(S)-hidroxi)metilpenici lânico (R⁹ = H, R⁸ = CH₃)

A. 6-Beta-2-/Ί-metilbenzimidazoli17hidroxi)meti1-6-bromopenicilanato de alilo

Uma solução de 18,88 g (0,0473 mole) de

6,6-dibromopenicilanato de alilo em 400 ml de cloreto de metileno foi arrefecida até -78°C e adicionaram-se 16,90 ml (0,0473 mole) de brometo de magnésio e metilo 2,8M em éter etílico. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos, adicionou-se uma solução de 7,58 g (0,0473 mole) de 1-metilbenzimidazole-2-carboxaldeido em 30 ml de cloreto de metileno e a agitação foi mantida por mais 30 minutos adicionais. Adicionou-se ácido acético (2,71 ml, 0,0473 mole), a mistura foi mergulhada em solução saturada de cloreto de amónio, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca (MgSO^). A evaporação do solvente proporcionou um óleo côr de laranja com um rendimento quantitativo o qual foi uado sem purificação exceptuando o facto dos últimos vestígios do solvente clorinado serem removidos por evaporação da sua solução em benzeno.

B. 6-Beta-(2-fl-metilbenzimidazoli17-(S)- hidroxi)metilpenicilanato de alilo produto obtido no Exemplo 17A foi dissolvido em 150 ml de tetrahidrofurano, adicionaram-se 25,45 ml (0,0946 mole) de hidreto de tri-n-butil estanho, a mistura foi submetida a refluxo durante seis Çoras e agi-66-

tada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado in vacuo, o residuo foi misturado com acetonitrilo/hexanos e o acetonitrilo foi lavado com hexanos. A camada de acetonitrilo foi evaporada até à secura jji vacuo para proporcionar 16,86 g de um óleo castanho o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna luminosa so) bre 600 g de gel de silica, fazendo-se a eluição com 30% de acetato de etilo em clorofórmio (v/v) para se obter 2 fracções:

1. 3,64 g (20,8%) de isómero mais polar tendo estereoquimica

I 6 beta, 8S tal como foi determinado por ^H-RMN a 300 MHz.

^-RMN (CDC1₃)ppm(delta: 1,32 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,43 (s, IH), 4,52 (dd, IH), 4,58 (d, 2H), 5,16-5,42 (m, 3H), 5,49 (d, IH), 5,76-5,94 (m, IH), 7,06-7,26 (m, 3H), 7,52-7,60 (m, IH).

2. 2,6 g (14,9%) do isómero menos polar.

C. Sal de potássio de ácido 6-beta-(2-£l-metilbenzimidazoli17-(S)-hidroxi)-metilpenicilânico

A 3,64 g (0,0098 mole) do produto atrás referido do Exemplo 17B em 20 ml de acetato de etilo adicionaram-se 360 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paládio(O), 360 mg de trifenilfosfina e 19,6 ml de solução de 2-etilhexanoato de potássio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora (atmosfera de azoto).Foi adicionado um excesso de éter etílico para precipitar o produto sólido que foi recolhido por filtração e seco in vacuo para se obter 1,38 g do produto. A adição de mais éter aos líquidos mãe precipitaram uma segunda colheita, 1,51 g.As duas colheitas foram combinadas e cromatografadas, fazendo-se a eluição com 15% de acetonitrilo em água (v/v) para se obter

1,37 g (35%) do produto seco por congelação sob a forma de

um sólido amarelo claro.

300 MHz ¹H-RMN(D?O)ppm(delta: 1,36 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,40 (dd, 1H), 5,38-5,48 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,6-8,7 (m, 1H), IV(KBr):1610, 1750, 3440 cm^-1.

Análise calculada para CjyHjgNgO^S.K.1,6 H?0):

C, 47,67; H, 4,99; N, 9,81%.

Encontrados: C, 47,74; H, 5,12; N, 9,73%.

EXEMPLO 18

-5-Meti1-2-oxò-l,3-dioxolen-4-iImeti1

6-beta-(2-/'l-metilbenzimidazolil7-(S)hidroxi)metilpenicilanato gCHg o (R^y = C —C-CH₀-; R° = CHJ

I I ^{2 3}

Uma mistura de 200 mg (0,5 mmole) do produto do Exemplo 17C, 96 mg (0,5 mmole) de 4-bromometil-5-meti1-2-oxo-l,3-dioxoleno e 4 ml de dimetilformamida foi agitada à terrperatura ambiente durante 18 horas. A mistura resultante foi mergulhada em água, extraida três vezes com éter etílico, os extractos foram secos (MgSO^) e o solvente foi evaporado para se obter um óleo côr de ouro o qual solidificou gradualmente ín vacuo, 110 mg (46%).

300 MHz ^-RMNÍCDClgJppmídelta: 1,34 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,88 (AB quartet, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,56 (d,

1H), 7,08-7,38 (m, 3H), 7,58-7,78 (m, 1H).

EXEMPLO 19

1-(Etoxicarboniloxi)eti 1 6-beta-(2-£l-metilbenzimidazolil7-(S)-hidroxi)metilpenicilanato (R⁹ = C₂H₅0C0₂CH(CHg)-; R⁸ = CHg)

A uma solução de 150 mg (0,374 mmole) do produto do Exemplo 17C em 2 ml de dimetilformamida adicionaram-se 0,051 ml (0,374 mmole) de 1-cloroetiletilcarbonato e 56 mg (0,374 mmole) de iodeto de sódio. A mistura foi agitada durante a noite, mergulhada em água, extraída com éter etílico, os extractos foram secos (MgSO^) e o solvente foi evaporado in vacuo para se obter 60 mg do produto sob a forma de um óleo amarelo claro, uma mistura de dois isómeros. 300 MHz ¹H-RMN(CDC1₃)ppm(delta): 1,04-1,34 (m, 3H), 1,41 (s, 1,5H), 1,42 (s, 1,5H), 1,52 (d, 1,5H), 1,54 (d, 1,5H),

1,61 (s, 1,5H), 1,63 (s, 1,5H), 3,82 (s, 3H), 4,08 (q, 1H), 4,18 (q, 1H), 4,41 (s, 0,5H), 4,46 (s, 0,5H), 4,52 (dd, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,52 (d, 0,5H), 5,54 (d, 0,5H), 6,66-6,82 (m, 1H), 7,06-7,40 (m, 3H), 7,50-7,80 (m, 1H).

Começando com 6,6-dibromopenicilanto de alilo e com o aldeído apropriado e utilizando os processos dos

Exemplos 17A e 17B, foram preparados os isómeros (S) que se seguem:

EXEMPLO 20

5- e 6-CH₃ (mistura)

R⁸ (R²) ch₃

RMN(300 MHz)CDC1,ppm_______

1,42 (s, 3H), 1,68 (s, 3H),

2,46 (s, 1,5H), 2,5 (s, 1,5H),

3,82 (s, 3H), 4,52 (s, 3H),

4,6 (2dd, 1H), 4,7 (m, 2H),

5,2-5,7 (m, 4H), 5,8-6,05(m,

6-0CH₃ ^CH3

5-F ch₃

1H), 7,0-7,3 (m, 2H),7,4-7,7 (m, 1H).
1,32	(s,	3H),	1,58 (s, 3H),
3,66	(s,	3H),	3,78 (s, 3H),
4,46	(s,	1H),	4,52 (dd, 1H),
4,6	(d,	1H),	5,2-5,4 (m, 3H),
5,5	(d,	1H),	5,8-6,0 (m, 1H),
6,48	(d,	1H),	6,86 (dd, 1H),
7,43	(d,	1H).
1,36	(s,	3H),	1,61 (s, 3H),
3,78	(s,	3H),	4,46 (s, 1H),
4,5	(d de d,	1H), 4,59 (d,
2H),	5,18-5,4	(m, 3H), 5,49
(d,	1H),	5,78	-5,92 (m, 1H),
6,88	-7,0	(m,	1H), 7,02-7,12
(m,	1H)	e 7,2	-7,3 (m, 1H).

R⁸(R²) RMN(300 MHz)CDC1₃, ppm_______

X

7-CH₃

5-0CH₃

5-F

5- e 6-F (mistura)

CH3	1,37 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,57 (d de d, 1H), 4,63 (d, 2H), 5,22-5,4 (m, 3H), 5,53 (d, 1H), 5,85,98 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,05 (t, 1H) e 7,44 (d, 1H).
ch3	1,28 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,56 (m, 2H), 5,1-5,4 (m, 3H), 5,48 (d, 1H), 5,76-5,9 (m, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,967,1 (m, 1H), 7,28 (s, 1H).
θ285	1,38 (s, 3H), 1,44 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 4-4,52 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,61 (d, 2H), 5,16-5,5 (m, 3H), 5,56 (d, 1H), 5,79-5,96 (m, 1H), 6,9-7,06 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H) e 7,24-7,34 (m, 1H).
fch2	1,42 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,41 (dd, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,64 (d, 2H), 5,22-5,45 (m, 2H), 5,82-6,02 (m, 1H), 6,08- 6,56 (m, 2H), 6,96-7,08 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H) e 7,58 (dd, 1H).

R⁸ (R²)

5- e 6-F (mistura) ch₂c =xCH

RMN(300 MHz)CDC1₃, ppm

1,38 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),

2,40 (m, 1H), 4,43 (dd, J=4 Hz, 10 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,0-5,46 (m, 4H), 5,52 (d,

J=10 Hz, 1H), 5,59 (d, 0=4 Hz, 0,6xlH), 5,59 (d, J=4 Hz,

0,4x1H),5,84-6,02 (m, 1H),

6,98-7,2 (m, 2H) e 7,36-7,66 (m, 1H).

5.6-F₂

CH₃ 1,38 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

3,81 (s, 3H), 4,44-4,46 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,6-4,63 (m, 2H), 5,26-5,4 (m, 3H), 5,55(d, J=4,5 Hz, 1H),

5,9-6,0(m, 1H), 7,04-7,14 (m, 1H) e 7,4-7,54 (m, 1H).

CH₃ 1,42 (s, 3H), l,66(s, 3H),

4,14 (s, 3H), 4,48 (s, 1H),

4,58 (dd, J=4 Hz, 10 Hz, 1H),

4,64 (d, 2H), 5,26-5,31 (m,

1H), 5,51 (d, J=10 Hz, 1H),

5,63 (d, J=4 Hz, 1H), 5,84-6,0 (m, 1H), 6,09-7,07 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 1H) e

7,52 (d, 1H).

EXEMPLO 21

Começando com o éster alilo apropriado e utilizando o processo do Exemplo 1G, foram preparados os produtos finais que se segueM:

X______ R⁸ (R²)

H CH₃

RMN(300 MHz)D_o0, ppm —--------------·--£--------

1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H),

3,76 (s, 3H), 4,16 (s, 1H),

4,36 (dd, 1H), 5,3-5,45 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 2H).

5-F

1,41	(s,	3H),	1,46	(t,	3H),
1,62	(s,	3H),	1,28	(s,	1H),
4,32-	4,48	(m,	2H),	4,42	(dd, .
1H),	5,46	(d,	1H),	5,49	(d,
1H),	7,12	-7,24	(m,	1H),	7,34-
7,44	(m,	1H) e	7,52	-7,6	4 (m,
1H).

5- e 6-F (mistura)

1,44	(s,	3H),	1,64	(s,	3H),
4,11	(s,	1H),	4,44	(dd,	1H),
5,54	(d,	1H),	5,57	(d,	1H),
6,43	(ab	q, 2	H), 7,	14-7	,28 (m,
1H),	7,57	(dd	, 1H)	e 7,	72

(dd, 1H).

R⁸ (R²) RMN(300 MHz)D₂0, ppm

5- e 6-F (mistura)

CH₂C=CH 1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),

2,81 (m, 1H), 4,27 (s, 1H),

4,37-4,42 (m, 1H), 5,10 (d, 2H), 5,49-5,54 (m, 2H), 7,05-

7,13 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 0,4xlH) e 7,57-7,61 (m, 0,6xlH).

5,6-F₂

1,41	(s,	3H),	1,62	(s,	3H),
3,88	(s,	3H),	4,28	(s,	1H),
4,39	-4,44	(m,	1H),	5,45	i-5,47
(m, ;	2H),	7,47-	-7,57	(m,	1H) e
7,67	-7,71	(m,	1H).
1,41	(s,	3H),	1,62	(s,	3H),
4,08	(s,	3H),	4,28	(s,	1H),
4,42	(dd,	J=4	Hz,	10 Hz	:, 1H)
5,47	(d,	J = 10	Hz,	1H),	5,47

1H), 7,24-7,27 (m, 1H) e

1H).

B⁸ (R²)

RMN(300 MHz) D₂0,ppm

Η C₂H₅ l,4-l,45(m, 6H), l,6(s, 3H),

4,3 (s, 1H), 4,3-4,75(m, 3H),

5,4-5,6 (m, 2H), 7,3-7,5 (m,

	2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H)
e 6-CH3 (mistura)	ch3	1,32 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,36 (s, 1,5H), 2,38 (s, 1,5H), 3,76 (s, 3H), 4,2 (s, 1H), 4,36 (dd, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,06-7,6 (m, 3H).
6-0CH3	ch3	1,35 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 4,37 (dd, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
5-0CH3	ch3	1,35 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,38 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,48 (d, 1H).
5-F	ch3	(CDC13) 1,38 (s, 3H), 1,69 (s 3H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,39 (d de d, 1H), 5,45,47 (m, 2H), 7,1-7,22 (m, 1H), 7,32-7,4 (m, 1H) e

7,48-7,58 (m, 1H).

R⁸ (R²) RMN (300 MHz) D₂0, ppm

7-CH₃

CH₃ 1,39 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),

2,74 (s, 3H), 4,10 (s, 3H),

4,26 (s, 1H), 4,41 (d de d,

1H), 5,4-5,5 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,1-7,22 (m, 1H) e

7,5 (d, 1H).

EXEMPLO 22

1- (Etoxicarboniloxi)-(S)-eti1 6-beta-(2-£l-vini lbenzimidazoli 17-(S)-hidroxi)metiIpeni ci1 anato (R = (S) C₂H₅0₂C0CH(CH₃)-; R² = CH₂=CH-)

A. Tetra-n-butilamónio 6,6-dibromopenicilanato

A uma solução de 250 ml ώ cloreto de metileno e 180 ml de âgua contendo 36 g de ácido 6,6-dibromopenicilânico adicionaram-se 8,4 g de bicarbonato de sódio seguindo-se sulfato de tetra-n-butilamónio fraccionadamente (em porções). 0 pH foi mantido a 7-7,5 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio. Depois da adição ficar completa, a mistura foi agitada durante 20 minutos. A Fase orgânica separada foi lavada com âgua, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até se obter um óleo côr de laranja.

Β. 1-(etοχicarboni1 οχi)-(S) e (R)-etíl 6,6-dibromopenicilanato

A 250 ml de acetona foram adicionados

59,2 g de tetra-n-butilamônio 6,6-dibromopenicilanato, 15,2g de carbonato de alfa-clorodietilo e 15 g de iodeto de sódio e a mistura da reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A acetona foi removida in vacuo e o resíduo foi misturado com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com ãgua (3x), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até se. obter um óleo escuro.0 resíduo foi extraído com éter, tendo por concentração dado origem a um óleo amarelo. 0 tratamento de uma solução de éter (200 ml) do óleo com hexano deu origem a 2,2 g do isómero (S). A concentração do filtrado e a reconstituição em 25 ml de éter seguida pela adição de 25 ml de hexano deu origem a 2,5 g adicionais do isómero (S). 0 filtrado foi depurado até à secura e deixado repousar durante duas semanas. 0 material cristalizado foi recristalizado a partir de éter-hexano para dar origem a 4,42 g de um isómero (R).

^-RMN (300 MHz, CDClg) isómero (S): 1,29 (, 3H), 1,47 (S, 3H), 1,55 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,76 (s, 1H) e 6,77 (q, 1H) ppm.

¹H-RMN(300 MHz, CDC1₃) isómero (R): 1,32 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,56 (d, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,5 (s, 1H), 5,77 (s, 1H) e 6,8 (q, 1H) ppm.

C. l(etoxicarboniloxi)-(S)-etil 6-(2-Zl-viηi 1benzimidazolil^hidroxi)meti1-6-bromopenici1 anato

-Va _t-77Começando com 4,75 g de 1-etoxicarboniloxi)-(S)-eti1 6,6-dibromopenicilanato, 3,75 ml de brometo de magnésio e metilo (2,8M em éter), 1,72 g de 1-vinilbenzimidazole-2-carboxaldeido e seguindo o processo do Exemplo 1E, o produto foi obtido sob a forma de um produto vítreo côr de laranja.

D. 1 -(etoxicarboniloxi)-(S)-eti 1

6-beta - (2-fl-vini lbenzimidazol i 1J(S)-hidroxi)metilpenicilanato

Ao produto do Exemplo 22C em 50 ml de benzeno adicionaram-se 26,9 ml de hidreto de tri-n-butil estanho e a reacção foi submetida a refluxo durante 6 horas. Depois de repousar à temperatura ambiente durante a noite, o benzeno foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetonitrilo. A solução de acetonitrilo foi lavada com hexano e concentrada para dar origem a um óleo côr de laranja, o qual foi cromatografado sobre 150 g de gel de sílica usando 10% de acetato de etilo em clorofórmio como o eluente para dar origem a 750 mg de isómero (6-beta, 8-(S), (S)-Bac), 459 mg do isómero (6-beta, 8-(R), (S)-Bac) e 819 mg de uma mistura 1:1 de isómeros crús (em bruto).

espectro RMN(300 MHz, CDCl^) do isómero desejado (6-beta, 8-(S), (S)-Bac) revelou absorção a 1,28 (t, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,55 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,54 (dd, 1H), 5,3-5,7 (m, 2H), 5,32 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,76 (q, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H),

7,5-7,6 (m, 1H) e 7,7-7,8 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 23

Sal tosilato de 1-(Etoxicarboniloxi)-(S)-eti1 6-beta-(2-Z'l-vini lbenzimidazol i 17-(S)-hidroxi) metiIpenicilanato

A 50 mg do produto do Exemplo 22D em ml de éter adicionou-se 17,6 mg de ácido p-toluenossulfónico em 3 ml de éter e a mistura foi deixada repousar durante 10 minutos. Os sólidos foram filtrados sob azoto e secos, 42 mg.

espectro RMN(300 MHz, CDCl^) revelou absorção a 1,26 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,72 (d, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,89 (d de d, J=4 Hz, 10 Hz, 1H), 5,38 (d, J=4 Hz, 1H), 5,59 (d, J=10 Hz, 1H), 5,9-6,0 (m, 2H), 6,71 (q, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,18-7,3 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,74 (d, 2H),

7,7-7,8 (m, 1H) e 7,8-7,9 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 24

Sal mesilato de 1-(etoxicarboniloxi)-(S)-eti1 6-beta-(2-ZÍ-vinilbenzimidazolil7-(S)-hidroxi) metiIpenicilanato

A 100 mg do produto do Exemplo 22D em 25 ml de éter adicionou-se 19,2 mg de ácido metanossulfônico em 1 ml de éter. Após agitação durante 30 minutos os sólidos foram filtrados sob azoto e secos, 93 mg.

espectro RMN(300 MHz, CDC j^) revelou absorção a 1,27 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,53 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,72 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,86 (d de d, J=6 Hz, 10 Hz, 1H), 5,44 (d, J=6 Hz, 1H),

5,56 (d, J=10 Hz, 1H), 5,9-6,1 )m, 2H), 6,7-6,8 (m, 1H),

7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 1H) e 7,9-8,0 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 25

Utilizando o processo do Exemplo 19 e come çando com o potássio e o haleto apropriados, foram preparados os ésteres que se seguem:

R² (R⁸) ch₃sch₂

R(R⁹) ch₂o₂cc₂h₅

RMN(300 MHz),ppm (CDC1₃) 1,14 (t, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,36 (q, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,5 (dd, 1H), 5,36 (ab q, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,78 (ab q, 2H), 7,18-7,36 (m, 2H), 7,36-7,56 (m, 1H) e 7,56-7,78 (m, 1H);

R(R⁹) ch(ch₃)o₂cch₃ ch₃sch₂ ch₂o₂cc(ch₃)₃

CH₃SCH₂ CH(CH₃)O₂CCH₃

RMN(300 MHz),ppm

0,5x3H), (CDC1₃) 1,47 (t, 3H),

1,47 (s,

0,5x3H),	1,53	(d,	0,5x3H),
1,55 (d,	0,5x	3H),	1,66 (s,
0,5x3H),	1,68	(s,	0,5x3H),
4,16-4,5i	(m, 2	H), 4	,44
(s, 0,5x:	IH),	4,48	(s,
0,5xlH),	4,58	(dd,	1H),
5,44 (d,	1H),	5,6	(d,
0,5x1H),	5,62	(d,	0,5xlH),
6,8-6,94	(m,	1H),	7,16-
7,38 (m,	2H),	7,38	-7,58

(m, 1H) e 7,58-7,76 (m,

1H);

(CDC1₃) 1,2 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,49 (dd, 1H), 5,37 (ab q, 2H), 5,51 (d, 1H),

5.62 (d, 1H), 5,8 (ab q, 2H), 7,12-7,36 (m, 2H), 7,36-7,55 (m, 1H) e 7,55-7,75 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,43 (s, 0,5x3H),

1,44 (s, 0,5x3H), 1,49 (d, 0,5x3H), 1,52 (d, 0,5x3H),

1.62 (s, 0,5x3H), 1,64 (s, 0,5x3H), 2,06 (s, 3H),

4,42 (s, 0,5xlH), 4,46 (s, 0,5xlH), 4,5 (dd, 1H),

5,34 (ab q, 2H), 5,56 (d, 1H),

R²(R⁸) R(R⁹)

^2^5	CH202C(CH2)4C02 C6H5CH2
FCH2	ch2o2(ch2)4co2 c6 H5tH2

RMN(300 MHz),ppm

5,62 (d, 0,5xlH),

5,64 (d, 0,5xlH),6,76-6,93 (m, 1H), 7,14-7,34 (m, 2H), 7,34-7,54 (m, 1H) e 7,54-7,78 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,33 (s, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,54-1,72 (m, 4H), 2,22-

2,4 (m, 4H), 4,0-4,4(m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,56 (dd, 1H), 5,04 (s, 2H),

5,34 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 5,72 (ab q, 2H), 7,06-7,5 (m, 8H) e

7,5-7,64 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,4 (s, 3H),1,62 (s, 3H), 1,54-1,74 (m, 4H), 2,26-2,44 (m, 4H), 4,44 (dd, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,56 (d, 1H), 5,6 (d, 1H),

6,1-6,56 (m, 2H), 7,2-7,66 (m, 8H), 7,66-7,74 (m, 1H) e 7,76 (ab q, 2H)

R* 2 * * * * *(R8)	R(R9)
C2H5	CH(CH3)0?-0CH(CH3
^2^5	0 ch(ch3)oc-oc2h5

RMN(300 MHz),ppm ₂ (CDC1₃) 1,21-1,37 (m,

6H), 1,37-1,8 (m, 12H),

4,18-4,5(m, 2H), 4,42 (s, 0,5xlH), 4,48 (s, 0,5xlH), 4,54 (dd, 1H),

4,8-4,96(m, 1H), 5,355,51(m, 1H), 5,61 (d, 0,5xlH), 5,64 (d, 0,5xlH),

6,7-6,84 (m, 1H), 7,127,38(m, 3H) e 7,6-7,78 (m, 1H);

(CDC1₃)1,32 (t, 3H),

1,38-1,76 (m, 12H), 4,14,34(m, 3H), 4,34-4,52 (m, 1H), 4,44 (s, 0,5xlH), 4,5(s, 0,5xlH), 4,58(dd, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,61 (d, 0,5xlH), 5,63 (d, 0,5xlH), 6,72-6,86(m, 1H), 7,16-7,4(m, 2H),

7,4-7,58 (m, 1H) e 7,58-7,8 (m, 1H), ι ι

RMN(300 MHz),ppm__________ (CDC1₃) 1,6 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 4,47 (dd, 1H), 4,54(s, 1H), 4,79(ab q, 2H), 5,13 (2xab q, J=4 Hz, 2H), 5,62 (d, 1H),

5,64 (d, 1H), 7,18-7,38 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 1H) e 7,64-7,88 (m,

1H);

(CDC1₃) 1,43 (s, 3H),

1,66 (s, 3H), 2,12-2,45 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 4,49(dd, 1H), 5,14(2xab q, J=4 Hz, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,8 (ab q, 2H), 7,2-7,36 (m, 2H), 7,41-7,5 (m, 1H), e 7,67-7,74 (m, 1H);

RMN(300 MHz),ppm

CH₂C = CH

n (CDC1₃)1,49(s, 0,5x3H),

1,52 (s, 0,5x3H), l,62(s, 0,5x3H),l,64(s, 0,5x3H), 2,37(m, 1H), 4,42-4,72 (m, 2H), 4,54(s, 0,5xlH),

4,57 (s, 0,5xlH), 4,92-5,3 (m, 2H), 5,54 (d, 0,5xlH), 5,56 (d, 0,5xlH), 5,58(d, 0,5xlH), 5,62 (d, 0,5xlH),

7,18-7,37(m, 2H), 7,377,53(m, 2H), 7,53-7,9 (m, 4H) e 7,9-8,04(m, 1H);

(CDC1₃)1,38 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 4,44-4,56 (m, 2H), 4,92 (ab q, 2H), 5,12 (2xab q, J=4 Hz, 2H), 5,58 (d, 1H),

5,64 (d, 1H), 8,2-8,38 (m, 2H), 8,38-8,5 (m, 1H), e 8,6-8,76 (m, 1H);

CH₂F

(CDC1₃) 1,4 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,2 (s, 3H),

4,44 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,91 (ab q, 2H),5,61 (d, 1H), 5,65 (d, 1H),

6,1-6,54 (m, 2H), 7,26-7,5 (m, 3H) e 7,66-7,79(m, 1H)

R²(R⁸)

C2H5

R(R⁹) ch₂o₂cc₂h₅

RMN(300 MHz),ppm (CDCI₃) 1,14 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,38 (q, 2H),

4.14- 4,44 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,56 (dd, 1H), 5,4 (d, 1H),5,58 (d, 1H), 5,77 (ab q, 2H),

7.14- 7,56 (m, 3H) e 7,56-7,8 (m, 1H);

fch₂ ch(ch₃)o₂cch₃ (CDC1₃) 1,48 (s, 0,5x3H),

1,49 (s, 0,5x3H), 1,54 (d, 0,5x3H), 1,56 (d, 0,5x3H),

1,66 (s, 0,5x3H), 1,68 (s, 0,5x3H), 2,08 (s, 0,5x3H), 2,09 (s, 0,5x3H), 4,46 (s, 0,5xlH), 4,48 (dd, 1H), 4,51 (s, 0,5xlH), 4,62 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 6,12-6,6 (m, 2H), 6,84-6,98 (m, 1H) e 7,26-7,8(m, 4H), fch₂ ch₂o₂cc₂h₅ (CDC1₃) 1,18 (t, 3H),

1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,4(q, 2H), 4,45 (dd, 1H), 4,51 (s, 1H),

5,61 (d, 1H), 5,64 (d,

1H), 5,8 (ab q, 2H), 6,12-6,6 (m, 2H), 7,27,58(m, 3H) e 7,58-7,8 (m, 1H);

FCH₂

FCH₂

R²(R⁸)

FCH₂

ch₂o₂cc(ch₃)

O II

CH(CH₃)OCOC₂H₅

RMN(300 MHz),ppm (CDC1₃) 1,5 (s, 0,5x3H), l,54(s, 0,5x3H), 1,62 (s, 0,5x3H), 1,65 (s, 0,5x3H), 4,41 (dd, 0,5xlH), 4,44 (dd, 0,5xlH), 4,52 (s, 0,5xlH), 4,55 (s, 0,5xlH), 5,52-5,68 (m, 2H), 6,16,56 (m, 2H) e 7,16-8,0 (m, 8H);

(CDC1₃) 1,2 (s, 9H), 1,44 (s, 3H), 1,64 (s, 3H),

4,44 (dd, 4H), 4,48 (s,

1H), 5,6 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,8 (ab q, 2H),

6,1-6,6 (m, 2H) e

7,24-7,8 (m, 4H), (CDC1₃) 1,22 (1,36 (m, 3H), 1,36-1,74 (m, 9H), 3,4-3,78 (m, 2H), 4,4-4,52 (m, 2H), 5,46-5,66 (m, 2H), 6,1-6,58 (m, 2H), 6,7-6,82 (m, 1H), 7,2-7,56 (m, 3H) e 7,56-8,01 (m, 1H);

R²(R⁸) _______R(R⁹)_________

ch₃sch₂

RMN(300 MHz),ppm (CDC1₃) 1,37 (s, 3H),

1,48	(t,	3H),	1,65	(s,
3H),	2,19	(s,	3H),	2,9
(d,	IH),	4,18-	4,46	(m,
2H),	4,49	(s,	IH),	4,58
(dd,	IH),	4,91	(ab	q,
2H),	5,44	(d,	IH),	5,62
(d,	IH),	7,2-7	,4 (m	, 3H)
e 7,	66-7,	76 (m	, IH)	5

(CDC1₃) 1,48 (s, 0,5x3H),

1,52 (s, 0,5x3H), 1,6 (s, 0,5x3H), 1,64 (s, 0,5x3H),

2,07 (s, 3H), 2,89 (d,

IH), 4,47-4,68 (m, 2H), 5,4 (ab q, 2H), 5,54-5,76 (m, 2H), 7,2-7,84 (m, 8H) e 7,94 (d, IH);

(CDC1₃) 1,5 (t, 3H), 1,51 (s, 0,5x3H), 1,54 (s, 0,5x3H), 1,63 (s, 0,5x3H), 1,66 (s, 0,5x3H), 4,24-4,51 (m, 2H), 4,54 (s, 0,5xlH), 4,58 (s, 0,5xlH), 5,48 (d, IH), 5,52 (d, IH), 5,68 (d, 0,5xlH), 7,2-7,8 (m, 8H) e 7,94 (d, IH);

I

R²(R⁸)__R (R⁹ )____________ ch₃sch₂ ch(ch₃)o?oc₂h₅

RMN(300 MHz),ppm

CHqC J

CH₂0₂C(CH₂)₄C0₂K

CHqC--CH CH₂0₂CC(CH₃)₃ (CDC1₃)1,31 (t, 0,5x3H), 1,32 (t, 0,5x3H), l,47(s, 0,5x3H), 1,48 (s, 0,5x3H), 1,56 (d, 0,5x3H), 1,58 (d, 0,5x3H), 1,64 (s, 0,5x3H), 1,66 (s, 0,5x3H), 2,09 (s, 3H), 4,14-4,29 (m, 2H), 4,45 (s, 0,5xlH), 4,5 (s, 0,5xlH), 4,53 (dd, 1H),

5.3 (d, 1H), 5,44-5,76 (m, 3H), 6,79 (t, 1H),

7.3 (t, 1H), 7,4 (d, 1H) e 7,74 (d, 1H);

(D₂0) 1,4 (s, 3H), 1,451,62 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,082,2(m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 4,51 (dd, J=4 Hz, 10 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,6 (d, J=10 Hz, 1H), 5,62 (d, J=4 Hz, 1H), 5,87 (ab q, ΰ_ΑΒ=6 Hz, 2H), 7,36-7,53 (m, 2H) e 7,7-7,8 (m, 2H);

(CDC1₃) 1,187 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,5 (dd, J=4 Hz, 8 Hz, 1H), 5,2 (ab q,

R²(R⁸) __________R(R⁹)________

CHnC—_^CH ch(ch₃)o₂cch₃

CHqC__CH ch(ch₃)ococ₂h₅

RMN(300 MHz),ppm

J=10 Hz, 2H), 5,7 (d, J=4 Hz, 1H), 5,68 (d, J=8 Hz, 1H), 5,8 (ab q, J=5,5 Hz, 2H), 7,3-7,37 (m, 2H), 7,5-7,53 (m, 1H) e 775-7,77 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,42 (s, 0,5x3H), 1,43 (s, 0,5x3H), 1,49 (d, 0,5x3H), 1,51 (d, 0,5x3H), 1,62 (s, 0,5x3H), 1,64 (s, 0,5x3H), 2,05 (s, 0,5x3H), 2,06 (s, 0,5x3H), 2,34 (m, 1H), 4,4 (s, 0,5xlH), 4,45 (s, 0,5x111), 4,46 (dd, 1H), 4,84-5,24 (m, 2H), 5,48-5,66 (m, 2H), 6,786,9 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,4 (d, 1H) e 7,66 (d, 1H);

(CDC1₃) 1,44 (s, 0,5x3H), 1,46 (s, 0,5x3H), 1,56 (d, 0,5x3H), 1,58 (d, 0,5x3H), 1,64 (s, 0,5x3H), 1,66 (s, 0,5x3H), 2,38 (m, 1H), 4,21 (q, 0,5x2H), 4,22 (q, 0,5x2H), 4,44 (s, 0,5xlH), 4,49 (s, 0,5xlH), 4,5 (dd, J=4 Hz, 8 Hz, 1H), 4,95,26 (m, 2H), 5,48-5,66 (m, 2H), 6,7-6,82 (m, 1H), 7,1-7,34 (m, 2H), 7,4 (d, 1H) e 7,64 (d, 1H);

R²(R⁸)__R(R⁹)________ ch₂c=ch ch(ch₃)o§och(ch₃)₂

RMN(300 MHz),ppm (CDC1₃) 1,26 (d, 0,5x6H),

1,28 (d, 0,5x6H), 1,42 (s, 0,5x3H), 1,43 (s, 0,5x3H), 1,53 (d, 0,5x3H),

1,55 (d, 0,5x3H), 1,6 (s, 0,5x3H), 1,62 (s, O,5x3H), 2,35 (m, 1H),

4,4 (s, 0,5xlH), 4,45 (s, 0,5xlH), 4,46 (dd, 0=4 Hz, 10 Hz, 1H), 4,76-4,92 (m, 1H), 4,92-5,24 (m, 2H), 5,46-5,64 (m, 2H), 6,66-6,8 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,37 (d, 1H) e

7,62 (d, 1H);

(CDC1₃) 1,58 (s, 3H),

1,69 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 4,51 (s, 1H),

5,43 (dd, J=4,5 Hz, 10 Hz, 1H), 4,79 (ab q, □=14,5 Hz, 2H), 5,32 (d, 1H), 5,47 (dd, J=4 Hz, 10 Hz, 1H), 5,59 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,68 (d, 1H),

7,2-7,4 (m, 3H), 7,56-7,58 (m, 1H) e 7,71-7,74 (m, 1H);

λ

-91R²(R⁸)

R(R⁹)

CH--CH₂

CH(CH

CH —CH₂ ch(ch₃)o₂cch₃

RMN(300 MHz),ppm (CDC1₃) 1,45 (s, 0,5x3H),

1,49 (s, 0,5x3H), 1,53 (s, 0,5x3H), 1,51 (s, 0,5x3H),

4.51 (s, 0,5xlH), 4,54 (s, 0,5xlH), 4,43-4,64 (m, 1H), 5,28-5,7 (m, 4H) e 7,2-8,0 (m, 10H);

(CDC1₃) 1,09 (t, 3H), 1,38 (s, O,5x3H), 1,40 (s, 0,5x3H), 1,47-1,50 (m, 3H), 1,57 (s, 0,5x3H), l,59(s, 0,5x3H),

2.3 (q, 2H), 4,39 (s, 0,5xlH), 4,44 (s,. 0,5xlH), 4,57 (dd, 1H), 5,26-5,44 (m, 2H),

5.52 (d, J=4,5 Hz, 0,5xlH),

5.53 (d, J = 4,õ Hz, 0,5xlH), 5,67 (d, 1H), 6,78-6,9 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,4-7,5(m, 1H) e 7,6-7,7 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,39 (s, 0,5x3H),

1.4 (s, 0,5x3H), 1,48 (d, 0,5x3H), 1,49 (d, 0,5x3H), 1,58 (s, 0,5x3H), 1,6 (s, 0,5x3H), 2,04 (s, 3H), 4,39 (s, 0,5xlH), 4,44 (s, 0,5xlH), 4,57 (dd, 5=16

Hz, 1H), 5,32-5,43 (m, 2H), 5,52-5,54 (m, 1H),5,67 (d, 1H), 6,84-6,87 (m, IH), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,48-7,50 (m, 1H) e 7,56-7,59 (m, 1H);

R²(R⁸) R(R⁹) ch₌ch₂ ch₂0₂cc₂h₅

CH —CH₂ CH₂0₂C(CH₂)₄C0₂K

CH₃ CH₂0₂CC(CH₃)₃

RMN(300 MHz),ppm___________ (CDC1₃) 1,12 (t, 3H),

1,37 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), i

2,36 (q, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,58 (dd, J=6 Hz,

Hz, 1H), 4,77 (s, 1H),

5,3-5,46 (m, 2H),

5,52 (d, J=6 Hz, 1H),

5,6-5,9 (m, 3H), 7,1-7,3 í (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H) e 7,6-7,7 (m, 1H);;

(D₂0) 1,35 (s, 3H),i

1.52- 1,56 (m, 4H), 1,61 (s, 3H), 2,1-2,15 (m,'

2H), 2,42-2,46 (m, 2H),

4.53- 4,57 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 5,45-5,61 (m, 3H), 5,76-5,89 (m, 3H),;

7,2-7,3 (m, 1H), 7,36-7,47 j (m, 2H) e 7,74-7,77 (m,;

2H);

(CDC1₃) 1,22 (s, 9H),

1,44 (s, 3H), 1,66(s,

3H), 2,92 (d, 1H),3,86 (s, 3H), 4,52 (s, 1H),

4,59 (dd, 1H), 5,46 (d,

1H), 5,51 (d, 1H),5,82 (ab q, 2H), 7,12-7,38 (m,

3H) e 7,6-7,76 (m, 1H);

-93R²(R⁸)

R( R⁹) ch₃

0

V II o ch₃ (ch(ch₃)ococ₂h₅ c₂h₅ ch₂o₂cc(ch₃)₃

RMN(300 MHz),ppm (CDC1₃) 1,34 (s, 3H),

1,62 (s, 3H), 2,16 (s, 3H),

3,82 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,52 (dd, 1H),

4,88 (ab q, 2H), 5,41 (d,

1H), 5,56 (d, 1H), 7,087,38 (m, 3H) e 7,58-7,78 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,04-1,34 (m, 3H), 1,41 (s, 0,5x3H), 1,42 (s, 0,5x3H), 1,52 (d, 0,5x3H), 1,54 (d, 0,5x3H),

1.51 (s, 0,5x3H), 1,63 (s, 0,5x3H), 3,82 (s, 3H), 4,08 (q, 0,5x2H), 4,18 (q, 0,5x2H), 4,41 (s, 0,5xlH), 4.,46 (s, 0,5xlH), 4,52 (dd, 1H), 5,39 (d, 1H),

5.52 (d, 0,5xlH), 5,54 (d, 0,5xlH), 6,66-6,82 (m, 1H), 7,06-7,4 (m, 3H) e 7,5-7,8 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,17 (s, 9H),

1,39 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,12-4,6 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,53 (dd, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,77 (ab q, 2H), 7,12-7,38 (m, 3H) e 7,6-7,76 (m, 1H);

r²(r⁸)

R(R⁹)

C₂H₅ CH₂O₂CC(CH₃)₃ ^C2^H5

3^2

RMN(300 MHz),ppm

(CDC	13) 1	,43	(s, 3	H),
1,47	(t,	3H),	1,64	(s,
3H) ,	4,16	-4,4	3 (m,	2H),
4,47	(s,	1H),	4,53	(dd,
1H),	5,41	(d,	1H),	5,59
(d,	1H),	5,79	(ab	q, 2H),
6,96	-7,08	(m,	1H),	7,18-
7,28	(m,	1H)	e 7,2	8-7,4
(m,	1H);
(CDC	13) 1	,45	(t, 3'	H),
1,56	(s,	3H),	1,69	(s,
3H),	2,92	(s,	3H),	2,94
(s,	3H),	3,94	-4,56	(m,
3H),	4,51	(s,	1H),	4,78
(ab	q, 2H	), 5	,4 (d	, 1H),
5,57	(d,	1H),	6,9-:	7,l(m,
1H) <	e 7,1	-7,6:	3 (m,	2H);

R²(R⁸) ^C2^H5

R(R⁹)

CH(CH₃)O^OCH(CH₃)₂ ⁸2^H5 ch(ch₃)ococ₂h₅

RMN(300 MHz),ppm_________ (CDC1₃) 1,12-1,34 (m, I 6H), 1,34-1,55 (m, 6H),

1.52 (t, 3H), 1,59 (s, ί 0,5x3H), 1,62 (s, 0,5x3H),' 4,12-4,52 (m, 2H), 4,38 (s, 0,5xlH), 4,43 (s, 0,5xlH), 4,47 (dd, 1H), 4,74-4,90 (m, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,55 (d, 0,5xlH)

5.57 (d, 0,5xlH), 6,66-6,8 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 1H), 7,1-7,26 (m, 1H)| e 7,26-7,44 (m, 1H);

(CDC1₃) 1,29 (t, 3H), ;

1,38-1,76 (m, 12H), 4,14,6 (m, 4H), 4,41 (s, 0,5xlH), 4,46 (s, 0,5xlH)

4.52 (dd, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,56 (d, 0,5xlH), j

5.58 (d, 0,5xlH), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,91-7,08 (m, 1H), 7,08-7,26(m, 1H) e 7,26-7,36 (m, 1H);

R2(R8)	R(R9)
C2H5	ch2o2cch3
C2H5	ch3 °X/° u 0
ch3	CH(CH3)0?0C2H5

RMN(300 MHz),pprn____________ (CDC1₃) 1,14 (t, 3H), 1,4 I (s, 3H), 1,46 (t, 3H),;

1,62 (s, 3H), 2,36 (q, 2H),

4,1-4,52 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,54 (dd,1H),

5.38 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,78 (ab q, 2H),;

6.92- 7,12 (m, 1H), 7,12-í

7,27 (m, 1H) e 7,27-7,4 ί (m, 1H);

I (CDC1₃) 1,34 (s, 3H),!

1,45 (t, 3H), 1,62 (s,!

3H), 4,12-4,48 (m, 2H),i

4,46(s, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,88 (ab q, 2H), 5,38 (d, 1H), 5,56 (d, 1H),

6.92- 7,06 (m, 1H), 7,13-7,24 (m, 1H) e 7,24-7,36 (m, 1H);| (CDC1₃) 1,37 (t, 0,5x3H),

1.38 (t, 0,5x3H), 1,51 (s, 0,5x3H), 1,52 (s, 0,5x3H),

1,59 (d, 0,5x3H), 1,61 (d, 0,5x3H), 1,69 (s, 0,5x3H), 1,71 (s, 0,5x3H), 3,97 (s, 0,5x3H), 3,98 (s, 0,5x3H), 4,25 (q, 0,5x2H), 4,27 (q, 0,5x2H), 5,54 (d, 1H),

5,64 (d, 0,5xlH), 5,66 (d, 0,5xlH), 6,83 (t, 1H), 7,06-7,16 (m, 1H), 7,26-

7,35 (m, 1H) e 7,4-7,46 (m, 1H).

Exemplo 26

5-Carboxivaleriloximeti1 6-beta(2-/1-8luorometilbenzimidazolí 1/- (S)-hidroxi)metilpenicilanato (R = H0₂C(CH₂)₄C0₂CH₂-; R² = FCH₂

Uma mistura de 181 mg de 5-benzitoxicar bonilvaleriloximetil 6-beta - (2-/1-f luorometi.lbenzimidazol i 1/-(S)-hidroxi)metilpenicilanato e 360 mg de 10% de paládio-sobre-carbono pré-hidrogenado em 5 ml de âgua e 5 ml de tetrahidrofurano foi agitada numa atmosfera de hidrogénio com uma pressão inicial de 45 psi (libras por polegada quadrada) durante 3,0 horas. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 residuo foi extraído e os extractos (3x) foram concentrados até 140 mg de um óleo transparente, o qual foi triturado com éter n-propilíco e hexano para dar origem a 50 mg de produto sólido.

RMN (300 MHz, CDCL^) revelou absorção j a 1,46 (3, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,56-1,64 (m, 4H), 2,28-2,52 (m, 4H), 4,4-4,62 (m, 2H), 5,6 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,82 (ab q, 2H), 6,12-6,63 (m, 2H), 7,28-7,72 (m, 3H) e 7,72-7,86 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 27

5-Carboxivaleriloximeti1 6-beta (2-£l-etilbenzimidazolil/(S)-hidroxi)metilpenicilanato (R⁹ = H0₂C(CH₂)₄C0₂CH₂-; R⁸ = C^)

Usando o processo do Exemplo 26, ί

400 mg de 5-benziloxicarbonilvaleriloximeti1 6-beta-(2-fl-me) tilbenzimidazolil7-(S)-hidroxi)-metilpenicilanato e 800 mg de

10% de palâdio-sobre-carvão deram origem a 50 mg do produto.

i i 0 RMN (300 MHz-CDClg) revelou absor- !

ί ção a 1,45 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,64-1,84 j (m, 4H), 2,28-2,54 (m, 4H), 4,2-4,58 (m, 2H), 4,54 (s, 1H),

4,64 (dd, 1H),5,43 (D, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,82 (ab q, 2H),

7,2-7,6(m, 3H) e 7,8-7,92 (m, 1H) ppm.i i

EXEMPLO 28| j

I 1-Etoxicarboniloxi)-(S)-eti1[

6-beta - (2-ΖΓ1-meti lbenzimidazol i 17- (S)-hidroxi)metilpenicilanato (R⁹ = (S)C2H50C02CH(CH3)-; R⁸ = CH3)

A. 1-(etoxicarboniloxi)-(S)-etil 6-(2-Zl-meti1benzimidazolil/hidroxi)meti1-6-bromopenicilanato

Utilizando o processo do Exemplo 22C, usando 8,24 g de 1 -(etoxicarboniloxi)-(S)-eti1 6,6-dibromopenicilanato (Exemplo 22B) de brometo de magnésio e me-

tilo (2,8M em éter) e 3,28 g de 1-metilbenzimidazole-2-carboxaldeido obteve-se um rendimento quantitativo do produto desejado sob a forma de um óleo dourado.

B. 1 -(etoxicarboniloxi)-(S)-eti1 6-beta-(2-/l-metilbenzimidazoli17-(S)-hidroxi)metilpenicilanato

Usando o processo do Exemplo 22D, o produto do Exemplo 28A e 10 ml de hidreto de tri-n_-butil estanho em 125 ml de tetrahidrofurano obteve-se 250 mg do produto desejado.

espectro RMN(300 MHz-CDClg) revelou absorção a 1,3 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,54 (d, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,52 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,58 (d, H), 6,74 (q, 1H), 7,16-7,42 (m, 3H) e 7,64-7,72 (m, 1H) ppm.

PREPARAÇÃO A

1-Metoximetilbenzimidazole-2-carboxaldeido

1. 1,2-bis(2-benzimidazoli1)-1,2-dihidroxietano

Uma mistura de 27 g de ácido tartárico, 46,72 g de o-fenilenediamina, 45 ml de água, 27 ml de etanol, 45 ml de ácido cloridrico 12N e 18 ml de ácido fosfórico a 85% foi aquecida a 135°C durante 12 horas.Adicionaram-se água e carvão e a mistura foi filtrada e tornada básica com hidróxido de amónio.Os sólidos foram filtrados, lavados com acetona e éter e secos, 43,21 g (rendimento de 67%).

-100-

: 2. 1,2-bis(1-metoximeti1-2-bení zimidazolí1)-l,2-dihidroxietano i

I

A uma suspensão agitada de 5 g do produto da Preparação Al em 250 ml de dimetilformamida adicionaram-se 1,62 g de 50% de hidreto de sódio em óleo duran- * te um período de dez minutos.Após agitação durante uma hora, adicionaram-se 2,56 ml de éter clorometilmetí1ico durante j 20 minutos e a mistura da reacção foi deixada agitar à tem- j peratura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi f mergulhada em água e o pH foi ajistado para 3 com ácido clorídrico. Após extracção com clorofórmio (3 x 150 ml), o pH foi ajustado para 10 com hidróxido de amónio e o produto i foi extraído com clorofórmio (3 x 150 ml).Os extractos foram i combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados até i se obter um óleo amarelo o qual foi cromatografado sobre : 200 g de gel de silica usando 4% de metanol em cloroformio

I i como eluente.As fracções contendo o produto foram combinadas j e concentradas até se obter um óleo o qual por tratamento | com éter deu origem a um sólido, 1,3 g. i

I i

3. 1 -metoximetilbenzimidazole- * 2-carboxaldeido

A uma solução de 1,3 g do produto da Preparação A2 em 55 ml de ácido sulfurico IN foram adicionados 727 mg de meta periodato de sódio e a mistura da reacção foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi neutralizada com bicarbonato de i sódio e o produto foi extraído com acetato de etilo (3 x 75ml). Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para dar origem a 1,2 g do produto desejado.

PREPARAÇÃO B

1-Metoxietilbenzimidazole-2-carbοχaldeído

1. 1-metoxietilbenzimidazole

A uma solução de 4,05 g de 1-hidroxieti lbenzimidazole em 25 ml de dimetilformamida adicionaram-se

1,2 g de 50% de hidreto de sódio em óleo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos.Adicionou-se iodeto de metilo (3,55 g ) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se âgua (200 ml) e o produto foi extraido com acetato de etilo. Os extractos foram combinados, secos e concentrados para se obter um óleo o qual foi cromatografado sobre 130 g de gel de sílica usando 5% de metanol em clorofórmio como o eluente para dar origem a 2,36 g de óleo castanho.

2. 1-metoxietilbenzimidazole-2-carboxaldeido

Seguindo o processo do Exemplo 1D,

2,36 g de 1-metoxietilbenzimidazole, 5,15 ml de n-butillitio 2,6M em hexano, 1,08 ml de formato de etilo deram origem por manipulação a 1,73 g do produto desejado sob a forma de um óleo amarelo.

PREPARAÇÃO C l-(2-Tienilmetil)benzimidazole-2-carboxaldeído

1. l-(2-tienilmeti1)benzimidazole

A 11,81 g de benzimidazole em 50 ml de dimeti lformamida adicionaram-se 4,8 g de 50% de hidreto

de sódio em óleo durante 30 minutos.Após agitação durante !

minutos, adicionaram-se 13,25 g de 2-clorometiltiofeno durante um período de 30 minutos, e a mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi mergulhada em água e o pH foi ajustado para 1,5. Após extracção com éter, o pH foi elevado para Íleo produto precipitado foi filtrado e seco, 1,9,9 g.

2. l-(2-tíenilmetil)benzimidazole-2-carboxaldeido

I

Seguindo o processo do Exemplo 1D, j 10,7 g do produto da Preparação Cl, 20 ml de n-butillitio

I

2,5M em hexano e 4,03 ml de formato de etilo deram origem a 4,06 g do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo.

PREPARAÇÃO D

5,6 - D i h i d r o-4 H - i m i d az o ,5,1 - i, j3quinolina-2-carboxaldeído

1. 2-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo

Z?4,5,1-i, jjquinolina

Uma mistura contendo 11,08 de

8-amino-l,2,3,4-tetrahidroquinolina e uma quantidade equimolar de ortoacetato de trietilo foi tratada com 50 ml de etanol e aquecida até refluxo durante 4 horas. 0 etanol foi removido in vacuo e o resíduo foi tratado com 50 ml de tolueno e aquecido sob refluxo durante 10 horas Foram adicionadas duas gotas de ácido sulfúrico e o refluxo foi mantido durante 12 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi transformado numa pasta em hidróxido de amónio diluido e extraído com clorofórmio.Os extractos foram combinados, secos

sobre sulfato de sódio e concentrados até se formar um sólido escuro. Oresiduo foi dissolvido em acetato de etilo, tratado com carvão activado e o solvente foi removido para dar origem a 6,3 g de produto sob a forma de um sólido escuro.

2. 5,6 - d i h i d ro - 4 H-im i d az o/“4 ₃ 51 _ i, _ quinolina-2-carboxaldeido

Seguindo o processo do Exemplo 10B e usando 2,58 g do produto da Preparação Dl e 1,66 g de dióxido de selénio, foram isolados 1,09 g do produtodesejado sob a forma de um sólido amarelo.

PREPARAÇÃO E

1-Meti lnaft/.'2,3-d7imidazole-2-carboxaldeido

1. 2-metilnaft/2,3-d7imidazole

A uma solução de 4,74 g de 2,3-diaminonaftaleno em 150 ml de etanol e 30 ml de N,N-dimetilacetamida adicionaram-se 4,86 g de ortoacetato de trietilo, e a mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas.Foram acrescentados 5,5 ml adicionais de ortoacetato de trietilo e a agitação foi mantida a 60°C durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi tratado com clorofórmio.Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado até se obter um pequeno volume, tratado com éter e filtrado.Os sólidos foram combinados para dar origem a 4,07 g do produto sob a forma de um sólido branco,.

104-

2. 1,2-dimeti lnaft^^-djimidazole

A uma suspensão de 4,06 g do produto da Preparação EI em 50 ml de dimetilformamida adicionaram-se fraccionadamente 1,07 g de 50% de hidreto de sódio em óleo. Após agitação durante uma hora, adicicraram-se 1,6 ml de iodeto de metilo e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi tratada com âgua e o produto foi extraido com acetato de etilo. 0 extracto foi seco e o solvente foi removido in vacuo para dar ori) gem, após lavagem com hexano, a 2,55 g de produto.

3. 1-meti lnaftZ’2,3-dJimidazole-2-carboxaldeido

Utilizando o processo do Exemplo 10B e usando 2,56 g do produto da Preparação E2, 1,45 g de diôxido de selénio e 100 ml de dioxano, obtiveram-se l,89g do produto desejado.

PREPARAÇÃO F

3-Meti lnaftZ”l,2-dZimidazole-2-carboxaldeido e

1-Metilnaft/l,2-dZimidazole-2-carboxaldeido

1. 2-metil-lH-naft/)’l,2-dJimidazole

A uma solução de 7,38 g <fe 1,2-diaminonaftaleno em 175 ml de etanol adicionaram-se 8,56 ml de ortoacetato de trietilo e a mistura da reacção foi aquecida atê refluxo durante 3,5 horas.0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e âgua. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até se obter um óleo escuro, 9,0 g.

: 2. 1,2-dimeti1naftΖ.Ί,2-dJimidazo 1e e

2,3-dimetilnaftfl ,2-d/imidazole

A uma solução de 8,56 g de 2-metil-lH-naftZTl ,2-d7imidazole em 100 ml de tetrahidrofurano adicionaram-se durante um período de 15 minutos 2,25 g de hidreto

I de sódio a 50% em óleo e a mistura foi deixada agitar durante minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (2,93 ml) durante um período de 5 minutos e a mistura da reacção foi deixada agitar â temperatura ambiente durante a noite.A mistura da I reacção foi mergulhada em âgua e o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico 12N. 0 ácido aquoso foi extraído com clorofórmio (2 x 100 ml) e o pH foi ajustado para 10 com hidróxido de amónio. A base aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x 100 ml) e os extractos combinados foram secos e concentrados para darem origem a 7,75 g dos isómeros sob a forma de um sólido escuro.

3. 3-metilnaft/l >2-d7imidazole-2-carboxaldeido e

1-metiInaftZl,2-d7imidazole-2-carboxaldeido

Seguindo o processo do Exemplo 10B e ¹ começando com 3,23 g da mistura de isómeros da Preparação

F2, 1,83 g de dióxido de selênio e 75 ml de dioxano, obtiveram-se, após cromatografia sobre 200 g de gel de silica usando 5% de acetato de etilo em clorofórmio como eluente, 510 mg de isómero 3-metilo e 412 mg de isómero 1-metilo.

I

-106-

PREPARAÇÃO G

1-MetiltiometiIbenzimidazole-2-carboxaldeido

1. 1-metiltiometi1-2-hidroximetiIbenzimidazole

Usando o processo da Preparação Cl,

14,8 g de 2-hidroximetiIbenzimidazole, 4,8 g de 50% de hidreto de sódio em óleo e 8,36 ml de sulfeto de metilo :

I clorometi1ico em 50 ml de dimetilformamida deram origem a ;

8.3 g de produto. |

2. 1 -metiltiometilbenzimidazole-2-carboxaldeído

A uma suspensão de 13,9 g de diôxido de manganêsio em 100 ml de cloreto de metileno adicionaram-se '

3.3 g do produto da Preparação G1 ea mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado atê 3 g de produ- ! to, o qual foi cromatografado sobre 100 g de gel de sílica, i j usando 10% de acetato de etilo em clorofórmio como o eluen- j te, para dar origem a 2,32 g de produto.

PREPARAÇÃO H l-Metil-5-fenilimidazole-2-carboxaldeido

1. l-acetil-4-fenilimidazole

A uma solução de 4-feni1imidazole em 40 ml de tetrahidrofurano adicionaram-se fraccionadamente

1,66 g de 50% de hidreto de sódio. Após agitação durante minutos, adicionaram-se 2,46 ml de cloreto de acetilo durante 10 minutos e a mistura da reacção foi deixada agitar

-107-

durante a noite à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar origem a 4 g do produto crú o qual foi purificado por cromatografia sobre 150 g de gel de silica usando 5% de metanol em clorofórmio como eluente, 2,88 g.

2. l-metil-5-fenilimidazole

A 2,88 g de 1-aceti1-4-feni1imidazole em 50 ml de acetonitrilo adicionaram-se 5,8 ml de iodeto de metilo e a mistura da reacção foi selada num frasco durante um fim de semana. A mistura da reacção foi mergulhada em água sendo então decantada a partir do óleo insolúvel.0 pH da solução decantada foi ajustada para 9 com carbcnato de sódio e a solução foi extraída com clorofórmio.Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar origem a 1,02 g de produto crú o qual foi cromatografado sobre 50 g de gel de sílica usando 30% de acetato de etilo em clorofórmio como o eluente, 640 mg.

³ · 1-meti 1-5-feni1imidazole-2-carboxaldeido

Usando o processo do Exemplo 1D,

640 mg de 1-meti1-5-feni1imídazole, 1,55 ml de £-buti11itio 2,6M e 0,31 ml de dimetilformamida deram origem a 320 mg do produto desejado.

-108-

PREPARAÇÃO I l-( 1-Pirrolil )-benzimidazole-2-carbοχaldeído

Usando o processo do Exemplo 10B e começando com 1,9 g de l-(1-pirroli1)-2-metilbenzimidazole Z^ynthesis, 757 (1983)7 θ 1,07 g de dióxido de selénio em 35 ml de dioxano, obtiveram-se 1,3g do produto.

PREPARAÇÃO J l-Metil-lH-imidazoZ.4,5-c/piridina-2-carboxaldeido

1. 2-meti l-lH-imidazo/.4,5-c7piridina

Uma mistura de 5 g de 3,4-diaminopiridina, 3,9 ml de ácido acético e 50 ml de ácido polifosfórico foi aquecida até 125°C durante 2 horas. A mistura da reacção foi mergulhada em água e o pH foi ajustado para 8 com hidróxido de amónio. 0 produto foi extraído com metanol-clorofórmio (1:1) e os extractos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrado até à secura.A extraeção do resíduo com 50 ml de etanol quente deu origem a 3,98 g de produto.

2. 1,2-dimetil-lH-imidazo/74,5-c7piridina e

2,3-dimetil-3H-imidazoZ4,5-c7píridína

A uma solução de 2-meti1-lH-imidazo /”4,5-c7piridina em 50 ml de dimeti lformamida adicionaram-se

1,43 g de 50% de hidreto de sódio em óleo seguindo-se,após 20 minutos, 1,86 ml de iodeto de metilo. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo foi tratado com clorofórmio e

-109 filtrado. A remoção do clorofórmio deu origem a um sólido castanho o qual foi cromatografado sobre 150 g de gel de sílica usando 5% de metanol em clorofórmio como o eluente dando origem a 774 mg de um isómero menos pelar e 356 mg do desejado isómero lH-imidazo/4,5-c.Zpiridina.

3. 1-meti1-lH-imidazoZÁ,5-cZpiridina-2-carboxaldeido

Usando o processo do Exemplo 10B e começando com 357 mg de 1,2-dimeti1-1H-imidazo/4,5-cjpiridina e 270 mg de dióxido de selénio em 30 ml de dioxano, obtiveram -se 313 mg do produto do título.

PREPARAÇÃO K

3-Metil-3H“imidazo/4,5-c7piridina-2-carboxaldeido

Utilizando o processo do Exemplo 10B e começando com 774 mg de 2,3-dimetil-3H-imidazoZ.4,5-cZpiridina (Preparação J2) e 584 mg de dióxido de selénio em 30 ml de dioxano, obtiveram-se 442 mg do produto desejado.

PREPARAÇÃO L

1-Fluorometilbenzimidazole-2-carboxaldeido

1. 1-fluorometi1-2-metilbenzimidazole

A uma solução fria (-78°C) de 2,38 ml de trifluoreto de dietilamino enxofre em 50 ml de cloreto de metileno adicionou-se durante um período da 30 minutos uma pasta de 3,0 g de 1-hidroximeti1-2-metilbenzimidazole em 100 ml de cloreto de metileno, e a mistura da reacção foi agitada a -78°C durante 20 minutos e a uma temperatura de

banho de gelo durante 1 hora. A mistura da reacção foi mergulhada em água gelada e o pH foi ajustado para 7,5-8 com uma solução de hidróxido de sódio 6N. A fase orgânica foi separada e mantida e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (1 x 75 ml). 0 extracto foi combinado com a fase orgânica original, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até se obter um sólido amarelo, 2,87 g.

2. I-fluorometíIbenzimidazole-2-carboxaIde ido

Usando o processo do Exemplo 10B e começando com 2,87 g de 1-fluorometí1-2-metiIbenzimidazole e 1,94 g de dióxido de selénio em 50 ml de dioxano, foram isolados 2,58 g do produto desejado.

preparaçAo m

4-H-Imidazo/4,5,l-ijJquinolina-2-carboxaldeido

1. 2-hidroximetil-5,6-dihidro-6-oxo-4Himidazo£4,5-l-ijZquinolina

A 300 ml de ácido clorídrico 4N foram adicionados 12,4 g de 1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-8-aminoquinolina e 12,6 g de 70% de ácido glicólico e a solução resultante foi aquecida até refluxo durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado e o óleo vermelho residual foi tratado com 100 ml de água e tornado básico (pH 9) com carbonato de sódio. Foi filtrada uma massa preta e o produto foi extraído a partir do filtrado com clorofórmio-metanol (3:1).Os extractos combinados foram secos e concentrados para dar origem a 2,9 g de um sólido côr de laranja-amarelo.

A massa preta foi dissolvida em metanol, tratada com carvão e concentrada, 4,8 g.O produto crú foi

-111-

recristalizado a partir do metanol de novo, para dar origem a 1,3 g de um sólido escuro e a 3,4 g de uma segunda colheita .

2. 2-hidroximetil-5,6-dihidro-6-hidroxi4H-imidazo£4,51-i,jZquinolina

A 2,9 g do produto da Preparação Ml em 100 ml de metanol adicionaram-se 814 mg de borohidreto de sódio em 50 ml de metanol e a mistura foi sibmetida a refluxo durante 90 minutos.Acrescentaram-se 814 g adicionais de hidreto e o aquecimento foi continuado durante 2 horas. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e o metanol foi removido por evaporação. 0 resíduo foi transformado numa pasta em etanol e a mistura foi filtrada.0 filtrado foi evaporado atê â secura e o resíduo foi dissolvido em metanol, filtrado através de gel de silica e concentrado para dar origem a 2,9 g do produto crú. 0 produto foi purificado por recrista1ização a partir de metanol-acetato de etilo, 2,98 g.

3. 2-hidroximetil-4H-imidazoZ'4,5,l-i,jJquinolina

Uma mistura de 2,98 g do produto da Preparação M2, 3 ml de ácido acético e 30 ml de ácido sulfúrico foi aquecida até refluxo durante uma hora. A mistura foi arrefecida e mergulhada em gelo. Adicionou-se acetato de etilo â suspensão em gelo e a mistura foi tornada básica (pH 9) com hidróxido de amónio. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada para dar origem a 1,9 g de um óleo amarelo.0 óleo foi misturado com metanol (15 ml), tratado com 15 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e a solução foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. 0 metanol foi evaporado e o produto foi extraído com clorofórmio,

1,5 g.

112-

4. 4Η - i m i d a z o/.4,5,1 - i, j Jq u i no 1 i n a - 2 - c a r b ox a 1 de i do

Usando o processo da Preparação G2,

6,3 g de dióxido de manganésio e 1,35 g do produto da Preparação M3 deram origem a 850 mg do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo.

PREPARAÇÃO N

1.Propargilbenzimidazole-2-carboxaldeido

1. 2-acetoximetilbenzimidazole

Uma mistura de 1,0 g de 2-hidroximetilbenzimidazole e 0,64 ml de anidrido acético em 10 ml de ácido acético foi aquecida até refluxo durante 1 hora. 0 soj. vente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio.A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para dar origem a 1,2 g do intermediário desejado.

2. 1-propargi1-2-acetoximetílbenzimidazole

A 1,2 g do produto da Preparação N-l em 25 ml de dimeti lformamida adicionaram-se 300 mg de 50% de hidreto de sódio seguindo-se após 20 minutos 0,7 ml de brometo de propargilo gota a gota. Após repousar durante 48 horas, a mistura da reacção foi diluida com água e o produto foi extraído com acetato de etilo.A fase orgânica foi seca e concentrada para dar origem a 1,42 g do produto sob a forma de um óleo amarelo.

³· 1-propargi1-2-hidroximetilbenzimidazole

A 19,88 g do produto da Preparação N-2 em 150 ml de metanol adicionaram-se 5,7 g de hidróxido de potássio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.Adicioncu-se ácido acético (13 ml) e a mistura foi concentrada até à secura.Adicionou-se água e o produto foi extraído com clorofórmio para dar origem a

10,86 g do produto.

4. 1-propargilbenzimidazole-2-carboxaIde ido

Usando o processo da Preparação G-2,

10,8 g do produto da Preparação N-3 e 43,5 g de dióxido de manganêsio em 300 ml de cloreto de metileno e 200 ml de clorofórmio deram origem a 6,89 g do produto.

PREPARAÇAO 0 l-Etíl-5-fluorobenzimidazole-2-carboxaldeido

1. l-etil-2-metil-5-fluorobenzimidazole

A 2,92 g de N-eti1-4-fluorofenilenediamina em 15 ml de etanol adicicraram-se 3,49 ml cb ortoacetato de trietilo e a reacção foi submetida a refluxo durante 6 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, seca e o solvente foi removido para dar origem a 2,87 g de produto sob a forma de um óleo castanho.

-114-

2. l-etiI-5-fIuorobenzimídazole-2-carboxaldeido

Usando o processo do Exemplo 10B, 2,87 g do produto da Preparação 0-1 e 1,78 g de diôxido de selénio em 50 ml de dioxano deram origem a 2,05 g do produto desejado sob a forma de um óleo castanho.

PREPARAÇÃO P

1-Fluorometi1-5- e 6-fluoro benzimidazole-2-carboxaldeido

1. 1-hidroximeti1-2-meti1-5- ou

6-fluorobenzimidazole

Adicionou-se formaldeido (9,19 ml - 37%) a 75 ml de etanol contendo 10,38 g de 2-metil-5- e 6-fluorobenzimidazole e a reacção foi submetida a refluxo durante 6,0 horas.0 solvente foi removido e o resíduo foi triturado com éter dietilico e filtrado, 6,4 g.

2. 1-fluorometil-2-metil-5- e

6-fluorobenzimidazole

Usando o processo da Preparação L-l,

6,4 g do produto da Preparação P-l e 4,69 ml de trifluoreto de dietilamino enxofre numtotal de 200 ml de cloreto de metileno deram origem a 6,38 g de produto.

3. 1-fluorometi1-5- ou 6-fluoro- benzimidazole-2-carboxaldeído

Utilizando o processo do Exemplo 10B, o produto da Preparação P-2_S 6,38 g e 3,89 g de dióxido de selênio em 150 ml de dioxano deram origem a 4,56 g do produto desejado.

PREPARAÇÃO Q

1-Propargi1-5- e 6-fluorobenzimidazole-2-carboxaldeido

1. 1-propargi1-2-acetoximeti1-5- e

6-fluorobenzimidazole

Usando o processo da Preparação N-2, 11,11 g de 2-acetoximeti1-5-fluorobenzimidazole, 2,56g de 50% de hidreto de sódio e 5,95 ml de brometo de propargilo (80% em tolueno) em 125 ml de tetrahidrofurano deram

I origem a 12,2 g do produto desejado.

2. 1-propargi1-2-hidroximeti1-5- e

6-fluorobenzimidazole

Utilizando o processo da Preparação N-3, o produto da Preparação Q-l, 12,2 g, e 3,27 g de hidróxido de potássio em 50 ml de metanol deram origem a 8,56 g do produto desejado.

-116-

3. 1-propargi1-5- e 6-fluorobenzimídazole-2-carboxaldeido

Seguindo o processo da Preparação G-2, 4,0 g do produto da Preparação P-2 e 18,53 g de dióxido de manganêsio em 150 ml de cloreto de metileno deram origem a

3,5 g de produto.

PREPARAÇÃO R

1-Meti1-5,6-difluorobenzimidazole2-carboxaldeido

1. 1,2-dimeti1-5,6-difluorobenzimidazole

Usando o processo de alquilação da

Preparação A-2, 3,6 g de 2-metil-5,6-difluorobenzimidazole, 1,03 g de 50% de hidreto de sódio e 1,33 ml de iodeto de metilo em 40 ml de dimetiIformamida deram origem a 1,1 g do produto desejado sob a forma de um sólido côr de laranja.

2. 1-meti 1-5,6-difluorobenzimidazole-

2-carboxaldeido

Seguindo o processo do Exemplo 10B, 1,0 g do produto da Preparação R-l e 610 mg de dióxido de selénio em 50 ml de dioxano deram origem a 931 mg do produto desej ado.

-117-

PREPARAÇÃO S

I-Meti1-7-fluorobenzimidazole-2-carboxaide ido

1· 1,2-dimeti1-7-fluorobenzimidazole

Seguindo o processo da Preparação 0-1,

3,0 g de N -meti1-3-fluorofenilenediamina e 3,9 ml de ortoace tato de trietilo em 100 ml de etanol deram origem a 3,0 g de produto.

2. 1-meti1-7-fluorobenzimidazole-

2-carboxaldeido

Utilizando o processo do Exemplo 10B, 2,0 g do produto da Preparação S-l e 1,34 g de dióxido de selénio em 50 ml de dioxano deram origem a 1,6 g do produto sob a forma de um sólido castanho.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇOES

   I^a. - Processo para a prepar/ ção de um composto com a fórmula ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R^ é seleccionado a partir do grupo consistindo em em que R é seleccionado a partir do grupo consistindo em propargilo, fenilo, vinilo, aiilo, ciclopropi lo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, metoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo, metiltiometilo, e 2-tienilmetilo; R⁴ é seleccio nado a partir do grupo consistindo em vinilo, aiilo e alquilo τ

   com um a três átomos de carbono; e X é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, metoxi e fluoro, caracterizado por compreender a remoção de um grupo benzilo ou alilo de um composto com a fórmula em que R^ é tal como foi descrito, R é alilo ou benzilo e, quando requerido, a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2³. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido grupo alilo ser removido usando tetraquis(trifenilfosfinaJpaládio(0) e trifenilfosfina num solvente inerte à reacção.
3. 3³. Processo, de acordo com a rej. vindicação 1, caracterizado por o referido grupo benzilo ser removido por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio num solvente inerte à reacção.
4. 4-. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula

   -120- ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável em que R¹ é seleccionado a partir do grupo consistindo em em que R é seleccionado a partir do grupo consistindo em propargilo, fenilo, vinilo, alilo, ciclopropilo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, metoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo, metiltiometilo e 2-tienilmetilo; R^{2 * 4} é seleccio nado a partir do grupo consistindo em vinilo, alilo e alquilo com um a três átomos de carbono; X ê seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, metoxi e fluoro; e R^ é o resíduo de um grupo éster facilmente hidrolizável in vivo seleccionado a partir de 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo, τ

   -CH Ç — C-R^{5 2}i ι

   X tl ' 7

   -COCOR

   R⁵

   -COCOfCH ) CO.H ,

   R⁶ 2n 2

   R⁵ -COCO-R⁷ i⁶
5. 5 6 em que R e R são cada um deles hidrogénio, neti lo ou etilo, n é 1 a 5 e R⁷ é alquilo tendo um a seis átomos de carbono, caracterizado por compreender a) a reacção de um sal de adição de bases de um composto com a fórmula em que R¹ é tal como foi descrito, com um composto com a fórmu1 a

   R^bQ

   L.

   num solvente inerte à reacção em que R° é tal como foi definido, e Q é um haleto ou b) reacção de um composto com a fórmula

   -122 com um hidreto de organo-estanho num solvente inerte à reacção seguindo-se a separação do desejado isómero 6-beta-(S) e, quando requerido, a formação de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

   5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, alternativa a) caracterizado por o solvente inerte à reacção ser dimetilformamida e o haleto ser iodo.
6. 6^a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, alternativa b), caracterizado por o solvente inerte à reacção ser benzeno, o hidreto de organo-estanho ser hidreto de tri-n-buti1-estanho e o isómero desejado ser obtido por cromatografia sobre gel de silica.