CN102977120B - 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法 - Google Patents
一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法,它包括以下步骤:(1)向反应釜中抽入溶剂,加入舒巴坦酸,控温搅拌溶解,加入碱控制反应温度,搅拌反应完全后,离心烘干得舒巴坦盐;(2)再将舒巴坦盐悬浮于溶剂中,搅拌均匀,滴加特戊酸氯甲酯,控制反应温度,反应完全后加入水和有机溶剂的混合液,搅拌结晶,离心烘干得舒巴坦匹酯。本发明具有以下优点:1)产品收率高,2)产品为结晶性固体,稳定性好,纯度高。3)、反应时间短。4)、反应条件温和,无需添加催化剂,无需高危氢化反应。5)、产品分离操作简单,反应完毕后直接进行过滤分离,无需提取、蒸馏、高危氢化、精制、过柱等繁琐操作步骤,大大缩短了批生产周期。
Description
技术领域
本发明涉及一种舒巴坦匹酯的制备及结晶方法。
背景技术
舒巴坦匹酯的结构式为
舒巴坦匹酯是由美国Pfizer公司研发的β-内酰胺酶抑制剂,在美国和日本进行了Ⅲ期临床研究,可用于治疗产酶耐药菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤及软组织感染、口腔感染等,如脑膜炎、细菌性心内膜炎、腹膜炎、骨髓炎、伤寒和副伤寒等感染性疾病。舒巴坦匹酯作为一种可以直接口服的β-内酰胺酶抑制剂,能在胃肠道被吸收,克服了舒巴坦口服吸收差,血浓度低的缺点,主要用于生产阿莫西林舒巴坦匹酯复方制剂。随着基本药物制度的实施以及基本药物的规范使用,青霉素类抗生素将成为基层临床用抗生素的首选药物,国内阿莫西林市场需求将不断扩大,舒巴坦匹酯的需求也将不断增加。
根据文献报道,舒巴坦匹酯合成工艺大致以下几种:
1.Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi,41(2),83-84;2010,报道的合成路线如下图
该路线以舒巴坦钠为起始原料,DMF为溶剂,溴化十六烷基三甲铵为相转移催化剂,碘化钠为催化剂,再滴加特戊酸氯甲酯,反应22h,反应完毕后将反应液倒入到冰水中析晶,收率93%,纯度85%,最后用乙醇精制,精制收率85%,含量66.4%(以舒巴坦无水物计)。
该路线虽然只有一步反应,但反应时间较长,需要用到价格昂贵的催化剂十六烷基三甲铵和碘化钠,而且催化剂的回收困难,粗品纯度偏低,需要精制,而精制收率也不高。
2.中国专利CN101747343,报道的合成路线如下图
该路线以也是舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料,DMF为溶剂,溴化十六烷基三甲铵为相转移催化剂,再滴加特戊酸氯甲酯,反应完毕后将反应液倒入到冰水中析晶,收率93%。
该路线粗品纯度偏低,需要精制,反应也是需要用到价格昂贵的催化剂十六烷基三甲铵,催化剂的回收困难。
3.中国专利CN1523026,报道的合成路线如下图
该路线以舒巴坦酸和特戊酸氯甲酯为起始原料,在二异丙基乙胺的存在下反应30h,反应完毕后再加入乙酸乙酯提取,浓缩干之后用甲醇析晶,收率74%,再用丙酮精制,精制收率76%
该路线反应时间过长,需要用到价格昂贵的二异丙基乙胺,且回收困难,粗品和精制的收率低下。
4.Guangdong Yaoxue,14(4),43-45;2004报道的合成路线如下图
该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料,DMSO为溶剂,反应18h,反应完毕后用水析晶,收率85%,再用95%乙醇精制,精制收率80%
该路线反应时间较长,溶剂DMSO对环境污染严重,对人体健康有害,且粗品和精制的收率都较低。
5.Farmaco,55(2),134-135;2000报道的合成路线如下图
该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料,DMSO为溶剂,碘化钠为催化剂,收率85%。
该路线需要用到价格昂贵的碘化钠,粗品收率较低,纯度不高,需要精制。
6.Journal of Medicinal Chemistry,33(1),344-7;1990报道的合成路线如下图
该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料,丙酮为溶剂,四丁基溴化铵为催化剂,回流18h,过柱分离产物,收率50%。
该路线反应时间长,需要用到价格昂贵的四丁基溴化铵,产物过柱分离繁琐,收率低下。
7.Chemical & Pharmaceutical Bulletin,36(6),1976-81;1988报道的合成路线如下图
该路线以6-APA为起始原料,经重氮化、溴化、氧化、酯化、脱卤反应,最后得到舒巴坦匹酯。
该路线反应步骤多,收率低,更需用到昂贵的钯炭催化剂,以及危险的氢气高压反应。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为克服以上诸如反应时间长、操作繁琐、产物品质差、收率低、需精制、需加昂贵催化剂以及高危操作等缺陷,提供了一种新的舒巴坦匹酯制备及结晶方法。为此,本发明采用以下技术方案:
它包括以下步骤:
(1)向反应釜中抽入溶剂,加入舒巴坦酸,控温搅拌溶解,加入碱控制反应温度,搅拌反应完全后,离心烘干得舒巴坦盐;
(2)再将舒巴坦盐悬浮于溶剂中,搅拌均匀,滴加特戊酸氯甲酯,控制反应温度,反应完全后加入水和有机溶剂的混合液,搅拌结晶,离心烘干得舒巴坦匹酯。
在采用上述技术方案的基础上,本发明还可采用以下进一步的技术方案:
所述碱包括:氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、三乙胺、二乙胺、乙二胺、N,N-二异丙基乙胺碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂中的一种或任意多种的混合物。
步骤(1)中舒巴坦酸和碱的摩尔比为1:0.5~1:5.0。
步骤(1)中反应温度为-10~60℃。
步骤(1)和(2)中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DMAC、DMSO、二氧六环中的一种或任意多种的混合物。
步骤(1)中反应时间为0.5~2.0h。
步骤(2)中舒巴坦盐和特戊酸氯甲酯的摩尔比为1:1.0~1:5.0。
步骤(2)中反应温度为-10~60℃。
步骤(2)中反应时间为0.5~8.0h。
步骤(2)中结晶温度为-20~60℃。
由于采用本发明的技术方案,本发明的优点在于:
1)、产品收率高,两步反应总收率在92%以上。
2)、产品为结晶性固体,稳定性好,纯度高,在99%以上。
3)、反应时间短。
4)、反应条件温和,无需添加催化剂,无需高危氢化反应。
5)、产品分离操作简单,反应完毕后直接进行过滤分离,无需提取、蒸馏、高危氢化、精制、过柱等繁琐操作步骤,大大缩短了批生产周期。
附图说明
图1为本发明实施例1的舒巴坦匹酯的高效液相纯度图谱。其中A峰为舒巴坦匹酯。
具体实施方式
实施例1:
1)舒巴坦钙盐的制备
向500L反应釜中抽入乙醇233L,加入舒巴坦酸23.3kg,控温10-15℃,搅拌溶解,加入氢氧化钾6.2kg,控温10-15℃,搅拌反应1.0小时后,离心烘干得舒巴坦钾盐26.3kg,收率97.0%,纯度97.0%。
2)舒巴坦匹酯的制备
将舒巴坦钾盐26.3kg悬浮于DMF123L中,搅拌均匀,再滴加特戊酸氯甲酯17.6kg,控温10-15℃,反应8.0h后,慢慢加入水185L和异丙醇148L的混合液,搅拌1.0小时,离心烘干得结晶性舒巴坦匹酯31.9kg,收率95%,纯度99.3%(具体图谱参见图1,其中A峰为舒巴坦匹酯)。
实施例2:
1)舒巴坦钙盐的制备
向500L反应釜中抽入乙醇300L,加入舒巴坦酸23.3kg,控温10-15℃,搅拌溶解,加入25%氨水16.8kg,控温10-15℃,搅拌反应1.5小时后,离心烘干得舒巴坦铵盐24.4kg,收率97.5%,纯度97.1%。
2)舒巴坦匹酯的制备
将舒巴坦铵盐24.4kg悬浮于DMF123L中,搅拌均匀,再滴加特戊酸氯甲酯18.0kg,控温10-15℃,反应7.0h后,慢慢加入水185L和异丙醇148L的混合液,搅拌1.0小时,离心烘干得结晶性舒巴坦匹酯32.3kg,收率95.5%,纯度99.2%。
Claims (1)
1.一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)向500L反应釜中抽入乙醇300L,加入舒巴坦酸23.3kg,控温10-15℃,搅拌溶解,加入25%氨水16.8kg,控温10-15℃,搅拌反应1.5小时后,离心烘干得舒巴坦铵盐24.4kg,收率97.5%,纯度97.1%。
(2)将舒巴坦铵盐24.4kg悬浮于DMF123L中,搅拌均匀,再滴加特戊酸氯甲酯18.0kg,控温10-15℃,反应7.0h后,慢慢加入水185L和异丙醇148L的混合液,搅拌1.0小时,离心烘干得结晶性舒巴坦匹酯32.3kg,收率95.5%,纯度99.2%。
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