DK155740B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK155740B
DK155740B DK251478AA DK251478A DK155740B DK 155740 B DK155740 B DK 155740B DK 251478A A DK251478A A DK 251478AA DK 251478 A DK251478 A DK 251478A DK 155740 B DK155740 B DK 155740B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dioxide
compound
acid
oxide
penicillanic acid
Prior art date
Application number
DK251478AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155740C (da
DK251478A (da
Inventor
Wayne Ernest Barth
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27122691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK155740(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK251478A publication Critical patent/DK251478A/da
Priority to DK428682A priority Critical patent/DK156480C/da
Publication of DK155740B publication Critical patent/DK155740B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155740C publication Critical patent/DK155740C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

• . DK 155740 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte penicillansyrederivater med formlen I
O o5H3 ' *
J-N-L
Q<^ %COORb 6 hvori R er hydrogen, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, γ-butyro-lacton-4-yl eller en gruppe med formlen f i? 5 f* S ,
-ά-O-C-R5 X eller -C-0-C-0-R5 XI
i4 R4 3 4 5 hvori R og R hver er hydrogen, methyl eller ethyl, og R er alkyl
C
med 1-6 carbonatomer, samt,når R betegner hydrogen, fysiologisk acceptable salte heraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-7.
En af de mest velkendte og almindeligst anvendte klasser af antibakterielle midler er de såkaldte Ø-lactam-antibiotika. Disse forbindelser er karakteriseret ved, at de har en kærne bestående af en 2-a2etidinonring (Ø-lactamring) kondenseret med enten en thiazoli“ dinring eller en dihydro-l,3-thiazinring. Når kærnen indeholder en thiazolidinring, betegnes forbindelserne sædvanligvis med fællesnavnet penicilliner, medens forbindelserne, hvor kærnen indeholder en dihydrothiazinring, betegnes som cephalosporiner. Typiske eksempler på penicilliner, der anvendes almindeligt i klinisk praksis, er ben-zylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicillin og carbenicillin, og typiske eksempler på almindelige cephalosporiner er cephalothin, cephalexin og cefazolin.
Til trods for den udbredte anvendelse og den udbredte anerkendelse af Ø-lactam-antibiotikaene som værdifulde kemoterapeutiske midler, har de imidlertid den væsentlige mangel, at visse medlemmer ikke er aktive mod visse mokroorganismer. Det antages, at denne resistens hos en bestemt mikroorganisme over for et givet Ø-lactam-antibiotikum i mange tilfælde skyldes, at mikroorganismen producerer 2
DK 155740 B
en β-lactamase. De sidstnævnte stoffer er enzymer, der spalter 3-lactamringen i penicilliner og cephalosporiner til dannelse af produkter, der er blottet for antibakteriel virkning. Visse stoffer har imidlertid evnen til at hæmme β-lactamaser, og når der anvendes en β-lactamase-inhibitor i kombination med en penicillin eller cephalosporin, kan den forhøje eller forøge den antibakterielle effektivitet af penicillinen eller cephalosporinen over for visse mikroorganismer. Man regner med, at der er en forøgelse i antibakteriel effektivitet, når den antibakterielle virkning af en kombination af et 3-lactamasehæmmende stof og et 3-lactam-antibiotikum er signifikant større end summen af de antibakterielle virkninger af de enkelte komponenter.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes der visse hidtil ukendte kemiske forbindelser med formlen I, der er nye medlemmer af den klasse af antibiotika, der betegnes som penicillinerne, og som er nytige som antibakterielle midler. Nærmere angivet er de omhandlede pencillinforbindelser penicillansyre-1,1-dioxid og in vivo let hydrolyserbare estere heraf.
Penicillansyre-1,1-dioxid og dets in vivo let hydrolyserbare estere er desuden kraftige inhibitorer for mikrobielle β-lactamaser.
1,1-Dioxider af benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin og visse estere heraf er beskrevet i USA-patentskrifterne nr. 3.197.466 og 3.536.698 og i en artikel af Guddal et al., i Tetrahedron Letters, nr. 9, 381 (1962). Harrison et al., i the Journal of the Chemical
Society (London), Perkin I, 1772 (1976), har beskrevet flere forskellige penicillin-l,l-dioxider og -1-oxider, herunder methyl-phthal-imidopenicillinat-1,1-dioxid, methyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioxid, methyl-penicillanat-la-oxid, methyl-penicillanat-13-oxid, 6,6-dibrompenicillansyre-la-oxid og 6,6-dibrompenicillansyre-13-oxid.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes der hidtil ukendte forbindelser med den ovenstående formel I, hvori
C
R har den ovennævnte betydning. De ovennævnte, under definitionen g for R faldende grupper er in vivo let hydrolyserbare esterdannende grupper. Disse "in vivo let hydrolyserbare esterdannende grupper" er ikke-toksiske estergrupper, der let fraspaltes i pattedyrs blod eller væv til frigørelse af den tilsvarende frie syre (dvs.
C.
forbindelsen med formlen I, hvori R er hydrogen).
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for-
' DK 155740 B
3 bindeiser med formlen I er nyttige som antibakterielle midler og til forøgelse af den antibakterielle virkning af β-lactam-antibio-tika.
De ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen anvendte udgangsforbindelser har formlerne II, III og III1 2
O O
1 \ ifs I—Y f-c"i ... I-Y f-'".
J-N-\ ! ^-'N-\ 1
CT 'COOR Q> COOR
H „CH- % S / 3 eller -^ III1 y—N —k, i or '"coor 1 6 i hvilke formler R har samme betydning som R eller er en konventione penicillincarboxybeskyttende gruppe. Forbindelserne med formlerne II og III er i øvrigt hidtil ukendte forbindelser.
Den foreliggende opfindelse vedrører en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I, og gennem hele den foreliggende beskrivelse betegnes disse forbindelse] som derivater af penicillansyre, der kan gengives ved strukturformlen r4"V3
PCH 3 IV
-N-W.
formel IV angiver tilknytning af en substituent til den bicycliske kærne med en brudt linie, at substituenten ligger under den bicycli 2 ske kærnes plan. En sådan substituent siges at være i a-konfigura-tion. Omvendt angiver tilknytning af en substituent til den bicycli 3 ske kærne med en fuldt optrukken linie, at substituenten er beliggende over kærnens plan. Denne sidste konfiguration betegnes som (3-konfiguration.
4 DK 155740 B ! ί j I den foreliggende beskrivelse omtales der også visse derivater af cephalosporansyre, der har formlen
H
rjf^i .
QT N|^iss^CH2-0-C-CH3 V
COOH
I formel V ligger hydrogenatomet ved C-6 under den bicycliske kærnes plan. De afledte udtryk desacetoxycephalosporansyre og 3-desacetoxy-methylcephalosporansyre anvendes om forbindelser med henholdsvis strukturerne VI og VII
i—h i— 0^-N\j^CH3 0^-
COOH COOH
VI VII
4-Crotonolactonyl og Y-butyrolacton-4-yl refererer til henholdsvis strukturen VIII og IX. Bølgelinierne skal betegne hver af de to epi- mere og blandinger heraf.
o 0
VIII IX
c
De ovenævnte under R faldende grupper er velkendte inden for penicillinområdet, se f.eks. tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.517.316. I mange tilfælde forbedrer de penicillinforbindelsens absorptionsegenskaber. Foretrukne grupper for R er alkanoyloxy-methyl med fra 3 til 8 carbonatomer, 1-(alkanoyloxy)ethyl med fra 4 til 9 carbonatomer, 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl med fra 5 til 10 carbonatomer, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl og γ-butyro-lacton-4-yl.
" DK 155740B
5 g
Forbindelserne med formlen I, hvori R har den ovennævnte betydning, kan ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen fremstilles ved oxidation af hver af forbindelserne med formel II eller III, , i hvori R har den ovennævnte betydning. Mange forskellige oxidationsmidler, der kendes i teknikken til oxidation af sulfoxider til sulfoner, kan benyttes til denne fremgangsmåde.
Særlig bekvemme reagenser er imidlertid metalpermanganater, såsom alkalimetalpermanganater og jordalkalimetalpermanganater, og organiske peroxysyrer, såsom organiske peroxycarboxylsyrer. Passende enkel treagenser er natriumpermanganat, kaliumpermanganat, 3-chlorper-benzoesyre og pereddikesyre.
Når en forbindelse med formlen II eller III, hvori R har ovennævnte betydning, oxideres til den tilsvarende forbindelse med formlen I under anvendelse af et metalpermanganat, udføres reaktionen sædvanligvis ved, at man behandler forbindelsen med formlen II eller III med fra ca. 0,5 til ca. 5 mol-ækvivalenter af permanganatet, og fortrinsvis ca. 1 mol-ækvivalent af permanganatet, i et passende opløsningsmiddelsystem. Et passende opløsningsmiddelsystem er et sådant, som ikke på uheldig måde reagerer med enten udgangsmaterialer-ne eller produktet, og der anvendes almindeligvis vand. Om ønsket kan der tilsættes et co-opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, men som ikke reagerer med permanganatet, såsom tetrahydrofuran. Reaktionen udføres normalt ved en temperatur i området fra ca. -20 til ca. 50°C, og fortrinsvis ved ca. 0°C. Ved ca. 0°C er reaktionen normalt i det væsentlige afsluttet inden for et kort tidsrum, f.eks. inden for 1 time. Selv om reaktionen kan udføres under neutrale, basiske eller sure betingelser, foretrækkes det at arbejde under i det væsentlige neutrale betingelser for at undgå sønderdeling af β-lactamringsyste-met i forbindelsen med formlen I. Det er faktisk ofte fordelagtigt at pufre reaktionsmediet til en pH-værdi i nærheden af neutralpunktet. Produktet udvindes på konventionel måde. Eventuelt overskud af per-manganat sønderdeles sædvanligvis ved anvendelse af natriumhydrogen-sulfit, og derefter udvindes produktet, hvis det ikke er i opløsning, ved filtrering. Det adskilles fra mangandioxid ved ekstraktion af det i et organisk opløsningsmiddel og fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning. Alternativt isoleres produktet, hvis det foreligger i opløsning, ved den sædvanlige fremgangsmåde med opløsningsmiddelekstraktion.
DK 155740 B
6 Når en forbindelse med formlen II eller III, hvori R har ovennævnte betydning, oxideres til den tilsvarende forbindelse med formlen I under anvendelse af en organisk peroxysyre, f.eks. en peroxy-carboxylsyre, udføres reaktionen sædvanligvis ved, at man behandler forbindelsen med formlen II eller III med fra ca. 1 til ca. 4 molækvivalenter, og fortrinsvis ca. 1,2 ækvivalenter af oxidationsmidlet i et reaktionsindifferent organisk opløsningsmiddel. Typiske opløsningsmidler er chlorerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform og 1,2-dichlorethan, og ethere, såsom diethylether, te-trahydrofuran og 1,2-dimethoxyethan. Reaktionen udføres normalt ved en temperatur på fra ca. -20 til ca. 50°C, og fortrinsvis ved ca.
25°C. Ved ca. 25°C benyttes der almindeligvis reaktionstider på ca.
2 til ca. 16 timer. Produktet isoleres normalt ved fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning i vakuum. Produktet kan renses på konventionel måde.
Når man oxiderer en forbindelse med formlen II eller III til en forbindelse med formlen I under anvendelse af en organisk peroxysyre, er det undertiden fordelagtigt at tilsætte en katalysator, såsom et mangansalt, f.eks. manganiacetylacetonat.
Når man ved oxidationen ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen opnår en forbindelse med formlen I med den afvigelse, at der g i stedet for en gruppe R forekommer en pencillincarboxybeskyttende 1 1 gruppe R , fjernes denne beskyttelsesgruppe R til opnåelse af forbin- 6 delsen. med formlen I, hvori R er hydrogen. I denne sammenhæng kan 1 R være en vilkårlig carboxybeskyttende gruppe, som anvendes konventionelt inden for penicillinområdet til beskyttelse af carboxygrupper i 3-stillingen. Identiteten af den carboxybeskyttende gruppe er ikke væsentlig. De eneste krav til den carboxybeskyttende gruppe R^ er, at: (i) den må være stabil under oxidationen af forbindelsen med formlen II eller III, og (ii) den må kunne fjernes fra forbindelsen med formlen I under anvendelse af betingelser, hvorunder β-lactamen forbliver i det væsentlige intakt. Typiske eksempler på grupper, der kan anvendes, er tetrahydropyranylgruppen, benzyl-gruppen, substituerede benzylgrupper( f.eks. 4-nitrobenzyl), benz-hydrylgruppen, 2,2,2-trichlorethylgruppen, t-butylgruppen og phena-cylgruppen. Se endvidere USA-patentskrifterne nr. 3.632.850 og 3.197.466, britisk patentskrift nr. 1.041.985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, (38, 852 (1966) , Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971), Sheehan et al., Journal of
7 DK 155740 B
Organic Chemistry, 29_, 2006 (1964) , og "Cepahalosporin and Penicillins Chemistry and Biology", redigeret af H.E.Flynn, Academic Press, Inc./ 1972. Den penicillincarboxybeskyttende gruppe fjernes på konventionel måde under fornøden hensyntagen til 3-lactamringsystemets labilitet.
På lignende måde kan man fremstille forbindelser med formlen g I, hvori R har den ovennævnte betydning ved oxidation af en forbindelse med ovenstående formel III', hvori R har den ovennævnte betydning. Denne oxidation udføres på nøjagtig samme måde som beskrevet ovenfor vedrørende oxidationen af en forbindelse med formlen II eller III, bortset fra at der sædvanligvis anvendes to gange så meget oxidationsmiddel.
Fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen består i, at man til frem- c: stilling af forbindelser med formlen I, hvor R har den ovennævnte betydning bortset fra hydrogen, omsætter et salt af pencillansyre- 1.1- dioxid med 3-phthalidylchlorid, 3-phthalidylbromid, 4-crotono-lacton-4-yl-chlorid, 4-crotonolacton-4-yl-bromid, y-butyrolacton-4-yl-bromid eller en forbindelse med formlen
? ? R3 O
I II s I II 5
Q-C-G-C-R XII eller Q-C-0-C-0-R3 XIII
l< 14 3 5 hvori R -R har de ovennævnte betydninger, og Q er chlor eller brom, i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0 til 100°C.
Reaktionen udføres bekvemt ved at opløse et salt af penicillansyre- 1.1- dioxid i et passende, polært, organisk opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, og derpå tilsætte ca. ét mol-ækvivalent af det pågældende chlorid eller bromid. Når reaktionen er forløbet i det væsentlige til ende, isoleres produktet på sædvanlig måde. Det er ofte tilstrækkeligt simpelthen at fortynde reaktionsmediet med et overskud af vand og derefter ekstrahere produktet i et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel og dernæst udvinde det ved afdampning af opløsningsmidlet. De almindeligvis anvendte salte af penicillansyre-1,1-dioxid er alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte, og tertiære aminsalte, såsom triethylamin-, N-ethylpi-peridin-, Ν,Ν-dimethylanilin- og N-methylmorpholin-salte. Reaktionen udføres som nævnt ved en temperatur i området fra 0 til 100°C, 8
DK 155740 B
og sædvanligvis ca. 25°C. Den nødvendige tid til fuldendelse af reaktionen varierer med flere forskellige faktorer, såsom koncentrationen af reaktanterne og reaktiviteten af reagenserne. Når man betragter halogenforbindelsen, reagerer bromidet hurtigere end chlori-det. Når man anvender en chlorforbindelse, er det undertiden fordelagtigt at tilsætte op til ét mol-ækvivalent af et alkalimetaliodid. Dette bevirker en forøgelse af reaktionshastigheden. Under fuld hensyntagen til de ovenstående faktorer anveandes der almindeligvis reaktionstider på fra ca. 1 til ca. 24 timer.
Penicillansyre-la-oxid, forbindelsen med formlen II, hvori R^· er hydrogen, kan fremstilles ved debromering af 6,6-dibrompeni-cillansyre-la-oxid. Debrmeringen kan udføres ved anvendelse af en konvetionel hydrogenolysemetode. Således omrører eller omryster man en opløsning af 6,6-dibrompenicillansyre-la-oxid under en atmosfære af hydrogen,' eller hydrogen blandet med et indifferent fortyndingsmiddel som nitrogen eller argon, i nærværelse af en katalytisk mængde af palladium-på-calciumcarbonat-katalysator. Passende opløsningsmidler til denne debromering er lavere alkanoler, såsom methanol, ethere, såsom tetrahydrofuran og dioxan, lavmolekulære estere, såsom ethylacetat og butylacetat, vand, og blandinger af disse opløsningsmidler. Man vælger imidlertid sædvanligvis betingelser, under hvilke dibromforbindelsen er opløselig. Hydro-genolysen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur og ved et tryk fra ca. atmosfæretryk til ca. 3,5 at. Katalysatoren er sædvanligvis til stede i en mængde fra ca. 10 vægt%, beregnet på dibromforbindelsen, og op til en ligeså stor vægtmængde som dibromforbindelsen, men der kan dog anvendes større mængder. Reaktionen tager almindeligvis ca. 1 time, hvorefter forbindelsen med formlen II, hvori R^ er hydrogen, simpelthen udvindes ved filtrering efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum.
6,6-Dibrompenicillansyre-la-oxid fremstilles ved oxidation af 6,6-dibrompenicillansyre med et ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre i tetrahydrofuran ved 0 til 25°C i ca. 1 time efter den fremgangsmåde, der er angivet af Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-Dibrompenicillansyre fremstilles ved den fremgangsmåde, der er angivet af Clayton,
Journal of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969).
Penicillansyre-lf3-oxid, forbindelsen med formlen III, hvori i R er hydrogen, kan fremstilles ved kontrolleret oxidation af y
DK i55740 B
penicillansyre. Det kan således fremstilles ved at behandle penicil-lansyre med ét mol-ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre i et indfifferent opløsningsmiddel ved ca. 0°C i ca. 1 time. Typiske opløsningsmidler, der kan anvendes, omfatter chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform og dichlormethan, ethere, såsom diethylether og tetrahydrofuran, og lavmolekulære estere, såsom ethylacetat og butylacetat. Produktet udvindes på konventionel måde.
Penicillansyre fremstilles son beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.07 2.108.
. i
Forbindelser med formlerne II og III, hvori R har samme be- g tydning som R bortset fra hydrogen, kan fremstilles direkte ud fra i forbindelsen med formlen II eller III, hvori R er hydrogen, ved forestring, dvs. ved alkylering af den pågældende forbindelse med i formlen II eller III, hvori R er hydrogen, med et 3-phthalidylhalo-genid, et 4-crotonolactonylhalogenid, et Y-butyrolacton-4-yl-halo-genid eller en forbindelse med formlen XII eller XIII. Reaktionen udføres på nøjagtig samme måde som beskrevet ovenfor vedrørende fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen.
i
Alternativt kan forbindelserne med formlen II, hvori R har g samme betydning som R bortset fra hydrogen, fremstilles ved oxidation af den tilsvarende ester af 6,6-dibrompenicillansyre efterfulgt af debromering. Esterne af 6,6-dibrompenicillansyre fremstilles ud fra 6,6-dibrompenicillansyre ved sædvanlige fremgangsmåder. Oxidationen udføres f.eks. ved oxidation med ét mol-ækvivalent 3-chlor-perbenzoesyre som beskrevet ovenfor vedrørende oxidationen af 6,6-dibrompenicillansyre til 6,6-dibrompenicillansyre-1a-oxid, og debromeringen udføres som beskrevet ovenfor vedrørende debromeringen af 6,6-dibrompenicillansyre-1a-oxid.
På lignende måde kan forbindelserne med formlen III, hvori 1 6 R har samme betydning som R bortset fra hydrogen, fremstilles ved oxidation af den tilsvarende ester af penicillansyre. De sidstnævnte forbindelser fremstilles let ved forestring af penicillansyre under anvendelse af sædvanlige fremgangsmåder. Oxidationen udføres f.eks. ved oxidation med ét mol-ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre som beskrevet ovenfor vedrørende oxidationen af penicillansyre til peni-cillansyre-16-oxid.
De forbindelser med formlen II, hvori R1 er en carboxybeskyt-tende gruppe, kan opnås på to måder. De kan opnås simpelthen ved at
,0 DK 155740 B
tage penicillansyre-la-oxid og knytte en carboxybeskyttende gruppe dertil. Alternativt kan de opnås ved: (a) at knytte en carboxybeskyttende gruppe til 6,6-dibrompenicillansyre, (b) oxidere den beskyttede 6,6-dibrompenicillansyre til et beskyttet 6,6-dibrom-penicillansyre-la-oxid under anvendelse af ét mol-ækvivalent 3-chlor-perbenzoesyre, og (c) debromere det beskyttede 6,6-dibrompenicillan-syre-la-oxid ved hydrogenolyse.
De forbindelser med formlen III, hvori R^ er en carboxybeskyttende gruppe, kan opnås simpelthen ved at knytte en beskyttelsesgruppe til penicillansyre-ip-oxid. Alternativt kan de opnås ved: (a) at knytte en carboxybeskyttende gruppe til penicillansyre, og (b) oxidere den beskyttede penicillansyre under anvendelse af ét mol-ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre som ovenfor beskrevet.
6 1
De forbindelser med formlerne I, II og III, hvori R hhv. R er hydrogen, er sure og danner salte med basiske stoffer. Sådanne salte henregnes under opfindelsens omfang. Disse salte kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder, såsom ved at bringe de sure og basiske komponenter i kontakt med hinanden, sædvanligvis i et molforhold på 1:1, i et vandigt, ikke-vandigt eller delvis vandigt medium alt efter omstændighederne. De udvindes derefter ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opløsningsmiddel efterfulgt af filtrering, ved afdampning af opløsningsmidlet eller, i tilfælde af vandige opløsninger, ved lyophilisering, alt efter omstændighederne. Basiske stoffer, der hensigtsmæssigt anvendes til saltdannelse, hører til både den organiske og uorganiske type, og de omfatter ammoniak, organiske aminer, alkalimetalhydroxider, -carbo-nater, -hydrogencarbonater, -hydrider og -alkoxider, samt jord-alkalimetalhydroxider, -carbonater, -hydrider og -alkoxider. Repræsentative eksempler på sådanne baser er primære aminer, såsom n-pro-pylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzylamin og octyl-amin, sekundære aminer såsom diethylamin, morpholin, pyrrolidin og piperidin, tertiære aminer såsom triethylamin, N-ethylpiperidin, N-methylmorpholin og 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, hydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid og barium-hydroxid, alkoxider såsom natriumethoxid og kaliumethoxid, hydrider såsom calciumhydrid og natriumhydrid, carbonater, såsom kalium-carbonat og natriumcarbonat, hydrogencarbonater, såsom natriumhy-drogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat, og alkalimetalsalte af langkædede fede syrer, såsom natrium-2-ethylhexanoat.
,, DK 155740 B
Foretrukne salte af forbindelserne med formlerne I, II og 6 1 III, hvori R hhv. R er hydrogen, er natrium-, kalium- og triethyl-aminsalte.
Som angivet ovenfor er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I antibakterielle midler med middel styrke. In-vitro-virkningen af forbindelsen med formlen I, hvori R er hydrogen, kan påvises ved at måle dens minimale hæmningskoncentrationer (MIC) i yg/ml overfor flere forskellige mikroorganismer. Den procedure, der følges, er den, der anbefales af International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson og Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, sektion A og B: 1-90 [1970]), og ved denne anvendes hjerne-hjerte-infusionsagar (BHI-agar) og podningsgentagelsesindretningen. Indholdet af rørglas, hvori der er foregået vækst natten over, fortyndes 100 gange til anvendelse som standardpodestof (20.000 til 10.000 celler i ca. 0,002 ml anbringes på agaroverfladen; 20 ml BHI-agar/skål). Der benyttes tolv to ganges fortyndinger af prøveforbindelsen, idet begyndelseskoncentrationen af prøvemedikamentet er 200 yg/ml. Man ser bort fra enkeltkolonier, når man aflæser pladerne efter 18 timer ved 37°C. Prøveorganismens følsomhed (MIC) tages som den laveste koncentration af forbindelsen, der er i stand til at frembringe fuldstændig væksthæmning som bedømt med det ubevæbnede øje. MIC-værdier for penicillansyr.e-1,1-dioxid overfor en række mikroorganismer er anført i tabel I.
12 DK 155740B '
Tabel I
In-vitro-antibakteriel virkning af penic±llansyre-l,l-dioxid.
Mikroorganisme ' ..... ' ' MIC (y'g/ml _
Staphylococcus aureus 100
Streptococcus faecalis >200
Streptococcus pyogenes 100
Escherichia coli 50
Pseudomonas aeruginosa 200
Klebsiella pneumoniae 50
Proteus mirabilis 100
Proteus morgani 100
Salmonella typhimurium 50
Pasteurella multocida 50
Serratia marcescens 100
Enterobacter aerogenes 25
Enterobacter clocae 100
Citrobacter freundii 50
Providencia 100
Staphylococcus epidermis 200
Pseudomonas putida >200
Hemophilus influenzae >50
Neisseria gonorrhoeae ' ...... 0,312......
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I er virksomme som antibakterielle midler in vivo. Til bestemmelse af denne virkning fremkaldes der akutte eksperimentelle infektioner hos mus ved intraperitoneal indpodning på musen af en standardiseret kultur af prøveorganismen suspenderet i 5% mycin fra svinemave. Infektionens alvorlighed standardiseres således, at musene modtager én til ti gange LD^Q-dosen for organismen (LDiqq: den minimale mængde podestof med organismen, som kræves til konsekvent at dræbe 100% af de inficerede, ikke-behandlede kontrolmus). Prøveforbindelsen administreres til de inficerede mus under anvendelse af et multipelt doseringssystem. Ved prøvens afslutning bedømmes virkningen af en forbindelse ved, at man tæller antallet af overlevende blandt de behandlede dyr og udtrykker virkningen af en forbindelse som den procentdel af dyrene, der har overlevet.
Den in-vitro-antibakterielle virkning af forbindelsen med 13 DK 155740 B ' g formlen I, hvori R er hydrogen, gør den nyttig til lokal anvendelse som desinfektionsmiddel. I tilfælde af benyttelse af denne forbindelse til lokal anvendelse er det ofte bekvemt at blande den aktive bestanddel med en ikke-toxisk bærer, såsom vegetabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørende creme. Ligeledes kan den opløses eller dispergeres i flydende fortyndingsmidler eller opløsningsmidler, såsom vand, alkanoler, glycoler eller blandinger heraf. I de fleste tilfælde er det hensigtsmæssigt at anvende koncentrationer af den aktive bestanddel på fra ca. 0,1 til ca 10 vægt%, beregnet på den totale komposition.
In-vivo-virkningen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I gør den egnede til bekæmpelse af bakterielle infektioner hos pattedyr, og herunder mennesker, ved administrering ad både oral og parenteral vej. Forbindelserne kan finde anvendelse til bekæmpelse af infektioner forårsaget af følsomme bakterier hos mennesker, f.eks. infektioner forårsaget af stammer af Neisseria gonorrhoeae.
Når man betragter den terapeutiske anvendelse af en forbindelse med formlen I, eller et salt heraf, til et pattedyr, specielt et menneske, kan forbindelsen administreres alene, eller den kan blandes med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler.
De kan administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant, eller intraperitonealt. Bæreren eller fortyndingsmidlet vælges på basis af den påtænkte administreringsmåde. Når man f.eks. betragter den orale administreringsmåde, kan en ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet antibakteriel penam-forbindelse anvendes i form af tabletter, kapsler, pastiller, dulciblettae, pulvere, syrupi, elixirer,vandige opløsninger og suspensioner og lignende i overensstemmelse med sædvanlig farmaceutisk praksis. Mængdeforholdet mellem aktiv bestanddel og bærer vil selvsagt afhænge af den kemiske art, opløseligheden og stabiliteten af den aktive bestanddel, samt af den påtænkte dosering. Farmaceutiske præparater, der indeholder en antibakteriel forbindelse med formlen I, vil dog sandsynligvis indeholde fra ca. 20 til ca. 95% aktiv bestanddel.
I tilfælde af tabletter til oral anvendelse indbefatter de bærere, som almindeligvis anvendes, lactose, natriumcitrat og salte af phosphorsyre. Forskellige desintegreringsmidler, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, anvendes almindeligvis i tabletter. Til oral administre-
,4 DK 155740 B
ring i kapselform er nyttige fortyndingsmidler lactose og højmolekylære polyethylenglycoler. Når der kræves vandige suspensioner til oral anvendelse, kombineres den aktive bestanddel med emulgerings-og suspensionsmidler. Om ønsket kan der tilsættes visse sødestoffer og/eller smagsstoffer. Ml parenteral administrering, der indbefatter intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse, fremstilles der sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel, og opløsningernes pH-værdi indstilles og pufres på passende måde. Til intravenøs anvendelse skal den totale koncentration af opløste stoffer reguleres således, at præparatet bliver isotonisk.
Som tidligere angivet kan antibakterielle midler, der indeholder de ved- fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, anvendes hos mennesker mod følsomme organismer. Den ordinerende læge vil i sidste instans bestemme den rette dosis til et bestemt menneske, og denne kan forventes at variere alt efter den enkelte patients alder, vægt og respons , samt efter arten og alvorligheden af patientens symptomer. De omhandlede forbindelser vil normalt blive anvendt oralt i doser i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvægt pr. dag og parenteralt i doser fra ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Disse tal er imidlertid kun belysende, og i nogle tilfælde kan det være nødvendigt at anvende doseringer uden for disse grænser.
Som angivet ovenfor er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I imidlertid kraftige inhibitorer for mikrobielle β-lactamaser, og de forøger den antibakterielle effektivitet af β-lactamantibiotika (penicilliner og cephalosporiner) mod mange mikroorganismer, specielt dem, der producerer en β-lactamase. Den måde, hvorpå de nævnte forbindelser med formlen I forøger effektiviteten af et 3-lactam-antibiotikum, kan vurderes ved forsøg, ved hvilke man måler MIC for et givet antibiotikum alene og for en forbindelse med formlen I alene.
Disse MIC-værdier sammenlignes derefter med de MIC-værdier, der opnås med en kombination af det givne antibiotikum og forbindelsen med formlen I. Når den antibakterielle styrke af kombinationen er signifikant større end det kunne forudsiges ud fra styrkeværdierne for de enkelte forbindelser, anses det for at udgøre en virkningsforøgelse. MIC-værdierne for kombinationer måles under anvendelse af den metode, der er beskrevet af Barry og Sabath i "Manual of Clini-
15 DK 155740 B
cal Microbiology", udgivet af Lenette, Spaulding og Truant, 2. udgave, 1974, American Society for Microbiology.
Forsøgsresultater, der viser at penicillansyre-1,1-dioxid forøger effektiviteten af ampicillin (6-(D-2-amino-2-phenylacet-amido)penicillansyre), er anført i tabel II. Af tabel II kan det ses, at mod 19 ampicillin-resistente stammer af Staphylococcus aureus er typeværdien af MIC for ampicillin og for penicillansyre-1,1-dioxid 200 yg/ml. Typeværdierne af MIC for ampicillin og penicillansyre-1 , 1 -dioxid i kombination er imidlertid henholdsvis 1,56 og 3,12 yg/ml. Sagt på en anden måde betyder dette, at medens ampicillin alene har en typeværdi af MIC på 200 yg/ml mod 19 stammer af Staphylococcus aureus, formindskes dets typeværdi af MIC til 1,56 yg/ml i nærværelse af 3,12 yg/ml periicillansyre-1,1-dioxid. De øvrige angivelser i tabel II viser forøgelsen af den antibakterielle effektivitet af ampicillin mod 26 ampicillin-resistente stammer af Haemophilus influenzae, 18 ampicillin-resistente stammer af Klebsiella pneumoniae og 15 stammer af den anaerobe Bacteroides fragilis. Tabellerne III, IV og V viser forøgelsen i den antibakterielle styrke af henholdsvis benzylpenicillin (penicillin G), carbenicillin (d!-carboxybenzylpenicillin) og cefazolin (7—(2—[1-tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl]-thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansyre) mod stammer af S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae og Bacteroides fragilis.
16
DK 155740 B
73
•H
o
H
73 | I CM CM in 00 s^hsh hh<ni^-O *> O **
0 H-lH-HH ro ro '-O O
Η I -P 1 H o <! Id >< m Η β ft
-¾ g -H
ø mos +) øo M CM ΰ 0 ·ρ) ·ρ) Ή
,0 T3 Η ·Η H
•H ft) Η H
+j fe m 73 m w id m w c: > υ -ø o m n) in 0 0 -H x -H *****
ft ft O ft H O m H
C >i S Ή S
0 EH 0 -d ø 73 oø O.
73 73 •H m -p)
X -ø X
0 O
•H -ri ·Η 73 73 73
1 M ft) I
r—i fB O m
*. > l(-| -¾ O O o O
H 0 Hf! o o in m
l ftU lø c\l CM
<j >ιΗ <!Η λ PM Em g PM ti 73
H
]—j X
H 0 ft) G
M -r) -H 0 -r)
_i 73 73 m H
øl ft) H
o Η ί8θ·Η
y - >HUØ OOOO
S >-i 0 g -Η β o o o m ^ I £1, ftj) CM CM -ψ 0 >im S Η Λ ft) Em ø ø ø >1 01 · β β 0 -r) ft) Η H 0 pH γΗ H ^ H *H ø §
Od -Pø cn in oo m
•p) ·ρ) β +1 H CM pH pH
β ft <J 01 0 g ft 0 0
mm w ø <D
øø β n ø 01
ø β -ri -H
&1 tn ft) 0 β pH
β tt 3 q O m •H -p) ø pH S tT> β β m β ø Μ 44 ο m β 0 Μ ft) ft) g β -Η β m ·ρ| ·ρ) 0) Ο ft > > ·ρ) Ο 01 01 ^ β 0 β 0 ο 0 U pH Η 73
Jji 0 Ή pH ·Η ft) Η Λ Ο Ο Ο > ft Ή fti Ο Λ Ο 01 0 ft) ft s ii -Ρ
0 0 0 O
p) -P 0 H ø 2 ra S K Pi
d „ ,, DK 15574 0 B
ti tl Ί /
0 -rH
•Η X
+> ο o rtj -H I LO i£> σι 4-· ft ,q rH cm m in m U S *· » * *· *» H jjio H y3rHCNO g o Μ I η <! m ø -H ft Φ rd H d ό Η -Η -Η -Η ϋ
0) Ό Η X
ri d rH o fi d S -H -ri *rj
Φ > Od H
.μ Φ ·Η I H CM 00 LO
rX ft d rH ·Η i I O- LO
Cd >i(D "> U » » *« rQ IH ft rH -ri ro O 1/1 ft
H d CM
-p Φ ti ft rd ti
Φ I
rd H
0(d IHH 0) ft (did C φ
^ -H ft H
Ό T3 <0 ri d ti X rø O Tf 0 > IH -ri
•H 0) X O O O O
rd fto O o o lo m
1 >i H -ri O] H
Η EH g
rH
i
C
ft i
~ 4H -H
ΰ ^ ti tJ Ό Φ H -Η -H ft , x ti o r* o ti u £ -ri IB o d
-ft rrt > IH ·Η φ O O O LO
£ I 0) H d OIOOO] ^ H ftU Η Φ <N "tf
* l>i H *rl 1—I
rH EH g ϋ fd Φ
H
>10 in d d (d -ri d rH rH G) rH i—I t—I g •ri -Η Id g O li! "Sf IT)
ϋϋ 4-1¾ CMCNCNrH
•H -ri d +J
ti ti <1 to φ φ Φ ft ft t n id 0) d n id tn
m m Φ d ή -H
rd td d G) ti H
ti ti O -ri tn tn rd H g tn d s i« 3 td •η -π φ tn d Φ d d d g ti -η d m Μ X in o ft d d -H o tn in Ή ·Η d O ti td Φ i> > (ti U Η Η Ό bi O ·Η Η ·Η
d Η Λ Φ O
O >i ft -ri d o ,d o in φ d ft g Λ -μ M id Φ Φ Ό Η H-i rd Η rd
g co W id fQ
18 DK 1 55740 B
i a & I o o Π Η ·μ ·Η u “+> td g H id I in oo in co ιμ I β H nj cn r> .. <l Ή * ' - - J'
W Ai Λ H co O >n O
Φ g S I
H ^ tn O < Η τμι O Λ! Pi Φ ra
H .. Αί *H
μ 1¾ -H S
0) SHfl -ri «Ρ S «Η -Η «Η A4 fe ·Η x id S Θ O -ri Λ cj -ri -ri ϋ •μ fi1 po ri m m m +j så na cn h A O) *· * ·> td Λ vo O o en μ m så id 0) o
Td ‘+i td i »id rfj td
Al -ri Al -Η td X! — μ μ o td S o-n H > IW td Φ X! Φ I Pi o o o o 0 ftU H Φ o o in m
Η XH Ή N H
td Id
I—I
fc.
iH
I I
Ή
Ai Pi
— <D
m Λ Φ w td id A Pi ^ -μ id (1) H X ·ΗυΗ , O td fd m
^ -Η Pi μ m CM
® Ό fli O Pi - -Q I j> ιμ ·μ ni id o o fd <D H H O in E"1 » AiU H Sf
pH Η ·ιΗ A
i °
£.S
CO H C r—) id -π μ HD 0)
ιΗ ·Η iH S
•H Pi Id g O 0) 4J nj οιηνοιη
μ Λ Pi+J mnJHH
Pi μ < co 0) id
Al O Φ co id Φ m m cd n id co td id Φ β ·μ ·μ
μ CD Pi Η tn tn cd ;d O -H
Pi ti id h g t n η ή ιμ d id
Pi ti Φ co så Φ μ MM G ti -H ti «μ μ μ to q Λ Ο·· Η ·Η ·Η U CO C0 > > ρ! ο d id Φ
Id U Η Η td tn Ο ri Η ·Η μ Η Μ Φ Ο Ο >ι Αι ·Η μ Ο Μ Ο Μ φ
μ ft β Λ 4J
Μ id Φ Φ ϋ •Η 4J (d r-Η Id S co m w m
S 19 DK 155740B
Ti O
H H
X! Ti o in
0 1 CM CM
ri r—i * *· 1¾ - m o m <n
[IH cm CM
O H g i N *· 0 <1 (g Η ·Η ft lu ih I -P CD (ti CD <1 g
Η o Λ C S
Η Η -HH
Jl ^ ίηΛ h Η s o O g O (N in in
p g IH ON CM H CM CM
0)83 ·>·*·· +JQ1O.H η o m 10 id
Λ! ff § Η Η <D
(ti H ^1 O
Λ I
•Η H
•p *·
d HH
(ti (ti I
<1 S -H ft 0 t5
Ti P P
ft) o Ti otti > η h <d ft Φ xi d o o o o ftU O d) o o in in
>l Η Η H CM CM
Ti Eh g Ti ni
•H
g
H
Ti _ 1 d
Η H
^ H
H O
I N
<| H (ti
ft (ti IH
Q) >10
H d jjj O
gO > m CD 00 S -H CD Cl Γ'
Ti ft O <D
Em i >iHH Omoo
H Eh g (ti cm o O
«. H CM
H I
CD
P
>1 O
CO CD
Cl · H g (ti Cl (tig HH -Pro o in ro m
Η H c! -P CM CM H
H O <1 »
ϋ N H (ti Cl H
CD Φ CD
ft O 0) (ti CD
0 N (ti CO
HH <D fl Η H
(ti (ti C| CD Cl H
3 0 O H
tyi O1 (ti H g tn C! Cl H 3 (ti Η H CD CO d CD p
d d g d h d H
XX Vi O ft
p P H 0 CO CO
H H d O d (ti CD
> > (ti O Η H Ti
Iji O Η Η H
p Η Λ CD O
O >1 ft H p
O Λ H CO CD
p ft S Λ -P
S (ti δ CD O
Η -p (ti H (ti g W S K ffl
20 DK 155740B
Yderligere biologiske afprøvningsdata for fem repræsentative forbindelser A til F som defineret nedenfor er anført i nedenstående Forsøg A til E, hvor Forsøg A, B og E godtgør, at forbindelserne B, C, D og F hydrolyseres til penicillansyre-1,1-dioxid efter administrering til mus, medens Forsøg C og D godtgør, at forbindelserne B og E er effektive til forøgelse af den antibakte-rielle effektivitet af ampicillin.
STRUKTURER
H CH
J LJ 3
</ ///COOR
Forbindelse A: R er H
Forbindelse B: R er CH2-0-C0-C(CH3)3
Forbindelse C: R er ^ 0
Forbindelse D: R er CH(CH3)-0-C0-0-CH2CH3
Forbindelse E: R er C(CH3)2-0-C0-CH3
Forbindelse F: R er CH2-0-C0-0-CH3
RESULTATER
Forsøg A
Forbindelserne A (som dens natriumsalt), B og C administreredes oralt til mus i en enkelt dosis på 20 mg/kg. Blodprøver blev taget på musene med mellemrum, idet man begyndte ved 15 minutter efter dosering. Blodprøverne blev bio-afprøvet for anti-bakteriel virkning under anvendelse af mikroorganismen Comamonas terrigena. Resultaterne er anført i tabel VI. I tabel VI er den antibakterielle virkning i blodprøverne udtrykt som koncentrationen af forbindelsen A i yg/ml.
DK 155740B
21
TABEL VI
Prøvetagningstid Antibakteriel virkning i blod (min) (som pg/ml af forbindelse A)
Forbindelse A Forbindelse B Forbindelse C
15 1,52 + 0,62 2,87 + 0,83 3,16 + 1,03 30 2,48 + 0,64 3,06 + 0,24 2,48 + 1,28 60 1,80+0,46 1,78+0,33 0,90+0,90 .90 0,87 + 0,53 0 0,59 + 0,49 a * 120 00 0
Forsøg B
Forbindelserne A og D administreredes oralt til mus i en enkelt dosis på 20 mg/kg og 50 mg/kg. Blodprøver blev taget på musene med mellemrum, idet man begyndte ved 15 minutter efter dosering. Blodprøverne blev bio-afprøvet for antibakteriel virkning under anvendelse af mikroorganismen Comamonas terrigena. Resultaterne er anført i tabel VII. I tabel VII er den antibakterielle virkning i blodprøverne udtrykt som koncentrationen af forbindelse A i vg/mi.
TABEL VII
Prøvetagnings- Antibakteriel virkning i blod tid (som yg/ml af forbindelse A) (min)-----—-- ^_20 mg/kg__50 mg/kg_
Forbindelse A Forbindelse D Forbindelse A Forbindelse D
15 1,97+0,88 4,92+0,38 6,03+1,24 10,9+0,87 ; 30 2,40+1,00 4,16+0,22 7,02+1,26 7,90+1,00 45 2,54+1,06 2,56+0,66 6,90+1,38 5,68+0,95 60 2,37 + 0,97 0 5,72 + 1,67 4,58 + 0,68 75 2,03 + 0,91 0 5,66 + 2,14 3,77 + 0,47 90 1,84 + 0,75 0 3,20 + 1,76 2,68 + 0,76
22 DK 155740B
Forsøg C
Den in-vivo-antibakterielle virkning af ampicillin, forbindelse B og en 1:1-blanding af ampicillin og forbindelse B måltes mod tre stammer af ampicillin-resistent Staphylococcus aureus hos mus. Akutte eksperimentelle infektioner fremkaldtes hos mus ved intraperitoneal indpodning på musene af en standardiseret kultur af Staphylococcus aureus suspenderet i 5% mucin fra svinemave. Infektionens alvorlighed standardiseredes således, at musene modtog én til ti gange LD^Q-dosen for organismen (LD10Q: den minimale mængde podestof med organismen, som kræves til konsekvent at dræbe 100% af de inficerede, ikke-behandlede kontrolmus). Prøveforbindelsen administreredes subcutant (sc) eller oralt (po) ved hjælp af et multipelt doseringssystem, ved hvilket den første dosis blev givet 0,5 timer efter indpodning og blev gentaget 4 og 24 timer senere. Antallet af overlevende mus bestemtes derpå 96 timer efter indpodning. Resultaterne er anført i tabellerne VIII, IX og X. Virkningerne er angivet som PDj-g-værdier (PD^: den mængde medikament, som beskytter 50% af musene).
TABEL· VIII
PD50 g) mod
Forbindelse Staphylococcus aureus 01A182 PO sc ampicillin >100 >100
Forbindelse B >100 >100 ampicillin + (8,45±1,9) + (8,14+0,9) +
Forbindelse B (8,45+1,9) (8,14i0,9) ^ — .......... I - — -- jj
23 DK 155740 B
TABEL IX
«
PD50 (my/kcj) mod I
Forbindelse Staphylococcus, aureus 01Λ167 po sc ampicillin >100 >100
Forbindelse B >100 >100 ampicillin + (21,3+3,0) +, (16,3+1,9) +
Forbindelse B j (21,3±3,0) (16,3±1,9)
.··’.· .:*.··..... TABEL X
pd50 tøsAg) mod I
Forbindelse Staphylococcus aureus 01A178 po sc ampicillin >100 >100
Forbindelse B >100 >100 ampicillin + (30,0±9,9) + (13,2±2,3) +
Forbindelse B (30,0±9r9) (13,2±2?3) 24
DK 15S740B
Forsøg D
PD5 o--værdierne for ampicillin, forbindelserne A, B og E og 1:1-blandinger af ampicillin med hver af forbindelserne A, B og E, mod Staphylococcus aureus 01A400, måltes på mus. PD^Q-vær-dierne måltes under anvendelse af den procedure, der er beskrevet under Forsøg C. Alle doserne af ampicillin, forbindelserne A, B og E, og blandingerne deraf, blev indgivet ad oral vej. Resultaterne er anført i tabel XI.
TABEL XI
Forbindelse ^50 (mg/kg) ampicillin >100
Forbindelse A >100
Forbindelse B >100
Forbindelse E >100 ampicillin+
Forbindelse A (30,1+2,3) + (30,1±2,3) ampicillin+
Forbindelse B (22,0±1,.7) + .(22,0±1,7) ampicillin+
Forbindelse E (54,8±5,1) + (54,8±5,1)
Forsøg E
Forbindelse F administreredes oralt til mus i en enkelt dosis på 50 og 20 mg/kg. Blodprøver blev taget på musene med mellemrum, idet man begyndte ved 15 minutter efter dosering. Man lod blodet koagulere, og serumet opsamledes. Serumprøverne afprøvedes for antibakteriel virkning under anvendelse af mikroorganismen Comamonas terrigena. Resultaterne er anført i tabel XII, hvori de antibakterielle virkninger er udtrykt som koncentrationen af forbindelse A i yg/ml.
25 DK 155740 B
TABEL XII
Prøvetagningstid Antibakteriel virkning i blod (min) (som ng/ml af forbindelse A) 50 mg/kg 20 mg/kg 15 21;7 ±3,28 16,0 ±2,37 30 16,3 ±2,38 9,34+1,21 45 12,1 ±1,53 5,80±1,09 60 8,78±0,81 3,58+0,81 90 5,34±0,64 1,97±0,63 120 3,13±0,47 0,87+0,33 180 1,94+0,55 0
26 DK 155740 B
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I forøger den antibakterielle effektivitet af 3-lactam-antibiotika in vivo. Det vil sige, de formindsker den mængde af antibiotikumet, der er nødvendig til at beskytte mus mod et ellers dødeligt podestof af visse 3-lactamaseproducerende bakterier.
Evnen hos de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I til at forøge effektiviteten af et β-lactam-antibiotikum mod 3-lactamaseproducerende bakterier gør dem værdifulde til administrering sammen med 3-lactam-antibiotika ved behandling af bakterielle infektioner hos pattedyr, specielt mennesker. Til behandling af en bakteriel infektion kan den nævnte forbindelse med formlen I blandes sammen med 3-lactam-antibiotiket og de to forbindelser derigennem administreres samtidigt. Alternativt kan den nævnte forbindelse med formlen I administreres som et særskilt middel under et behandlingsforløb med et β-lactam-antibiotikum. I nogle tilfælde vil det være fordelagtigt på forhånd at indgive individet forbindelsen med formlen I, før behandlingen med et 3-lactam-antibiotikum påbegyndes.
Når man anvender penicillansyre-l,l-dioxid eller en in vivo let hydrolyserbar ester heraf til forøgelse af effektiviteten af et 3-lactam-antibiotikum, administreres forbindelsen fortrinsvis i blanding med sædvanlige farmaceutiske bærere eller fortyndings-midler. De formuleringsmetoder, der er omtalt tidligere til anvendelse til penicillansyre-l,l-dioxid eller en in vivo let hydrolyser-bar ester heraf som et særskilt antibakterielt middel, kan anvendes, når man påtænker administrering sammen med et andet 3-lactam-antibiotikum. Et farmaceutisk præparat omfattende en farmaceutisk acceptabel bærer, et 3-lactam-antibiotikum og penicillansyre-1,1-dioxid eller en let hydrolyser ester heraf vil normalt indeholde fra ca. 5 til ca.80 vægt% af den farmaceutisk acceptable barrer.
Når man anvender penicillansyre-1,1-dioxid eller en in vivo let hydrolyserbar ester heraf i kombination med et andet 3-lactam-antibiotikum, kan sulfonen administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt.
Typiske 3-lactam-antibiotika, sammen med hvilke penicillansyre-1, 1-dioxid og dens in vivo let hydrolyserbare estere kan administreres er:
27 DK 155740 B
6-(2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-phenoxyacetamido)penicillansyre, 6-(2-pheny lpropipnamido) penicillansyre./ 6-(D-2-amxno-2-phenylacetamxdo)penxcxllansyre, 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansyre, 6-(D-2-araino-2-[1,4-cyclohexadienyl ] acetamido)penicillansyre, 6-(1-aminocyclohexancarboxamido)penicillansyre, 6-(2-carboxy-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansyre, 6- (D-2- [4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-carboxamido] -2-phenylacetamido) -penicillansyre, 6-(D-2-[4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido]-2-phenylacetamido)-penicillansyre, 6-(D-2-sulfo-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(D-2-sulfoamino-2-phenylac etamido)penicillansyre, 6- (D-2- [imidazolidin-2-on-l-carboxamido] -2-phenyKlacetamido) penicillansyre, 6- (D- [3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-l-carboxamido] -2-phenylacetamido) penicillansyre, 6-([hexahydro-lH-azepin-l-yl]methylenamino)penicillansyre, acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, acetoxyme thyl-6-(D-2-amino-2-pheny lacetamido )penici'llanat, acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl)acetamido)penicillanat, pivaloyloxymethy1-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)peήχο il lanat, 1-(ethoxycarhonyloxy)ethy1-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 1-(ethoxycarbonyloxy) ethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicilla-nat, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-6- (D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl] acetamido) -penicillanat, 3-phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3-phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, 3-phthalidyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillanat, 6-(2-phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansyre, 6—(2—[5-indanyloxycarbony1]-2-phenylacetamido)pencillansyre, 6-(2-phenoxycarbonyl-2-[3-thienyl] acetamido)penicillansyre, 6-(2-tolyloxycarbony1-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansyre,
28 DK 155740B
6-(2-[5-indanyloxycarbonyl] -2- [3-thienyl] acetamido )penicillansyre,.
6- (2,2-d imethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidiny1)penicillansyre, 7- (2-[2-thienyl]acetamido)c ephalospor ansyre, 7-(2-[1-tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl]-thiomethyl)-3-d esacetoxymethylcephalospor ansyre, 7- (D-2-amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansyre, 7-a-methoxy-7 - (2- [2-thienyl] acetamido) -3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalospor ansyre, 7-(2-cyanoacetamido)cephalosporansyre, 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl)thiomethyl )-3-desacetoxymethylcephalosporansyre, 7-(2-[4-pyridylthio]acetamido)cephalosporansyre, 7-(D-2-amino-2-[1,4-cyclohexadienyl)acetamido)cephalosporansyre, 7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)cephalosporansyre, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. IR-spektrerne måltes på KBr-skiver eller Nujol-emulsioner og de diagnostiske absorptionsbånd er angivet som bølgetal (cm ^) . NMR-spektrerne måltes ved 60 MHz for opløsninger i deuterochloroform (CDCl^), perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) eller deuteriumoxid (D20), og spidsværdierne er udtrykt i dele pr. million (ppm) i forhold til tetramethylsilan eller na-trium-2,2-diraethyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for spidsformer anvendes: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet.
Eksempel 1
Penicillansyre-1,1-dioxid.
Til en opløsning af 6,51 g (41 mmol) kaliumpermanganat i 130 ml vand og 4,95 ml iseddikesyre, afkølet til ca. 5°C, sattes en kold (ca. 5°C) opløsning af 4,58 g (21 mmol) af natriumsaltet af penicillansyre i 50 ml vand. Blandingen omrørtes ved ca. 5°C i 20 minutter, hvorefter kølebadet fjernedes. Der tilsattes fast natriumhydrogen-sulfit, indtil farven af kaliumpermanganatet var forsvundet, og derefter filtreredes blandingen. Til det vandige filtrat sattes halvdelen af dets rumfang af mættet natriumchloridopløsning, og derefter indstilledes pH-værdien på 1,7. Den sure opløsning ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakterne tørredes og inddampedes derefter i vakuum til opnåelse af 3,47 g af det i overskriften anførte produkt. Den vandige moderlud mættedes med natriumchlorid og ekstraheredes yder- 29
DK 155740B
ligere med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen tørredes og inddampedes i vakuum til opnåelse af yderligere 0,28 g produkt. Det totale udbytte var herefter 3,75 g (78% udbytte). NMR-spektret (DMSO-dg) for produktet viste absorptioner ved 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,13 (d af d's, IH, J± = 16Hz, J2 = 2Hz) , 3,63 (d, af d's, IH, J1 = 16 Hz, J2 = 4Hz), 4,22 (s, IH) og 5,03 (d af d's, IH, J·^ = 4Hz, J2 = 2Hz) ppm.
Eksempel 2
Penicillansyre-1,1-dioxid.
a) Benzylpenicillanat-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 6,85 g (24 mmol) benzylpenicilla-nat i 75 ml ethanolfri chloroform under nitrogen i et isbad sattes i 2 portioner med flere minutters mellemrum 4,78 g 85% ren 3-chlor-perbenzoesyre. Omrøringen fortsattes i 30 minutter i isbadet og derefter i 45 minutter uden udvendig køling. Reaktionsblandingen vaskedes med vandig alkali (pH 8,5) efterfulgt af mættet natriumchlorid-opløsning, og derefter tørredes den og inddampedes i vakuum til opnåelse af 7,05 g remanens. Undersøgelse af denne remanens viste, at den var en 5,5:1-blanding af benzylpenicillanat-l-oxid og benzylpeni-cillanat-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 4,85 g af den ovennævnte 5,5:1-sulfoxid-sulfon-blanding i 50 ml ethanolfrit chloroform under nitrogen sattes 3,2 g 85% ren 3-chlorperbenzoesyre ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrørtes i 2,5 timer, hvorefter den fortyndedes med ethylacetat. Den opnåede blanding sattes til vand med pH 8,0, og derefter adskiltes lagene. Den organiske fase vaskedes med vand med pH 8,0 efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning, og derefter tørredes den under anvendelse af natriumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opnåedes 3,59 g af den i overskriften anførte forbindelse. NMR-spektret for produktet (i CDClg) viste absorptioner ved 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, IH), 4,55 (m, IH), 5,18 (q, 2H, J = 12 Hz) og 7,35 (s, 5H) ppm.
b) Penicillansyre-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 8,27 g benzylpenicillanat-1,1-dioxid i en blanding af 40 ml methanol og 10 ml ethylacetat sattes langsomt 10 ml vand efterfulgt af 12 g 5% palladium-på-calciumcarbonat. Blandingen rystedes under en hydrogenatmosfære ved 3,7 at i 40 mi-
DK 155740B
30 nutter, hvorefter den filtreredes gennem supercel (en diatoméjordart). Filterkagen vaskedes med methanol og med vandigt methanol, og vaskevæskerne sattes til filtratet. Den samlede opløsning inddampedes i vakuum til fjernelse af hovedmængden af de organiske opløsningsmidler, og derefter fordeltes remanensen mellem ethylacetat og vand med en pH på 2,8. Ethylacetatlaget fjernedes, og den vandige fase ekstra-heredes yderligere med ethylacetat. De samlede ethylacetatopløsnin-ger vaskedes med mættet natriumchloridopløsning, tørredes under anvendelse af natriumsulfat og inddampedes derefter i vakuum. Remanensen opslemmedes i en l:2-blanding af ethylacetat og ether til opnåelse af 2,37 g af det i overskriften anførte produkt med smp. 148-151°C. Ethylacetat-ether-blandingen inddampedes til opnåelse af yderligere 2,17 g produkt.
Eksempel 3
Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid.
Til 0,562 g (2,41 mmol) penicillansyre-1,1-dioxid i 2 ml N,N-dimethylformamid sattes 0,375 g (2,90 mmol) diisopropylethylamin efterfulgt af 0,360 ml chlormethylpivalat. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer, hvorefter den fortyndedes med ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget fraskiltes og vaskedes 3 gargemed vard og 1 gang med mættet natriumchloridopløsning. Ethylacetatopløsningen tørredes derefter under anvendelse af vandfrit natriumsulfat og inddampedes i vakuum til opnåelse af 0,700 g af det i overskriften anførte produkt som et fast stof, smp. 103-104°c. NMR-spektret for produktet (i CDC^) viste absorptioner ved 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,47 (s, IH), 4,70 (m, IH), 5,73 (d, IH, J = 6,0 Hz) og 5,98 (d, IH, J = 6,0 Hz).
Eksempel 4
Acetoxymethylpenic illanat-1,1-dioxid.
Fremgangsmåden ifølge eksempel 3 blev gentaget, bortset fra at det deri anvendte pivaloyloxymethylchlorid erstattedes med en ækvi- molær mængde af acetoxymethylchlorid. Dette gav et udbytte på 56% af acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, smp. 138-141°C. NMR-spektret for produktet (i CDCl·^) viste absorptioner ved 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,45 (d, 2H, J = 3 Hz), 4,40 (s, IH), 4,50 (t, IH, J = 3 Hz) og 5,75 (q, 2H, J = 5 Hz) ppm nedad i feltet fra internt tetramethylsilan.
31 DK 155740B
Acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid fremstilledes også i 29%'s udbytte ud fra natriumpenicillanat-1,1-dioxid og aceto-methylbromid, i dimethylsulfoxid, på lignende måde som i eksempel 3. Efter chromatografering havde produktet et smeltepunkt på 143-144°C. Dets IR-spektrum i en KBr-skive viste absorptioner ved 1750, 1300, 1150, 1040, 990 og 825 cm \ NMR-spektret i DMSO-dg viste absorptioner ved 1,00 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,95 (q, IH), 3,15 (q, IH), 4,05 (s, IH), 4,80 (q, IH) og 5,40 (q, 2H) ppm nedad i feltet fra internt tetramethylsilan.
Eksempel 5
Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid.
En hurtig strøm af chlorgas bobledes gennem en omrørt opløsning af 3,08 ml methylchlorformiat i 50 ml deoxygeneret carbon- tetrachlorid under nitrogen. Denne reaktionsblanding bestråledes derefter med lys med en bølgelængde på 3500 Å i 10 minutter. Carbon-tetrachloridopløsningen afkøledes derpå til -10°C, og der tilsattes 1,62 ml methanol. Herefter tilsattes der dråbevis 11,87 ml diiso-propylethylamin i 10 ml carbontetrachlorid. Man lod reaktionsblandingen opvarme langsomt til stuetemperatur, og omrøringen fortsattes i 45 minutter. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning i vakuum, og derefter tilsattes der en opløsning af 6,24 g penicillansyre-1,1-dioxid og 4,62 ml diisopropylethylamin i 60 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Omrøringen fortsattes i 24 timer, og derefter tilsattes der vand og dichlormethan. pH-Værdien indstilledes på 4,0, og lagene adskil tes. Den vandige fase ekstraheredes yderligere med dichlormethan, og derpå vaskedes de samlede dichlormethanlag med vand med pH 3,0 efterfulgt af vand uden nogen pH-indstilling. Den tørrede dichlor-methanopløsning inddampedes i vakuum til en olie, der størknede ved behandling med ether. Herved opnåedes 1,94 g af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 124-126°C. NMR-Spektret (CDC13) viste absorptioner ved 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,39 (s, IH), 4,59 (m, IH) og 5,78 (q, 2H)ppm nedad i feltet fra tetramethylsilan.
32 DK 155740 B
Eksempel 6
Butoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid.
En hurtig strøm af chlorgas bobledes gennem en omrørt opløsning af 3,08 ml methylchlorformiat i 50 ml deoxygeneret carbon-tetrachlorid. Denne reaktionsblanding bestråledes derefter med lys med en bølgelængde på 3500 Å i 7 minutter. Reaktionsblandingen gen-nemskylledes med nitrogen, og derefter bestråledes den i yderligere 10 sekunder. Den således opnåede opløsning afkøledes til ca. -10°C, hvorefter der tilsattes 3,48 ml n-butanol. Derpå tilsattes der dråbevis 8,6 ml diisopropylethylamin i 10 ml dichlormethan. Kølebadet fjernedes, og omrøringen fortsattes i 1 time. Dichlormethanet fjernedes i vakuum, og derefter tilsattes der en opløsning af 3,07 g penicillansyre-1,1-dioxid og 2,27 ml diisopropylethylamin i ca. 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Omrøringen fortsattes i 18 timer, og derefter tilsattes der vand og dichlormethan. Lagene adskiltes, og den vandige fase ekstraheredes yderligere med dichlormethan. De samlede dichlormethanopløsninger vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til opnåelse af det rå produkt.
Analyse af det rå produkt ved NMR-spektroskopi viste, at omsætningen var ufuldstændig. Følgelig opløstes det rå produkt i 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og der tilsattes 1,165 g penicillansyre-1,1-dioxid og 0,86 ml diisopropylethylamin. Denne blanding omrørtes natten over, og produktet isoleredes derefter som før. Omsætningen var stadig ufuldstændige, og derfor genopløstes produktet i 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og der tilsattes 1,165 g penicillansyre-1,1-dioxid og 0,86 ml diisopropylethylamin. Blandingen omrørtes natten over, og produktet isoleredes som før. Herved opnåedes 4,6 g rå produkt.
Det sidstnævnte rå produkt rensedes ved kolonnechromato-grafi på silicagel til opnåelse af 0,19 g af den i overskriften anførte forbindelse. NMR-spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 0,98 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 4,45 (s, IH), 4,65 (m, IH) og 5,85 (q, 2H) ppm nedad i feltet fra tetramethylsilan.
33 DK 1S5740B
Eksempel 7 3-Phthalidylpenicillanat-l,1-dioxid.
Til 0,783 g (3,36 mmol) penicillansyre-1,1-dioxid i 5 ml N,N-dimethylformamid sattes 0,47 ml triethylamin efterfulgt af 0,715 g 3- bromphthalid. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den fortyndedes med ethylacetat og vand, pH-Værdien af den vandige fase hævedes til 7,0, og lagene adskiltes. Ethylacetat-laget vaskedes efter hinanden med vand og mættet natriumchloridopløs-ning, hvorefter det tørredes under anvendelse af natriumsulfat. Ethyl-acetatopløsningen inddampedes i vakuum til opnåelse af det i overskriften anførte produkt som et hvidt skiam. NMR-spektret for produktet (i CDClg) viste absorptioner ved 1,47 (s, 6H), 3,43 (m, IH), 4,45 (s, IH), 4,62 (m, IH), 7,40 og 7,47 (2s's, IH) og 7,73 (m, 4H) ppm.
Ved gentagelse af den ovenstående fremgangsmåde, bortset fra at 3-bromphthalidet erstattedes med henholdsvis 4-bromcrotonolacton og 4-brom-Y-butyrolacton, opnåedes der henholdsvis: 4- crotonolactonylpenicillanat-l,1-dioxid og Y-butyrolacton-4-yl-penicillanat.
Eksempel 8 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid.
En blanding af 0,654 g penicillansyre-1,1-dioxid, 0,42 ml triethylamin, 0,412 g 1-chlorethyl-ethylcarbonat, 0,300 g natriumbromid og 3 ml Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes ved stuetemperatur i 6 dage. Blandingen oparbejdedes derefter ved fortynding med ethylacetat og vand, hvorefter pH indstilledes på 8,5. Ethylacetatlaget fraskiltes og vaskedes 3 gange med vand og 1 gang med mættet natriumchloridopløsning, hvorefter det tørredes under anvendelse af vandfrit natriumsulfat. Ethylacetatet fjernedes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 0,390 g af det i overskriften anførte produkt som en olie.
Det ovennævnte produkt hældtes sammen med en omtrent lige så stor mængde af et lignende materiale fra et lignende forsøg. Det samlede produkt opløstes i chloroform, og der tilsattes 1 ml pyridin. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over, hvorefter chloro-formet fjernedes ved afdampning i vakuum. Remanensen fordeltes mellem ethylacetat og vand med pH 8. Det fraskilte og tørrede ethylacetat inddampedes derefter i vakuum til opnåelse af 150 mg af det i overskriften anførte produkt (udbytte ca. 7%). IR-spektret (film) for produktet viste absorptioner ved 1805 og 1763 cm NMR-spektret (CDCl^)
34 DK 155740B
viste absorptioner ved 1,43 (m, 12H) , 3,47 (m, 2H), 3,9 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,37/m, IH), 4,63 (m, IH) og 6,77 (m, IH) ppm.
Eksempel 9
Fremgangsmåden ifølge eksempel 8 blev gentaget, bortset fra at 1-chlorethyl-ethylcarbonatet erstattedes med en ækvimolær mængde af det fornødne 1-chloralkyl-alkylcarbonat, 1-(alkanoyloxy)ethylchlorid eller 1-methyl-(alkanoyloxy)ethylchlorid til opnåelse af henholdsvis følgende forbindelser: methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, ethoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(methoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(butoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(acetoxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(butyryloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(pivaloyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, l-(hexanoyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-methyl-l-(acetoxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid og 1-methyl-l-(isobutyryloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid.
Eksempel 10
Penicillansyre-1,1-dioxid.
Til 2,17 g (10 mmol) penicillansyre-la-oxid i 30 ml ethanol-frit chloroform ved ca. 0°C sattes 1,73 g (10 mmol) 3-chlorperbenzoe-syre. Blandingen omrøres i 1 time ved ca. 0°C og derefter i yderligere 24 timer ved 25°C. Den filtrerede reaktionsblandingen inddampes i vakuum til opnåelse af penicillansyre-1,1-dioxid. Smp. 148-151 C.
Eksempel 11
Fremgangsmåden ifølge eksempel 10 blev gentaget, bortset fra at det deri anvendte penicillansyre-la-oxid erstattedes med henholdsvis: penicillansyre-li3-oxid, acetoxymethylpenicillanat-la-oxid, propionyloxymethylpenicillanat-la-oxid, pivaloyloxymethyIpenic i1lanat-1α-oxid, acetoxymethylpenicillanat-ip-oxid,
35 DK 155740 B
propionyloxymethylpenicillanat-13-oxid, pivaloyloxymethylpenicillanat-13-oxid, 3-phthalidylpenicillanat-la-oxid, 3-phthalidylpenicillanat-13_oxid, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-la-oxid, methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-la-oxid, ethoxycarbonyloxymethylpenicillanat-la-oxid, isobutoxycarbonyloxymethylpenic i1lanat-ΐα-oxid, 1-(methoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-la-oxid, 1-(butoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-la-oxid, 1- (acetoxy) ethylpenicillanat-la-oxid, 1-(butyryloxy)ethylpenicillanat-la-oxid, 1-(pivaloyloxy)ethylpenicillanat-la-oxid, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-13-oxid, methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-10-oxid, ethoxycarbonyloxymethylpenicillanat-13-oxid, isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l&-oxid, 1-(methoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-13-oxid, 1-(butoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-ip-oxid, 1-(acetoxy)ethylpenicillanat-13-oxid, 1-(butyryloxy)ethylpenicillanat-13-oxid og 1-(pivaloyloxy)ethylpenicillanat-13-oxid.
Herved opnåedes henholdsvis: penicillansyre-1,1-dioxid, acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid , smp. 143-144°C, propionyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, smp. 103-104°C, acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, propionyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, 3-phthalidylpenicillanat-l,1-dioxid, 3-phthalidylpenicillanat-l,1-dioxid, v 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, smp. 124-126°C, ethoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-'i, 1-dioxid, 1-(methoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(butoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(acetoxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid,
36 DK 155740B
1-(butyryloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(pivaloyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, ethoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(methoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(butoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(acetoxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(butyryloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid og 1-(pivaloyloxy)ethylpenicillanat-1,1-dioxid.
Eksempel 12
Penicillansyre-1,1-dioxid.
På lignende måde opnåedes der ved oxidation af 4-nitrobenzyl-penicillanat-la-oxid og 4-nitrobenzylpenicillanat-ip-oxid med 3-chlorperbenzoesyre ved fremgangsmåden ifølge eksempel 10 4-nitroben-zylpenicillanat-1,1-dioxid.
Ved hydrogenolyse af 4-nitrobenzylpenicillanat-l,1-dioxid ved fremgangsmåden ifølge ekseqpel 2b) opnås penicillansyre-1,1-dioxid.
Eksempel 13
Natriumpenicillanat-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 32,75 g (0,14 mmol) penicillansyre-1,1-dioxid i 450 ml ethylacetat sattes en opløsning af 25,7 g natrium- 2 -ethylhexanoat (0,155 mol) i 200 ml ethylacetat. Den opnåede opløsning omrørtes i 1 time, hvorefter der tilsattes et yderligere 10% overskud af natrium-2-ethylhexanoat i et lille rumfang ethylacetat. Produktet begyndte straks at fælde ud. Omrøringen fortsattes i 30 minutter, og derefter udvandtes bundfaldet ved filtrering. Det vaskedes efter hinanden med ethylacetat, ved 1:1-ethylacetat-ether og med ether. Det faste stof tørredes derefter over phosphorpentoxid ved ca. 0,1 mm Hg i 16 timer ved 25°C til opnåelse af 36,8 g af det i overskriften anførte natriumsalt, forurenet med en lille mængde ethylacetat. Ethylacetatindholdet formindskedes ved opvarmning til 100°C i 3 timer i vakuum. IR-spektret af dette slutprodukt (KBr-skive) viste absorptioner ved 1786 og 1608 cm’’'*·. NMR-spektret (D20) viste absorp-
37 DK 155740 B
tioner ved 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,35 (d af d's, IH, J^=16Hz, J2=2Hz) , 3,70 (d af d's, IH, ^=16Ηζ, J2=4Hz) , 4,25 (s, IH) og 5,03 (d af d's, IH, J^=4Hz, J2=2Hz)ppm.
Det i overskriften anførte natriumsalt kan også fremstilles under anvendelse af acetone i stedet for ethylacetat.
Eksempel 14
Penicillansyre-1,1-dioxid.
Til en blanding af 7600 ml vand og 289 ml iseddikesyre sattes portionsvis 379,5 g kaliumpermanganat. Denne blanding omrørtes i 15 minutter, og derefter afkøledes den til 0°C. Til blandingen sattes derpå under omrøring en blanding, som var blevet fremstillet ud fra 270 g penicillansyre, 260 ml 4 N natriumhydroxidopløsning og 2400 ml vand (pH 7,2), og som derefter var blevet afkølet til 8°C. Temperaturen steg til 15°C under denne sidste tilsætning. Temperaturen af den opnåede blanding sænkedes til 5°C, og omrøringen fortsattes i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sattes derefter portionsvis 142,1 g natriumhydrogensulfit i løbet af 10 minutter. Blandingen omrørtes i 10 minutter ved 10°C, og derefter tilsattes der 100 g supercel (en diatoméjordart). Efter yderligere 5 minutters omrøring filtreredes blandingen. Til filtratet sattes 4,0 liter ethylacetat, og derefter sænkedes pH-værdien af den vandige fase til 1,55 under anvendelse af 6 N saltsyre. Ethylacetatlaget fjernedes og hældtes sammen med flere yderligere ethylacetatekstrakter. Det samlede organiske lag vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes næsten til tørhed i vakuum. Den således opnåede opslemning omrørtes med 700 ml ether ved 10°C i 20 minutter, hvorefter det faste stof opsamledes ved filtrering. Derved opnåedes 82,6 g (26%'s udbytte) af den i overskriften anførte forbindelse med smp. 154-155,5°C (sønderdeling).
Eksempel 15
Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid.
Til en opløsning af 1,25 g pivaloyloxymethylpenicillanat i 40 ml chloroform, afkølet til ca. -15°C, sattes 0,8 g 3-chlorperbenzoe-syre. Blandingen omrørtes ved ca. -15°C i 20 minutter, hvorefter man lod den opvarme til stuetemperatur. Analyse af den opnåede opløsning ved hjælp af NMR viste, at den indeholdt både la- og 10-oxidet.
38 DK 155740 B
Chloroformopløsningen koncentreredes til ca. 20 ml, og der tilsattes yderligere 0,8 g 3-chlorperbenzoesyre. Den opnåede blanding omrørtes natten over ved stuetemperatur, hvorefter alt opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning i vakuum. Remanensen opløstes igen i ca. 4 ml dichlormethan, og der tilsattes 0,4 g 3-chlorbenzoesyre. Blandingen omrørtes i 3 timer, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning i vakuum. Remanensen fordeltes mellem ethylacetat og vand med pH 6,0, og der tilsattes natriumhydrogensulfit, indtil en prøve for tilstedeværelse af peroxider var negativ. pH-Værdien af den vandige fase hævedes til 8,0, og lagene adskiltes. Det organiske lag vaskedes med saltopløsning, tørredes ved anvendelse af vandfrit natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i ether og udfældedes igen ved tilsætning af hexan. Det opnåede faste stof omkrystalliseredes af ether til opnåelse af 0,357 g af den i overskriften anførte forbindelse.
NMR-spektret for produktet (CDClg) viste absorptioner ved 1,23 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, IH), 5,25 (m, IH) og 5,78 (m, 2H)ppm.
Eksempel i6 3-Phthalidylpenicillanat-l,1-dioxid.
Til en opløsning af 713 mg 3-phthalidylpenicillanat i 3 ml chloroform sattes 0,430 g 3-chlorperbenzoesyre ved ca. 10°C. Blandingen omrørtes i 30 minutter, hvorefter der tilsattes yderligere 0,513 g 3-chlorperbenzoesyre. Blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning i vakuum. Remanensen fordeltes mellem ethylacetat og vand med pH 6,0, og der tilsattes natriumhydrogensulfit til sønderdeling af den tilbageværende per syre. pH-værdien af den vandige fase hasvedes til 8,8. Lagene adskiltes, og den organiske fase inddampedes i vakuum. Herved opnåedes den i overskriften anførte forbindelse som et skum. NMR-spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (p, IH), 5,23 (m, IH) og 7,63 (m, 5H) ppm.
39 DK 155740 B
Eksempel 17
Penicillansyre-1,1-dioxid.
a) 4-Nitrobenzylpenicillanat-1,1-dioxid.
En opløsning af 4-nitrobenzylpenicillanat i chloroform afkøledes til ca. 15°C, og der tilsattes 1 ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre. Reaktionsblandingen omrørtes i 20 minutter. En undersøgelse af reaktionsblandingen på dette tidspunkt ved NMR-spektroskopi viste, at den indeholdt 4-nitrobenzylpenicillanat-l-oxid. Der tilsattes yderligere 1 ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre, og reaktionsblandingen omrørtes i 4 timer. På dette tidspunkt tilsattes der yderligere 1 ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre, og reaktionsblandingen omrørtes natten over. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning, og remanensen fordeltes mellem ethylacetat og vand med pH 8,5. Ethylacetatlaget fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til opnåelse af det rå produkt. Det rå produkt rensedes ved chromatografi på silica-gel, idet der elueredes med en l:l-blanding af ethylacetat og chloroform.
NMR-spektret for dette produkt (CDCl3) viste absorptioner ved 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,42 (s, IH), 4,58 (m, IH), 5,30 (s, 2H) og 7,83 (q, 4H)ppm.
b) Penicillansyre-1,1-dioxid.
Til 0,54 g 4-nitrobenzylpenicillanat-l,l-dioxid i 30 ml methanol og 10 ml ethylacetat sattes 0,54 g 10% palladium-på-carbon. Blandingen rystedes derefter under en hydrogenatmosfære ved et tryk på ca. 3,5 at , indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Reaktionsblandingen filtreredes, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning. Remanensen fordeltes mellem ethylacetatet og vand med pH 8,5, og det vandige lag fjernedes. Der tilsattes frisk ethylacetat, og pH indstilledes på 1,5. Ethylacetatlaget fjernedes, vaskedes med vand og tørredes, og derefter inddampedes det i vakuum. Herved opnåedes 0,168 g af den i overskriften anførte forbindelse som et krystallinsk fast stof.
40
DK 155740B
c) Penicillansyre-1,1-dioxid.
En omrørt opløsning af 512 mg 4-nitrobenzylpenicillanat-l,1-dioxid i en blanding af 5 ml acetonitril og 5 ml vand afkøledes til 0°C, og derefter tilsattes der portionsvis en opløsning af 484 mg na-triumdithionit i 1,4 ml 1,0 N natriumhydroxid i løbet af flere minut ter. Reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 5 minutter, og derefter fortyndedes den med ethylacetat og vand med pH 8,5. Ethylacetat-laget fraskiltes og inddampedes i vakuum til opnåelse af 300 mg udgangsmateriale. Der sattes frisk ethylacetat til den vandige fase, og pH-værdien indstilledes på 1,5. Ethylacetatet fraskiltes, tørredes og inddampedes i vakuum til opnåelse af 50 mg af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 18 1-Methyl-l-(acetoxy)ethylpenicillanat-l,l-dioxid.
Til 2,33 g penicillansyre-1,1-dioxid i 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes 1,9 ml ethyldiisopropylamin efterfulgt af dråbevis tilsætning af 1,37 g 1-methyl-l-(acetoxy)ethylchlorid ved ca.20°c. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over, hvorefter den fortyhde-des med ethylacetat og m^d vand. Lagene adskiltes, og ethylacetatla-get vaskedes med vand med pH 9. Ethylacetatopløsningen tørredes derefter (Na2S04) og inddampedes i vakuum, hvorved man fik 1,65 g råprodukt som en olie. Olien størknede ved henstand i køleskab, og produktet omkrystalliseredes derefter af en blanding af chloroform og ether til opnåelse af et produkt med smp. 90-92°C.
NMR-spektret for det rå produkt (CDClg) viste absorptioner ved 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,3 (s, IH) og 4,57 (m, lH)ppm.
Eksempel 1 g
Fremgangsmåden ifølge eksempel 18 blev gentaget, bortset fra at 1-methyl-l(acetoxy)ethylchloridet erstattedes med det fornødne 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethylchlorid til opnåelse af henholdsvis følgende forbindelser: 1-methyl-l-(propionyloxy)ethylpenicillanat-l,1-dioxid, 1-methyl-l-(pivaloyloxy)ethylpenicillanat-l,1-dioxid og 1-methyl-l-(hexanoyloxy)ethylpenicillanat-l,1-dioxid.
41 DK 155740 B
Eksempel 20
Penicillansyre-1,1-dioxid.
Til en omrørt opløsning af 1,78 g penicillansyre i vand med pH 7,5 sattes 1,46 ml 40%'s pereddikesyre efterfulgt af yderligere 2,94 ml 40%'s pereddikesyre 30 minutter senere. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 dage ved stuetemperatur, hvorefter den fortyndedes med ethylacetat og vand. Der tilsattes fast natriumhydrogensulfit til sønderdeling af overskud af persyre, og derefter indstilledes pH på 1,5. Ethylacetatlaget fraskiltes, tørredes (Na^O^) og inddampedes i vakuum. Remanensen var en 3:2-blanding af penicillansyre-1,1-dioxid og penicillansyre-l-oxid.
Eksempel 21
Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid.
En omrørt opløsning af 595 mg pivaloyloxymethylpenicillanat-1-oxid i 5 ml ethylacetat afkøledes til ca. -15°C, og der tilsattes 5 mg manganiacetylacetonat. Til den således opnåede mørkebrune blanding sattes der i løbet af adskillige minutter 0,89 ml 40%'s pereddikesyre i små mængder over flere minutter. Efter 40 minutters forløb fjernedes kølebadet, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 dage. Blandingen fortyndedes med ethylacetat og vand med pH 8,5, og ethylacetatlaget fraskiltes, tørredes og inddampedes i vakuum. Herved opnåedes 178 mg materiale, som ved NMR-spektroskopi viste sig at være en blanding af pivaloyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid og piva-loyloxymethylpenicillanat-l-oxid.
Det ovennævnte materiale opløstes igen i ethylacetat og genoxideredes under anvendelse af 0,9 ml pereddikesyre og 5 mg manganiacetylacetonat som beskrevet ovenfor under anvendelse af en reaktionstid på 16 timer. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet ovenfor. Herved opnåedes 186 mg pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid.
Referenceeksempel 1
Penicillansyre-la-oxid.
Til 1,4 g forud hydrogeneret 5% palladium-på-calciumcarbonat i 50 ml vand sattes en opløsning af 1,39 g benzyl-6,6-dibrompenicil-lanat-la-oxid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrystedes under en hydrogenatmosfære ved ca. 3,2 at og 25°C i 1 time, hvorefter den filtreredes. Filtratet inddampedes i vakuum til fjernelse af hoved- I *
42 DK 155740 B
mængden af tetrahydrofuranet, hvorefter den vandige fase ekstrahere-des med ether. Etherekstrakterne inddampedes i vakuum til opnåelse af 0,5 g materiale, der viste sig at være hovedsagelig benzylpenicil-lanat-la-oxid.
Det ovennævnte benzylpenicillanat-la-oxid hældtes sammen med yderligere 2,0 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oxid, og blandingen opløstes i 50 ml tetrahydrofuran. Opløsningen sattes til 4,0 g 5% palladium-på-calciumcarbonat i 50 ml vand, og den opnåede blanding rystedes under en hydrogena%tosfære ved ca. 3,2 at og 25°C natten over. Blandingen filtreredes, og filtratet ekstraheredes med ether. Ekstrakterne inddampedes i vakuum, og remanensen rensedes ved chroma-tografi på silicagel, idet der elueredes med chloroform. Herved opnåedes 0,50 g materiale.
Det sidstnævnte materiale hydrogeneredes ved ca. 3,-2 at og 25°C i vand-methanol (1:1) med 0,50 g 5% palladium-på-calciumcarbo-nat i 2 timer. Efter dette tidsrum tilsattes der yderligere 0,50 g 5% palladium-på-calciumcarbonat, og hydrogeneringen fortsattes ved 3,2 at og 25°C natten over. Reaktionsblandingen filtreredes og ekstraheredes med ether, og ekstrakterne bortkastedes. Den tilbageværende vandige fase indstilledes på pH 1,5 og ekstraheredes derefter med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne tørredes (Na2SO^) og inddampedes derefter i vakuum til opnåelse af 0,14 g penicillansyre-la-oxid.
NMR-spektret (CDCl^/DMSO-dg) viste absorptioner ved 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, IH) og 4,54 (m, lH)ppm. IR-spektret for produktet (KBr-skive) viste absorptioner ved 1795 og 1745 cm”^.
Referenceeksempel 2
Penicillansyre-la-oxid.
Til 1,0 g forud hydrogeneret 5% palladium-på-calciumcarbonat i 30 ml vand sattes en opløsning af 1,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-la-oxid. Blandingen rystedes under en hydrogenatmosfære ved ca. 3,2 at og 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen filtreredes derpå, og filtratet koncentreredes i vakuum til fjernelse af methanolet. Den tilbageblevne vandige fase fortyndedes med et lige så stort rumfang vand, indstilledes på pH 7 og vaskedes med ether. Den vandige fase syrnedes derefter til pH 2 med fortyndet saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat, Ethylacetatekstrakterne tørredes (Na2S04) og inddampedes i vakuum til opnåelse af penicillansyre-la-oxid.
43 DK 155740 B
Referenceeksempel 3
Penicillansyre-13-oxid.
Til en omrørt opløsning af 2,65g (12,7 mmol) penicillansyre i chloroform ved 0°c sattes 2,58 g 85% ren 3-chlorperbenzoesyre. Efter 1 times forløb filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i en lille mængde chloroform. Opløsningen koncentreredes langsomt, indtil et bundfald begyndte at vise sig. På dette tidspunkt blev inddampningen afbrudt, og blandingen fortyndedes med ether. Bundfaldet fjernedes ved filtrering, vaskedes med ether og tørredes til opnåelse af 0,615 g penicillansyre-ip-oxid, smp. 140-143°C. IR-spektret for produktet (CHCl,-opløsning) viste ab- —1 ^ sorptioner ved 1775 og 1720 cm . NMR-spektret (CDClg/DMSO-dg) viste absorptioner ved 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, IH) og 5,05 (m, IH)ppm. Ifølge NMR-spektret var produktet ca. 90% rent.
En undersøgelse af chloroform-ether-moderluden viste, at den indeholdt yderligere penicillansyre-13-oxid og desuden noget penicil-lansyre-la-oxid.
Referenceeksempel 4
Ved forestring af penicillansyre-la-oxid eller penicillansy-re-13-oxid med det fornødne alkanoyloxychlorid i overensstemmelse med eksempel 4 opnåedes der henholdsvis følgende forbindelser: acetoxymethylpenicillanat-la-oxid, propionyloxymethylpenicillanat-la-oxid, pivalojzbxymethylpenicillanat-la-oxid, acetoxymethylpenicillanat-13-oxid, propionyloxymethylpenicillanat-ip-oxid og pivaloyloxymethylpenicillanat-13-oxid.
Referenceeksempel 5
Ved omsætning af penicillansyre-la-oxid eller penicillansyre-Ιβ-oxid med efter omstændighederne 3-bromphthalid, 4-bromcrotonolac-ton eller 4-brom-y-butyrolacton opnåedes der henholdsvis følgende forbindelser: 3- phthalidylpenicillanat-la-oxid, 4- crotonolactonylpenicillanat-la-oxid, 3- phthalidylpenicillanat-13-oxid, 4- crotonolactonylpenicillanat-13-oxid og v—hnf wrnl d—-nonϊ pi 1 1 anat-l R-ηνϊ ri
44 DK 155740B
Referenceeksempel 6
Ved omsætning af penicillansyre-la-oxid eller penicillansyre-Ιβ-oxid med dét fornødne 1-chloralkyl-alkylcarbonat eller l-(alkano-yloxy)ethylchlorid i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 8 opnåedes der henholdsvis følgende forbindelser: 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylpenieillanat-la-oxid, methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-la-oxid, ethoxyc arbonyloxymethylpenic illanat-la-oxid, isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-la-oxid, 1-(methoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-la-oxid, 1-(butoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat -la-oxid, 1-(acetoxy)ethylpenicillanat-la-oxid, 1-(butyryloxy)ethylpenicillanat-la-oxid, 1-(pivaloyloxy)ethylpenicillanat-la-oxid, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-lØ-oxid, methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-13-oxid, ethoxycarbonyloxymethylpenicillanat-13-oxid, i sobutoxycarbonyloxymethylpenic i1lanat-13-oxid, 1- (methoxycarbonyloxy) ethylpenicillanat-13**oxid, 1-(butoxycarbonyloxy)ethylpenicillanat-13“Oxid, 1-(acetoxy)ethylpenicillanat-13-oxid, 1-(butyryloxy)ethylpenicillanat-13“Oxid og 1-(pivaloyloxy)ethylpenicillanat-13-oxid.
Referenceeksempel 7
Ved omsætning af penicillansyre-la-oxid og penicillansyre-13-oxid med benzylbromid i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 3 opnåedes der henholdsvis benzylpenicillanat-la-oxid og benzyl-penicillanat-13“Oxid.
På lignende måde opnåedes der ved omsætning af penicillansyre-la-oxid og penicillansyre-13~oxid med 4-nitrobenzylbromid i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 3 henholdsvis 4-nitro-benzylpenicillanat-la-oxid og 4-nitrobenzylpenicillanat-13-oxid.
Preparation A
6,6-Dibrompenicillansyre-la-oxid.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilles ved oxidation af 6,6-dibrompenicillansyre med 1 askvi valent 3-chlorperbenzoe-
45 DK 155740 B
syre i tetrahydrofuran ved 0-25°C i ca. 1 time efter den fremgangsmåde, der er angivet af Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976).
Preparation B
Benzyl-6,6-dibrompenicillanat.
Til en opløsning af 54 g (0,165 mol) 6,6-dibrompenicillansyre i 350 ml Ν,Ν-dimethylacetamid sattes 22,9 ml (0,165 mol) triethyl-amin, og opløsningen omrørtes i 40 minutter. Der tilsattes 19,6 ml (0,165 mol) benzylbromid, og den opnåede blanding omrørtes ved stuetemperatur i 48 timer. Det udfældede triethylamin-hydrobromid fra-filtreredes, og filtratet sattes til 1500 ml isvand indstillet på pH 2. Blandingen ekstraheredes med ether, og ekstrakterne vaskedes efter hinanden med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, vand og saltopløsning. Den tørrede (MgSO^) etheropløsning inddampedes i vakuum til opnåelse af et næsten hvidt fast stof, som omkrystalliseredes af isopropanol. Derved opnåedes 70,0 g (95% udbytte) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 75-76°C. IR-spektret (KBr-skive) viste absorptioner ved 1795 og 1740 cm NMR-spektret (CDClg) viste absorptioner ved 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, IH) og 7,37 (s, 5H)ppm.
Preparation C
Benzyl-6,6-d.ibrompenicillanat-la-oxid.
Til en omrørt opløsning af 13,4 g (0,03 mol) benzyl-6,6-di-brompenicillanat i 200 ml dichlormethan sattes en opløsning af 6,12 g (0,03 mol) 3-chlorperbenzoesyre i 100 ml dichlormethan ved ca. 0°C. Omrøringen fortsattes i 1,5 timer ved ca. 0°C, hvorefter reaktionsblandingen filtreredes. Filtratet vask-edes efter hinanden med 5% na-triumhydrogencarbonatopløsning og vand, hvorefter den tørredes (Na2S04). Ved fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning i vakuum opnåedes 12.5 g af det i overskriften anførte produkt som en olie. Man fik olien til at størkne ved triturering under ether. Ved filtrering opnåedes derpå 10,5 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oxid som et fast stof. IR-spektret (CHC13) viste absorptioner ved 1800 og 1750 cm-1. NMR-spektret for produktet (CDClg) viste absorptioner ved 1,3 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 4,5 (s, IH), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, IH) og 7,3 (s, 5H) ppm.
46 DK 155740 B
Preparation D
4-Nitrobenzylpenicillanat.
Ved omsætning af triethylaminsaltet af penicillansyre med 4-nitrobenzylbromid ved fremgangsmåden ifølge preparation B opnåedes 4-nitrobenzylpenicillanat.
Preparation e 3-Phthalidylpenicilianat.
Til en opløsning af 506 mg penicillansyre i 2 ml N,N-dimethyl-formid sattes 0/476 ml diisopropylethylamin efterfulgt af 536 mg 3-phthalidylbromid. Blandingen omrørtes natten over, hvorefter den fortyndedes med ethylacetat og vand. pH indstilledes på 3,0, og lagene adskiltes. Det organiske lag vaskedes med vand og derefter med vand med pH 8,0, hvorpå det tørredes under anvendelse af vandfrit natriumsulfat. Den tørrede ethylacetatopløsning inddampedes i vakuum til opnåelse af 713 mg af den i overskriften anførte ester som en olie. NMR-spektret (CDClg) viste absorptioner ved 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H) , 4,52 (s, IH), 5,23 (m, IH) og 7,63 (m, 5H) .
Preparation F
Pivaloyloxymethylpenicillanat.
Til 3,588 g 6,6-dibrompenicillansyre i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes 1,8 ml diisopropylethylamin efterfulgt af 1,40 ml chlor-methylpivalat. Blandingen omrørtes natten over, hvorefter den fortyndedes med ethylacetat og vand. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes efter hinanden med vand med pH 3,0 og vand med pH 8,0. Ethyl-acetatopløsningen tørredes (Na^SO^) og inddampedes derefter i vakuum til opnåelse af pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat som en ravgul olie (3,1 g), der langsomt krystalliserede.
Den ovennævnte ester opløstes i 100 ml methanol, hvorefter der tilsattes 3,1 g 10% palladium-på-carbon og 1,31 g kaliumhydrogencar-bonat i 20 ml vand. Blandingen rystedes under hydrogen ved atmosfæretryk, indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Reaktionsblandingen filtreredes, og methanolet fjernedes ved afdampning i vakuum. Remanensen fordeltes mellem vand og ethylacetat ved pH 8, og derefter fraskiltes det organiske lag. Det sidstnævnte tørredes (Na2SO^) og inddampedes i vakuum til opnåelse af 1,25 g af den i overskriften anførte forbin

Claims (7)

1-N-L ^ //// i CT ''COOR X 6 hvori R har samme betydning som R eller er en konventionel penicil-lincarboxybeskyttende gruppe, hvorefter man om nødvendigt fjerner den carboxybeskyttende gruppe og, om ønsket, omdanner en opnået forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt ved omsætning med en base under anvendelse af sædvanlige fremgangsmåder, eller g b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R har den ovennævnte betydning bortset fra hydrogen, omsætter et salt af penicillansyre-l,l-dioxid med 3-phthalidylchlorid, 3-phthalidyl-bromid, 4-crotonolacton-4-yl-chlorid, 4-crotonolacton-4-yl-bromid, Y-butyrolacton-4-yl-chlorid, Y-butyrolacton-4-yl-bromid eller en forbindelse med formlen f $ R1 0 I II 5 I II 5 Q-C-O-C-R1 XII eller Q-C-0-C-0-R XIII l4 I4 R R 5 hvori R -R har de ovennævnte betydninger, og Q er chlor eller brom, i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0 til 100°C.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillan-syrederivater med formlen H, 0"-s'0 ,''CH3 Γ! "f-CH3 )-“-\ 6 0' COOR hvori R6 er hydrogen, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, Y-butyrolacton-4-yl eller en gruppe med formlen R3 O R3 0 I II 5 I II 5 -C-O-C-R X eller -C-O-C-O-R XI I 4 I 4 R R hvori R og R hver er hydrogen, methyl eller ethyl, og R er alkyl med 1-6 carbonatomer, samt,når R6 betegner hydrogen, fysiologisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man
48 DK 155740 B a) oxiderer en forbindelse med formlen O O H = ,vCH^ I 0‘CH3 C· c ν' 3 ' c ' V -S ν' V -.S ^ r-YY-CH3 II/ rf>CH3 1_n_L J— n-L CT ^COOR1 CT ^COOR1 \.s -- 3 eller -“~CH3 III'
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at oxidationen udføres under anvendelse af et metalpermanganat eller en organisk peroxycarboxylsyre.
49 DK 155740 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegn et ved, at oxidationen udføres under anvendelse af kaliumpermanganat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at oxidationen udføres i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. -20 til ca. 50°C.
4-Nitrobenzylpenicillanat. Til en omrørt opløsning af 2,14 g penicillansyre og 2,01 ml ethyldiisopropylamin i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis 2,36 g 4-nitrobenzylbromid ved ca. 20°C. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over, hvorefter den fortyndedes med ethylacetat og vand. Lagene adskiltes, og ethylacetatlaget vaskedes med vand med pH 2,5 efterfulgt af vand med pH 8,5. Ethylacetatopløsningen tørredes derefter (I^SO^) og inddampedes i vakuum til opnåelse af 3,36 g af den i overskriften anførte forbindelse. NMR-spektret for produktet (i CDCI3) viste absorptioner ved 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H) , 4,50 (s, IH), 5,23 (m, IH), 5,25 (s, 2H) og 7,85 (q, 4H) ppm.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, 1 6 kendetegnet ved, at R og R er hydrogen.
6. Fremgangsmåde ifølge krav lb), kendetegnet ved, at R^ er alkanoyloxymethyl med 3-8 carbonatomer.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, g at R er pivaloyloxymethyl.
DK251478A 1977-06-07 1978-06-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf DK155740C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK428682A DK156480C (da) 1977-06-07 1982-09-27 Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80432077A 1977-06-07 1977-06-07
US80432077 1977-06-07
US87938178A 1978-02-21 1978-02-21
US87938178 1978-02-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK251478A DK251478A (da) 1978-12-08
DK155740B true DK155740B (da) 1989-05-08
DK155740C DK155740C (da) 1989-10-23

Family

ID=27122691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK251478A DK155740C (da) 1977-06-07 1978-06-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf

Country Status (35)

Country Link
AR (1) AR224111A1 (da)
AT (2) AT360649B (da)
AU (1) AU513636B2 (da)
BE (1) BE867859A (da)
BG (2) BG34614A3 (da)
CH (1) CH634073A5 (da)
CS (1) CS208472B2 (da)
DD (2) DD148585A5 (da)
DE (2) DE2824535C3 (da)
DK (1) DK155740C (da)
EG (1) EG13869A (da)
FI (1) FI66003C (da)
FR (2) FR2393804A1 (da)
GB (1) GB2000138B (da)
GR (1) GR72255B (da)
HK (1) HK13184A (da)
HU (1) HU180042B (da)
IE (1) IE47079B1 (da)
IL (2) IL54867A (da)
IN (1) IN149747B (da)
IT (1) IT1096381B (da)
KE (1) KE3355A (da)
LU (1) LU79774A1 (da)
MY (1) MY8500092A (da)
NL (2) NL180009C (da)
NO (2) NO151746C (da)
NZ (1) NZ187476A (da)
OA (1) OA05964A (da)
PH (3) PH26810A (da)
PL (1) PL114501B1 (da)
PT (1) PT68146A (da)
SE (2) SE436206B (da)
SG (1) SG65383G (da)
SU (1) SU860706A1 (da)
YU (1) YU41829B (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77306A1 (da) * 1977-05-09 1979-01-18
DE2912511C2 (de) * 1977-06-07 1982-06-24 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
DK155942C (da) * 1977-12-23 1989-10-23 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
JPS54126735A (en) * 1978-03-24 1979-10-02 Toyama Chem Co Ltd Bactericidal composition for medical use
US4241050A (en) * 1978-09-01 1980-12-23 Pfizer Inc. Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
CA1158639A (en) * 1978-12-11 1983-12-13 Eric M. Gordon 6-bromopenicillanic acid sulfone
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
SE449103B (sv) * 1979-03-05 1987-04-06 Pfizer Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav
US4420426A (en) 1979-03-05 1983-12-13 Pfizer Inc. 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4714761A (en) * 1979-03-05 1987-12-22 Pfizer Inc. 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4377524A (en) 1979-05-16 1983-03-22 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4244951A (en) 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4309347A (en) 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
IE49770B1 (en) * 1979-05-21 1985-12-11 Leo Pharm Prod Ltd 6beta-halopenicillanic acid derivatives
DE3051044C2 (da) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
US4256733A (en) * 1979-09-26 1981-03-17 Pfizer Inc. Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
IL61880A (en) * 1980-01-21 1984-11-30 Bristol Myers Co 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4432903A (en) * 1980-09-08 1984-02-21 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4419284A (en) * 1981-03-23 1983-12-06 Pfizer Inc. Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide
EP0069962B1 (en) * 1981-07-15 1985-01-02 Kanebo, Ltd. Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor
PT76526B (en) * 1982-04-19 1986-01-21 Gist Brocades Nv Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4502988A (en) * 1983-08-08 1985-03-05 Eli Lilly And Company Oxidation process
EP0139047A1 (en) * 1983-10-18 1985-05-02 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide
US4647457A (en) * 1983-12-16 1987-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
JPH07103129B2 (ja) * 1986-04-10 1995-11-08 レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセルスカブ） ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
CN102977120B (zh) * 2012-12-14 2015-05-27 江西富祥药业股份有限公司 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197466A (en) * 1961-10-30 1965-07-27 Smith Kline French Lab Penicillin sulfoxides and process

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77306A1 (da) * 1977-05-09 1979-01-18
EP0000636A1 (en) * 1977-07-13 1979-02-07 Glaxo Group Limited Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197466A (en) * 1961-10-30 1965-07-27 Smith Kline French Lab Penicillin sulfoxides and process

Also Published As

Publication number Publication date
MY8500092A (en) 1985-12-31
IL54867A0 (en) 1978-08-31
FR2393805B1 (da) 1984-02-24
HU180042B (en) 1983-01-28
FR2393804A1 (fr) 1979-01-05
IN149747B (da) 1982-04-03
PH21116A (en) 1987-07-16
AU513636B2 (en) 1980-12-11
PL114501B1 (en) 1981-02-28
SE8305916L (sv) 1983-10-27
NO151746B (no) 1985-02-18
FI781800A7 (fi) 1978-12-08
IE781140L (en) 1978-12-07
DE2824535C3 (de) 1981-01-22
ATA128580A (de) 1981-02-15
DE2824535A1 (de) 1978-12-14
FR2393805A1 (fr) 1979-01-05
FI66003B (fi) 1984-04-30
AT360649B (de) 1981-01-26
PH26810A (en) 1992-11-05
AR224111A1 (es) 1981-10-30
DK155740C (da) 1989-10-23
GB2000138B (en) 1982-03-03
SE447995B (sv) 1987-01-12
PH16465A (en) 1983-10-20
DD140888A5 (de) 1980-04-02
FR2393804B1 (da) 1980-11-07
LU79774A1 (fr) 1980-01-22
GR72255B (da) 1983-10-06
YU117078A (en) 1983-01-21
AT364084B (de) 1981-09-25
NL7806126A (nl) 1978-12-11
NO781970L (no) 1978-12-08
NO152448B (no) 1985-06-24
BE867859A (fr) 1978-12-06
CS208472B2 (en) 1981-09-15
DD148585A5 (de) 1981-06-03
SG65383G (en) 1985-03-29
FI66003C (fi) 1984-08-10
CH634073A5 (en) 1983-01-14
YU41829B (en) 1988-02-29
DK251478A (da) 1978-12-08
PL207396A1 (pl) 1979-06-04
EG13869A (en) 1983-03-31
IL62168A0 (en) 1981-03-31
PT68146A (en) 1978-07-01
IT7824270A0 (it) 1978-06-06
NL180009C (nl) 1986-12-16
SU860706A1 (ru) 1981-08-30
IL54867A (en) 1981-11-30
ATA411278A (de) 1980-06-15
NO152448C (no) 1985-10-02
AU3683878A (en) 1979-12-06
SE436206B (sv) 1984-11-19
SE7806628L (sv) 1978-12-08
BG34614A3 (bg) 1983-10-15
NZ187476A (en) 1982-08-17
DE2824535B2 (de) 1980-05-14
IE47079B1 (en) 1983-12-14
NL930064I2 (nl) 1994-04-18
OA05964A (fr) 1981-06-30
NO151746C (no) 1985-06-05
GB2000138A (en) 1979-01-04
KE3355A (en) 1983-12-16
DE2857263B2 (de) 1981-04-23
NO823126L (no) 1978-12-08
IT1096381B (it) 1985-08-26
HK13184A (en) 1984-02-24
BG34615A3 (bg) 1983-10-15
NL930064I1 (nl) 1993-09-01
DE2857263C3 (de) 1981-12-17
SE8305916D0 (sv) 1983-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155740B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf
US4234579A (en) Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
KR840000797B1 (ko) 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법
US4276285A (en) Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid
US4256733A (en) Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors
US4420426A (en) 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
SU1192626A3 (ru) Способ получени 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира
IE54771B1 (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4260598A (en) Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic
NO823093L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamaseinhiberende forbindelser.
US4714761A (en) 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
JPS6145993B2 (da)
US4762920A (en) 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides
EP0083977A1 (en) 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor
EP0002927B1 (en) Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1129773A (en) PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS
KR820000740B1 (ko) 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법
KR810002025B1 (ko) 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법
NZ199601A (en) Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin
JPH0534336B2 (da)
NZ199608A (en) Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired