DE2857263B2 - Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number
DE2857263B2
DE2857263B2 DE2857263A DE2857263A DE2857263B2 DE 2857263 B2 DE2857263 B2 DE 2857263B2 DE 2857263 A DE2857263 A DE 2857263A DE 2857263 A DE2857263 A DE 2857263A DE 2857263 B2 DE2857263 B2 DE 2857263B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
oxide
penicillanic acid
oxides
penicillanic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2857263A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2857263C3 (de
Inventor
Wayne Ernest East Lyme Conn. Barth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27122691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2857263(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2857263B2 publication Critical patent/DE2857263B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2857263C3 publication Critical patent/DE2857263C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

-N
CH3
CH3
COOR1
CH3
-N 1.
COOR1
sowie deren Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxysehutzgruppe ist
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff ist
3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Penicillansäure-l.l-dioxiden der allgemeinen Formel:
-N
CH3
CH3
COOR1
(1)
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe ist.
Penicillarisäure-l,l-dioxide der allgemeinen Formel
O O
-N 1.
O COOR1
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen üblichen in vivo leicht hydrolysierbaren, esterbildenden Rest oder eine übliche Peniciliincarboxyschutzgruppe bedeutet, sind
V/
-N
oder
-N
CH3
CH3
COOR1
CH3
CH3
COOR1
sowie deren Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Peniciliincarboxyschutzgruppe ist
1,1-Dioxide von Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicülin und bestimmte Ester hiervon sind in den US-Patentschriften 31 97 466 und 35 36 698 und in einem Aufsatz von Guddal et al. in Tetrahedron Letters, No. 9 (1962) 381 beschrieben. Harrison et al. beschrieben in Journal of the Chemical Society (London), Perkon I, (1976) 1772 eine Vielzahl von
Penicillin-l.l-dioxiden und
1-oxiden einschließlich
Methyl-phthalimidopenicillanat-l.l-dioxid,
Methyl-ö.e-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid,
Meth ylpenicillanat-1 «-oxid,
Methylpenicillanat-l/3-oxid,
6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxidund
6,6-DibrompeniciUansäure-l^-oxid.
Typische Carboxyschutzgruppen sind die Benzylgruppe und substituierte Benzylgruppen, z.B. die
so 4-Nitrobenzylgruppe, ferner die Tetrahydropyranylgruppe, die Benzhydrylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe. In diesem Zusammenhang wird auf die folgenden Druckschriften verwiesen: US-PS 36 32 850 und 31 97 466, GB-PS 1041985, Woodward et aL, Journal of the American Chemical Society, 88, (1966) 852; Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, (1971) 1259, Sheehan et aL, Journal of Organic Chemistry, 29 (1964) 2006 und »Cephalosporin, and Penicillins, Chemistry and Biology«, herausgegeben von H. E. Flynn, Academic Press, Ine, 1972.
In den Formeln zeigt die Bindung eines Substituenten an das Acyclische Ringsystem in unterbrochener linie, daß sich der Substituent unterhalb der Ebene des
es Acyclischen Ringsystems befindet Ein solcher Substituent wird als in der «-Konfiguration vorliegend bezeichnet Im Gegensatz dazu bedeutet eine Bindung eines Substituenten an das Acyclische Ringsystem in
ausgezogener Linie, daß der Substituent oberhalb der Ebene des Ringsystems gebunden ist. Diese letztere Konfiguration wird als ^-Konfiguration bezeichnet
Die Reste bzw. Gruppen R1 sind auf dem Penicillingebiet an sich bekannt Hierzu wird auf die deutsche Offeniegungsschrift 25 17 316 verwiesen. Typische Reste für R1 sind der 3-Phthalidyl- 4-CrotonoIactonyI-, y-Buty.'oIacton-4-ylrest und Reste der folgenden Formeln
RJ O
— C —O —C —R5
R4
10
R3 O
— C — Ο — C — Ο — R5
R4
20
25
worin R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind und R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist Bevorzugte Reste für R1 sind jedoch Alkanoyloxymethylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, l-(AIkanoyloxy)-äthylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkanoyloxy)-äthylreste mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(AIkoxycarbonyloxy)-äthyIreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l-(aIkoxycarbonyl- -35 oxy)-äthylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, uzr 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- und y-ButyroIacton-4-ylrest
Die therapeutisch wertvollen Penicillansäure-l.l-dioxide können aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten durch Oxidation hergestellt werden. Eine große Vielzahl von auf dem Gebiet der Oxidation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannten Oxidationsmitteln kann für dieses Verfahren eingesetzt werden. Besonders geeignete Reagenzien sind jedoch Metallpermanganate wie Alkalimetallpermanganate und Erdalkalimetallpermanganate sowie organische Peroxysäuren wie organische Peroxycarbonsäuren. Vorteilhafte Einzelreagenzien sind NatriuGipermanganat Kaliumpermanganat, 3-ChIorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Wenn unter Verwendung eines Metallpermarganates oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise durch Behandlung der Verbindung mit etwa 0,5 bis etwa 5 Mol-Äquivalenten des Permanganates und vorzugsweise etwa 1 Mol-Äquivalent Permanganat in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt Ein geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein System, welches weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit dem Produkt in tehädlicher Weise in Wechselwirkung tritt und üblicherweise wird Wasser verwendet Gegebenenfalls kann ein KolösungsmitteL welches mit Wasser mischbar ist jedoch nicht mit dem Permanganat in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von -2O0C bis etwa 50" C und vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt Bei etwa O0C ist die Reaktion normalerweise innerhalb einer kurzen Zeitspanne, z. B. innerhalb einer Stunde, abgeschlossen.
Obwohl die Reaktion unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, wird das Arbeiten unter im wesentlichen neutralen Bedingungen bevorzugt, um eine Zersetzung das jS-Lactaniringsystems zu vermeiden. Tatsächlich ist es oft vorteilhaft, den pH-V/ert des Rcaktionsmediums in der Nähe des Neutraipunkles zu puffern. Das Produkt wird nach konventionellen Arbeitsweisen gewonnen. Jedes überschüssige Permanganat wird üblicherweise unter Verwendung von Natriumbisulfit zersetzt und dann wird das Produkt, falls es außer Lösung ist, durch Filtration gewonnen. Es wird von dem Mangandioxid durch Extraktion hiervon in ein organisches Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen abgetrennt. Alternativ wird das Produkt, falls es nicht außer Lösung am Ende der Reaktion ist nach der üblichen Arbeitsweise der Lösungsmittelextraktion isoliert
V/enn unter Verwendung einer organischen Peroxysäure, z. B. einer Peroxycarbonsäure, oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise durch Behandlung mit von etwa 1 bis 4 Mol-Äquiva!enten und vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormeihan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, .»wie Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa —20° C bis etwa 50° C und vorzugsweise bei etwa 25° C durchgeführt Bei etwa 25° C werden üblicherweise Reaktionsdauern von etwa 2 bis etwa 16 Stunden angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen im Vakuum isoliert. Das Produkt kann nach konventionellen Methoden, die auf dem Fachgebiet an sich bekannt sind, gereinigt werden.
Bei Verwendung einer organischen Peroxysäure ist es manchmal vorteilhaft, einen Katalysator wie ein Mangansa'.z, z.B. Manganflty-acetylacetonat hinzuzusetzen.
Das erfindungsgemäße Penicillansäure-l«-o;ud, worin R1 Wasserstoff ist, kann durch Debromierung von ö.ö-Dibrompenicillansäure-la-oxid hergestellt werden. Die Debrominierung kann unter Anwendung einer konventionellen Hydrogenolysetechnik durchgeführt werden. So wird eine Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-l&-oxid unter einer Atmosphäre von Wasserstoff oder Wasserstoff vermischt mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder Argon in Anwensenheit einer katalytischen Menge eines Palladium-aut-Kalziumcarbonat-Katalysators gerührt oder geschüttelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Debrominierung sind niedere Alkanole wie Methanol, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermolekulare Ester wie Äthylacetat und Butylacetat, Wasser und Mischungen dieser Lösungsmittel. Jedoch ist die Auswahl von Bedingungen, unter denen die Dibromverbindung löslich ist üblich. Die Hydrogenolyse bzw. Wassersioffspaltung wird üblicherweise bei Zimmertemperatur und einem Druck von etwa atmosphärischem Druck bis etwa 3,5 bar durchgeführt Üblicherveise ist der Katalysator in einer Menge von etwa 10 Gew.-°/o, bezogen auf die Dibromverbindung, bis zu einer gleichen Gewichtsmenge wie die Dibromverbindung vorhanden, obwohl größere Mengen eingesetzt werden können. Die Reaktion erfordert üblicherweise 1 Stunde, danach wird die Verbindung durch einfaches Filtrieren und anschlie-
ßende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen.
^ö-Dibrompenicillansäure-la-oxid wird durcn Oxidation von 6,6-DibrompenicilIansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 — 25° C für etwa 1 Stunde entsprechend der Arbeitsweise von Harrison et al„ Journal of the Chemical Society (London) Perkin I (1976) 1772 hergestellt. 6,6-Dibrompenicillansäure wird nach der Methode von Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) (1969) 2123 hergestellt.
Penicillansäure-10-oxid, worin R1 Wasserstoff ist, kann durch kontrollierte Oxidation von Penicillansäure hergestellt werden. So kann es durch Behandlung von Penicillansäure mit 1 Mol-Äquivalent 3-ChIorpenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel bei etwa O0C für etwa 1 Stunde hergestellt werden. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan, Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und niedermolekulare Ester wie Äthylacetat ,. und Butylacetat. Das Produkt wird nach konventionel-'"-len Arbeitsweisen gewonnen.
• Penicillansäure wird nach der Beschreibung der GB-PS 10 72 108 hergestellt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, können direkt aus erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 Wasserstoff ist, durch Veresterung unter Anv/endung von Standardarbeitsweisen hergestellt werden. Falls R1 eine 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-, y-Butyrolacton-4-ylgruppe oder eine Gruppe der angegebenen Formeln ist, können die Verbindungen durch Alkylierung mit einem 3-PhthaIidyIhalogenid, 4-CrotonolactonylhaIogenid, einem y-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einem Halogenid einer Verbindung der angegebenen Formel hergestellt werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen 1 α-Oxide, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von 6,6-Dibronipenicillansäure und anschließende Debromierung hergestellt werden. Die Ester von 6,6-Dibrompenicillansäure werden aus 6,6-DibrompenicilIansäure 'nach Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure durchgeführt.
In gleicher Weise können die erfindungsgemäßen 1/3-Oxide, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von Penicillansäure hergestellt werden. Die letztgenannten Verbindungen werden einfach durch Veresterung von Penicillansäure unter Anwendung von Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzosäure durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Ια-Oxide, worin R1 eine Carboxyschutzgruppe ist, können auf zwei Wegen erhalten werden. Sie können dadurch hergestellt werden, daß nur Penicillansäure-1 «-oxid verwendet wird und eine Carboxyschutzgruppe hieran gebunden wird. Alternativ können sie wie folgt erhalten werden: (a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe an 6,6-Dibrompenicillansäure; (b) Oxidation der geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure zu einem geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxid unter Verwendung von 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure und (c) Debromierung des geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxids durch Hydrogenolyse.
Die erfindungsgemäßen I/J-Oxide, worin R1 eine Carboxy schutzgruppe ist, können dadurch erhalten werden, daß lediglich eine Schutzgruppe an Penicillansäure-l^-oxid gebunden wird. Alternativ können sie ί erhalten werden durch: (a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe an Penicillansäure und (b) Oxidation der geschützten Penicillansäure unter Verwendung von 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperben/oesäure, wie zuvor beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R' Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mil basischen Mitteln Salze. Solche Salze liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung. Diese Salze können nach Standardarbeitsweisen hergestellt werden, wie durch Inkonl?.ktbringen der sauren und der basischen Komponenten, üblicherweise in einem MoI-Verhältnis von 1:1 in einem wäßrigen, nichtwäßrigen oder partiell wäßrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließende Filtration, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im Fall von wäßrigen Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, welche in geeigneter Weise zur Salzbiidung verwendet werden, gehören sowohl zu organischen als auch anorganischen Verbindungen, und sie schließen ein: Ammoniak, organische Amine, Alkalimetall-hydroxide, carbonate, -bicarbonate, -hy diide und -alkoxide wie auch Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative
in Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triethylamin, N-Äthylpiperidin,
J5 N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie Natriumäthoxid und Kaliumäthoxid; Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat und Alkalimetallsalze von langkettigen Fettsäuren wie Natrium-2-äthylhexanoat
Bevorzugte Salze sind Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die IR-Spektren (Infrarotspektren) wurden an Kaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder als Nujol-Präparate gemessen, und die der Zuordnung dienenden Absorptionsbanden sind ir Wellenzahlen (cm-') angegeben. Die Spektren der kernmagnetischen Resonanz (NMR) wurden bei 60 MHz an Lösungen in Deuterochloroform (CDCI3), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dö) oder Deuteriumoxid (D2O) gemessen, und die Stellungen der Spitzen sind in Teilen pro Million (ppm) abwärts von Tetrainethylsilan oder Nairium-2,2-dimethyl-2-siIapentan-5-sulfonat angegeben. Die folgenden Abkürzungen für die Spitzeniormen werden verwendet:
w s= Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quariett; m = Multiplett.
Beispiel 1
Penicillansäure-la-oxid
Zu 1,4 g vorhydriertem 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat in 50 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,39 g Benzyl-6,6-dibrompenici!lanat-l«-oxid in 5OmI Tetra-
hydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatrnosphäre bei etwa 3,2 bar und 25" C für 1 Stunde geschüttelt, dann wurde es filtriert. Das Filirat wurde im Vakuum zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans eingedampft, dann wtirde die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 0,5 g Material erhalten wurden, die weitgehend Benzylpenicillanat-la-oxid zu sein schienen.
Dieses Benzylpenicillanat-la-oxid wurde mit weiteren 2,0 g Benzyl-ö.e-dibrompenjcijlanat-l «-oxide vereinigt und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die !Lösung wurde zu 4,0 g 5% Palladium-auf-Calciumcaribonat in 50 ml Wasser hinzugegeben, und das erhaltene 'Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei is :etwa 3,2 bar und 25° C über Nacht geschüttelt. Das 'Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Äther extrahiert Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform gereinigt Hierbei wurden 0,50 g Material erhalten.
Dieses Material wurde bei etwa 3,2 bar und 25° C in Wasser-Methanol (1:1) mit 0,50 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat für 2 Stunden hydriert Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0,50 g 5% Paliadiurn-auf'-Calciumcarbonat zugegeben, und die Hydrierurg wurde bei 32 bar und 25°C über Nacht fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende, wäßrige Phase wurde auf pH = 14 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden über Na2SQ* getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei 0,14 g Penicillansäure-l«-oxid erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (CDCls/DMSO-de) zeigte Absorptionen bei:
1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 43 (s, \ H) und 4,54 (m, IH) ppm. Das IR-Spektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1745 cm-'.
Beispiel 2
Peniciiiansäure- ί «-oxid
Zu 1,0 g vorhydriertem 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat in 30 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,0 g 6,6- Dibrompenicillansäure-i «-oxid hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 32 bar und 25° C für 1 Stunde geschüttelt Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat v/urde im Vakuum zur Entfernung des Methanols konzentriert Die zurückbleibende Waiinge Phase wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt, auf pH = 7 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann auf pH = 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden über Na2SO+ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei Penicillansäure-l «-oxid erhalten wurde.
Beispiel 3
Penicillansäure-l/J-oxid
Zu einer gerührten Lösung von 2,65 g = 12,7 mmol Peniciiiansäure in Chloroform bei 0°C wurden 2,58 g 85% reine 3-ChIorperbenzoesäure hinzugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst.
Die Lösung wurde langsam eingeengt, bis eine Niederschlagsbildung begann. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Eindampfen abgebroe.V-n, und das Gemisch wurde mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,615 g Peniciiiansäure-iß-oxid mit F. 140-30C erhalten wurden. Das 1R-Spektrum des Produktes (CHCb-Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775 und 1720 cm-'.
Das NMR-Spektrum (CDCb/DMSO-de) zeigte Absorptionen bei:
U5 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1 H) und 5,05 (m, IH) ppm. Aus dem NMR-Spektrum ergab sich eine etwa 90%ige Reinheit des Produktes.
Die Untersuchung der Chloroform-Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres Penicillansäure-l^-oxid und !ebenfalls eine geringe Menge an Penicillansäure-l abxid enthielt
Beispiel für die Weiterverarbeitung
PeniciHansäure-1,1 -dioxid
Zu2,17g - lOmmolPenicillansäure-lÄ-oxidinSOml an Äthanol freiem Chloroform bei ca. 0°C wurden 1,73 g = 10 mmol 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei etwa 00C und dann für weitere 24 Stunden bei 25° C gerührt. D;is filtrierte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei Peniciliansäure-U-dioxid erhalten wurde.
Präparation A
6,6-Dibrompenicillansaure-1 «-oxid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 bis 25" C während ca. 1 Stunde entsprechend der Arbeitsweise von Harrison et al, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I (1976), 1772, hergestellt.
Präparation B
BenzyI-6,6-dibrompenicillanat
Zu einer Lösung von 54 g = 0,165 ml 6,6-Dibrompenicillansäure in 350 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden 22,9 ml = 0,165 mol Triäthylamin hinzugegeben, und die Lösung wurde 40 Minuten gerührt Dann wurden 19,6 ml = 0,165 mol Benzylbromid hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt Das ausgefallene Triäthylaminhydrobromid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zu 1500 ml Eiswasser, eingestellt auf pH=2, hinzugegeben.
Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die über MgSO4 getrocknete Ätherlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein schmutzigweißer Feststoff erhalten wurde, dieser wurde aus Isopropanol umkristallisiert Hiebei wurden 70,0 g (Ausbeute = 95%) der in der Überschrift genannten Verbindung mit F. 75-76° C erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1740 cm -'.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte Absorptionen bei: 143 (s, 3H), 148 (s, 3H), 440 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, I H) und 737 (s, 5H) ppm.
130 M7/25T
40
45
Präparation C
Benzyl-ö.ö-dibrompenicillanat-1 «-oxid
Z'j einer gerührten Lösung von 13,4 g = 0,03 mol Benzyl-e.ö-dibrompenicillanat in 200 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 6,12 g = 0,03 mol 3-Chlorperbenzoesäure in 100 mi DicHormethan bei ca. O0C zugegeben. Das Rühren wurde für 1,5 Stunden bei ca. 00C fortgeführt, dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert Das Filirat wurde nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann wurde es über Na2SOi getrocknet. Die Entfernung des
Lösungsmittels durch Abdampfen im Vakuum ergab
12,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in
Form eines Öls Das öl wurde durch Verreiben unter Äther zur Verfestigung gebracht. Die Filtration lieferte anschließend 10,5 g Benzyi-6,6-dibrompenicillanat-l«- oxid als Feststoff.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte Absorptionen bei 1800 und 1750 cm-1.
Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCl3) zeigte Absorptionen bei:
U (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, IH), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, IH) und 7,3 (s, 5H) ppm.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Penicillansäure-l-oxide der allgemeinen Formein:
    i S
    therapeutisch wertvolle Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften. Sie sind Gegenstand des Patentes 28 24 535.
    Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Penicillansäure-l,J-dioxide, nämlich Peniciiiansäure-l -oxide der allgemeinen Formeln:
DE2857263A 1977-06-07 1978-06-05 Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired DE2857263C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80432077A 1977-06-07 1977-06-07
US87938178A 1978-02-21 1978-02-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2857263B2 true DE2857263B2 (de) 1981-04-23
DE2857263C3 DE2857263C3 (de) 1981-12-17

Family

ID=27122691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2857263A Expired DE2857263C3 (de) 1977-06-07 1978-06-05 Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2824535A Expired DE2824535C3 (de) 1977-06-07 1978-06-05 Penicillansäure-l,l-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2824535A Expired DE2824535C3 (de) 1977-06-07 1978-06-05 Penicillansäure-l,l-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (35)

Country Link
AR (1) AR224111A1 (de)
AT (2) AT360649B (de)
AU (1) AU513636B2 (de)
BE (1) BE867859A (de)
BG (2) BG34614A3 (de)
CH (1) CH634073A5 (de)
CS (1) CS208472B2 (de)
DD (2) DD140888A5 (de)
DE (2) DE2857263C3 (de)
DK (1) DK155740C (de)
EG (1) EG13869A (de)
FI (1) FI66003C (de)
FR (2) FR2393804A1 (de)
GB (1) GB2000138B (de)
GR (1) GR72255B (de)
HK (1) HK13184A (de)
HU (1) HU180042B (de)
IE (1) IE47079B1 (de)
IL (2) IL54867A (de)
IN (1) IN149747B (de)
IT (1) IT1096381B (de)
KE (1) KE3355A (de)
LU (1) LU79774A1 (de)
MY (1) MY8500092A (de)
NL (2) NL180009C (de)
NO (2) NO151746C (de)
NZ (1) NZ187476A (de)
OA (1) OA05964A (de)
PH (3) PH26810A (de)
PL (1) PL114501B1 (de)
PT (1) PT68146A (de)
SE (2) SE436206B (de)
SG (1) SG65383G (de)
SU (1) SU860706A1 (de)
YU (1) YU41829B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2819655A1 (de) * 1977-05-09 1978-11-23 Ciba Geigy Ag Thia-azaverbindungen mit beta- lactamring
WO1987006230A1 (en) * 1986-04-10 1987-10-22 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Method for preparing penicillanic acid derivatives

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2912511C2 (de) * 1977-06-07 1982-06-24 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
DK155942C (da) * 1977-12-23 1989-10-23 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
JPS54126735A (en) * 1978-03-24 1979-10-02 Toyama Chem Co Ltd Bactericidal composition for medical use
US4241050A (en) * 1978-09-01 1980-12-23 Pfizer Inc. Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
CA1158639A (en) * 1978-12-11 1983-12-13 Eric M. Gordon 6-bromopenicillanic acid sulfone
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
SE449103B (sv) * 1979-03-05 1987-04-06 Pfizer Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav
US4420426A (en) 1979-03-05 1983-12-13 Pfizer Inc. 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4714761A (en) * 1979-03-05 1987-12-22 Pfizer Inc. 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4377524A (en) 1979-05-16 1983-03-22 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4309347A (en) 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
IL59948A0 (en) * 1979-05-21 1980-06-30 Rech Applications Therap Penicillanic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3051044C2 (de) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
US4256733A (en) 1979-09-26 1981-03-17 Pfizer Inc. Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
IL61880A (en) * 1980-01-21 1984-11-30 Bristol Myers Co 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4432903A (en) * 1980-09-08 1984-02-21 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4419284A (en) * 1981-03-23 1983-12-06 Pfizer Inc. Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide
EP0069962B1 (de) * 1981-07-15 1985-01-02 Kanebo, Ltd. 1,1-Dioxopenicillansäure-Ester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Beta-lactamase Hemmstoff
PT76527B (en) * 1982-04-19 1985-12-09 Gist Brocades Nv A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
US4502988A (en) * 1983-08-08 1985-03-05 Eli Lilly And Company Oxidation process
EP0139047A1 (de) * 1983-10-18 1985-05-02 Gist-Brocades N.V. Verfahren zur Herstellung von 6,6-Dibromopenicillansäure-1,1-Dioxyd
US4647457A (en) * 1983-12-16 1987-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
CN102977120B (zh) * 2012-12-14 2015-05-27 江西富祥药业股份有限公司 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197466A (en) * 1961-10-30 1965-07-27 Smith Kline French Lab Penicillin sulfoxides and process
LU77306A1 (de) * 1977-05-09 1979-01-18
EP0000636A1 (de) * 1977-07-13 1979-02-07 Glaxo Group Limited Penem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, sowie die Azetidinone gebraucht für ihre Herstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2819655A1 (de) * 1977-05-09 1978-11-23 Ciba Geigy Ag Thia-azaverbindungen mit beta- lactamring
WO1987006230A1 (en) * 1986-04-10 1987-10-22 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Method for preparing penicillanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU41829B (en) 1988-02-29
CH634073A5 (en) 1983-01-14
NO781970L (no) 1978-12-08
NL930064I1 (nl) 1993-09-01
DK155740C (da) 1989-10-23
NZ187476A (en) 1982-08-17
SE8305916L (sv) 1983-10-27
FR2393804A1 (fr) 1979-01-05
KE3355A (en) 1983-12-16
NO823126L (no) 1978-12-08
IE47079B1 (en) 1983-12-14
FI66003B (fi) 1984-04-30
HK13184A (en) 1984-02-24
YU117078A (en) 1983-01-21
LU79774A1 (fr) 1980-01-22
PH26810A (en) 1992-11-05
PL207396A1 (pl) 1979-06-04
HU180042B (en) 1983-01-28
ATA128580A (de) 1981-02-15
AU3683878A (en) 1979-12-06
CS208472B2 (en) 1981-09-15
IT1096381B (it) 1985-08-26
DD140888A5 (de) 1980-04-02
DK251478A (da) 1978-12-08
PH21116A (en) 1987-07-16
PT68146A (en) 1978-07-01
DE2824535C3 (de) 1981-01-22
NL180009C (nl) 1986-12-16
AR224111A1 (es) 1981-10-30
BG34615A3 (bg) 1983-10-15
IL62168A0 (en) 1981-03-31
FR2393805A1 (fr) 1979-01-05
FR2393805B1 (de) 1984-02-24
NL7806126A (nl) 1978-12-11
NL930064I2 (nl) 1994-04-18
SE436206B (sv) 1984-11-19
SE7806628L (sv) 1978-12-08
NO152448B (no) 1985-06-24
GB2000138B (en) 1982-03-03
BG34614A3 (bg) 1983-10-15
FI66003C (fi) 1984-08-10
NO151746B (no) 1985-02-18
AT360649B (de) 1981-01-26
SE8305916D0 (sv) 1983-10-27
GB2000138A (en) 1979-01-04
SG65383G (en) 1985-03-29
DK155740B (da) 1989-05-08
IL54867A0 (en) 1978-08-31
PH16465A (en) 1983-10-20
EG13869A (en) 1983-03-31
ATA411278A (de) 1980-06-15
PL114501B1 (en) 1981-02-28
IE781140L (en) 1978-12-07
IL54867A (en) 1981-11-30
OA05964A (fr) 1981-06-30
DE2857263C3 (de) 1981-12-17
NO152448C (no) 1985-10-02
BE867859A (fr) 1978-12-06
DD148585A5 (de) 1981-06-03
AT364084B (de) 1981-09-25
NO151746C (no) 1985-06-05
GR72255B (de) 1983-10-06
IN149747B (de) 1982-04-03
SE447995B (sv) 1987-01-12
DE2824535A1 (de) 1978-12-14
FI781800A7 (fi) 1978-12-08
FR2393804B1 (de) 1980-11-07
AU513636B2 (en) 1980-12-11
DE2824535B2 (de) 1980-05-14
MY8500092A (en) 1985-12-31
IT7824270A0 (it) 1978-06-06
SU860706A1 (ru) 1981-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2857263C3 (de) Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3249628C2 (de)
DE602005000334T2 (de) Verfahren zur herstellung von oxycodon
DE3008257C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern
DE2032919A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Polyen verbindungen
CH639390A5 (de) Verfahren zur herstellung von alkaloiden vom leurosin-typ.
DE2130730A1 (de) Bicyclische ss-Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2151036C2 (de) 6-Azido- und 6-Amino-penicillansäureester und Verfahren zu deren Herstellung
DE2720088C2 (de)
DE1938219A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten
DD209835A5 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern
DE2828888C2 (de)
DE3037896A1 (de) Verfahren zur herstellung von dioxopenicillanverbindungen
DD202163A5 (de) Verfahren und zwischenstufen zur herstellung von 1,1-dixopenicillanoyloxymethyl-6 (2-amino-2-phenylacetamido)penicillanaten
AT395148B (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3-mercapto-(2s)methyl-1-oxo-propyl)-l-prolin
DE3310174C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyltetrazolthiol
CH628634A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,2'-bis(3,4-epoxy-5-oxotetrahydropyran)aether und produkt.
DE2507117A1 (de) Verfahren zur herstellung von alkyl- beziehungsweise arylsulfonamiden von cephalosporin c beziehungsweise derivaten desselben, insbesondere zur gewinnung von cephalosporin c beziehungsweise derivaten desselben und/oder 7-aminocephalosporansaeure
CH655315A5 (de) Verfahren zur herstellung einer aminolactoncarbonsaeure.
DE2707404A1 (de) 5,6-dehydropenicilline und verfahren zu deren herstellung und mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE1937016C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporjnsulfoxiden
DE2012955C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinderivaten
DE3231060A1 (de) In 6-stellung unsubstituierte 7-oxo-4-oxa-diazabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur synthese von ss-lactamantibiotika
AT268288B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden
AT358178B (de) Verfahren zur herstellung von neuen keteniminen

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)