Przedmiotem wynalazku jest isposób wytwarza¬ nia farmaceutycznie dopuszczalnych nowych po- choidnych kwasu penicylanowego, w SLZczególino^ sci ljl^dwiutleinku kwasu peniiicylanowego i jego latwo rozszczepialnych in vivo estrów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lufo latwo odszozepialna in vivo grupe tworzaca ester, który oilega (szybkiemu odszczepieniu we krwi lub tkankach ssaków, itaka jak: grupa al- kenokarfoonylooksymetyIowa o 3—8 atomach we¬ gla, l-/alkainokarbonylooksy/etylowa o 4—9 ato¬ mach wegla, alkolksjnkarbonylooiksymejtylowa o 3—6 atomach wegla, l-/alkdksykarbonylooksy/etylowa o 4—7 atomach wegla, 3-ftalidylowa, 4^krotono- 'laktonylowa i y^butyrolaktonylowa-4, a takze do- pusLzctzalnych w farmacji soli tych zwiazków. Zwia¬ zki o wzorze 1 sa uzyteczne jako czynindiki prze- iciwbakteryjne i jako ozyniniki zwiekszajace sku¬ tecznosc idzialania róznych antybiotyków ft-lak- tamowych wobec wielu bakterii wytwarzajacych ^-lalktamaize.Tak zwane antybiotyki )?-laktamowe sa dobrze znanymi i szeroko stosowanymi czynnikami prze- ciwbafcteryjnyml Zwiazki te zawieraja pierscien 25 azetidiinoniu-2 {^laktam) skondensowany z piers- cienaiem tiazoliidyny lulb ipierscieniem dwuwodoro- ^l, lidynowy sa pemicylinami, zas zwiazki zawieraja¬ ce pierscien dwuwodorotiaizyny nosza nazwe ce- *o 10 15 20 falosporyn. Typowymi penicylinami, stosowanymi powszechnie w praktyce klinicznej sa penicylina benzylowa (penicylina C), penicylina fenoksyme- tylowa (penicylina V), ampicylina i karbeniicyli- na, natomiast do typowych cefalosporyn naleza icefaloityna, cefaleksyna i cefaizolima.Niezaleznie jednak od powszechnego stosowania i wartosci antybiotyków jff-laKtaimowych jako ce¬ nnych srodków chamoterapeutycznych, glównym ich mankamentem jest fakt, ze niektóre z nich nie wykazuja aktywnosci wobec pewnych drobno¬ ustrojów. Opornosc poszczególnych drobnoustro¬ jów na dzialanie danego antybiotyku /Maktamo- wego jest wynikiem wytwarzania przez drobno¬ ustrój jff-laktamazy, enzymu rozszczepiajacego pier¬ scien jff-daktamowy penicylin i cefalosporyn, w wytaiku czego powstaje produkt nie posiadajacy aktywnosci przeciwbakteryjnej. Pewne jednak sub¬ stancje wykazuja zdolnosc hamowania ^-laktamaz i jesli stosuje sie inhinitor /?-laktamazy w kom¬ binacji z penicylina lub cefalosporyna, to zwiek¬ sza on lub wzmacnia skutecznosc dzialania prze- ciwbakteryjnego penicyliny lub cefalosporyny w stosunku do pewnych drobnoustrojów. Przyjmu¬ je isie^ ze wzmocnienie aktywnosci przeciwbakte¬ ryjnej ma miejsce, gdy aktywnosc mieszaniny sub¬ stancji hamujacej ^-laktamaze i antybiotyku 0- -laktamowego jesit znacznie wieksza od sumy ak¬ tywnosci poszczególnych skladników. 114 501114 501 Przedmiotem wynalazku jest sposób wyjtwarza- nia nowych zwiazków penicylinowych, uzytecz¬ nych jako czynniki praeoi|wfba|kteiryijine i bedacych równiez silnymi inhibiitarami /f^laktamaz bakite- ryijiiycih. Tyimi nowymi zwiazkami sa 1,1-diwiultie- nek kwasu penicylanowego i jego latwo rozszcze- piailne in vivo estry.'.Zwiazki o wzorze og61nytm 1, w którym R oz¬ nacza atom wodoru dulb latwo odiszczepiaina in vivo grupe itworzaca ester, isa uzylteazne jaiko czynniki przeciwbakteryjne i zwiekszajace aktyw¬ nosc przeciwbalkteryjna anftyjbiotyików ^latatamo- wyoh.Sjpósób -wedlug wynalazku wyrtwalrzania farma- ceutytóanse dopuaniaalnych nowych pochodnych 1,1- -^lwutleriku kwasu ipemcyilatrbawego o iwizomze ogól¬ nym 1A, w któryp RA oznacza atom wodoru oraz jego dojpuWizftoych w formacji sofli, pole¬ ga na tyimy ze tawiizek o wzorze ogólnym 2A, w którym —X— oznacza -hS—, grupe o wzorze 3A lub 3Bf R1 oznacza atom wodoru, grupe cztero- wodoropiranyilowa, betizyflioiwa, paclsltawiona ben¬ zylowa, benzhy|o^yJioVa, 2y2^^tiró)diloroietyaowa, III- HTLbutylowa Hub fenacyflowa, poddaje sie reak¬ cji z ozynanikdem oitlendajacym, a nastepnie, z otrzymanego odpowiiediniego 14^lwalUein{ku o wzo¬ rze ogólnym ii', w (którym Rl ma znaczenie po¬ dane powyzej ewentualnie odszczepia sde grupe chroniaca grupe karboksylowa otrzymujac poza¬ dany zwiazek o wzorze ilA, fetory ewentualnie przeksztalca sie w dopuszczalna iw farmacji' sól w reakcji z zasada.Syposób wedfcug wynalazku wytwarzania farma- ceuttycznie dopaJismczaiLnyioh nowych pochodnych 1,1- -dwajtlendou kwasu penicyflanowego o wzorze ó- gólnym IB, w którym RB oznacza grupe aOtoano- kai^oinyaootoymeitylowa o 3—« atomach wegla, 1- -/alikanokaoiboinyloo^y/etylowa o 4—0 altanach we¬ gla^ alkoksykarfoonyiloio^ o Z—6 ato¬ mach wegla, l-/atoteyikaiilbon^oodqsy/ety4owa o 4—7 atomach (wegla, 3nf!tal!idylowa, 4^toro(botiodak- tonylowa lub y-b||tyrylaktonylowa-4, polega na tymi, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2B, w któ¬ rym X oznacza —S—, grupe o wzorze 3A lub 3B, a RB ma wyzej podane znaczenie, poddaje .sie reakcji z czynnikiem {utleniajacym.Stposób wedlug wynalazku wyftwanzanda farma- ceurtyicnmie doptuszoaalinych nowych pochodnych kwasu penacyflanowegp o wzorze ogólnym <1C, w którym Rc oznacza grupe o wzorze ogótoyfti 10 albo wzorze ogólnym 11, w których to wzorach R1 i R4 oznaczaja grupe metylowa lub ettyflowa, a R1 oznacza grupe alkilowa ó 1—6 atomach we¬ gla, polega na tym, ze izwtiazek o wzorze ogól¬ nym 2C, w którym —X— oznacza —S—, grape o wzorze 3A lub 3B, a Rc ma wyzej podane zna- caanie, poddaje sie reakcji z czynnikiem utaenda- jacynu Slposób wedlug wynalazku iwyltwarzania iarma- ceutyczmie dopuszczalnych nowych pochodnych 1,1- ndwurtilenku kwasu penicylanowego o wzorze o- gólnym IB, w którym RB oznacza grupe 3-dJtali- dyOowa, 4-lkroitanoJaktem^ y4juityroaaiktonylo- wa-4, grupe o wzorze 10 lub 11, w (którym kazdy 10 z podstawników R8 i R4 oznacza altom wodoru, rodnik metylowy i'ub eltyllowy, a R5 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wejgUa, polega na tym, ze sól Ijlndjwailtienku kwasu penicylanowego ipoddaje sie ireakcjii z chlorkiem lub bromlkiem 3-jftalidyllu, 4nkrOtonola|ktolnyilu^4 lub y-lbu(tyrolak- (tonyilu-A Wbo ze zwiazkiem o wzorze 1112 lub 13, w których Q oznacza atom chlorowca a R8, R4 i R5 maija wyzej podane znaczenie, prowadzac reakcje w obojetnym rozpujszczailniiitou, w tempe¬ raturze 0-h10O°C.Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza gru¬ pe o wzorze 3A lub 3B ,sa zwiazkami nowymi.U Nowe zwiazki o wzorach 1 i 2 mi kwajsu penicylanowego o wzorze 4, w któ¬ rym przerywana lamia laczaca podsltawniik z bi- cykLiicznym pierscieniem oznacza, ze podstawnik ten znajduje sie pod plaszczyzna pierscienia. O 20 takim cje a. Na)bopiiaj9t pogrubiona linia Oznacza, ze pod¬ stawnik znajduje sie nad [plaszczyzna (pierscienia i ma itym samym^konifiiiguracje,^.Podobnymi zwiazkamii sa rózne pochodne kwa- 25 au c?eifaaosporanowego o wzorze 5* w którym a- tom wodotnu przy atomie wejglla w pozycji 6 znaj¬ duje sie pod 'plaszczyzna bdcyiMdcznego pierscie¬ nia. Kwas 3Hdezacetoksycefalosporanowy i kwas a^ezac€jtoksymetyloceiaflosporainowy sa zwiazkami 30 o wzorach od^powiednio 6 i 7, Grupa 4-krotonolaMonylowa' -i y4)ajjtyirolaktony- lowar4 maja odpowiednio wzór 8 i 9. Faliste li¬ nie oznaczaja, ze moga one wystepowac w posita- ci dwóch epimerów i ich mieiszanin, Jesli we wzorze 1 R oznacza latwo odszczepial- na in vivo grupe tworzaca ester, to jest to gru¬ pa pochodzaca z alkoholu o'wzorze R^OH i gru¬ pa —COOR w zwiazku o wzorze £ jest wlasnie 40 taka grupa estrowa. Ponadto, R ma taka wla¬ sciwosc, ze grupa —COOR jest latwo rozszcze¬ pialna in vivo i uwalnia sie przy tym wolna gru¬ pa ikarboksydotwa (OOOH). Oiznacza to, ze R jest grupa takiego typu, ze gdy zwiazek o wzorze 1, 45 w którym R oznacza laltwo odiszczepialna in vivo grupe tworzaca ester, znajdzie sie we (krwi lub tkance ssaków, latwo powistaje zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru. Ta^ kie grupy R sa dobrze znane w chemii peni^lMi:* 50 ;W wiejkszolsci przypadków zwieszaja one wchla¬ nianie penicylin. Poza tym, ze R moze byc gru¬ pa takiego rodzaju, ze nadaje dopuszczalne w far¬ macji wlasciwosci zwiazkowi o wzorze 1, z któ¬ rego po rozszczepieniu in vivo uwalniaja sie do- 55 puszczalne w farmacji fragmenty.Typowymi grupami R sa grupa 3-^Ctalidyllowa, 4Hfcixtonotlaktony(lowal y-biuityroialktonyilowa-4 oraz grupy o wzorach 10 i Ul, w których iR8 i R4 oz¬ naczaja atom wodoru, grupe mettyHowa lub grupe •o etylowa, a R5 oznacza grupe alMlcwa o 1—6 ato¬ mach wegla. Korzystna grupa R jest grupa al- kanokarbonylkMDikisymertyaowa o 3-h8 atomach we¬ gla, l-/a01kanolkarbonyaooksy/ettylowa o 4^-© ato¬ mach wegUa, ailkoksylkarbonyloolksynnetyl^^ o 3—6 ** atomach wegla, l-/alkoksykarbonylooksy/etylowa o5 114 S0| 6 4^-7 atomach wegla, 3-ltaiMdylowa, 44nrotoinolakto- nylowa i )Hbutyrolaktony11owa-4.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac droga uitleniiainda zwiazków o wzorze 2. W pro¬ cesie tyim mozna istosofwac wiele srodków utle¬ niajacych, znanych i istosowanych do utleniania sulfotlenkow do sulfonów. Szczególnie jednak do¬ godnymi ozyinndlkajmd sa nadmanganiany metali, takie jaik nadmanganiany metali alkalicznych i metali ziem alkaildiaznyoh, óraiz organiczne nad- kwasy, talkie ijaik organiczne nadkwaisy karboksy¬ lowe. Korzystnymi nadmanganian isodowy, nadmanganian potasowy, (kwas 3HohJoTonadbenizoesowy, i kwas nadoctowy.Jesli izwiazek o wzonze 2 "utlenia sie do odpowied¬ niego zwiazlku o wzorze 1 za pomoca nadman- gandaniu metalu, to reakcje zazwyczaj prowadzi sie 'w odpowiednim rozpuszczaOnilkiu, stosujac 0,5—0 równowazników inalowyeh, karaystnie 1 rówraowa- zniik molowy, nadmanganian, w stosunku do zwia¬ zku o wzorze 2. Odpowiedndlm irozpusaicyAlni.kdtem jest taki, który nde reaguje (zarówno ze zwiaz¬ kami wyjsciowymi jak d iproddJkftem. Zwykle roz¬ puszczalnikiem jest woda. W Tacie potrzeby moz¬ na dodawac wispólrazpaiszczailinik mieszajacy sie z woda i nde reagujacy z nadmanganianem. Ta- ikim irapujszozalnikiem moze byc czterowodoTo- iuran. Reakcje prowadzi sie na ogól w zakresie temperatur od -^20°C do 50°C, korzystnie w tem- iperatuirze okolo 0°C. W tej temperaturze reakcja zwykle zachodzi szybko, nip. w ciagu 1 godziny.Chociaz reakcje mozna prowadzic w warunkach obojetnych, (zasadowych lub kwasnych, to korzy- stne sa warunki obojetne dla ochrony przed roz¬ kladem pierscienia ^^Laiktamowego zwiazku o wzo¬ rze 1.Czesto korzystne jest buforowanie wartosci pH srodowiska reakcji dla zachowania warunków bli¬ skich obojetnym. Produkt odzyskuje sie stosu¬ jac zwykle sposoby. Nadmiar nadimanganianiu roz¬ klada sie zwyflcle za pomoca wodorosiarozynu so¬ dowego. JesM produkt wypada z roztworu, od¬ sacza sie go, po czym oddziela od dwutleniku man¬ ganu droga estraikcjd do rozpuszczalnika organi¬ cznego, który nastepnie odparowuje sie. Jesli na¬ tomiast produkt znajduje sie w roztworze, izolu¬ je sie go droga normalnej ekstrakcji rozpuszczal¬ nikiem.Jesli zwiazek o wzorze 2 lutHenda sie do odpo¬ wiedniego zwiazku o wzorze 1 za pomoca orga¬ nicznego nadkwasu, np. kwasu nadkauboksylowe- go, to reakcje zazwyczaj prowadzi isde w obojet¬ nym w warunkach reakcji [rozpuszczalniku, stosu¬ jac 1—4, korzystnie 1,2 równowaznika molowego czynnika utleniajacego, w stosumku do zwiazku o wzorze 2. Typowymi rozpuiszczadoikanrii sa chlo- lowcowegilowodory, rtakie, jaik chlorek metylenu, chloroform, d 1,2-dwuchloroetan, oratz etery, takie jaik eter etylowy, crzterowodorofuran i 1,2-dwuime- toksyetan. iReaikcje prowadzi sde na ogól w zakre¬ sie temperatur od —QQ°C do 50°C, karzystnie w temperaturze okolo 25°C. W tej temperaturze re¬ akcja na ogól zachodzi w ciagu 2—il6 godzin. Pro¬ dukt wyodrebnia sie odparowujac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i ewentualnie moz¬ na go oczyscic za pomoca znanych metod.Podczas utleniania zwiazku o wzorze 2 do zwia¬ zku o wzorze 1 za pomoca organicznego nadkwa- 8 su, korzystny jest niekiedy dodatek katalizatora, takiego jak s61 manganu, np. manganowa sól acetyloacetanu.Zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mozna równiez wytwarzac odszczepiajac 1C grupe ochronna R ze zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R (oznacza grupe chroniaca grupe karboksy¬ lowa penicyliny. W tym przypadku R moze oz¬ naczac dowolna grupe chroniaca grupe karbo¬ ksylowa, powszechnie stosowana do ochrony gru- 18 py karboksylowej w pozycji 3 penicylin. Rodzaj grupy ochronnej nie jest krytyczny i jednymi wymaganiami sa nastepujace: 1) grupa taka musi byc trwala podczas utle¬ niania zwiazku o wzorze 2 i 20 2) powinna sie dac usuwac ze zwiazku o wzo¬ rze 1 w warunikach, w których pierscien /Makta- mowy pozostaje praktycznie^ nienaruszony.Typowymi przykladami takich grup sa: grupa cziterowodoropiranylowa, benzylowa, podstawiona benzylowa, np. 4^nitrobenzylowa, benzhydrylowa, 2,2,2^trójaMoiroetylowa, 111-rz.^butylowa i fenacylo- wa. Grupy chroniace grupe karboksylowa w pe¬ nicylinach usuwa sie za pomoca znanych spo- sobów, zwracajac uwage na nietrwalosc piers¬ cienia ^-laktamowego.Pnzy utienianiu zwiazków o wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza —S— stosuje sie dwukrotnie wie¬ ksza ilosc srodka utleniajacego. 35 Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza lat¬ wo odszczepialna in vivo grupe estrowa, mozna wytwarzac bezposrednio za pomoca estryfikacji zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru. Wybór odpowiedniej metody bedzie o- 40 czywiscie zalezal od budowy grupy tworzacej ester i moze byc z latwoscia dokonany przez fachow¬ ca. W przypadku, gdy R oznacza grupe 3-ftalidy- lowa, 4-ikrotondlaktonylowa, y4utyrolaktonylowa-4 lub grupe o wzorze 10 lub 11, w których Rf, R4 45 i R8 maja znaczenie podane poprzednio, omawia¬ ne zwiazki mozna wytwarzac droga alkilowania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, za pomoca halogenku 3-ftalidylu, halo¬ genku 4-krotonclaktonylu, halogenku y-butyrola- 80 ktonylu-4 lub zwiazku o wzorze 12 albo 13, w których Q oznacza atom chlorowca a R3, R4 i RK maja znaczenie podane uprzednio. Termin „haloge¬ nek" oznacza pochodne zawierajace atom chlo¬ ru, bromu lub jodu. Reakcje prowadzi sie roz- M puszczajac sol zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak N,N-dwu- metyloforimamid, i nastepnie dodajac równowaz¬ nik molowy halogenku. Gdy reakcja dobiegnie kon- 80 ca, produkt izoluje sie stosujac zwykle sposo¬ by.Czesto wystarcza po prostu rozcienczyc mie¬ szanine reakcyjna nadmiarem wody, po czym eks¬ trahowac produkt niemieszajacym sie z woda roz- m puBzczailnikiem organicznym i nastepnie odparo-( r wac rozposaozailniik. Jako wego stosuje sie zazwyczaj sole imetald ailikaliioz- nych, ,takie jak sodowa i potasowa, lub sotte z aminami trzeciorzedowymi, /takimi jak trójetylo- aimina, N^atyloptiperydyna* N,NnoTOme;tyloaniaina l NHinetykamorfolina.Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od okolo 0°C do 100°C, na ogól iw temperaturze okolo 25?C. Czais reakcji zalezy od wiielu czymni- kóiw, taikich jatk sitejzeniie reagent&w i ilcili reak- tywnosc. Jesli rozpatruje sie zwiazki chlorow¬ cowe, to jodek reaguje azylbicajej niz bronne(k, fctó- xy iz ikóleti. reaguje^ szybciej niiz chlorek. Dlatego korzystne jest czaisamrai przy stosowaniu pochod¬ nej . chlorowej, dodanie do jednego równowazni- ka molowego jodku inetafhi allkaOiozaielgo. Powo¬ duje to przyspieszenie reakcji. Uwzgledniajac po¬ wyzsze czynniki, czas ireakcji wynosi na ogól H»—24 godizin.Zwiazki o wzotnze 1, w którym R oznacza a/toon wodoru sa kwasamd i moga twonzyc isode ze zwiiaz- kaimti zasadowymi. Sode takie mozma wytwarzac znanymi sposobami, taikdimi jak poddawanie kwasu reakcji z zasada, stosujac istosumek molowy 1:1 i srodowisko wodne, ndewodne i mieszane. Sode wydziela sie droga odsaczania, wytracania nieroz- puszczajaicyim rozpuszczalnikiem i odsaczania, od¬ parowania Toziprotsaczaflinrika i, w przypadku (roz¬ tworów wodnych, liofilizacji.Bo wytwarzania aoli mozna stosowac zasady organiczne i iiieorganiczne, itaikde np. jalk amo¬ niak, aminy organiczne, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i afllkoflcsyJany (metaM al¬ kalicznych, a takze wodorotlenki, weglany, wo¬ dorki i alfcoksylany metali ziem alkalicznych. Przy- kladaimd taikich zasad sa amony pierwszonzedowe, takie -jak nHpropylloanidna, nnbutyloamiiina, aniiliina, cykloheksyloamdna, beiizyiloamdina. i oktyttoaimina; aminy diirugorzedowe, (takile jak dlwiuetyiloaniina, irjorfoMna, pirolidyma i piperydyna; amony trze¬ ciorzedowe, takie jak trójetyljoamdna, N^etyilopipe- rydyna, NHmetyflomorfoiliim i ll,5-dwuazalbicytolo{4, 3,0]nonen«5; wodorotlenki, lakne jak wodorotlenek Sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek a- monowy i wodorolttLenek bairowy; aJkoksyiLany, ta¬ kie jak etoksyaan sodowy i etoksyflan poltajsowy; wodorki takie jak wodorek wapniowy, i wodorek sodowy; weglany italkie jak wejgdan potasowy i we¬ glan sodowy; wodoroweglany, (takie jalk wodoro- wejglan sodowy i wódorowegilan potasowy; i sole metali alkalicznych kwasów tlusziazowyich o dlu¬ gim lancuchu, takie jak finetylokaprandan sodo¬ wy.Korzystnymi solami zwiazków o wzorze 1 sa so¬ le " isodówe, potasowe i trójetyloamoniowe.Jak wspomniano, uprzednio, zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich dopuszczalne w farmacji sole sa frddlkami i£mzecirtvbakte^ o sredniej mo¬ cy. Atóywnosc in VEforo zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mozna badac mderZAc jego najmniejsze stezenia hamujace (MIC) wobec wielu drobnoustrojów. W tym cefliu poslu¬ giwano sie metoda zalecana przez Inlternational CoOlaboratiYe. Study on Antilbiotic Sensryiity Ttest- « ling piricson i Sherris, Aots PathoOogica et Micro- bioilo^gia Scandinav. Supp. 317, Sekcja A i B, 1^90 '(197i0)] i stosowano agar z wyciagiem móz- gowo^sereowym (BHI) oraz iiinzajdizenie repliku- 5 jace dnokuila. Inokulium hodowano w probówlkacih w ciagu nocy i nastepnie irozcienczatno WM)-krot¬ nie, otmzymiuijac dnokujlium sltandardowe. Na jj plytke z agairam BHI isjtosowano 20000—110(000 ko- mómelk w okolo 0,002 nil. Stosowano dwanaiscie 10 dwukrotnie powttairizanych rozcienczen badanego zwiazku, rozpoczynajac od stezenia 200 ^g/ml.Plyitikii odczytywano po dnkufbowaniiu w ciagu 18 godizin, w temperaturze 37^C, pomijajac poje¬ dyncze kolonie. Wrazliwosc (MIC) testowego drob- 15 nousltroiju obaiiczano jako najmniejisize stezenie ^wia- zjku izdolne do calkowitego hamowania wanostiu, kitóre to hamowanie oceniano wiizuajlniie. Wartos¬ ci MIC dla 1,1-dwoJfclenkiu Ikwasu penicylarbowego w stosunku do róznych dirobnooiisitiroaów podane 29 sa w tablicy 1.Tablica 1 Aktywnosc piizecilwfbalklteryjna lin viitmo iljlndwuitlenlkiu kwajau Drotaioui^trój Staphylococcuis, aureuls.Stfreptococcujs faiecalis Streptococcuis pyogenes.Escherichia coli Piseiidomonas aeruiginosa pMebisdelfla pneuimondae Plroteus miralbilis Proteuis morgani Salmonella typhimuirium Pasteurallla miuilitiicida Sarratiiai imairceiscensi Bnlterobacter aeroganes Enterobacter cHoteae Oiltrofbacter freundiii Proviidencia jstaphyaococculs epidermdJs |Pse^domonas puftiida Hemophiilims dnifiuienizae iNedlstseriia gonorrhoeae.^MUC <^nifl) (100 | I200 | (100 | 50 | (200 | 50 | 100 | 100 | 50 | 50 100 | 25 | 1100 | 50 ' (100 < -' 800 l20O 1 50 | . ojaia 55 Zwiazki o wizomze ogóMnytm 1 i ich ooffie sa in vivo aktywnyimi srodkami przeoi|w(bakiteryjnymii. W celu oznaczenia taj aktywnosci wywolywano o- stra infekcje doswiadczalna u myszy, droga za- 60 kazania dootnzewnowego standardowa hodowla te¬ stowego drobnoiistiroju, zawiesizonego w 5Vt mu- cynie' zoladlkowej swin. Stopien Eakazeniia stan¬ daryzowano tak, aby myszy otrzymywaly 1—40 dawek LD10o droibnoiuisltroiju. OtomSlenie LDioo oz- ^5 nacza najtmndejisza dawlke hodowli diotoirjioosliroju,* wymagana dila zabicia 1O0*/* zakazonych myszy, któryim nie podawano badainego leku. Badany zwiazek podawano zakazonym mysizoim w daw¬ kach wielokrotnych. Przy koncu testu oceniano aiktywinoisc zwiazku liczac ilosc pozostalych przy zyciu zwierzat, /którym podawano itesitowany zwia¬ zek. Aktywnosc wyrazamo jako procent pozosta¬ lych (przy zyciu ooobindjków.Aktywnosc przeleijwlbakiteiryjaia in vditro zwiazku o wzorze 1, w którym CR oznacza altom wodoru, czyni go uzytecznym jako przemyslowy srodek przeciwbakteryjny, stosowany nip. do odkazania wody, niszczenia sluzu, konserwowania fair(b i dre¬ wna. Mozna go równiez uzywac jako srodek de¬ zynfekcyjny • do stosowania miejiscowegOw Do sto- sowainiia miejscowego azesito dogodnie j-est mie¬ szac skladnik alktywiny iz nietoksycznym mosni- kiiem, takim jak olej roslinny lub minerailny albo krem zmiekczajacy. Mozna go takze rozpuszczac ¦lub zawieszac w cieklych rozoiericzaOntikach aibo rozpuszjczailndlkiaicjh, (takich jak woda, afllkohole, gli¬ kole lulb ich rnoesaaininy. W wiekjszosci przyipad- ków odlpawiednde stezenie skladnika aktywnego wynosi od okolo 0,1 do okolo flflV§ wagowych, w stosunku do maisy caietj kompozycji.Aktywnosc in vivo zwiazków o wizonze 1 i ich soli siprawia, ze sa one przydatne do zwalczania zakazen bakteryjnych u lasaków, w tym i ludzi, przy podawaniu zarówno douisltnym jak i pozaje¬ litowym. Zwiazki te moga znalezc zastosowanie do zwalczania infekcji wywolywanych u ludzi przez wrazliwe bakterie, nip. infekcji wywolywa¬ nych przez iszczepy Neisiseria gonorrhoeae.Jesli chodzi o zastosowanie terapeutyczne zwiaz¬ ku o wzorze 1 lub jego soli u ssaków, zwlaszcza iu ludzi, to zwiazek iten moze byc podawany sam lub w mieszaninie z idopuiszczailnytmi w farmacji nosnikami lub rozcienczalnikami. Mozna go po¬ dawac doustnie luib pozajelitowo, to znaczy do¬ miesniowo, podskórnie lulb dootrzewnowe. Nosnik lub (rozcienczalnik wyhiera sie w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania. 'Przykladowo, przy podawaniu doustnym, przeciwbaJkteryjny zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku mozna .stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek, romboidalnych kolaczyków, proszków, syropów, eli¬ ksirów, wodnych rozltworów lulb zawiiesdin, zgod¬ nie z typowa praMylka farmaceutyczna. Stosunek skladnika aktywnego do nosnika zalezy oczywi¬ scie od wlasciwosci chemicznych, (rozpuszczalnosci i trwalosci skladnika aktywnego, jak równiez od wieilkójsci potrzebnej dawka. Komipozycje farma¬ ceutyczne powinny zawierac na ogól 20—W5P/* (skla¬ dnika aktywnego. W przypadku Itabletek do po¬ dawania doustnego jako nosniki stosuje sie zwy¬ kle laktoze, cytrynian -sodowy i sole kwasu fosfor rowego.Zwykle w tabletkach stosuje sie rózne srodki rozpraszajace, itakie jak .skrobia i lulbrylkamty, ta¬ kie jak stearynian magnezu,, siarczan laurylonso- dowy i talk. W przypadku .kapsulek do podawa¬ nia doustnego dobrymi rozcienczalnikami sa lak¬ toza i glikole ipoltietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym. W przypadku zawiesin wodnych 501 10 do stosowania doustnego, -skladnik aktywny la¬ czy sie z • czynnikami emulgujacymi lub zawiesza¬ jacymi. Mozna ew-enltuallnie dodawac rózne srod¬ ki slodzace i smakowe. Do (podawania pozajeli¬ towego, to znaczy domiesniowego, dootrzewnowe¬ go, podskórnego i dozylnego, przygotowuje sie zwykle sterylne roztwory (skladnika aktywnego, na ogól buforowane w celu utrzymania cdpo- Wiiedniiego poziomu wartoisoi pH. W przypadku isitosowania dozylnego, sftezenia wszystkich rozpu¬ szczonych siutbistancji powinny (byc tak dobrane by roztwór byl izotoniazny.Jak wsjpominiano wczesniej, czynniki przecaw- . bakteryjne wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sltosiuije sie u- luldzi |prziec:iw wrazliwym drob¬ noustrojom. Przepisujacy lek lekarz powinien o- sltateczmie wyznaczyc odpowiednia dla danego o- soibnika dawke, zalezna od wieku, ciezaru i ireak- cji indywiduallnego pacjenta, jak równiez od ro¬ dzaju i natezenia isymiptomów cihorobowych. Zwiaz¬ ki .mozna zwykle stosowac doustnie w ilosci 10-^200 mg/kg ciezaru ciala na jeden dzien, zas ipazajeldttowo 10—400 mg/kg ciezaru ciala dzien¬ nie. Wartosci te podane sa tylko dla ilustracji, gldyz w niektórych przypadkach konieczne jest dawkowanie przekraczajace powyzsze granice.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole sa po-? nadto saJnyimi inhibitorami ^nlakitajmaz bakteryj- 3Q nych i' zwiekszaja skutecznosc przeciwibakteryjna antybiotyków ^nlakltamowych {penicylin i cefalo- sporyn) wobec wielu drobnousrtrojów, zwlaszcza wytwarzajacych ^Hlaktaimaize. Skutecznosc zwiek¬ szania przez zwiazki o wzorze 1 skutecznosci dzia- 35 lania antybiotyku /Maktaimowego oznacza sie mie¬ rzac MIC samego poszczególnego antybiotyku i sa¬ mego zwiazku o wzorze 1. Powyzsze wartosci MIC porówin/uje sie nastepnie z wartosciami otrzyma¬ nymi dla kornhinacji amtybiotyku i zwiazku o 40 wzorze 1. W przypadku gdy dzialanie przedwbak- teryjne powyzszej 'kombinacji jest znacznie wiek¬ sze niz wynikaloby to z mocy poszczególnych skladników, uwaza sie ze nastapilo wzmocnienie aktywnosci. Wartosci MIC dla kombinacji amty- 45 biotyku i zwiazku o wzorze la mierzono metoda podana (przez Baxiry'ego i Sabatha w „Manual of Clinicad Microbioflogy", wydawcy Lenette, Spaul- ding i Traunt, wydanie 2, 1(974, American Socdety for Miaroibdolloigy. so Wyniki doswiadczen uldowodniajajcych, ze 1,1- idwutlenek kwasu penicylinowego wzmacnia sku¬ tecznosc dzialania ampicyliny, przedstawiono w tablicy 2. Z tablicy tej widac, ze srednie warto¬ sci MIC wobec ili9 amipkylioio-opoirnyich szczepów 95 Staphylococcrus aureuis wynosza 200 jug/ml dla am¬ picyliny i H,lHdwiuitQenku kwasu penicylanowego.Natomiast srednie wartosci MIC dla kombinacji ampicyliny i l,lndwultlen|lcu kwasu penicylanowego wynosza odipowiednoo 1,56 i 3;li2 /ig/ml. W innym 60 aspekcie oznacza to, ze podczas gdy wartosc MIC dla ampicyliny wobec 19 iszczepów Staphylococcus aureus wynosi 200 jfg/ml, to w obecnosci 3,12 ug/ /ml. 1,1-dwutlenku kwasu peniicylanowego wartosc ita obniza sie do 1,56 jug/ml. ii w tablicy 2 pokazano równiez wzmocnienie (Jztia-114 501 11 12 lania ampicyliny wdbec 26 ampdcylino-opornych jace na wzmocnienie aktywnosci praeciwibakteryj- szczepów Haemophilus influenzae, 18 ampicylino- nej penicyliny benzylowej ^penicyliny G), kambe- -opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i 15 nicyldny (penicyliny a^kaiflboksyibenzylowej) i oe- szczepów bakterii beztlenowych Bacteroides fra- fazoliny, woibec szczepów S. aureus* H. influenzae, gilis. W tablicach 3, 4 i 5 podano dane wskaziu- * K. pneuimoniae i Bacjteroides fragiiliis,.Tablica 2 Wplyw 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego (1,1-dwutlenku (PA) na aktywnosc przeciwbalkteryjna ampicyliny Drobnoustrój Staphylococcus au- ireus Haemophilus influ¬ enzae Klebsiella pneumo¬ niae Bacteroides fragilis Ilosc szczepów 19 26 18 15 Srednia wartosc MIC dla samej ampicyliny 200 200 400 50 Srednia wartosc MIC dla- samego l,l^dwuitlienkiu PA 200 200 50 50 Srednie wamtosci MIC dla kombi- ' nacji 1,1-dwutlenku PA i ampi¬ cyliny ampicylina 1,56 0,78 6,25 1,56 l,l^dwutilenek PA 3,U2 ,3,12 | 6,25 | 0,78 | Tablica 3 Wplyw 1,1-dwuUeniku kwasu pendcylanowego (1,1- dwutlenku PA) na alktywnosc przeciwibakteryjna penicyliny G Drobnoustrój Staphylococcus au- | reuis Hemophilus influ¬ enzae Klebsiella pneumo¬ niae Bacteroides fragilis Ilosc sacmepów 20 25 24 15 Srednia wartosc MIC dla samej penicyliny G 200 50 400 .25 Srednia wartosc MIC dla samego 1,1-dwutlenku P^T 200 100 50 i50 Srednia wartosc MIC dla kombi¬ nacji l,lHdwutlenlku PA i penicy¬ liny G penicylina G 3,12 0,78 "as 1,56 1,1-dwutlenek PA 6,25 1,56 12,5 | 0,39 | Tablica4 v Wplyw 1,1-dwTutlenku kwasu pendcylanowego (1,1- dwutlenku PA) na aktywnosc pmzeciwfbaTflteryjna ikarbenicyliny Drobnoustrój Staphylococcus au- reus Haemophilus influ¬ enzae Klebsiella pneumo¬ niae Bacteroides fragilis Ilosc "szczepów 20 25 16 15 Srednia wartosc MIC dla samej karbenicyliny V 12,5 6,25 400 50 Srednia wartosc MIC dla samego l,l^dwutdentou PA i200 100 50 1 50 Sredinde wartosci MIC dla fcombi- 1 nacji kajfoenicyiiny d l,l^dwuftflen!ku PA kambenicyflina 6,25 0,39 50 3,12 l,l-dwu(tlenek PA 6,25 1 0,78 | 6,25 | 0,718 |114 501 13 14 Tabllioa 5 Wplyw l,lidiwiu|tleinJkiu kiwasu ipenicyOainowego (1,1-dwuitteniku PA) na aktywnosc piizectiwfoatoteryjna loetfaizoiliiny iDroIbnojulsitrój Stelphylococcuis au- | reus HaeimophiiLus inifflu- | enzae Kaebisdella pneumo- niae Bacteroides fragiilijs ¦' JllOSC (szczepów ( '20, 125 3 16 | Srednia waaltosc MDC dUa sa/mej loefazoHdny 0,7fl «S 100 200 i&rednia wartosc MIC dOa sarniego l,lndiwiultlleailkiu PA 1200 i20O 50 50 Srednie wartosci MIC dla kombi¬ nacji cefazoliny i l,lHdwuitileniteu PA loefazollina 0,2 13,12 (6,25 0,25 ljlHdwuitlenek PA '25 0,20 25 | (5,25 | ¦Zwiajzkd o wzorze 1 i iich sole zwiejksza(ja sku*- tecznosc (piizacdjwibaiktiearyjna in vivo aotyfcdotyków ^-daitatamowych. Oznacza to, ze zmniejszaca one iflosc antybiotyku potrzebnego dla odhrony myszy przeciw smierrtetoermi w dmnytm przyTpadlku zaflca- zeniu róznymi Ibakftetriatmi wytwarzajacymi /Jnlaikr Itaonaze.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 i wdh soli do .zwieksizainiia skutecznosci dzialania antybiotyków /ff-laktamowych wobec wytwarzajacych j0-laktama- iza bakterii, sprawia ze isa one wartosciowymi ozynndikaimi do wspólnego podawania z anltybioty- kami /fnlakftamowymd, w przypadku zwalczania infekcji ba/klteryjnych u ssaków, a zwlaszcza u lu¬ dzi. Dla wailczania infekcji bakteryjnych, zwiazek o wzorze 1 mozna, mieszac z antybiotykiem /?nlak- taimowyim i dba te azynmilki (podawaic jednoczesnie.Z drugiej strony, zwiazek o wzorze 1 mozna po¬ dawac osobno podczas leczenia antybiotykiem fi- -lakitamowym. W niektórych (przypadkach moze byc korzystne podanie zwiazku o wzorze 1 przed rozpoczecieni leczenia za pomoca antybiotyku /?- ^latotamowego. lylndwuitilenek Jkwasu penicylinowego Lub jego latwo rozszczefcdallny dn vivo ester, stosowany dla zwiekszania skutecznosci dzialania antybiotyku /?- -lakftamowego, podaje sie ikotrzyisitndie w poatacdach zawierajacych standardowe farmaceutyczne nosni¬ ki lub rozcienczalniki. Siposoby ortarzyniywania form faiiimaceutycznyich, omawiane lujprzedniio1 dOa 1,1- -dwiuitlenlku kwaisu penteyilanowego lub jego laitwo ax3iz$zczeipiiailnego in vdvo estau jako pojedynczego czynnika pnzeciwbakfteryjnego, moga byc TÓwniez wykorzystane w przypadlku podawania razem z in¬ nym anitybiotyilriem /JnlaJktamowym. Kompozycja fairniaceuityiezna zawierajaca dopuszczalny w far¬ macji nosnik, antybiotyk /Maktatmowy i 1,1-dwu- tdenek kwasu penicylanowego Hub jego laitwo roz¬ szczepialny eslter aOlbo sól, moze zawierac okolo 5—BO1/* wagowych nosnika.Jesli lyl-dwuitaenek kwaisu pendcydanowego lub jego laitwo rozsziozeptiailny in vivo ester istosuje sie w polaczeniu z antybiotykiem jff-lakitaanowyim, to sulfon mozna (podawac doustnie, lub pozajelitowo, 30 40 50 ss ito znaczy domiesniowo, podskórnie lub dootrzew- nowo. Ohociaz o wiieilikosci dawtki dla ludzi decy¬ duje ostatecznie lekarz, to nommallny stosunek da¬ wki dziennej l,l^dwutlenku kwasu penicylinowe¬ go Jiub jego ostru aflbo mowego wynosi od 1:3 do 321. Poza tym, jesli sto¬ suje sie l4-dwultlenek (kwaisu pendcylanowego lub jego ester albo sól z innym antybiotykiem /?-lak- tatmowym, dzienna dawka douistna kazdego sklad¬ nika moze wynosic na ogól okolo 10—000 mg/kg ciezaru ciala aflbo 10—400 mg/Ikg ciezaru ciala przy podawaniu pozajelitowym. Wielkosci te sluza je¬ dynie dla zadustrowanda dawek i w niektórych przypadkach moga sie nie miescic w podanych granicach.Do typowych antybiotyków /?Hlakitamowych, z którymi moze byc wspólnie podawany 1,1-dfwutle- nek kwaisu penicylanowego *lub jego estry albo sole, naleza nastepujace: kwas 6n/2Hfenyloacetamddo/pe(riiicylanowy, kwas 6^2^enolksyaK%itaniido/penik:ylanowy, kwas 6-/2^1enyloproipQonamiido/pendcylano^ kwas 6-/D^2- nowy, kwas 6-fiD-2-alminoH2-/4Hhydi^^ dolpenocyilanowy, ikwas 0^^^amino^^l,4^y(kdolheiksadienylo/ace- tamidojpenicyllanowy, kwas 6n/l-aarunocyMoheksanoka^ ndcylanowy, kwas (M24carbofcsy-^Wenyloace1airn^ nowy, . kwas O^^cailboksy^^tdenylo^a^ cyilanowy, Ikwas 6-{D^2-/4HetylopiiperakynoHdfo^ ksyamddo-(l/H2^eny(loacetamikk)]peni^ Ikwas 64Dn2-/4Hhydr4pksy-l^nai£tyrydynokar^ ksyamido/-3-<2-feny11oacei^^ kwas 6-/D^nsulfoH2Hf€ny11oaoeteimido^ nowy, kwas 6-/D-2-isnjll£c cylanowy, kiwas 6-(D-2-/imidazolidyn<)noH2^kadbok^ ^/-2^eny0oacettamidojpenicyllanowyf114 SOI 15 kwas 6-|P-/3-met;ylosulfonyloiimidazolm^^ -karboksyarrddo-l/-2-fenyloa<^tam1ido]pe!riicylaino- wy, kwas 6-[/szestiowodoro-lH-azepinylo-l/metyleno- amino]penicylanowy, ester aceitoksymetylowy kwasu 6-/2-fenyloaceta- mido/penicylanowego, ester acetaksymetylowy kwasu 6-/D-2^mino-2- -fenyloacetamido/-penicylanowego, ester acetoksymetylowy kwasu 6-fP-2-omkio-2- -/4-hydroksyfenylo/acefcamido]pen^ ester piwaloilooksymetylowy kwasu 6-/2-fenylo- acetamido/pendcylanowego, ester piwaloilooksymetylowy kwasu 6-/D-2-aimi- no-2-fenyloaeetemido/peiucylaTiowego, ester piwaloilooksymetylowy kwasu 6-(D-2-ami- no-2-/4-hydroksyfenylo/ace4amido]pen^ ester l-/etoksykairbonylooiksy/etylowy 'kwasu 6- -/2-fenyloaceUumido/pend.cylaiiowego, ester Wetaksykarbonylooksy/etylowy kwasu 6- -/D-2-amino-2-fenyloacetam^ ester Wetoksykarbonylooksy/etylowy kwasu $- -|P-2-aniino/4^ydroitesyfenyl<)/acetain^ nowego, ester 3-ftalidylowy kwasu 6-/2-femyloacetamido/ /penicylanowego, ester 3-ftalidylowy kwasu 6-/D-2-amdino-2-£eny- loaoetemido/penicylanowego, ester 3-ftalidylowy kwasu 6-[D-2-amino-^-/4-hy- droksyfeinylo/-aee1a kwas 6-/2-fenoksykarbomylo-2-fenyloac^ /pendcylanowy, kwas 6-/2-tolilooksykairbonylo-2HfenyloaceitaniU do/penicylariowy, kwas 6-[2^indanylo-5K)ksykarfoon acetamidolpenicylanowy, kwas 6-[2-fanolksykairboraya^ do)pemiicylanowy, ¦kwas 6^[2-1xmooksykarbonylo^-/1Jienylo-3/aceita-. mido]penlcylanowy, kwas 6-[2-/indanylo^-oksykaTtoonylo/-2-/Uenylo- -3/aceiamidolpeaiicylanowy, kwas 6-/2,2^wumetyloM5Hke$o-4Hfeny^^ dynylc-1/penicylanowy, kwas 7n[2-/tienyloH2/ai(^itamiidolc5efaloB kwas 7-{2-/tetrazoailo-l/aeetai^ lo7l,3,4-tiadiazomo/tdome1;ylo^ cefalosporanowy, kwas 7-/D-2-amdno-2-fenyloace*am^ ksycefalosporanowy, kwas 7a^metoksy-7^2-/tienylo^/aicertamMo]-^ -karbamylooksyme1;yJo-3-deaac^ sparanowy, kwas 7-/2-cyjanóo£etaniido/ce£aJos|o(ra(nowy, kwas 7-/D^-hydrok6y^2^enyloacetamddo/-3-[5- -/l-metylotetrazoliJk)/tiame*ylo]^ locefalo&poranowy, kwas 7-(2*/pixydylo^-tWace1^mido)ceialospo(ra^ nowy, Kwas 7-[D-2-ainJino^-/l,4K:yldoheksadieaiylo/ace- tamido]cefalosporanowy, kwas 7-/D-2-amino-2-fenyloace^amio^cefaJosp(- ranowy, i dopuszczalne w farmacja sole powyz¬ szych kwasów. 16 10 15 30 35 40 Jak wiadomo fachowcom, niektóre z powyzszych antybiotyków ^-laktamowyoh dzialaja skutecznie przy podawaniu zarówno doustnym jak i poizajeli*- towym, natomiast kune sa skuteczne tylko przy podaniu pozajelitowym. Jesli l,lHdwutlemek kwa¬ su penicylanowego lub jego ester albo sól stosuje sie równoczesnie z antybiotykiem ^-laktamowym, który jest skuteczny tylko przy .podawaniu poza¬ jelitowym, niezbedna jest forma farmaceutyczna przeznaczona do podawania .pozajelitowego. Jesli 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego luib jego e^ ster albo sól 'ma sie stosowac iz antyibioityikLem fi- -tlaktamowym skutecznym doustnie lub pocajeli- towo, motana spoirizadizac forme farmaceutyczna do podawania doustnego luib pozajelitowego. Poza tym, mocna podawac l,lHdwutlenek kwasu peni¬ cylanowego lub jego eisteir albo sól doustnie, a antybiotyk ^afctaanowy potzajeflitowo; -i na od¬ wrót, mozna 1,1-diwutlenek kwasu pendicylatnowego lub jego ester albo sód podawac pozajelitowo i równoczesnie antybiotyk ^-laktamowy doustnie.Wynalazek jest ilustrowany ponizej podanymi przykladami. Wadima w podczerwieni wykonywane byly w postaci pastylek w ibromku potasowym lub zawiesin w oleju parafinowym a polozenia pasm absorpcji podawane sa w liczbach falowych {cm-1).Widima protonowego rezonansu megnetycznego (PMR) wykonywane byily przy 00 MHiz, w roz- twotraóh w deuteiwhloroformie (CDCI3), deuitero- wanym dwiumetylos^otflenku (DMSOnde) lub tlen¬ ku deutenu (D20). Warttosci sygnalów podawane sa w czesciach na milion (ppm) w dól poda od czterometylosilariu lub 2f2^dwumetylo-2Hsajlapenta- nosulfcnianiu-5 sodowego. Krotnosci sygnalów o- znaczone sa nastepujacymi skrótami: s — songHet, d — dublet, q — kwantem, im — imultipielt.Przyklady I—IX dotycza wytwatnzania subsrtra- tów, natomiast przyklady X-^XXVH dilusitiiuja spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad I. la-tlenek kwasu 6,6-dwubromo- penicylanowiego.Kwas 6,6^dwubromopendlcylaTiowy uJtlemLa sie jednym równowaznikiem kwasu 3K^oronadlbenao- esowego, prowadzac reakcje w czrtierowodorolfura- nrie, w temiperaitairze 0—25°C, w ciagu okolo 1 go¬ dziny, zgodnie ze sposobem podanym przez Harri- aona i wsp. w J. Chem. Soc., Penkin I, 1772 (1976). iPrzyklad II. Ester benzylowy kwasu 6,6-dwu- bromojpendcylanowego.Do roztworu 54 g (0,1«5 mola) kwasu 6,6-dwu- bromopendcylanoiwego w 350 ml N,N-dwiumeitylo- acetamidu, dodaje sie 22,9 ml i(0,165 mola) trój- etyloamiiny i calosc miesza w ciagu 40 minuit. Na¬ stepnie dodaje sie 19,6 g (0465 mola) bromku ben¬ zylu i calosc miesza w ciagu 48 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Wytracony bromowodorek trój- ertydoaminy odsacza sie a przesacz wlewa do 1,500 litra lodowato zimnej wody i wartosc pH dopro¬ wadza do 2.Mieszanine ekstrahuje sie eterem i ekstrakty przemywa kolejno nasyconym roztworem wodoro- weglannu sodowego, woda i solanka, po czym su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod amnieijszonym cisnieniem. Otnzymiuje isie bialawy114 501 ,1T II osad, który rekrystailiiziuje sie z Lzopropanodiu.Otrzymuje sde 70,0 g (i99°/o) zwiazku tytulowego o terniperatuirae topnienia 75—76°C. W widimie w podczerwieni w KBr wystepuja pasma absorpcji przy 1795 i 1740 om-1.Widmo PMR w CD013: 1,'93 (is, 3H), lly58 fc, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), i5,7l2 (s, ,1H) i 7,37 (s, 5H) ppm.Perz yklad III. Ester benzylowy lo-itlenlku kwasu 6,6-dwuibromopenteylanowego. * Do roztworu 13,4 g (0,03 moda) estru. benzyl lofwego kwasu 6,6^dwu(bTomopeiniteylanowego ' w 200 ml ahilonku metyaemu, dodaje sie podczas mie¬ szania iw temperaturze okolo 0°C roztwór 6^12 g (0,03 mola) kwasu 3^^oronaidbeinzoesowego w 100 ma chlorku metyflenu. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperatura© okolo 0°C, po ozym mieszanine saczy sde, praesacz przemywa sde ko¬ lejno 5f/t ro^twotrem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy 'nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod inmiiejszonym cdifeieniam.Otrzymuje sde 12^5 g oik^Stego prodiiktUi /tyltulo- wego, który zestala sde po otareki*iz eterem. Osad odsacza isde, otaymiuijae 16,5 g estora bemyiowe- go la-tlenku kwasu 6,6^dwu(bromopendcyiaro^^ W widimde w podczerwieni w CHO3. wystepuja pasma absorpcji przy lflOO i 17150 cm-1.Widmo PMR w CDCI3: 1,3 i(s, 3H), -Ifi 4,5 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5^2 (s, 1H) i 7,3 (s, 5H) ppm. 1 Przyklaid IV. Ester 3HfJtalidy!lowy kwasu pe- nicylanowego.Do roztworu 506 mg kwasu penicyilanowego w 2 ml N,N^wumetylo(fO(rmamidu dodaije sie 8,476 ml dwudzopropyloeftyloaimdny i nastepnie 536 mg bromku 3HfitaJddyfliu. Calosc miesza sie w ciagu no¬ cy a nastepnie rozciencza octanem etylu i woda i wartosc pH doprowadza do 8,0.Wansltwe organiczna prizemyiwa sie woda i wo¬ da o pH 8,0, po azyim suszy nad bezwodnym siair- azamem sodowym i odpairowuje pod zmniejiszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 7113 mig oleistego tyltulo-. wego estru.Wddmo PMR w CDCI3: 1,62 (m, 6H), 3,3 4,52 Przyklad V. Ester piwaiodlooiksymettylowy kwasu penicylanowego.Do 3,i588 g kwasu 6,6ndwiubromopeindcylanowego w 10 ml N,NHdwumetylotfboimamddJU dodaje sie 1,8 ml dwuizopropyloetyioaimiiny a nastepnie 1,40 mi chlonku piwalotilooksymetylowego. Calosc miesza sie w ciagu nocy a nastepnie rozciencza octanem etylu i woda. Wairsltwe organiczna oddziela sie i przemywa kolejno woda przy pH 3,0 i woda przy pij 8,0. Roztwór octanowy suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie ester piwaioiiooksymBu¬ tylowy kwasu 6,6^dwubroniopenfcylanowego (3,1 g) w postaci bursztynowego oleju, wolno ulegajacego krystalizacji.Powyzszy ester rozpuszcza sie w 100 ml metano¬ lu i dodaije 3,1 g 10*/o palladu na weglu i 1,31 g wodoroweglanu potasowego w 20 mfl. wody. Mie¬ szanine wstrzasa sie pod cisnieniem aitmosferycz- nym w altmosferze wodoru, az do zaprzestania po¬ chlaniania woidoiru, po czyim saczy i odpairowuje metanoli 1 pod zmniejiszonym oisniendem. Do pozo¬ stalosci dodaije sie wody i octanu etylu i wartosc pH doprowadza do 8. Warstwe organiczna oddzie¬ la sie, suszy nad siarczanem sodowym i odpairo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oteymuje sie 1,25 g zwiazku tytulowego.Widmo PMR w CDOI3: 1,23 \% 0H), 1,5 Cs, 3H), 1,67 Cs, 3H), 3,^8 (m, 2H), 4,415 (s, 1H), 6,05 (m, 1H) i 5,78 (im, 2H) (ppm.Przyklad VI. Eater 4nnditro(beiizylowy kwasu ipenicyflanowego. is Do roztworu 2,14 g ikwasu penkyllainowejgo i 2,01 iml -dwulizopropyloeityloaminy w 10 mi N,N-dwu- imetyioformaimddu, wikrapla sie podczas mlieszania w temperaturze okolo 20°C 2,36 g bromku 4-nd^ itrolbenzylu. Caloisc miesza sie w ciagu nocy w 20 temperatuinze pokojowej a nastepnie rozciencza octanem etylu i woda.Wamsttwy rozdziela sie i octanowa przemywa woda przy pH 2,5 i woda przy pH 8,5, po czym supzy nad siairczanem sodowym i odpairowuje pod 29 amndejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,36 g % zwiazku tytulowego.IWfrimo PMR w CDCa8: '1,« (s, 3H), 1„68 (s, 3H), - 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) i 7,35 (q, 4H) ppm.Przyklad VII. IcHtlenek kwasu pendcylano- wego.Do 1,4 g wstepnie wodorowanegO) 5^/t paMadu na wegUande wapniowym w 50 ma wody, dodaje ^ sie roztwór 1,39 g esjtni benzylowego' licMlenfcu kwasu 6,6-dwubax)mopenicylanoweigo w 50 ml czteirowodorofuiranu. Mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem okolo 313,8 kPa, w ciagu 1 godziny w temperaiturze fi5°C. Miesza- ^ nine saczy sie i przesacz odlparofwuije pod zmniej¬ szonym cisnieniem w celu usuniecia cmterowodo- rofuranu. Wamsitwe wodna ekstrahuje sie eterem.Ekstrakty eterowe odparowuje sie pod zmndiej-. szonym ciisndendem, otrzymujac 0,5 g produktu, tf bedacego jak sie wydaje, glównie estrem benzyle-, wym lantlenlku kwasu pendcylanowego.Pirodufkt .powyzszy laczy sde z dailszymi 2,0 g e- stru benzylowego i la-itlenfcu kwasu 6,6-dwubro- niopenicylainowego i rozpuszcza w 50 30 wodoroifuiranu. Rotdtjwór ten dodaje sde do 4,0 g 5*/t paGIladu na weglanie wapniowym w 50 ml wody.Calosc wsltrzasa sie w atmosferze wodoru, pod ci¬ sndeniem okolo 3113,8 kPa w ciagu nocy, w tempe¬ raturze 25°C. Mieszanine saczy sie i przesacz eks- 55 trabuje eterem. Ekstrakty eterowe odpairowuje sie pod zmniejiszonym • cdsndendiem d pozostalosc o- czyszcza za pomoca ohnDmaitograifii na zelu krze¬ mionkowym; stosujac do eflucji chJkxrolfotrm. O- tozymuje sie 0,5 g produktu. 60 (Produkt powyzszy uwodornia sie pod cosnieniem okolo 3,2 atmosfery, w mieszaninie 1:1 wody i metanoiu, w "temperaturze 25°C w ciagu 2 godzin, w obecnosci 0,50 g &/• pailladu na weglanie wap¬ niowym. Nastepnie dodaije sie jeszcze 0,50 g paila- 65 du na weglanie wapniowym i uwodornianie kon-19 114 501 21 tymiuiUlje w tyicih samych warunkach, w ciagu no¬ cy.Mieszanine saczy sie, przesacz ekstrahuje eterem i odrzuca ekstrakty. Wartosc pH pozostalej fazy wodnej "doprowadza sde do 1,5 i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Ekstrakty octanowe suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod zmniejiszonym cisnieniem, otrzymujac 0,14 g l«-(tileniku kwasu pe- iidcylanoweigo.Widmo PMR w CDOl3/DMSO-d6: 1,4 (|s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (is, 1H) i 4,54 (on, 1H) ptpjm. W widmie w podczerwieni w KBr wystepuja pasma'absorpcji przy 1796 i 1746 cm"1.Przyklad VIII. la-fcLetnek kwasu penicyiano- wego.Do 1,0 g wstepnie wodorowanego 5t/t palladu na wegilande wapndowyim w 30 nfl wody, dodaje sde rolzftwór 1,0 (g la-(tlenku kwasu 6,6ndwubirc*nope- nicylanowego. Calosc wstorzajsa sde * w atmosferze wodoru pod cdisnieniiem okolo 313,6 kPa, w ciagu 1 godziny, w temperaturze 25°C. Mieszanine reak¬ cyjna saozy sie i przesacz zateza pod zfnnieijezo- nym cdjsndendetm w celu usuniecia metanolu.Pozostala faze wodna rozciencza sde równa ob¬ jetoscia wody, doprowadza pH. do 7 i przemywa eterem. Warstwe wodna zakwasza sie do pH 2 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego a nasltep- nde ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty octano¬ we suszy sie nad siarczanem sodowym i odparo- waije pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac IcHtilenek kwaisu penicydanowegoi.Przyklad IX. l^ntlenek (kwaisu penicylano- wego.Do roztworu 2,65 g (12,7 mdildimotLa) kwasu peni- cylanoweigo w chdorolfoBmie, dodaje sde podczas mieszania w temperaturze 0°C 2,5*8 g 8&/$ kwasu 8-. Po uplywie 1 godziny miesraandne saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cdisndendem.Pozostalosc lozpuszoza sde w malej ilosci chloro- formu, a nastepnie powoli zateza az do rozpocze¬ cia wydzielania sde osftdu. Odiparowywande prze¬ rywa sie i mieszanine rozciencza eterem. Osad od¬ sacza sde, przemywa eterem i suiszy, otrzymujac 0,615 g 1^-tHenlku kwaisu penicylanowego o tem¬ peraturze (topnienia 140—ll43°C. W widmie w pod- czerwdiend w CHJ01S wystepuja pasma albtsorpcji pnzy 1775 i 17120 cm-1.Wddmo PMR w CTOj/DMiSO^d*: 1,36 1,76 (b, 3H), 3,3» «m, 2H), 4,50 (s, 1H) i 5,05 (m, 1H) ppm. Na podtstawde wddma PMR mozna stwier¬ dzic, ze jest to produkt o ozytsltoscd okolo 9ffh.Ghtaroformowo-eterowe lugi anaderzysite zawie¬ raja dalsza ilosc i /Mienlku kwasu pendcylanowego oraz nieco la-itlenlku kwaisu penicylanowego.Przyklad X. l,l^dwutlenek kwasu pendcy¬ lanowego.Do ochlodzonego do temperatury okolo 5°C roz¬ tworu 6,511 g (41 rndOilmoild) nadmanganianu pota¬ sowego w 130 ml wody i 4,95 ml kwasu octowego lodowatego, • dodaje sie ochlodzony równiez do temperatury okolo 6°C roztwór 4,56 g (20. mdfldjmo- le) soli sodowej kwasu penicylanowego.Calosc miesza sie w temperaturze okolo 5°C w 10 15 45 W 55 60 ciagu '20 mamut, po azym usuwa isie laznie oziebia¬ jaca. Do mdesizandny reakcyjnej dodaje sde staly wodarolsianazyn sodowy az do zamdfcu zalbarwdenia wywolanego nadmanganianem. Mieszanine saczy sie i do przesaczu dodaje sie polowe objetosci na¬ syconego roztworu chlorku sodowego, po czym wartosc pH doprowadza isie do 1,7. Kwasny roz¬ twór ekstrahuje sie octanem, etyllu.Ekstrakty suszy sie i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,47 g zwiazku tytulowego. Lug (macierzysty wysyca' sie chlorkiem sodowym i ekstrahuje powtórnie ocltanem etylu.Roztwór octanowy suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, .otrzymujac dodatkowo 0,28 g produktu. Calkowita wydajnosc wynosi wiec 3,75 g (7#/#).Widmo PMR w DMSOnd6: 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,13 (dublet dubletów, 1H, Ji = 16Hz, J2 = = ZHiz), 3,63 (diibttet dubletów, 1H, Ji = 16Hz, J2 = 4Hz), 4,32 (s, 1H) i 6,63 (duMet dubletów, 1H, Ji = 4Hz, J2 = 2(Hiz) ppm.Przyklad XI. Ester benzylowy 1,1^dwutlenku kwaisu penicylanowego.Do roztworu 6,65 g (24 miliimole) estru benzylo¬ wego kwaisu penicylanowego w 75 ml wolnego od etanolu chloroformu, chlodzonego w lazni lodo¬ wej, dodaje sie podczats mieszania pod azotem, w odstepie kiakuimdinultowyim,, 4,76 g 86)Vi kwasu chlo- ronadibenzoesowego, podzielonego na dwie porcje.Calosc miesza isie w ciagu 30 minut w lazni lo¬ dowej a naistepnie w ciagu 46 mdout bez zewnetrz¬ nego chlodzenia.(Mieszanine przemywa sie wodnym roztworem zasady o pH 8,5, po czym nasyconym roztworem chlorku sodowego, a nastepnie suiszy i odtparowu- . je pod zmniejszonym cdisniiendem. Otrzymuje sie 7,05 g mieszaniny 5,5:1 estru benzylowego 1-tlen¬ ku kwaisu penicylanowego i estru benzylowego 1,1- -dwutlenlku kwasu pendcylanowegO'.Do roztworu 4,85 g powyzszej mieiszandny sul- foitlenku i suMoou w 50 mil wolnego od etanolu ohlorofoinmi, dodaje sie podczas mieszania w at¬ mosferze azotu i w temperaturze pokojowej, 3,2 g 85*/* kwasu 3Hc^oronadlbenzoesowego. Calosc mie¬ sza isie w ciajgu 2,5 godzin a nastepnie rozcien¬ cza octanem etylu. Otrzymana mieszanine wlewa sie do wody zallkalizowanej do pH 8 i rozdziela wanstwy. Wansltwe organiczna przemywa sie wo¬ da przy pH 8,0 i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czyim suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje rozpulszozalndk pod zmndejszo- nym cdisndendem. Otrzytmuije sde 3,59 g zwiajzku ty¬ tulowego.Widmo PMR w CDOls: 1,28 <|s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 5^8 (q, 2H, J = 112Hz) i 7,35. (s, 5H) p|plm.Przyklad XXI. il,l^dwujtlenek kwaisu pendcy- lanowego.Do mieszaniny 8,27 g eisltru benzylowego l^^dhvu- tlenku kwaisu benzylowego, 40 ml metanolu i 10 ml wody, dodaje sie powoli podczas mieszania 10 ml wody i nastepnie 12 g 5M palladu na wegla¬ nie wapniowym. Calosc wistmzasa sie w atmosfe¬ rze wodoru w ciajgu 40 rmnut, pod cdisndendem o-114 501 21 22 kolo 353 kPa, po czym saczy pnzielz waratlwe zie¬ mi Otozemkowej, fetora na saczku przemywa sie metanollem i wodnym roztworem metanolu. Pola¬ czone przesacze odipairowiuije sie pod tzmniejiszonym cisniieniiem w celu usuniecia wiejkiszosci rozpusz- ozalmdków oiTganiiaznyoh.Do pozostalosci dodaje sde ocftaniu etylu i wody o pH 2,8. Warstwe octanowa oddziela sie a wod¬ na efcstiraihuije dalej octanem etylu. Polaczone roz¬ twory octanowe przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem ohlonku 'sodowego, suiszy nad sdainczanem Bor¬ dowym d odparowuje do .sucha. Pozostalosc zawie¬ sza sie w mieszaninie l:i2 octaniu etylu i eteru etyllowego. Otrzymuje sie i2,37 g zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 14®—il6ll°C. Mie- szandne octaniu etyilu i eteru odparowuje sde, o- trzymujajc dodatkowo 2,17 g Przylclaid XIII. Ester piwadodlooksymetylowy 1,1-dwutlenflcu kwasu pendicyfLaaioweigo.Do 0,616 g (2,411 (milimola) l,l^dwoAlenilcu kwaau penkydanowego iw 2 mi N^^wumoet^loformatmidu dodaje sde 0,216 g (2,50 mdiliimola) dwuiiaopropylo- etyloaondny i nastepnie 0,365 md etstru cMoromety- lowego kwasu pdwadowego. Calosc imiesza sie w ciagu 24 godzin w temperaituirze pokojowej a na^ stepnde rozciencza oatanem etylu i woda.Wainstwe octanowa przemywa sde trzykrotnie woda i jednolkrotnde naisyiconym roztworem chlor¬ ku sodowego, po czyim suiszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowyim i odparowuje pod zmniejiszonym •cisnieniem. Otrzymuje sie 0,700 g stalego zwiazku tytulowego o temiperatunze topnienia 103h^1i04oC.Widmo PMR w CDC18: 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,47 (:s, 1«), 4,70 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 6,0Hz) i 5,»8 (d, 1H, J = 7,0Hz) ppm.Przyklad XIV. Eslter a^fitadadylowy lylndwu- UenJku (kwasu pendcylanowego.Do roztworu 0,783 g (3,316 miOtaola) 1,1-dwutlen- ku kwasu pendcyilanowego w 5 mi N,Nndwumety- loformaimddu dodaje sde 0,47 ml toójetyOoaminy i nastepnie 0,716 g 3-fbiomoftaflidu. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza octanem etylu i woda. Wartosc pH warstwy wodnej podnosi sie do 7,0 i rozdzie- la wacnsltwy.Wanstwe octanowa przemywa sde kolejno woda d nasyconym roztworem chlorfcu sodowego, po czym suszy nad siarczanem sodowyim. Roztwór octanowy odparowuje sie pod zmniejszonym cis- ndendem, otrzymujac produikt tytulowy w posta¬ ci bialego pdankowaitego osadu.Wddmo PMR w CDG18: 1,47 (s, 6H), 3,43 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,40 i 7,47 fldwa singlety, Uh), i 7,73 Przylklad XV. Ester WetoksykambonyOoolksy/ /etylowy 1,1-dwurtflenGou flawaisu pendicyilanowego.Mieszanone 0,654 g l.l^dwiutlentou kwasu pendcy- lanowego, 0,42 ml trójetyOoamdny, 0,412 g weglanu 1-A^oroetylo/etyilu, 0,1300 g bromku sodowego i 3 mil N,NHdwuanetyiloforanamd|du, miesza sie w cia¬ gu 6 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine rozciencza sde octanem etylu i woda i wartosc pH doprowadza do 8,5. ao 15 20 35 40 45 BO Warstwe octanowa oddziela sie, przemywa trzy¬ krotnie woda, jednokrotnie nasyconym roztworem ohilo czanem sodowym. Octan etylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otuzymiulje 0,390 g olei¬ stego produktu tytulowego.(Produkt powyzszy laczy sie w przyblizeniu rów¬ na iloscia produktu otrzymanego w podobny sipo- sób. Polaczone produkty rozipuisizcza sde w chlo- rofoirmie i dodaje 1 mil pirydyny. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej a na¬ stepnie odparowuje (chloroform pod izmndejiszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie octanu ety¬ lu i wody d wartosc ,pH doprowadza do 8. War¬ stwe octanowa oddziela sie i suiszy, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sde 150 mg (Okolo T*h) zwiazku tytu¬ lowego. W widmie iw podczerwieni w (postaci fil¬ mu obserwuje sie paisma absorpcji przy 1305 i 17,ft3 cm-1.Widmo PIMR w CDGL8: 1,43 (m, 112H), 3,47 (m, ZH), 3,9 (q, 2H, J = 7,5Hz), 4,63 (m, 1H), 4,37^ (m, 1H) i 6,77 fm, 1H) ppm.* Przyklad XVI. Do 2;17 g (10 miillijmoli) la- -tleraku kwasu penicylanowelgo w 30 ml wolnego od etanolu dhJaroformu, dodaje sde w temperatu¬ rze okolo 0°C 1,73 g (10 mdMmoii) kwasu 3-chlo- ronadlbenzoesowego. Calosc miesza sie w. ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 0°C i nastepnie w ciagu 24 godzin w temperatuinze 25°C. Mieszani¬ ne reakcyjna saczy sie i przesacz zateza pod 'zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac l,lndwutle- nek kwasu penicyflanowego.Widmo PMR w DMSO^d6: 1,40 (s, 3H), 1,50 («, 3H), 343 (dublet dubletów, 1H, Ji = lttHz, J2 = = 2Hz)„ 3,63 (dulblet dubletów, 1H, Ji = 16Hz, J2 = 4Hz), 4,22 (s 1H) i 5,63 (dulblet dubfletów, 1H, Ji = 4Hz, J2 = 2Hz) ppm.Przyklad XVII. Sól isodowa 1,1-dwutflenfcu kwasu pendicyilanowegio.Do roztworu 32,75 g ((0,14 mola) lrl-dwutlenku kwasu pendicyilanowego w 450 ml octanu etylu, do¬ daje sie podczas mdeszanda roztwór 25,7 g (0,155 •mola) 2-etylokaipronianu sodowego w 200 md octa¬ nu etyilu. Otnzymany roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny i dodaje l(fh nadmiaru 2-etylolkapro- niamu sodowego w malej ilosci octanu etyilu. Za¬ czyna natychmiaist wytracac sde produkt. Calosc imiasza sie w oiajgiu 30 iminut i odsacza osad, prze¬ mywa go kolejno octanem etylu, mieszanina 1:1 octanu etylu i eteru etyllowego i w koncu eterem etylowym a nastepnie suiszy nad pdejcdolilenfciem fosforu, pod cisnieniem okolo 13,3 Pa, iw cdagu 16 godzin, w temperaturze 25°C. » Otrzymuje sie 36y8 g tytulowej sold, zanieczysz¬ czonej mala iloscia octanu etyilu. Zawartosc octa¬ nu etyilu zmniejoza 'sde ogrzewajac produikt w cia¬ gu 3 godzin pod zmniejszonym oisndendem, w tem¬ peraturze 100O(C. W wddimde w ipodiczerwiend w KBr wystepuja pasma absorpcji przy 1786 i 1608 cm-1.Widmo PMH w D^O: 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,35 (dulblet dubletów, 1H, J± = 17Hz, J2 = 2Hz), 3,70 (dublet dubletów, 1H, Ji = 16Hiz, J2 = 4Hz),114 501 u 4,125 (s, IH, 5,03) dulblet duibletów, (IH, Ji = 4Hz, Jj = 2Hz) ppm.Tytulowa sól sodowa mozna równiez wytwarzac stosujac aioetom zamiast octanu etylu.Przyklad XVIII. 1,1-dwiutlenek kwasu peni- cyilanowego.Bo mieszaniny 7IG0O ml wody i 289 ml kwasu octowego ilodowaitago dodaje sie porajami 37<9,5 g nadmanganianu potasowego. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, po czym ochladza do temperatury 0°C, a nastepnie dodaje podczas mieszania miesza¬ nine 270 g kwasu pendcylanowego, 260 mail" 4n roz¬ tworu wodarotLeailkiu sodowego i 2400 ml wody (jpH 7,2), ochlodzona do -temperatury 6°C. Temperatu¬ ra podczas dodawania wzrasta do D5°C. Obniza sde temperature do 5°C i calosc miecza w ciagu 30 minut. ido mieszaniny reakcyjnej dodaje sde porcjami w~ ciagu 10 mdinut, ll42;l g wodorosdarczynu sodo¬ wego. Calosc miesza sie w ciagu 10 (minut w tem¬ peraturze 10°C, po czyim dodaije 100 g ziemi o- krzemkowej supercel i miesza w ciagu 5 mdinut.Mieszanine saczy sie, do przesaczu dodaje sde 4,0 litry octanu etylu i wartosc pH warstwy wod¬ nej doprowadza sde do 1,55 za pomoca On kwasu solnego. Warstwe octanowa oddziela sie i laczy z nastepnymi eksrtraikltaimi octanowymi. Polaczone ekstrakty organiiczne przemywa sde woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje prawie do sucha pod zmniejszonym cdisnieniem. Otrzymana mase miesza sie w ciagu 20 mdinut, w temparaitu- uze 10°C z 700 md eteru. Otrzymany osad odsa¬ cza sie, otrzymujac 82,6 g (26^/t) zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 154—15j5,5°C (z rozOcladem).Przyklad XIX; Ester piwadoilooksymetylowy l,lHdwutlentou kwasu penticylanowego.Do ochlodzonego do temperatury okolo —115°C roztworu 1,25 g estru piwaJoilooksymetyilowego kwasu penicylanowego w 40 inDl chloroformu doda¬ je sie 0,8 g Iftwaisu 3Hoftloronadlbenzoesowego. Ca¬ losc miesza sie w cdajgu 20 minut w temperaturze okolo —d*5°C i pozostawia w temperaturze po¬ kojowej. Anaiiza widma (PlMR roztworu wylkazuje obecnosc zarówno la jak i l^-jtlenku.Roztwór cMorpforimowy zateza sie do objetosci okolo 20 md a dodaije dalsze 0,8 g (kwa.su 3Hchloro- nadbenzoesowego. Calosc miesza sie w ciagu no¬ cy w temperaturze pokojowej, po czym ulsuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 4 md chlorku metylenu i dodaije 0,4 g kwasu 3HChlororadlbemzoesowego, miesza sie calosc w ciagu 3 godzin i usuwa roz- puszczalndk pod zmniejszonyim cisnieniem.(Do pozostalosci dodaije sie octanu etylu i wody* wartosc pH doprowadza do 6,0 i dodaje wodoro- siatnczyn sodowy az do uzyskania negatywnego wyniku próby na obecnosc nadtlenków. Wartosc pH warstwy wodnej podnosi sie do Sfl i rozdzie¬ la warstwy. Warstwe organiczna przemywa sie so- ilanka, suszy nad [bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpujszoza sie w etenze etylowym i wy¬ traca dodatkiem heksanu. Otrzymany osad rekry- staiizuje sie (z eteru, oitnzymuljajc 0,307 g zwiazku tytulowego.Widmo PMR w CDGLS: 1,23 <,s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, IH), 5,25 (cm, IH), 5 5,78 (m, 2H) ppm.Przyklad XX. Ester 3-ftailidydowy 1,1-diwu- tleniku kwasu penicylanowego.Do roztworu 7113 mg estru 3Htftalidyflowego kwa¬ su pemicydainowego w 3 ml cMorotformiu, dodaije siie *' 0,430 g kwasu 3^chloronadlbenzoefeowego, w tem¬ peraturze okolo 10°C. Calosc miesza sde w ciagu . 30 minut i dodaje 0,513 g kwasu 3-oMoironadibenzo- esowego, po czym miesza w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i odpairowiuje rozpuszczailniJk ^ pod zmniejszonym cisnieniem.Io pozostalosci dodaje sie octanu etylu i wody i wartosc pH doprowadza do 6j0 a nastepnie doda¬ je sie wodorosiarczyn sodowy w celu rozlozenia resztek nadlkwasu. Wartosc pH warstwy wodnej 29 doprowadza sie do 8,8 i rozdzdeda warstwy. War¬ stwe organiczna odpairowiuje sie pod zmndejiszanym cisnieniem. Ortazyimuje sde zwiazek tytulowy w po- staci piankowatego olsadu.Widmo PMR w CDC1S: 1,63 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 28 4,52 «p, aH), 5,23 (m, IH), i 7,03 (m, 5H) ppm.Przyklad XXI. Ester 2,2^tr6jicnloToetyaowy 1,1dwutlenku kwasu penacylanowego.Do 100 mg estru 2,2,2Htrójchi]oxoetyQowego kwat¬ su penicylanowego w mallej ilosci cnloroiforrnu do- daje sie 50 mg kwasu 3HC^oronadlbenzoejsowego i calosc miesza wciagu 30 minut.Badanie prodiulktu reakcji za pomoca analizy PMR w CDC18 wyikatzuje, ze jest to glównie sulfo- tlenek, w którym obserwuje sie sygnaly aibsorpcji 35 przy 1,6 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,38 .(m, 2H), (4,65) s, IH, 4,85 (z, 2H) i 5,37 (m, IH) ppm. Do miesza¬ niny dodaje sie dalsze 10f0 mg kwalsu 3-chloronad- benzoesowego i calosc miesza w ciagu nocy.(Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie octa¬ nu etylu i wode, doprowadzajac pH do wartosci 6,0. Nastepnie dodaije sie wodorosiarczynu Godo¬ wego w celu rozlozenia nadmiaru nadkwasu i war- ^ tosc pH podnosi do 8,5. Faze organiczna oddziela sie, przemywa solanka, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyimuje sde 65 mg produktu tytulowego.Widmo PiMR w CDC1S: 1J5S (s, 3H), 1,72 (s, 3H), M 3,47 (m, 2H), 4,5 (s, IH), t4,6 -ppm.Przyklad XXII. 1,1^dwutlenek estru 4-mitro- banzylowego kwaisu penicylanowego.Do ochlodzonego do temperatiury okolo 15°C w roztworu estru 4Hni(trobenzyiowego kwasu penicy¬ lanowego w chloroformie dodaje sie 1 równowaz¬ nik kwasu 3ncMoronadlbenzoe9owego. Badanie mie¬ szaniny reaikcyjnej za pomoca PMR wykazuje, ze" produktem jest 1-tlenek estru 4nniltrojbenizylowego 60 kwasu penicylanowego. Do mieszaniny dodaje sie jaszcze jeden równowaznik kwasu 3-chloronadlben- zoesowego i calosc miesza w ciagu 4 godzin.Nastepnie dodaje sie dalszy jeden równowaznik nadlkwasu i mieszanie kontynuuje w ciagu nocy. u Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmndejjszonyTn25 114 5»1 26 cisnieniem i do pozostalosci dodaje octanu etylu i wody, doprowadzajac pH do 8,5. Warstwe octa^- nowa oddziela sie, przemywa woda, suiszy L odpa¬ rowuj*. Otrzymany surowy produkt oczyszcza sie iGhroma/tografLozmiie na zelu krzemionkowym, stosu¬ jac do eliucji mieszanine 1:4 octanu etylu i clilo- motfommiu, Wictao PMR w ClDC13: 1,315 (is, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (im, 2H), 4,42 i«s, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) i 7,813 (q, 4H) ppm.Przyklad XXIII. l,l-ovu{tlenek kwasu peini- cylanowego.Do 0,54 g l,lHdwultlentou estru 4nriitrolbenzylowe- go kwasu peniicylanowego w 30 mO. metanolu i 10 ml octanu etylu, dodaje sie 0,54 g 10!% palladu na weglu aktywnym. Mieszanine wstrzasa sie w artanosferze wodoru, pod cisnieniem okolo 343,2 kPa, az do ustania poc^aniatnia wodoinu.Mieszanine saczy sde i przesacz od|parowoje. Do potzoisttaloiscl dodaje sie octanu etyilu i wody, War¬ tosc pH doprowadza do 6,5 i warstwe wodna od¬ rzuca. Dodaje sde swieza porcje octanu etylu, war¬ tosc pH doprowadza do 1,5, oddiziela wainstwe oc¬ tanowa, przemywa ja woida i suisizy. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cismeniem otrzymuje sie 0,168 g kry|sitalijoznego zwiajzlku ty¬ tulowego.Przy kla/d XXIV. l^niwu/tlenek kwasu peni- cylamowego.Do roztworu 512 mg estru 4Hni/trobemzyilowego 1,1^dwutlenku kwasu penicyQanowego w miesza¬ ninie 5 ml acetonditryGju i 5 mil wody odhllodzone- go ido temperatury 0°C, wfkrraplla sie w ciagu kil¬ ku 'minut podczas mieszania rozfowór 4184 g dwu- tioninu sodowego rw 1,4 ml 1,0 n roztworu wodo- Fotlemku sodowego. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut .a nastepnie rozciencza octanem etylu i wo¬ da, doprowadzajac wartosc pH do 6,5.Warstwe octanowa oddiziela sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, Otrzymujac 300 mg ewdajzfru wyjsciowego. Do wansitwy wodnej doda¬ je sie nowa porcje octanu etylu i wartosc pH do¬ prowadza do 1,5. Octan etylu oddiziela sie, suszy i odparowuje pod zmniejszonym Cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 50 mjg zwiajzlku tytulowego.Przyklad XXV. Ester iHmetyflo-iWaceitokisy/- -eftyflowy l,l^dwiultlenlku kwaisu penicylanowego.Do 2,38 g lyl^dwiltdenku kwasu penicylanowego w 5 ma N,NHdwumety]ofio2mamidu dodaje sie 1,9 ml etydodwulizopiro(ryloaininy a nastepnie w tem¬ peraturze okolo 20°C wtarapla sie 1,37 g chflorfcu l^metylo^Wacetoksy/etylu. Calosc miesza sie w oiagu nocy w temperartanize pokojowej a nastep- nde rozciencza octanem etylu i woda.Warstwy rozdizdela sde i octanowa pnzemywa woda o pH 9, po czym suiszy nad siarczanem so¬ dowym i od(parowuje pod zmniejszonym dlsnle- ndem. Otrzymuje sde 1,65 g oleistego surowego produfatu, zestalajacego sde [podczas przetirzymywa- nda w cihlodni. Po rekrystalizacji z mieszaniny chflorofarmu i eteru etylowego otrzymuje sde pro¬ dukt o temperaturze topnienia 90—a2°C.Widmo PMR surowego produkltu w CDG18: 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,815 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,07 1H) i 4,57 (m, 1H) 10 (H5 10 30 35 45 55 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,3 Ppm.Przyklad XXVI. M^dwuitilenek kwasu peni- cylanowego. A Do roztworu 1,76 g kwaisu penitcyflanowego' w wo¬ dzie o pH 7,5, dodaje sie ipodczais mieszania 1,46 ml 40°/o kwaisu nadoctowego, a nastepnie po uply¬ wie 30 minut diruga porcje 2,94 ma tegoz nadjcwa- su. Calosc miesza sde w ciagu 3 dni w temperatu¬ rze pokojowej a nastepnie rozciencza octanem e- tylu i woda i dodaje wodorosiariozyn sodowy w ce¬ lu rozkladu nadmiaru nadikwasu.Wartosc pH doprowadza sie do 1,5, oddziela warstwe octanowa, suszy ja nad- siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie mieszanine 3:2 1,1-dwutlenku kwa¬ su penicylanowego i 141eniku kwasu penifcyOano- wego.Przyklad XXVII. Ester piwaflodlooksymetylo- wy l,l^dwiutilenlku kwasu ipenicydanowego.Do ocjhlodizonego do temiperatuiry okolo —45°C roztworu 595 mg estru lpiiwaaoiaookisymetyilowego l^tlemkiu kjwasu pendicylainowego w 5 md octanu e- tylu, dodaje sie podczas mieszania 5 mg sofli aoe- tyloacetonowej maniganu. Do otozymanej ciemno- brazowej mieszaniny, dodaje sde malymi porcjami w ciagu kdiJku minut 0,89 ma 40!5/* kwasu nadocto- weigo.Po uplywie 40 mliniuit usuwa^sie laznie dhlodzaca i calosc miesza w ciajgu 3 dni w temperaiturze ipoikojowej. Mieszanine rozciencza saie octanem ety¬ lu i woda, doprowadza wartosc pH do 8,5, war¬ stwe octanowa oddiziela sie, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 178 mg produlktu bedacego-zgodnie z PMR mieszanina estru piwaloidookisymetyloiwego lylndlwuitlenku kwasu pemfcylanowego i estou pdwalodilookBymeity- lowego i l^tlenku (kwasu penicylainowego.Pirodokt powyzaszy rozpuszcza sie w octanie ety¬ lu i powtórnie utlenia za pomoca 0,9 md kwasu nadoctowego i 5 mg soli acetyloacetonowej man¬ ganu. Utlenianie prowadzi sie w ciajgu 16 godzin, w sposób podany uprzednio. Ofarzytmuje sie 166 mg estru piwaiioiilooikisyai^y(lowego l,l-td(wu)tllenku kwasu penicylanowego.Widmo PMR w CDC18: 1^3 «s, 9H), 1^50 (s, 9H), 1,67 5,78 (m, 2H) ppm.Zastrzelenia patentowe 1. Sposób wytwarzania faanmaceutyczriie dopu®z- czalnyioh nowych pocliodnyiclh l,l^diwiutlenku kwa¬ su penicyianowego o wzonze ogólnym 1A, w któ¬ rym RA oznacza altom wodoru oraz je®o dopu«L- czallnych w farmacji soli, Hiamiemiy tym, ze izwiafzek o wizorze ogóflnym 2A, w totórym —X— oznacza —S—, grupe o wizonze 3A lub 3B, R1 o- znacza atom wodoru, grupe cgterowodoropdir&nyOo- wa, benzylowa, podstawiona benzylowa, benzhy- drylowa, 2^,2Htn^jcWoroeitylowa, ninraJbiuttyllawa lub fenacyiLowa, poddaje sie reakcji z czynnikiem utleniajacym, a nastepnie, z otrzymanego odpo-11 - wiediniego i,l-dwutlen)ku o wzorze ogólnymi 1', w którym R1 ma znaczenie podane powyzej ewentu¬ alnie odsBczepia sie grupe chroniaca grupe kar¬ boksylowa, otrzymujac |azajdany zwiazek o wzo¬ rze 1A, który ewenltuaiLnie przeks^ztallica sie w do¬ puszczalna w farmacji sól w reakcji z zaisada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jaiko czynnik utleniajacy .stosuje isie nadmanganian metalu alkalicznego, nadmanganian metalu ziem alkalicznych lub organiczny nadlkwaS. 3. Sposób wedlug zasttrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2A, w kltóryim X oznacza grupe o wzorze 3A lulb 3iB, a R1 (ma iznaiozeniie podane w zasttrz. 1, utlenia sie za pomoca 0,5—5 równowaz- ndików molowych nadmaingainianu metaflu alkalicz¬ nego lulb nadmanganianu imetalu enem aflkadicz- nych, prowadzac reatoje w obojetnym w warun¬ kach reakcji rozpuszczalniku, w ternperalturze od —flO°C do50°C. - . 4. ,S|posób wedlug zastmz. ii, znamienny tym, ze zwiazek o wzonze 2A, w którymi X oznacza gru- pe o wzorze 3A lub 3B, a R1 ana znaczenie poda¬ ne w za&fcnz. 1, utlenia sie za pomoca 1—4 równo- wazndków molowych organicznego madlkwasu, pro¬ wadzac reakcje w obojetnym w warunkach reak¬ cji lozpuiszczalinilku, w temiperatarze od —Q0°C do 50°C. 5. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2A, w którym X oznacza —S—, a R1 ma znaczenie podane w zasta. i, utlenia sie za pomoca 1^-»10 równowazników moflowych nad¬ manganianu metalu alkalicznego lulb nadmanga¬ nianu metalu ziem alikailiioznyich, prowadzac reak¬ cje w obojetnym w waouinkach reakcji rozpusz- GzaUndJku, w temperaturze od —^°C do 50°C. 6. Sposób wedlug zaisitnz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2A, w którym X oznacza —S—, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, utlenia sie za pomoca' 2—6 'równowazników molowych orga¬ nicznego nadkwaisu w obojetnym w warunkach re¬ akcji irozputetzczalinilku, w temiperaturae od —20°C do ao°c. 7. Eposób wytwarzania faiimaceUtyeznie dopusz¬ czalnych nowych pochodnych 1,1-dwutlenku kwasu penkyianowego o wzonze ogólnym IB, w którym RB oznacza grupe alkanokaodbonyilookisyanetyilowa o 3-h8 atomach wegla, Walkanokarbonylookisy/ety- lowa o 4-^9 aitomach wegla, alkoksykanbonylo- oksymetylowa o 3—6 aitomach wegla, l-/aflk»lksy- kaaibonylooksy/etyiowa o 4—7 aitomach wegla, 3- HUtaJadydowa, 44mx)itonolalkitonylowa lub y4uityry- laikitonylowa-4, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ irze agólnym 2B, w którym X oznacza 6 , giru- pe o wzonze 3A lulb 3B, a RB ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem utle- Diadacym. 6. sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako azymmdfc utleniajacy stosuje sie nadmanganian metalu alkalicznego, nadmanganian metalu ziem alkalicznych lub organdczny nadlkwas. 9. Sposób wedlug zastaz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzonze 2B, w którym X oznacza grupe o wzorze 8A lub 3B, a RB ma znaczenie podane w zastrz. 7, Utlenia sie za pomoca 0,5-^5 równo- 4 SOI 2* wazników molowych nadimainganianiu metalu alka¬ licznego lub nadmanganianu^ metalu ziem aOkaMcz- nyoh, prowadzac ireakaje w obojetnym w wairiun- kaclh reakcji rozpuszczalniku, w temperaturze od 5 -h20°C do 90°C. 110. Sposób wedlug zaisltriz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2B, w którym X oznacza grupe o wzorze 3A lulb 3B, a RB ma znaczenie podane w zastrz. 7, utlenia sie za pomoca I'—4 równo¬ wazników molowych organicznego nadlkwassu, pro¬ wadzac reakcje w obojetnym w warunkach reak¬ cji rozpuszczalniku, w temperaturze od —I20°C do 50°C. 11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 15 zwiazek o wzorze 2B, w którym X oznacza —S—, a RB ma znaczenie podane w zastrz. 7, utlenia sie za pomoca 1—'10 równowazników molowych nad¬ manganianu metalu alkalicznego lulb nadimanga- niami metalu ziem alkalicznych, prowadzac reak¬ cje w obojetnym w warunikach reakcji rozpusz- czaHniku, w (temperaturze od —0O°C do 50°C. /12. Sposób wedlug zasjtrz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2B, w którym X oznacza —S—, a RB ma znaczenie podane w zaistitz. 7, utlenda sie 25 za pomoca 2-^8 równowazników moflowych orga¬ nicznego naidkwaisu w obojetnym w warunkach (reakcji rozpuszczalniku, w lemperaiturze od -h20°C do 50°C. 13. Sposób wytwarzania farmaceutycznie do¬ puszczalnych nowych pochodnych kwasu penicy- lanowego o wzonze ogólnym 1C, w którym Rc o- znacza grupe o wzorze ogólnym 10 albo wzorze ogólnym 11,, w których to wizorach Rf i R4 ozna¬ czaja grupe metylowa lub etylowa, a R* oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2C, w którym —X— oznacza —S—, grupe o wzonze 3A lub 3B, a Rc ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z czynnikiem utleniajacym. 14. Siposób wedlug zastnz. 13, znamienny tym, ze jako czyinmik utleniajacy stosuje sie nadmanga¬ nian metalu alkalicznego, nadmanganian metalu ziem alkalicznych lub organiczny nadkwas. jg il5. Sposób wedlug zaisjtnz. 13, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2C, w którym X oznacza grupe o wzorze 3A lub 3B, a Rc ma znaczenie podane w zastrz. 13, Utlenia sie za pomoca 0,5—6 równo¬ wazników molowych nadmanganianu metalu alka- w licznego lub nadmanganianu metalu izdem alkalicz¬ nych, prowadzac reakcje w obojetnym w warun¬ kach reakcji rozpuszczalniku, w itemperaitiurize od -^20°C do 50°C. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze 55 zwiazek o wzorze 2C, w którym X oznacza grupe o wizonze 3A lub 3B, a Rc ma znaczenie podane w zastrz. 13, utlenia isde za pomoca 1—4 równowaz¬ ników molowych organicznego nadkwasu, prowa¬ dzac reakcje w obojetnym w warunkach reakcji 60 iittzpu&razainiku, w temperaturze od —20°C do 50°C. 17. sposób wedlug zastaz. 13, znamienny tym, ze zwiazek o wzonze 2C, w kltóryim X oznacza —S—, a Rc ma znaczenie podane w zastnz, 13, uitHenia « sie za pomoca 1^10 równowazników (molowych*114 SOI 29 nadmanganianu metanolu alkalicznego lub nadman¬ ganianu metalu ziem alkaiiiiomych, prowadzac re¬ akcje w obajetnypn w warunkach reakcji rozpuisz- czalniiku, w temperaturze od —l20°C do 50°iCr 18. Sposób wedlug zaisitnz. 13, znamienny tym, ze .zwiazek o wzorze 2C, w którym X oznacza —S—, a Rc ima znaczenie podane w zaatnz. 13, ultilienda siie za pomoca 2—8 równiowazndJków molowych or¬ ganicznego nadlkwasu w obojetnym w wariunlfcach reakcji rozpuszczalniku, w temperaturze od —20°C do 50°C. .1.9. Sposób iwyltwarzania farmaceutycznie dopusz¬ czalnych nowych pochodnych l,lHdwu!tileinku kwaisu penieylanowego o wzorze ogólnym IB, w kitórym RB oznacza grupe 3-dftailidylowa, 4-ikirotonoiLaiktony- 30 16 Iowa, y4)utyrodaktoaiyfl0wa-4, girupe o wizorize 10 lub 11, w którym kazdy z padisitawmólków R8 i R4 oznacza atoim wodonu, rodniilk metylowy lub eity- lowy, a R5 oznacza rodmifc ailkilowy o 1—6 aito- mach wegla, znamienny tym, ze sol 1,1-dwutIeniku kwasu peniicylainowego podldajie sie reaikcji z chlor¬ kiem lub bromkiem 3-fitailMyllu, 44croton'Olakitony- lu^4 lub y-"bultyrola(kitonylu-4 allbo ze zwiazkiem o wzorze 12 lub 13, w któryim Q oznacza atom chlo¬ rowca, a R8, R4 i R8 maja wyizej podane znacze¬ nie,, prowadzac reakcje w obojetnym rozpuszczal- inilku, w temiperatunze 0—I100°C. 20. Slposób weidlug zasStriz. 1<9, znamienny tym, ze sól 1,1-idwuitlenlku kwasu penicylainowego poddaje sie reakcji z halogenkiem piwaioiloksymetylu. 0 JO """S* , COOR Wzór 1 0 .0 H- *"«S^CH3 .A-J CH, 'C00Rc Wzor 1C -s; ,.ch3 n_cH3 0 "C00RA a, U»„ '""'S oCH3 Wzor 1A Wzor V H. -"*o* XH rO- ^N- '"'C00RB H.X^ ,^CH3 JX* CHc "C00R Wzor 1B Wzor 2114 501 ' ''C00R1 Wzór 2A *'C00RB Wzor 2B 0 — S — Wzór 3A 0 T — s — Wzor 3B H 0^ ""C00RC j-N—r XH-: CH3 'COOH Wzdr 2C Wzor 4 il COOH Wzor 5 H*, ^ '^ —N. ^CHc COOH Wz.<5r 6114 501 COOH Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 R3 O -C-O-C-R5 R< Wzór 10 R3 O ¦C-O-C-O-R5 Wzór 11 R3 O I 'I = Q-C-0-C-Rb Rl Wzór 12 R3 O O.-C-0-C-O-R5 Wzór 13 PL PL PL PL PL PL