DE2824535A1 - Penicillansaeure-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Penicillansaeure-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2824535A1
DE2824535A1 DE19782824535 DE2824535A DE2824535A1 DE 2824535 A1 DE2824535 A1 DE 2824535A1 DE 19782824535 DE19782824535 DE 19782824535 DE 2824535 A DE2824535 A DE 2824535A DE 2824535 A1 DE2824535 A1 DE 2824535A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
compound
penicillanic acid
carbon atoms
dioxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782824535
Other languages
English (en)
Other versions
DE2824535C3 (de
DE2824535B2 (de
Inventor
Wayne Ernest Barth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27122691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2824535(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2824535A1 publication Critical patent/DE2824535A1/de
Publication of DE2824535B2 publication Critical patent/DE2824535B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2824535C3 publication Critical patent/DE2824535C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Penicillansäure-1,!-dioxide und deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester, welche als antibakterielle Mittel brauchbar sind, weiterhin betrifft die Erfindung die Erhöhung der Wirksamkeit von mehreren ß-Lactam-antibiotika gegenüber zahlreichen, ß-Lactamase bildenden Bakterien. Derivate von Penicillansäure-1,1-dioxid, deren Carboxygruppe durch eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe geschützt ist, sind brauchbare Zwischenprodukte für Penicillansäure-1,1-dioxid. Penicillansäure-1-oxide und bestimmte Ester hiervon sind brauchbare chemische Zwischenprodukte für Penicillansäure-1,1-dioxid und deren Ester.
Eine der bestbekannten und weit verbreitet angewandten Klasse von antibakteriellen Mitteln sind die sogenannten ß-Lactam-antibiotika. Diese Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie ein Ringsystem besitzen, das aus einem 2-Azetidinonring (ß-Lactam-Ring), der entweder an einen Thiazolidinring oder einen Dihydro-1,3-thiazinring annelliert ist, bestehen. Wenn das Ringsystem einen Thiazolidinring enthält, werden die Verbindungen generisch üblicherweise als Penicilline bezeichnet, während bei Vorliegen eines Dihydrothiazinrings im Ringsystem die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele von Penicillinen, die häufig in der klinischen Praxis eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele von üblichen Cephalosporinen sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin.
Trotz der weit verbreiteten Anwendung und der starken Aufnahme der ß-Lactam-antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben
809850/0986
sie den bedeutenden Nachteil, daß bestimnte Glieder hiervon nicht gegen bestimmte Mikroorganismen aktiv sind. Es wird angenommen, daß diese Resistenz eines besonderen Mikroorganismus gegenüber einem vorgegebenen ß-Lactam-antibiotikumin vielen Fällen daher kommt, daß der Mikroorganismus eine ß-Lactamase bildet. Die letztgenannten Substanzen sind Enzyme, welche den ß-Lactamring von Penicillinen und Cephalosporinen unter Bildung von Produkten öffnen, die keine antibakterielle Aktivität besitzen. Jedoch haben bestimmte Substanzen die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu hemmen, und wenn ein ß-Lactamaseinhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin eingesetzt wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder des Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen erhöhen oder fördern. Es wird angenommen, daß eine Förderung der antibakteriellen Wirksamkeit gegeben ist, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination einer ß-Lactamase inhibierenden Substanz und eines ß-Lactam-antibiotikums wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten.
Gemäß der Erfindung werden nun bestimmte neue chemische Verbindungen geliefert, welche neue Glieder der Klasse von als Penicilline bekannten Antibiotika sind und die als antibakterielle Mittel vorteilhaft sind. Insbesondere sind diese neuen Penicillinverbindungen Penicillansäure-1,1-dioxid sowie in vivo leicht hydrolysierbare Ester hiervon.
Zusätzlich sind Penicillansäure-1,1-dioxid und ihre in vivo leicht hydrolysierbaren Ester potente Inhibitoren für mikrobielle ß-Lactamasen. Daher betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Erhöhung der Wirksamkeit von ß-Lactam-antibiotika unter Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid und bestimmten, leicht hydrolysierbaren Estern hiervon.
Weiter betrifft die Erfindung Derivate von Penicillansäure-1,1-dioxid, die eine Carboxyschutzgruppe aufweisen, wobei diese Verbindungen als chemische Zwischenprodukte für Penicillansäure-1,1-dioxid brauchbar sind.
809850/0986
Ferner betrifft die Erfindung Penicillansäure-1-oxide und bestimmte Ester hiervon als chemische Zwischenprodukte für Penicillansäure-1,I-dioxid.
1,1-Dioxide von Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin und bestimmte Ester hiervon sind in den US-Patentschriften 3 197 466 und 3 536 698 und in einem Aufsatz von Guddal et al. in Tetrahedron Letters, No. 9 (1962) 381 beschrieben. Harrison et al. beschrieben in Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, (1976) 1772 eine Vielzahl von Penicillin-1,1-dioxiden und 1- oxiden einschließlich Methyl-phthalimidopenicillanat-1,I-dioxid, Methyl-ö^-dibrompenicillanat-l, 1-dioxid, Methylpenicillanat-1 ofoxid, Methylpenicillanat-lß-oxid, 6,6-Dibrompenicillansäure-lirf -oxid und 6,6-Dibrompenicillansäure-lß-oxid·
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
O O SH3
(D
"'''COOR1
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin R ein Wasserstoffatom, ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe ist. Unter dem Ausdruck "in vivo leicht hydrolysierbare, esterbildende Reste" sind nichttoxische Esterreste zu verstehen, welche in dem Blut und dem Gewebe von Säugetieren bzw. Menschen leicht unter Freisetzung der entsprechenden, freien Säure, d.h. der Verbindung der Formel I, worin R ein Wasεerstoffatom bedeutet, abgespalten werden. Typische Beispiele für solche leicht hydrolyse erbaren, esterbildenden Reste, die den Rest R bilden können, sind Alkanoyloxymethylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyloxy)-äthylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkanoyloxy)-äthylreste mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyloxy)-äthylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)-äthylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der 3-Phthalidylrest, der 4-Crotonolactonylrest und der f -Butyrolactoii-4-ylrest.
809850/0986
Die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, sind als antibakterielle Mittel und zur Förderung der antibakteriellen Aktivität von ß-Lactam-antibiotika geeignet. Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Penicillincarboxyschutzgruppe darstellt, sind als chemische Zwischenprodukte für die Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, brauchbar. Typische Carboxyschutzgruppen sind die Benzylgruppe und substituierte Benzylgruppen, z.B. die 4-Nitrobenzylgruppe.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der folgenden Formeln
CiL.
COOR
(II)
und
H, 1 4
Ί _J
N \
CIL
CH3
''' 1 COOR.
(III)
und Salze hiervon, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Diese Verbindungen der Formeln II und III sind Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung wird im folgenden mehr ins Einzelne gehend erläutert.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formeln I, II und III, und in der Beschreibung werden diese als Derivate von Penicillansäure bezeichnet, wobei diese durch folgende Strukturformel wiedergegeben wird:
809850/0986
: S
o ^—ν
CiL
ClL
COOU
(IV)
In der Formel IV zeigt die Bindung eines Substituenten an das bicycliscne Ringsystem in unterbrochener Linie, daß sich der Substiruent unterhalb der Ebene des bicyclischen Ringsystems befindet. Ein solcher Substituent wird als in der#-Konfiguration vorliegend bezeichnet. Ini Gegensatz dazu bedeutet eine Bindung eines Substituenten an das bicyclische Ringsystem in ausgezogener Linie, daß der Substituent oberhalb der Ebene des Ringsystems gebunden ist. Diese letztere Konfiguration wird als ß-Konfiguration bezeichnet.
In der Beschreibung wird weiterhin auf bestimmte Derivate von Cephalosporansäure Bezug genommen, welche folgende Formel besitzt:
(V)
COOH
Ia der Formel V befindet sich das Wasserstoffatom bei C-6 unterhalb der Ebene des bicyclischen Ringsystems. Die abgeleiteten Ausdrücke Desacetoxycephalo sporansäure und S-Desacetoxymethylcephalosporansäure werden zur Bezeichnung der Strukturen VE bzw. VII verwendet:
COOH
I" S
COOH
VII
809850/0986
4-Crotonolactonyl und f-Butyrolacton-4-yl beziehen sich auf die Strukturen VIII bzw. IX. Die wellenförmigen Linien sollen jedes der beiden Epinieren und Mischungen hiervon bezeichnen.
Wenn R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest in einer Verbindung der Formel I ist, handelt es sich um eine Gruppierung, welche insbesondere von einem Alkohol der Formel R -OH abstammt, so daß die Einheit COOR in einer solchen Verbindung der Formel I eine Estergruppierung darstellt. Darüber hinaus besitzt R solche Eigenschaften, daß die Gruppierung COOR in vivo leicht gespalten wird, um eine freie Carboxygruppe, COOH, freizusetzen. Dies bedeutet, daß R ein Rest des Typs ist, daß bei der Exposition einer Verbindung der Formel I, worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, gegenüber Blut oder Gewebe von Säugetieren oder Menschen leicht die Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, gebildet wird. Die Reste bzw. Gruppen R sind auf dem Penicillingebiet an sich bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Peniei 11inverbindung. Zusätzlich sollte der Rest R solche Eigenschaften besitzen, daß er einer Verbindung der Formel I pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und er bei der Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Bruchstücke freisetzt.
Wie bereits zuvor beschrieben sind die Reste R an sich bekannt und sie 1 (innen leicht durch den Fachmann auf dem Penicillingebiet identifiziert wenden. Hierzu wird auf die deutsche Offenlegungsschrift 2 517 316 verwiesen. Typische Reste für R sind der 3-Phthai idyl-, A-Crotonolactonyl-, Y"-Butyrolacton-4-ylrest und Reste der folgenden Formeln
R3 0 R3 0
I " 5 ' " 5
-C-O-C-R und -C-O-C-O-R
XI
809850/0986
3 4
worm R und R jaweils em Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen sind und R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Reste für R sind jedoch Alkanoyloxymethylreste mit 3 bis Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyloxy)-äthylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkanoyloxy)-äthylreste mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyloxy)-äthylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-äthylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- und V-Butyrolacton-4-ylrest.
Die Verbindungen der Formel I, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, können durch Oxidation einer der Verbindungen der Formeln II oder III, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Eine große Vielzahl von auf dem Gebiet der Oxidation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannten Oxidationsmitteln kann für dieses Verfahren eingesetzt werden. Besonders geeignete Reagenzien sind jedoch Metal!permanganate wie Alkalimetallpermanganate und Erdalkalimetallpermanganate sowie organische Peroxysäuren wie organische Peroxycarbonsäuren. Vorteilhafte Einzelreagenzien sind Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Wenn eine Verbindung der Formel II oder III, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, zu der entsprechenden Verbindung der Formel I unter Verwendung eines Metal!permanganates oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise durch Behandlung der Verbindung der Formel II oder III mit etwa 0,5 bis etwa 5 Mol-Äquivalenten des Permanganates und vorzugsweise etwa 1 Mol-Äquivalent Permanganat in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein System, welches weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit dem Produkt in schädlicher Weise in Wechselwirkung tritt, und üblicherweise wird Wasser verwendet. Gegebenenfalls kann ein Colösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, jedoch nicht mit dem Permanganat in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20 C bis etwa 50 C und vorzugsweise bei etwa 0 C durchgeführt. Bei etwa 0 C ist die Reaktion normalerweise innerhalb einer kurzen
809850/0986
Zeitspanne, z.B. innerhalb einer Stunde, abgeschlossen. Obwohl die Reaktion unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, wird das Arbeiten unter im wesentlichen neutralen Bedingungen bevorzugt, um eine Zersetzung des ß-Lactamringsystems der Verbindung der Formel I zu vermeiden. Tatsächlich ist es oft vorteilhaft, den pH-Wert des Reaktionsmediums in der Nähe des Neutralpunktes zu puffern. Das Produkt wird nach konventionellen Arbeitsweisen gewonnen. Jedes überschüssige Permanganat wird üblicherweise unter Verwendung von Natriunibisulfit zersetzt, und dann wird das Produkt, falls es außer Lösung ist, durch Filtration gewonnen. Es wird von dem Mangandioxid durch Extraktion hiervon in ein organisches Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen abgetrennt. Alternativ wird das Produkt, falls es nicht außer Lösung am Ende der Reaktion ist, nach der üblichen Arbeitsweise der Lösungsmittelextraktion isoliert.
Wenn eine Verbindung der Formel II oder III, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, zu der entsprechenden Verbindung der Formel I unter Verwendung einer organischen Peroxysäure, z.B. einer Peroxycarbonsäure, oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise durch Behandlung der Verbindung der Formel II oder III mit von etwa 1 bis 4 Mol-Äquivalenten und vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, sowie Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa -20 C bis etwa 500C und vorzugsweise bei etwa 25 C durchgeführt. Bei etwa 25 C werden üblicherweise Reaktionsdauern von etwa 2 bis etwa 16 Stunden angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen im Vakuum isoliert. Das Produkt kann nach konventionellen Methoden, die auf dem Fachgebiet an sich bekannt sind, gereinigt werden.
Bei der Oxidation einer Verbindung der Formel II oder III zu einer Verbindung der Formel I unter Verwendung einer organischen Peroxysäure ist es manchmal vorteilhaft, einen Katalysator wie ein Mangansalz, z.B. Mangan(II)-acetylacetonat, hinzuzusetzen.
809850/0986
Die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, kann auch durch Entfernung der Schutzgruppe R aus einer Verbindung der Formel I, worin R eine Penicillincarboxyschutzgruppe ist, erhalten werden. In diesem Fall kann R eine beliebige Carboxyschutzgruppe sein, die konventionellerweise auf dem Penicillingebiet zum Schutz von Carboxygruppen in der 3-Stellung verwendet wird. Die Identität der Carboxyschutzgruppe ist nicht kritisch. Die einzigen Anforderungen an die Carboxyschutzgruppe R sind: (i) sie muß während der Oxidation der Verbindung der Formel II oder III stabil sein und (ii) sie muß aus der Verbindung der Formel I entfernt werden können unter Anwendung von Bedingungen, bei denen das ß-Lactam im wesentlichen intakt bleibt.Typische Beispiele, die verwendet werden können, sind die Tetrahydropyranylgruppe, die Benzylgruppe, substituierte Benzylgruppen, z.B. 4-Nitrobenzyl , die Benzylhydrylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe. In diesem Zusammenhang wird auf die weiteren folgenden Druckschriften verwiesen: US-Patentschriften 3 632 850 und 3 197 466, britische Patentschrift 1 041 985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, ^8_ (1966) 852; Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36. (1971) 1259, Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry, ^9_ (J 964) 2006 und "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", herausgegeben von ίΐ. E.Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Die Penicillincarboxyschutzgruppe wird in konventioneller Weise entfernt, wobei auf die Labilität des ß-Lactamringsystems ausreichend Rücksicht genommen wird.
In gleicher Weise können Verbindungen der Formel I, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, durch Oxidation einer Verbindung der folgenden Formel hergestellt werden:
worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Dies wird in exakt derselben Weise, wie zuvor zur Oxidation einer Verbindung der Formel II oder III beschrieben, mit der Ausnahme durchgeführt, daß üblicherweise die doppelte Menge an Oxidationsmittel verwendet wird.
809850/0 9 86
Verbindungen der Formel I, worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, können direkt aus der Verbindung der Formel I, worin X ein Wasserstoffatom ist, durch Veresterung hergestellt werden. Die gewählte, spezifische Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, jedoch kann eine geeignete Methode von dem Fachmann auf dem Gebiet in einfacher Weise ausgewählt werden. Falls R aus den Gruppen 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, <T-Butyrolacton-4-yl
3 4 5 und Gruppen der Formel X und XI, worin R , R und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, ausgewählt wird, können die Verbindungen durch Alkylierung der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, mit einen 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem <T -Butyro-
lacton-4-ylhalogenid oder einer Verbindung der Formeln
3 3
RO RO
Q-C-O-C-R5 und Q-C-O-C-O-R5
t t
R4 R4
XII XIII
3 4 5
worin Q ein Halogenatom ist und R , R und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Ausdrücke "Halogenid" und "Halogen" bedeuten in der Beschreibung Derivate von Chlor, Brom und Jod. Die Reaktion wird vorteilhafterweise durch Auflösen eines Salzes der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, in einem geeigneten, polaren, organischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und anschließende Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent des Halogenids durchgeführt. Wenn die Reaktion im wesentlichen bis zum Abschluß vorangeschritten ist, wird das Produkt nach Standardarbeitsweisen isoliert. Oftmals reicht es aus, das Reaktionsmedium lediglich mit einem Überschuß an Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel zu extrahieren und dann dieses selbst durch Lösungsmittelabdampfen zu gewinnen. Üblicherweise eingesetzte Salze des Ausgangsmaterials sind Alkalimetallsalze wie das Natrium- und Kaliumsalz, sowie tert.-Aminsalze wie Salze von Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Ν,Ν-Dimethylanilin und N-Methylmorpholin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 C bis 100 C und üblicherweise bei etwa 25 C durchgeführt. Die erforderliche Zeit bis zum Abschluß variiert in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren wie der
809850/0986
Konzentration der Reaktionsteilnehmer und der Reaktionsfähigkeit der Reagenzien. Bei Betrachtung der Halogenverbindungen ergibt sich, daß ein Jodid rascher als ein Bromid reagiert, welches seinerseits rascher als das Chlorid in Reaktion tritt. Tatsächlich ist es in einigen Fällen vorteilhaft bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu 1 Mol-Äquivalent eines Alkalimetalliodide hinzuzusetzen. Dies hat den Effekt der Beschleunigung der Reaktion. Unter Berücksichtigung der zuvorgenannten Faktoren werden üblicherweise Reaktionszeiten von etwa I bis etwa 24 Stunden angewandt.
Penicillansäure-1.x-oxid, die Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff ist, kann durch Debromierung von 6,6-Dibrompenicillansäure-lOu-oxid hergestellt werden. Die Debrominierung kann unter Anwendung einer konventionellen Hydrogenolysetechnik durchgeführt werden. So wird eine Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-loC -oxid unter einer Atmosphäre von Wasserstoff oder Wasserstoff vermischt mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder Argon in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Palladium-auf-Kalziumcarbonat-katalysators gerührt oder geschüttelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Debrominierung sind niedere Alkanole wie Methanol, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermolekulare Ester wie Äthylacetat und Butylacetat, Wasser und Mischungen dieser Lösungsmittel. Jedoch ist die Auswahl von Bedingungen, unter denen die Dibromverbindung löslich ist, üblich. Die Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung wird üblicherweise bei Zimmertemperatur und einem Druck von etwa atmosphärischem Druck bis etwa 3,5 bar durchgeführt. Üblicherweise ist der Katalysator in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Dibromverbindung, bis zu einer gleichen Gewichtsmenge wie die Dibromverbindung vorhanden, obwohl größere Mengen eingesetzt werden können. Die Reaktion erfordert üblicherweise 1 Stunde, danach wird die Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff ist, durch einfaches Filtrieren und anschließende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen.
6,6-Dibrompenicillansäure-lOt-oxid wird durch Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit I Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei O-25°C für etwa 1 Stunde entsprechend der Arbeitsweise von Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I (1976) 1772 hergestellt. 6,6-Dibrompenicillansäure wird nach der Methode von Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) (1969) 2123 hergestellt.
809850/0986
Penicillansäure-lß-oxid, die Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff ist, kann durch kontrollierte Oxidation von Penicillansäure hergestellt werden. So kann es durch Behandlung von Penicillansäure mit 1 Mol-Aquivalent 3-Chlorpenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 C für etwa 1 Stunde hergestellt werden. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan, Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und niedermolekulare Ester wie Äthylacetat und Butylacetat. Das Produkt wird nach konventionellen Arbeitsweisen gewonnen.
Penicillansäure wird nach der Beschreibung der britischen Patentschrift
I 072 108 hergestellt.
Verbindungen der Formel II und III, worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, können direkt aus der Verbindung der Formel
II oder III, worin R Wasserstoff ist, durch Veresterung unter Anwendung von Standardarbeitsweisen hergestellt werden. Falls R eine 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-, T-Butyrolacton-4-ylgruppe oder eine Gruppe der Formeln
3 4 5
X oder XI, worin R , R und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, ist, können die Verbindungen durch Alkylierung der geeigneten Verbindung der Formel II oder III, worin R Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidylhalogenid, 4-Crotonolactonylhalogenid, einem f-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII hergestellt werden. Die Reaktion wird in exakt derselben Weise, wie zuvor zur Veresterung von Penicillansäure-1,1-dioxid mit einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem f-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einer Verbindung der Formeln XII oder XIII beschrieben, durchgeführt.
Alternativ können die Verbindungen der Formel II, worin R ein in vivo leicht hydrolysiert»arer, esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von 6,6-Dibrompenicillansäure und anschließende Debromierung hergestellt werden. Die Estervon 6,6-Dibrompenicillansäure werden aus 6,6-Dibrompenicillansäure nach Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure durchgeführt, wie zuvor für die Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure zu 6,6-Dibrompenicillansäure-KX-oxid beschrieben, und die Debromierung wird wie
809850/0986
zuvor für die Debromierung von öjo-Dibrompenicillansäure-lvC -oxid beschrieben, durchgeführt.
In gleicher Weise können die Verbindungen der Formel III, worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von Penicillansäure hergestellt werden. Die letztgenannten Verbindungen werden einfach durch Veresterung von Penicillansäure unter Anwendung von Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure durchgeführt, wie zuvor für die Oxidation von Penicillansäure zu Penicillansäure- lß-oxid beschrieben.
Die Verbindungen der Formel II, worin R eine Carboxyschutzgruppe ist, können auf zwei Wegen erhalten werden. Sie können dadurch hergestellt werden, daß nur Penicillansäure-ltX-oxid verwendet wird und eine Carboxyschutzgruppe hieran gebunden wird. Alternativ können sie wie folgt erhalten werden: (a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe an 6,6-Dibrompenicillansäure; (b) Oxidation der geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure zu einem geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-loC-oxid unter Verwendung von i Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure und (c) Debromierung des geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-lf% -oxids durch Hydrogenolyse.
Die Verbindungen der Formel III, worin R eine Carboxyschutzgruppe ist, können dadurch erhalten werden, daß lediglich eine Schutzgruppe an Penicillansäure-lß-oxid gebunden wird. Alternativ können sie erhalten werden durch: (a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe an Penicillansäure und (b) Oxidation der geschützten Penicillansäure unter Verwendung von 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure, wie zuvor beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III, worin R Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit basischen Mitteln Salze. Solche Salze liegen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können nach Standardarbeitsweisen hergestellt werden, wie durch Inkontaktbringen der sauren und der basischen Komponenten, üblicherweise in einem Mol-Verhältnis von 1:1 in einem wässrigen, nichtwässrigen oder partiell wässrigen
809850/0986
2024535
Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließende Filtration, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im Fall von wässrigen Lösungen, durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, welche in geeigneter Weise zur Salzbildung verwendet werden, gehören sowohl zu organischen als auch anorganischen Verbindungen, und sie schließen ein: Ammoniak, organische Amine, Alkalimetall-hydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide wie auch Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo ,4.3.0., non-5-en, Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie Natriumäthoxid und Kaliumäthoxid; Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat und Alkalimetallsalze von langkettigen Fettsäuren wie Natrium-2-äthylhexanoat.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formell I, II und III sind Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.
Wie bereits zuvor beschrieben, sind die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, antibakterielle Mittel mit mittlerer Potenz. Die in vitro Aktivität der Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, kann durch Messen der minimalen Hemmkonzentration (MIC-Werte) in ug/ml gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen gezeigt werden. Die befolgte Arbeitsweise ist die von International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Sektionen A und B: 1-90 (1970) beschriebene Arbeitsweise, wobei ein Hirn-Herz-infusionsagar (BHI agar) und eine die Impfmenge verdoppelnde Einrichtung verwendet wird. Für ein Übernachtwachstum vorgesehene Röhrchen werden mit dem 100-fachen zur Verwendung als Standardinoculum (20 000-10 000 Zellen in annähernd 0,002 ml werden auf der Agaroberflache angeordnet; 20 ml von BHi-agar/Schale) verdünnt. Zwölf 2-fache
809850/0986
Verdünnungen der Testverbindung werden verwendet, wobei die Anfangskonzentrationen der Testverbindung 200 ug/ral betragen. Einzelne Kolonien werden beim Auswerten der Platten nach 18 Stunden bei 37°C außer Acht gelassen. Die Empfänglichkeit (MIC-Wert) des Testorganismus wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die zur Herbeiführung einer kompletten Hemmung des Wachstums, festgestellt durch das bloße Auge, in der Lage ist. Die MIC-Werte für Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber verschiedenen Mikroorganismen sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:
809850/0986
TABELLE I j
Antibakterielle Aktivität in vitro von Penicillansäure-1,1-dioxid
Mikroorganisn us MIC C pg /ml.)
Staphylococcus aureus /
100
Streptococcus faecalis >200
Streptococcus pyogenes 100
Sscherichia coli 50
Pseudoraonas aeruginosa 200
Klebsiella pneumoniae 50
Proteus mirabilis ICO
Proteus morgani 100
Salmonella typhiraurium 50
Pasteurella tauitocida 50
Serratia marcescens 100
Enterobacter aerogenes 25
Enterobacter clocae 100
" Citrobacter freundii 50
Providencia 100
Staphylococcus epidermis 200
Pseudoraonas putida >200
Hemophilus influenzae >50
Neisseria gonorrhoeae 0.312
809850/09 8
Die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, sind als antibakterielle Mittel in vivo aktiv. Bei der Bestimmung einer solchen Aktivität werden experimentelle, akute Infektionen in Mäusen durch intraperitoneale Inokulation der Mäuse mit einer standardisierten Kultur des Testorganismus, suspendiert in 5 %igem Magenschleim von Schlachtschweinen erzeugt. Die Schwere der Infektion ist standardisiert, so daß die Mäuse das I-fache bis 10-fache der LD1-
Dosis des Organismus erhalten, wobei LD. das minimale Inokulum des Organismus ist, das zur sicheren Tötung von 100 % der infizierten, nichtbehandelten Kontrollmäuse erforderlich ist. Die Testverbindung wird bei den infizierten Mäusen unter Anwendung eines Vielfachdosierungsmusters appliziert. Am Ende des Tests wird die Aktivität einer Verbindung dadurch abgeschätzt, daß die Anzahl der überlebenden Tiere von den behandelten Tieren ausgezählt wird und die Aktivität der Verbindung als Prozentsatz der überlebenden Tiere angegeben wird.
Die antibakterielle Aktivität in vitro der Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, macht sie als industrielles, antimikrobielles Mittel beispielsweise bei der Wasserbehandlung, bei der Schlammkontrolle, bei der Konservierung von Anstrichmitteln und Holz wie auch für den örtlichen Auftrag als Desinfektionsmittel geeignet. Im Fall der Verwendung dieser Verbindung für einen örtlichen Auftrag ist es oftmals vorteilhaft, den aktiven Inhaltsstoff mit einem nichttoxischen Träger wie einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder einer Feuchthaltecreme zusammenzumischen. In gleicher Weise kann die Verbindung in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder Mischungen hiervon aufgelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen ist die Verwendung von Konzentrationen an aktivem Inhaltsstoff von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung bzw. das Mittel, angemessen.
Die in vivo Aktivität von Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, macht diese Verbindungen zur Kontrolle von bakteriellen Infektionen in Säugetieren und Menschen bei sowohl oraler als auch parenteraler Applikation ge-
809850/0 98 6
eignet. Die Verbindungen können Anwendung bei der Kontrolle von Infektionen finden, welche durch empfindliche Bakterien in Menschen bewirkt liurden, z.B. durch Stämme von Neisseria gonorrhoeae hervorgerufenen Infektionen.
Hinsichtlich der therapeutischen Verwendung einer Verbindung der Forael 1 oder eines Salzes hiervon bei einem Säugetier oder insbesondere beim Menschen kann die Verbindung alleine appliziert werden, oder sie kann mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln vermischt werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal appliziert werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird unter Berücksichtigung des beabsichtigten Applikationsweges ausgewählt. Beispielsweise kann für einen oralen Applikationsweg eine antibakterielle Penamverbindung gemäß der Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Pulvern, Sirupprodukten, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dergl. in Übereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Praxis verwendet werden. Das Verhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu Träger hängt natürlich von der chemischen Art, der Löslichkeit und der Stabilität des aktiven Inhaltsstoffes wie auch von der in Betracht gezogenen Dosierung ab. Jedoch enthalten pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, die ein antibakterielles Mittel der Formel I enthalten, üblicherweise von etwa 20 bis 95 % an aktivem Inhaltsstoff. Im Falle von Tabletten für die orale Anwendung umfassen üblicherweise verwendete Träger Lactose, Natriuracitrat und Salze von Phosphorsäure. Verschiedene desintegrierende Mittel wie Stärke und Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum werden üblicherweise in Tabletten verwendet. Für die orale Applikation in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und PoIyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen für eine orale Anwendung erforderlich sind, wird der aktive Inhaltsstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Gegebenenfalls können bestimmte Süßmittel und/oder Aromastoffe zugesetzt werden. Für die parenterale Applikation, welche die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Anwendung einschließt, werden üblicherweise sterile Lösungen des aktiven Inhaltsstoffes hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so eingestellt werden, daß die Präparation isotonisch gemacht wird.
809850/0986
Wie zuvor beschrieben sind die antibakteriellen Mittel gemäß der Erfindung bei Menschen gegenüber empfindlichen Organismen von Nutzen. Der verordnende Arzt bestimmt letztlich die geeignete Dosis für einen bestimmten Patienten, und diese kann erwartungsgemäß entsprechend dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des individuellen Patienten variieren, ebenso von der Art und der Schwere der Symptome des Patienten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral bei Dosierungen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eingesetzt, sowie parenteral bei Dosierungen von etwa 10 bis etwa 400 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Diese Werte dienen jedoch nur der Erläuterung, und in einigen Fällen kann es erforderlich sein, Dosismengen außerhalb dieser Grenzwerte anzuwenden.
Wie jedoch zuvor beschrieben sind die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, potente Inhibitoren für mikrobielle ß-Lactamasen und sie erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegen zahlreiche Mikroorganismen, insbesondere diejenigen, die ß-Lactamase bilden. Die Art und Weise, in welcher diese Verbindungen der Formel I die Wirksamkeit von einem ß-Lactam-antibiotikum erhöhen, kann anhand von Experimenten abgeschätzt werden, bei denen der MIC-Wert eines vorgegebenen Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formel I alleine gemessen werden. Diese MIC-Werte werden dann mit den MIC-Werten verglichen, welche mit einer Kombination des vorgegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formel I erzielt werden. Wenn die antibakterielle Potenz der Kombination signifikant größer ist, als aus den Potenzen der einzelnen Verbindungen vorhersagbar war, wird dies als eine Erhöhung der Aktivität angesehen. Die MIC-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", herausgegeben von Lenette, Spaulding und Truant, 2. Auflage (1974) American Society for Microbiology beschriebenen Methode gemessen.
Die Ergebnisse von Experimenten, die zeigen, daß Penicillansäure-1,1-dioxid die Wirksamkeit von Ampicillin erhöht, sind in der Tabelle II wiedergegeben. Aus der Tabelle II ist ersichtlich, daß der häufigste MIC-Wert von Ampicillin und von Penicillansäure-1,1-dioxid gegen 19
809850/0986
2824S35
ampicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus 200 ug/nl beträgt. Jedoch liegen die häufigsten MIC-Werte von Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid in Kombination bei 1,56 bzw· 3,12 ug/ml. Anders ausgedrückt bedeutet dies, daß während Ampicillin alleine einen häufigsten MIC-Wert von 200 ug/ml gegen die 19 Stämme von Staphylococcus aureus besitzt, sein häufigster MIC-Wert auf 1,56 lig/ml in Anwesenheit von 3,12 ug/ml Penicillansäure-1,1-dioxid reduziert wird. Die anderen Werte der Tabelle II zeigen eine Steigerung der antibakteriellen Wirksamkeit von Ampicillin gegenüber 26 ampicillin-resistenten Stämmen von Haemophilus influenzae, 18 ampicillin-resistenten Stämmen von Klebsiella pneumoniae und 15 Stämmen von anaeroben Bacteroides fragilis. Die Tabellen III, IV und V zeigen die Steigerung der antibakteriellen Potenz von Benzylpenicillin (Penicillin G), Carbenicillin (Jc-Carboxybenzylpenicillin) bzw. Cefazolin gegenüber Stämmen von S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae und Bacteroides fragilis.
809850/0986
Tabelle II
Einfluß von Penicillansäure-1,l-dioxid (PA-I,1-dioxid) aul die antibakteriell Aktivität von Ampicillin
CD CD CO CO
CO OO CD
Mikroorganismus
Anzahl der Stämme
Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsieila pneumoniae
Bacteroides fragilis '5
häufigster MIC-Wert von Ampicillin alleinc
200
200
>400
50
häufigster MIC-Wert von PA-I,1-dioxid al Ιοί IK*
häufigste MIC-Worte von Ampicillin
und PA-I,1-dioxid in Kombination
Aiiip ί c i 11 i li
1,56
0,78
6,25
1,56
l'A-1 , I-di ox iil
3,12
3,12
6,25
0,78
IS3
OO
:ro
cn co cn
Tabelle III
Einfluß von Penicil]ansüure-1,!-dioxid (ΡΛ-1,l-dioxid) auf die antibakterielle Aktivität von Penicillin G
O CD OO
O CD OO
Mikroorganismus
Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Bacteroides fragilis
Anzahl der häufigster häufigster
Stämme MIC-Wert von MIC-Wert von
Penicillin G PA-I,l-dioxid
al 1 eine al leint1
20 200 200
25 50 100
24 400 50
15 25 50
häufigste MIC-Worte von Penicillin G und PA-I,l-dioxid in Kombination
1 I in
3,12
0,78
25
1,56
ΓΛ-1,l-dioxid
6,25
1,56
12,5
0,39
cn co cn
Tabelle
Einfluß von Penicillansäure-1,I-dioxid (PA-I,1-dioxid) auf die antibakterielle Aktivität von Carbenicillin
σ co oo
—.' σ co
Mikroorganismus
Anzahl der Stämme
Staphylococcus aureus
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae
Bacteroides fragilis
häufigster MIC-Wert von Carbenicillin a11ei nc
häufigster MIC-Wert von PA-I,1-dioxid al ΙοίiK1
häufigste MlC-Wortu von CarluMii e i 1 1 in und PA-I,I-dioxid in Kombination
12,5 6,25 >400 50
Carbon iri 1 1 in
I1A-I ,1-dioxid
6,25
0,39
50
3,12
6,25 0,78 6,25 0,78
■as
OJ Cn
Tabelle V
Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-I,1-dioxid) auf die antibakterielle Aktivität von Cefazolin.
O CO OO
σ co α> co
Mikroorganismus
Anzahl der Stämme
häufigster MIC-Wert von Cefazolin alleine
häufigster MIC-Wert von PA-I,1-dioxid alleine
Staphylococcus aureus
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae Bacteroides fragilis
0,78 25 100 200
häufigste MIC-Werte von Cefazolin
und PA-I,1-dioxid in Kombination
Cefazolin
0,2
3,12
6,25
6,25
PA-1, 1 -d ι ο χ i d
25
0 ,20
25
6 ,25
:r-o
-F-
■cr\
CO
cn
Die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, fördern die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-antibiotika in vivo. Dies bedeutet, daß sie die Menge an Antibiotikum herabsetzen, die zum Schutz von Mäusen gegenüber eine sonst lethale Einimpfung von bestimmten, ß-Lactamase bildenden Bakterien erforderlich ist,
Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, zur Förderung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-antibiotikums gegenüber ß-Lactamase bildenden Bakterien macht sie für eine Coapplikation mit ß-Lactam-antibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann diese Verbindung der Formel I mit dem ß-Lactam-antibiotikum zusammengemischt werden, und die beiden Mittel können hierdurch gleichzeitig appliziert werden. Alternativ kann diese Verbindung der Formel I als separates Mittel während des Verlaufs einer Behandlung mit einem ß-Lactam-antibiotikum appliziert werden. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, bei dem Subjekt mit der Verbindung der Formel I eine Vordosierung vorzunehmen, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactam-antibiotikum begonnen wird.
Bei Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder einem in vivo leicht hydrolysierbaren Ester hiervon zur Förderung der Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums wird es vorzugsweise in einer Formulierung mit üblichen, pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln appliziert. Die zuvor erläuterten Methoden zur Formulierung bei der Anwendung von Penicillansäure-1 ,1-dioxid oder einem in vivo leicht hydrolysierbaren Ester hiervon als einziges, antibakterielles Mittel können angewandt werden, wenn eine Coapplikation mit einem anderen ß-Lactam-antibiotikum beabsichtigt ist. Eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. ein Arzneimittel, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein ß-Lactam-antibiotikum und Penicillansäure-I,1-dioxid oder einen leicht hydrolysierbaren Ester hiervon enthält, kann normalerweise von etwa 5 bis etwa 80 % des pharmazeutisch annehmbaren Trägers in Gewicht enthalten.
809850/0986
2024535
Bei der Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines in vivo leicht bydrolysierbaren Esters hiervon in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-antibiotikum kann das Sulfon oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, appliziert werden. Obwohl der verordnende Arzt letztlich die anzuwendende Dosierung bei einem Patienten bestimmt, liegt das Verhältnis der täglichen Dosismengen des Penicillansäure-1,1-dioxids oder des Esters hiervon und des ß-Lactam-antibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Weiterhin liegt bei Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines in vivo leicht hydrolysierbaren Esters hiervon in Kombination mit einem weiteren ß-Lactam-antibiotikum die tägliche, orale Dosismenge jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht, und die tägliche parenterale Dosismenge für jede Komponente beträgt normalerweise etwa 10 bis etwa 400 mg pro kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch nur der Erläuterung, und in einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosismengen außerhalb dieser Grenzwerte anzuwenden.
Typische ß-Lactam-antibiotika, mit denen Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester coappliziert werden können, sind:
6-(2-Phenylacetamido)-penicillansäure,
6-(2-Phenoxyacetamido)-penicillansäure,
6-(2-Phenylpropionamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-jf4-hydroxyphenyl7-acetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2- [1,4-cyclohexadienylJ-acetamido)-penicillansäure, 6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2- £3-thienylJ-acetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-/4-Äthylpiperazin-2,3-dion-l-carboxamidoJ -2-phenylacetamido)-
penicillansäure,
6-(D-2- [ 4-hydroxy-1,S-naphthyridin-S-carboxamidoJ -2-phenylacetamido)-
penicillansäure,
6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2- / Imidazolidin-2-on-l-carboxamidoJ -2-phenylacetamido)-penicillansäure,
809850/0986
2024535
6-(D-/3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-I-carboxamidoI-2-phenylacetamido)-
penici Hans Mure,
6-( IHexahydro-IH-azepin-l-yl7-methylenamino)-penicillansäure, Acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat,
Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-,.4-hydroxyphenyl^'-acetamido )-penicillanat,
Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenyIacetamido)-penicillanat,
Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-|_4-hydroxyphenylj-acetaniido)-penicillanat,
l-(A'thoxycarbonyloxy)-äthyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillanat,
l-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamLdo)-penicillanat,
1 - (A'thoxycarbonyloxy) -äthyl-6- (D-2-amino-2-r4-hydroxyphenyl7-acetamido) -
penicillanat,
3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillanatJ 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-£4-hydroxyphenylj -acetamido)-penicillanat, 6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetainido)-penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-{.5-Indanyloxycarbonyl;-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Phenoxycarbonyl-2-'_"3-thienyl_ -acetamido)-penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl_ -acetamido)-penicillansäure, 6-(2-r5-Indanyloxycarbonyl/-2-/_3-thienyl7-acetamido)-penicillansäure,
6- (2,2-0111^1^1-5-0X0-4^116^1-1-imidazolidinyl) -penicillansäure, 7-(2-(2-ThienylJ-acetamido)-cephalosporansäure,
7- (2-/.Ί -TetrazolylJ-acetamido-S- (2-f5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl7-thiomethyl) -3-
desacetoxymethylcephalosporansäure,
7-(D-2-Amino—2-phenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure,
7-Ä--Methoxy-7-(2-£2-thienylJ-acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxy-
methylcephalosporansäure,
7-(2-Cyanoacetamido)-cephalosporansäure,
7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-/J-methyltetrazolyl7-thiomethyl)-3-
desacetoxymethylcephalosporansäure,
7-(2-i.4-PyridylthioJ7-acetamido)-cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-il,4-cyclohexadienylJ-acetamido)-cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylace tamido)-cephalo sporans äure und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
809850/0986
~37~ 2024535
Wie dem Fachmann an sich bekanntj sind einige der zuvorgenannten ß-Lactamverbindungen bei der oralen oder parenteralen Applikation wirksam, während andere nur bei Applikation auf parenteralem Weg wirksam sind. Wenn Penicillansäure-1,1-dioxid oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester hiervon gleichzeitig, d.h. zusammengemischt, mit einem ß-Lactam-antibiotikum, das nur bei parenteraler Appliation wirksam ist, verwendet wird, ist eine Kombinationsformulierung erforderlich, die für die parenterale Anwendung geeignet ist. Wenn das Penicillansäure-1,1-dioxid oder der Ester hiervon gleichzeitig (zusammengemischt) mit einem ß-Lactam-antibiotikum, das oral oder parenteral wirksam ist, gleichzeitig verwendet werden soll, können für entweder die orale oder parenterale Applikation geeignete Kombinationen hergestellt werden. Weiterhin ist es möglich, Präparationen des Penicillansäure-1,1-dioxids oder des Esters hiervon oral zu applizieren, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-antibiotikum parenteral appliziert wird, ebenfalls ist es möglich, Präparationen des Penicillansäure-1,1-dioxids oder des Esters hiervon parenteral zu applizieren, während gleichzeitig das weitere ß-Lactam-antibiotikum oral gegeben wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die IR-Spektren (Infrarotspektren) wurden an Kaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder als Nujol-Präparate gemessen, und die der Zuordnung dienenden Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Die Spektren der kernmagnetischen Resonanz (NMR) wurden bei 60 MHz an Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d,) oder Deuteriumoxid (D„0) gemessen, und die Stellungen der Spitzen sind in Teilen pro Million (ppm) abwärts von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat angegeben. Die folgenden Abkürzungen für die Spitzenformen werden verwendet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quartett; m = Multiplett.
809850/098 6
Beispiel I Penicillansäure-·!, 1-dioxid
Zu einer Lösung von 6,51 g = 41 tnir.ol Kaliumpermanganat in 130 ml Wasser und 4,95 ml Eisessig, abgekühlt auf etwa 5 C, wurde eine kalte (etwa 5 C) Lösung von 4,58 g = 21 mraol des Natriumsalzes von Penicillansäure in 50 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten bei etwa 5 C gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt. Festes Natriumbisulfit wurde zugesetzt, bis die Farbe des Kaliumpermanganates verschwunden war, dann wurde das Gemisch filtriert. Zu dem wässrigen Filtrat wurde die Hälfte seines Volumens an gesättigter Natriumchloridlösung hinzugegeben, dann wurde der pH-Wert auf 1,7 eingestellt. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei 3,47 g des in der Überschrift genannten Produktes erhalten wurden. Die wässrige Mutterlauge wurde mit Natriumchlorid gesättigt und weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei eine weitere Menge von 0,28 g des Produktes erhalten wurden. Die Gesamtausbeute betrug daher 3,75 g (Ausbeute 78 "Z), Das NMR-Spektrum (DMSO-d,) des Produktes zeigte Absorptionen bei 1,40 (s,3H), 1,50 (s,3H), 3,13 (d von d's, IH, Jj = 16 Hz, J2 = 2 Hz), 3,63 (d von d's, IH, Jj = 16 Hz, J2 = 4Hz), 4,22 (s, IH) und 5,03 (d von d's, IH, J1 = 4 Hz, J2 = 2 Hz) ppm.
Beispiel 2 Benzylpenicillanat-l,1-dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 6,85 g = 24 mmol Benzylpenicillanat in 75 ml von an Äthanol freiem Chloroform unter Stickstoff in einem Eisbad wurden in zwei Portionen, mehrere Minuten voneinander getrennt, 4,78 g 85 % reine 3-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten in dem Eisbad und dann für 45 Minuten ohne äußere Kühlung fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässrigem Alkali (pH = 8,5) und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde es getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 7,05 g Rückstand erhalten wurden. Die Prüfung des Rückstandes zeigte, daß er ein 5,5:1-Gemisch von Benzylpenicillanat— 1 -oxid und Benzylpenicillanat-l, 1-dioxid war.
809850/0986
Zu einer gerührten Lösung von 4,85 g des zuvor erhaltenen 5,5:1 Sulfoxid-Sulfon-gemisches in 50 ml von Äthanol freiem Chloroform unter Stickstoff wurden 3,2 g 85 IS reine 3-Chlorperbenzoesäure bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 Stunden gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde zu Wasser bei pH = 8,0 hinzugegeben, dann wurden die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser bei pH = 8,0 und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde sie unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 3,59 g der in der Überschrift genannten Verbindung. Das XMR-Speic trum des Produktes (in CDCl-) zeigte Absorptionen bei:
1,28 (s, 3H), 1,58 (s,3H), 3,42 (m,2H), 4,37 (s,lH), 4,55 (m, IH), 5,18 (q,2H, J = 12 Hz) und 7,36 (s,5H) ppm.
Beispiel 3
Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 8,27 g Benzylpenicillanat-1,1-dioxid in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 10 ml Äthylacetat wurden langsam 10 ml Wasser und anschließend 12 g 5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat hinzugesetzt. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,7 bar für 40 Minuten geschüttelt, dann wurde es durch Diatomeenerde (Supercel) filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol und mit wässrigem Methanol gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden zu dem Filtrat hinzugesetzt. Die vereinigte Lösung wurde im Vakuum zur Entfernung des größten Teiles der organischen Lösungsmittel eingedampft, dann wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser bei einem pH-Wert von 2,8 verteilt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, und die wässrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem 1:2-Gemisch von Äthylacetat-Äther aufgeschläimnt, wobei 2,37 g der in der Überschrift genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 148-51°C erhalten wurden. Das Äthylacetat-Äthergemisch wurde eingedampft, wobei weitere 2,17 g des Produktes erhalten wurden.
809850/0986
Beispiel 4 Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid
Zu 0,615 g = 2,41 mmol Penicillansäure-1,1-dioxid in 2 ml N,N-Dimethylformaraid wurden 0,215 g = 2,50 mmol Diisopropyläthylamin und anschließend 0,365 ml Chlormethylpivalat hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur für 24 Stunden gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 0,700 g des in der Überschrift genannten Produktes als Feststoff mit F. 103-4 C erhalten wurden. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCl-) zeigte Absorptionen bei: 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H)5 1,62 (s, 3H), 3,52 (m, 2H),4,47 (s, IH), 4,70 (m, IH), 5,73 (d, IH, J = 6,0 Hz) und 5,98 (d, IH, J = 6,0 Hz).
Beispiel 5
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das hier verwendete Pivaloyloxymethylchlorid durch eine äquimolare Menge von Acetoxymethylchlorid, Propionyloxymethylchlorid bzw. Hexanoyloxymethylchlorid ersetzt wurde, wobei erhalten wurden: Acetoxymethylpenicillanat-l,1-dioxid,
Propionyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid bzw. Hexanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid,
Beispiel 6 3-Phthalidylpenicillanat-l,1-dioxid
Zu 0,783 g = 3,36 mmol Penicillansäure-1,1-dioxid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,47 ml Triäthylamin und anschließend 0,715 g 3-Bromphthalid hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 7,0 angehoben, und die Schichten wurden vonein-
809850/0986
= 41= 2824635
ander getrennt. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde sie unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei das in der Überschrift genannte Produkt als weißer Schaum zurückblieb. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCl_) zeigte Absorptionen bei:
1,47 (s, 6H), 3,43 (m, IH), 4,45 (s, IH), 4,62 (m, IH), 7,40 und 7,47 (2s's, IH) und 7,73 (m, 4H) ppm.
Bei der Wiederholung dieser Arbeitsweise mit der Ausnahme, daß das 3-Bromphthalid durch 4-Bromcrotonolacton bzw. 4-Brom-V-butyrolacton ersetzt wurde, wurden erhalten:
4-Crotonolactonylpenicillanat-l,1-dioxid bzw. V-Butyrolacton^-yl-penicillanat-i, 1-dioxid.
Beispiel 7 l-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid
Ein Gemisch von 0,654 g Penicillansäure-1,1-dioxid, 0,42 ml Triäthylamin, 0,412 g 1-Chloräthyl-äthylcarbonat, 0,300 g Natriumbromid und 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur für 6 Tage gerührt. Dann wurde es durch Verdünnen hiervon mit Äthylacetat und Wasser aufgearbeitet, und der pH-Wert wurde dann auf 8,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde sie unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wobei 0,390 g der in der Überschrift genannten Verbindung als Öl zurückblieben.
Dieses Produkt wurde mit einer annähernd gleichen Menge eines gleichen Materials aus einem vergleichbaren Versuch kombiniert. Das kombinierte Produkt wurde in Chloroform aufgelöst, und es wurde 1 ml Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, dann wurde das Chloroform durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand
809850/0986
wurde zwischenÄthylacetat und Wasser bei pH = 8 verteilt. Das abgetrennte
und getrocknete Äthylacetat wurde dann im Vakuum eingedampft, wobei 150 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute etwa 7 %). Das IR-Spektrum (Film) des Produktes zeigte Absorptionen bei 1805 und 1763 cm
Das NMR-Spektrum (CDCl.,) zeigte Absorptionen bei: 1,43 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 3,9 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,37 (m, IH), 4,63 (m, IH) und 6,77 (m, IH) ppm.
Beispiel 8
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das l-Chloräthyl-äthylcarbonat durch eine äquimolare Menge des geeigneten I-
Chloralkyl-alkylcarbonates, !-(Alkanoyloxy)-äthylchlorids oder 1-Methyl-l-(alkanoyloxy)-äthylchlorids unter Bildung der folgenden Verbindungen ersetzt
wurde:
Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat—1,1-dioxid, A'thoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Methoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Butoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Acetoxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Butyryloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Pivaloyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Hexanoyloxy)-Mthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-Methyl-l-(acetoxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid bzw. l-Methyl-l-(isobutyryloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid.
Beispiel 9
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das Chlorinethylpivalat durch eine äquimolare Menge von Benzylbromid bzw. 4-Nitrobenzylbromid ersetzt wurde, um Benzylpenicillanat-1,1-dioxid bzw. 4-Nitrobenzylpenicillanat-1,1-dioxid herzustellen.
809850/0986
Beispiel 10 Penicillansäure-1-χ -oxid
Zu 1,4 g vorhydriertem 5 % Palladiuni-auf-Calciumcarbonat in 50 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,39 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-lX-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3,2 bar und 25 C für 1 Stunde geschüttelt, dann wurde es filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans eingedampft, dann wurde die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 0,5 g Material erhalten wurden, die weitgehend Benzylpenicillanat-1 '.-oxid zu sein schienen.
Dieses Benzylpenicillanat-1 otf—oxid wurde mit weiteren 2,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-ΐΛ. -oxide vereinigt und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wurde zu 4,0 g 5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat in 50 ml Wasser hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3,2 bar und 250C über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform gereinigt. Hierbei wurden 0,50 g Material erhalten.
Dieses Material wurde bei etwa 3,2 bar und 25°C in Wasser-Methanol (1:1) mit 0,50 g 5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat für 2 Stunden hydriert. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0,50 g 5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat zugegeben, und die Hydrierung wurde bei 3,2 bar und 25 C über Nacht fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende, wässrige Phase wurde auf pH = 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden über Na„S0, getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei 0,14 g Penicillansäure-1 oi--oxid erhalten wurden. Das NMR-Spektrum
(CDCl^/üMSO-d,) zeigte Absorptionen bei:
1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, IH) und 4,54 (m, IH) ppm. Das IR-Spektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1745 cm
809850/0986
Beispiel 11 Penicillansäure-1 CC -oxid
Zu 1,0g vorhydriertem 5 % Palladiun-auf-Calciumcarbonat in 30 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-l ν-oxid hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3,2 bar und 25°C für 1 Stunde geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung des Methanols konzentriert. Die zurückbleibende, wässrige Phase wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt, auf pH = 7 eingestellt und mit Äther· gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann auf pH = 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden über Na„S0, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei Penicillansäure-1 \-oxid erhalten wurde.
Beispiel 12 Penicillansäure-1ß-oxid
Zu einer gerührten Lösung von 2,65 g = 12,7 mmol Penicillansäure in Chloroform bei 0 C wurden 2,58 g 85 % reine 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde langsam eingeengt, bis eine Niederschlagsbildung begann. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Eindampfen abgebrochen, und das Gemisch wurde mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,615 g Penicillansäure-1 ß-oxid mit F. 140-3 C erhalten wurden. Das IR-Spektrum des Produktes (CHCl--Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775 und 1720 cm Das NMR-Spektrum (CDCl^/DMSO-d,) zeigte Absorptionen bei: 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, IH) und 5,05 (m, IH) ppm. Aus dem NMR-Spektrum ergab sich eine etwa 90 %ige Reinheit des Produktes.
Die Untersuchung der Chloroform-Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres Penicillansäure-1ß-oxid und ebenfalls eine geringe Menge an Penicillansäure-IX-oxid enthielt.
809850/0986
Beispiel 13
Die Veresterung von Penicillansäure-lCX -oxid oder Penicillansäure-lß-oxid, je nach Wunsch, mit dem erforderlichen Alkanoyloxychlorid entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 5 ergab die folgenden Verbindungen:
Acetoxymethylpenicillanat-lX-oxid, Propionyloxymethylpenicillanat-1A -oxid, Pivaloyoxymethylpenicillanat-1 ,"v -oxid, Acetoxymethylpenicillanat-lß-oxid, Propionyloxymethylpenicillanat-1ß-oxid bzw. Pivaloyloxymethylpenicillanat-lß-oxid.
Beispiel 14
Die Reaktion von Penicillansäure-ΙΛ· -oxid oder Penicillansäure-lß-oxid mit 3-Bromphthalid, 4-Bromcrotonolacton oder 4-Brom- Γ-butyrolacton, je nach Wunsch, ergab die folgenden Verbindungen:
3-Phthalidylpenicillanat-l'X -oxid, 4-Crotonolactonylpenicillanat-l 'Λ-oxid, 3-Phthalidylpenicillanat-lß-oxid, 4-Crotonolactonylpenicillanat-lß-oxid bzw. Y^Bu tyrolacton-4-yl-penicillanat-lß-oxid.
Beispiel 15
Die Reaktion von Penicillansäure-1^ -oxid oder Penicillansäure-lß-oxid, je nach Wunsch, mit dem erforderlichen 1-Chloralkyl-alkylcarbonat oder 1—(Alkanoyloxy)-äthylchlorid entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 7 ergab die folgenden Verbindungen:
1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-1%-oxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-lOt -oxid, Äthoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l <%-oxid, Isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l%-oxid, l-(Methoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-lX-oxid,
809850/0986
2824B35
!-(ButoxycarbonyloxyJ-äthylpenicillanat-lλ.-oxid, 1 -(Acetoxy)-äthylpenicillanat-l X.-oxid,
l-(Butyryloxy)-äthylpenicillanat-l', -oxid,
l-(Pivaloyloxy)-äthylpenicillanat-lX-oxid,
l-CÄthoxycarbonylox^O-äthylpenicillanat-lß-oxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-lß-oxid, Äthoxycarbonyloxymethylpenicillanat-lß-oxid, Isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-lß-oxid, l-CMethoxycarbonyloxyi-äthylpenicillanat-Iß-oxid, 1-(Bu toxycarbonyloxy)-äthylpenici1lanat-1ß-ox id, !-(AcetoxyJ-äthylpenicillanat-lß-oxid,
1-(Butyryloxy)-äthylpenicillanat-lß-oxid bzw. l-(Pivaloyloxy)-äthylpenicillanat-lß-oxid.
Beispiel 16
Die Reaktion von Penicillansäure-1X-oxid und Penicillansäure-lß-oxid mit Benzylbromid nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ergab Benzylpenicillanat-1X-oxid bzw. Benzylpenicillanat-lß-oxid. In gleicher Weise ergibt die Reaktion von Penicillansäure-1 X-oxid und Penicillansäure-lß-oxid mit 4-Nitrobenzylbromid nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 4-Nitrobenzylpenicillanat-l-X-oxid bzw. 4-Nitrobenzylpenicillanat-1ß-oxid.
Beispiel 17 Penicillansäure-l,1-dioxid
Zu 2,17 g = 10 mmol Penicillansäure-lOC-oxid in 30 ml an Äthanol freiem Chloroform bei ca. 0°C wurden 1,73 g = 10 mml 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei etwa 0 C und dann für weitere 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei Penicillansäure-1,1-dioxid erhalten wurde.
809850/0986
Beispiel 18
Die Arbeitsweise von Beispiel 17 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das hierin verwendete Penicillansäure-1 X.-oxid durch die folgenden Verbindungen ersetzt wurde:
Penicillansäure-1ß-oxid,
Acetoxymethylpenicillanat-l.X -oxid, Propionyloxymethylpenicillanat-1 '.C -oxid, Pivaloyoxymethylpenicillanat-l v_-oxid, Acetoxymethylpenicillanat-1ß-oxid, Propionyloxymethylpenicillanat-1ß-oxid, Pivaloyloxymethylpenicillanat-1ß-oxid, 3-Phthalidylpenicillanat-l X.-oxid, 3-Phthalidylpenicillanat-lß-oxid, l-(3.thoxycarbonyloxy)-athylpenicillanat-l;\,-oxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1 -\ -oxid, Äthoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l '.. -oxid, Isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l \,-oxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-l-λ. -oxid, 1 - (Butoxycarbonyloxy) -äthylpenicillanat-1 .'',-oxid, l-(Acetoxy)-äthylpenicillanat-l'/, -oxid, 1-(Bu tyryloxy)-äthylpenici1lanat-1 \-oxid, l-(Pivaloyloxy)-äthylpenicillanat-l λ,-oxid, 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-lß-oxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-lß-oxid, Äthoxycarbonyloxymethylpenicillanat-·! ß-oxid, Isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-lß-oxid, l-(Methoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-1ß-oxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-1ß-oxid, 1-(Acetoxy)-äthylpenicillanat-Iß-oxid, 1-(Butyryloxy)-äthylpenicillanat-1ß-oxid bzw. l-(Pivaloyloxy)-äthylpenicillanat-1ß-oxid,
wobei erhalten wurden:
809850/0986
Penicillansäure-l,1-dioxid,
Acetoxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, Propionyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, Pivaloyloxymethylpenici1lanat-1,1-diox id, Acetoxymethylpenicillanat-I,1-dioxid, Propionyloxyraethylpenicillanat-l,!-dioxid, Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, 3-Phthalidylpenicillanat-l,1-dioxid, 3-Pthhalidylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, Xthoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid 1-(Methoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-1,I-dioxid, l-(Butoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, 1-(Acetoxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, I-(Butyryloxy)-äthylpenicillanat-I,1-dioxid, l-(Pivaloyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylpenicitlanat-l,I-dioxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l,I-dioxid, Äthoxycarbonyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-1,1-dioxid, l-(Butoxycarbonyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Acetoxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-(Butyryloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid bzw. l-(Pivaloyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid.
Beispiel 19
Die Oxidation von Benzylpenicillanat-1 Λ,-oxid und Benzylpenicillanat-lß-oxid mit 3-Chlorperbenzoesäure entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 17 ergibt in jedem Fall Benzylpenicillanat-1,1-dioxid.
In gleicher Weise ergibt die Oxibtion von 4-Nitrobenzylpenicillanat-luc-oxid und 4-Nitrobenzylpenicillanat-lß-oxid mit 3-Chlorperbenzoesäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 4-Nitrobenzylpenicillanat-l,1-dioxid.
809850/0986
Beispiel 20 Penieillansäure-1,1-dioxid
Die Hydrogenolyse von 4-Nitrobenzylpenicillanat-I,1-dioxid entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 3 ergibt Penicillansäure-1,1-dioxid.
Beispiel 21 Natriumpenieillanat-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 32,75 g = 0,14 raol Penicillansäure-1,1-dioxid in 450 nl Äthylacetat wurde sine Lösung von 25,7 g = 0,155 mol Natrium-2-äthylhexanoat in 200 ml Äthylacetat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurde ein weiterer 10 %iger Überschuß an Natrium-2—äthylhexanoat in einem kleinen Volumen von Äthylacetat hinzugegeben. Das Produkt begann unmittelbar auszufallen. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgeführt, dann wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt. Er wurde aufeinanderfolgend mit Äthylacetat, mit 1:1 Äthylacetat-Äther und nit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde dann über Phosphorpentoxid bei etwa 0,1 mm Hg während 16 Stunden bei 25°C getrocknet, wobei 36,8 g des in der Überschrift genannten Natriumsalzes erhalten wurden, das mit einer geringen Menge an Äthylacetat verunreinigt war. Der Äthylacetatgehalt wurde durch Erhitzen auf 100°C während 3 Stunden unter Vakuum herabgesetzt.
Das IR-Spektrum dieses Endproduktes (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1786 und 1608 cm"1.
Das NMR-Spektrum (D?0) zeigte Absorptionen bei:
1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,35 (d von d's, IH, Jj = 16 Hz, J2 = 2 Hz), 3,70 (d von d's, IH, J} = 16 Hz, J9 = 4 Hz), 4,25 (s, IH) und 5,03 (d von d's, IH, Jj = 4 Hz, J2 = 2 Hz) ppm.
Das in der Überschrift genannte Natriumsalz kann ebenfalls unter Verwendung von Aceton anstelle des Äthylacetates hergestellt werden.
809850/0986
Beispiel 22 Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einem Gemisch von 7600 ml Wasser und 289 ml Eisessig wurden portionsweise 379,5 g Kaliumpermanganat hinzugegeben. Dieses Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde es auf 0 C abgekühlt. Hierzu wurde dann unter Rühren ein Gemisch gegeben, das aus 270 g Penicillansäure, 260 ml 4 N Natriumhydroxidlösung und 2400 nl Wasser (pH 7,2) hergestellt worden und dann auf 8 C gekühlt worden war. Die Temperatur stieg auf 151C während dieser Zugabe an. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches wurde auf 5 C herabgesetzt und das Rühren wurde für 30 Minuten fortgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 142,1 g Natriumbisulfit portionsweise während 10 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 10 C gerührt, dann wurden 100 g Diatomeenerde (Supercel) zugesetzt. Nach weiterem Rühren von 5 Minuten wurde das Gemisch filtriert. Zu dem Filtrac wurden 4,0 1 Äthylacetat zugesetzt, dann wurde der pH-Wert der wässrigen Phase auf 1,55 unter Verwendung von 6N Salzsäure erniedrigt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt und mit mehreren weiteren Äthylacetatextriikten vereinigt. Die vereinigte, organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und fast bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde mit 700 ml Äther bei 10 C für 20 Minuten gerührt, dann wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt. Hierbei wurden 82,6 g (Ausbeute 26 %) der in der Überschrift genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 154-155,5 C (Zers.) erhalten.
Beispiel 23 Pivaloyloxymethylpenieillanat-l,1-dioxid
Zu einer Lösung von 1,25 g Pivaloyloxymethylpenicillanat in 40 ml Chloroform, abgekühlt auf etwa -150C, wurden 0,8 g 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde bei etwa -15°C 20 Minuten gerührt, dann wurde es sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Die Analyse der erhaltenen Lösung durch NMR zeigte, daß sie sowohl das 1o6 — als auch das lß-Oxid enthielt.
809850/0986
Die Chloroformlösung wurde auf eta 20 ml konzentriert, und es wurden weitere 0,8 g 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das gesamte Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde erneut in etwa 4 ml Dichlorniethan aufgelöst, und es wurden 0,4 g 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH = 6,0 verteilt, und es wurde Natriumbisulfit zugesetzt, bis ein Test auf Anwesenheit von Peroxiden negativ war. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 8,0 erhöht, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, unter Anwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst und durch Zugabe von Hexan erneut ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äther irnkristallisiert, wobei 0,357 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCl3) zeigte Absorptionen bei:
1,23 (s,9H), 1,50 (s,3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, IH), 5,25 (m, IH)
und 5,78 (m, 2H) ppm.
Beispiel 24
3-Phthalidylpenicillanat-l,1-dioxid
Zu einer Lösung von 713 mg 3-Phthalidylpenicillanat in 3 ml Chloroform wurden 0,430 g 3-Chlorperbenzoesäure bei ca. 10 C hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, dann wurde eine weitere Menge von 0,513 g 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH = 6,0 verteilt, und es wurde Natriumbisulfit zur Zersetzung jeder zurückgebliebenen Persäure zugesetzt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 8,8 erhöht. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Dies ergab die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines Schaumes.
Das NMR-Spektrum (CDCl,.) zeigte Absorptionen bei: 1,62 (m, 6H), 3/3 (m, 211), 4,52 (p, IH), 5,23 (m, IH) und 7,63 (m, 5H) ppm.
809850/0986
Beispiel 25
2,2,2-ΤΓΐεη1θΓ5ΐ:ηγ1ρ6ηίΓ.ϋΐ3η3ΐ:-1 ,1 -dioxid
Zu 100 mg 2,2,2-Trichloräthylpenicillanat in einem kleinen Volumen
Chloroform wurden 50 mg 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die Untersuchung des Reaktionsproduktes zu diesem Zeitpunkt zeigte, daß es hauptsächlich aus dem SuIfoxid bestand, das NMR-Spektrum (CDCl-) zeigte Absorptionen bei:
1,6 (s,3H), 1,77 (s,3H), 3,38 (m,2H), 4,65 (s,lH), 4,85 (m,2H) und 5,37 (m,IH) ppm.
Weitere 100 mg 3-Chlorperbenzoesäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Athylacetat und
Wasser bei pH = 6,0 verteilt. Es wurde ausreichend Natriumbisulfit zugesetzt, um die überschüssige Persäure zu zersetzen, dann wurde der pH-Wert auf 8,5 erhöht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum ergab 65 ng
der in der Überschrift genannten Verbindung.
Das NMR-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorptionen bei:
1,53 (s,3H), 1,72 (s,3H), 3,47 (m, 2H), 4,5 (s,lH), 4,6 (m,IH) und 4,8 (m,2H) ppm.
Beispiel 26 4-Nitrobenzylpenicillanat-l, 1-dioxid
Eine Lösung von 4-Nitrobenzylpenicillanat in Chloroform wurde auf etwa 15 C abgekühlt, und es wurde 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt. Die Untersuchung des Reaktionsgemisches zu diesem Zeitpunkt durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie zeigte, daß es 4-Nitrobenzylpenicillanat-l-oxid enthielt. Eine weitere Teilmenge von 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure
wurde hinzugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt.
Zu diesem Zeitpunkt wurde eine weitere Teilmenge von 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
809850/0986
gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH = 8,5 verteilt. Die
Athylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde
durch Chromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit einem 1:4-Gemisch von Äthylacetat/Chloroform gereinigt.
Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCl.,) zeigte Absorptionen bei:
1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,42 (s, IH), 4,58 (m, IH),
5,30 (s, 2H) und 7,83 (q, 4H) ppm.
Beispiel 27 Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu 0,54 g 4-Nitrobenzylpenicillanat-l,1-dioxid in 30 ml Methanol und 10 ml Äthylacetat wurden 0,54 g 10 % Palladium-auf-Kohle hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 3,5 bar geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Realctionsgemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH = 8,5 verteilt, und die Wasserschicht wurde entfernt. Es wurde frisches Äthylacetat hinzugegeben,
und der pH-Wert wurde auf 1,5 eingestellt. Die Athylacetatschicht wurde entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde sie in Vakuum eingedampft. Hierbei wurden 0,168 g der in der Überschrift genannten Verbindung als kristalliner Feststoff erhalten.
Beispiel 28 Penicillansäure-1,1-dioxid
Eine gerührte Lösung von 512 mg 4-Nitrobenzylpenicillanat-l,1-dioxid in
einem Gemisch aus 5 ml Acetonitril und 5 ml Wasser wurde auf 0 C abgekühlt, dann wurde eine Lösung von 484 mg Natriumdithionit in 1,4 ml l,0N Natriumhydroxidlösung portionsweise während mehrerer Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 5 Minuten gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser bei pH = 8,5 verdünnt. Die Athylacetatschicht wurde ent-
809850/0986
fernt und im Vakuum eingedampft, wobei 300 mg des Ausgangsmaterials erhalten wurden. Frisches Äthylacetat wurde zu der wässrigen Phase hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 1,5 eingestellt. Das Äthylacetat wurde entfernt, getrocknet und in Vakuum eingedampft, wobei 50 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 29 l-Methyl-l-(acetoxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid
Zu 2,33 g Penicillansäure-1,1-dioxid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,9 ml Äthyldiisopropylamin zugegeben, anschließend erfolgte die tropfenweise Zugabe von 1,37 g l-Methyl-l-(acetoxy)-äthylchlorid bei etwa 200C. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann wurde das Gemisch mit Äthylacetat und mit Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser bei pH = 9 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann über Na„S0, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,65 g des rohen Produktes als Öl zurückblieben. Das Öl verfestigte sich beim Stehenlassen im Kühlschrank, dann wurde es aus einen Gemisch aus Chloroform und Äther umkristallisiert, wobei ein Material mit einem Schmelzpunkt von 90-92 C erhalten wurde.
Das NMR-Spektrum des Rohproduktes (CDCI3) zeigte Absorptionen bei:
1,5 (s,3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,93 (s, 3H),2,07 (s, 3H), 3,43
(m, 2H), 4,3 (s, IH) und 4,57 (m, IH) ppm.
Beispiel 30
Die Arbeitsweise von Beispiel 29 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das l-Methyl-l-(acetoxy)-äthylchlorid durch das entsprechende 1 -Methyl-!-(alkanoyloxy)-äthylchlorid unter Bildung der folgenden Verbindungen ersetzt wurde:
l-Methyl-l-(propionyloxy)-äthylpenicillanat-l,1-dioxid, l-Methyl-l-CpivaloyloxyJ-äthylpenicillanat-l,I-dioxid bzw. I-Methyl-l-(hexanoyloxy)-äthylpenicillanat-1,1-dioxid.
809850/0986
Beispiel 31
Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 1,78 g Penicillansäure in Wasser bei pH = 7,5 wurden 1,46 ml 40 %ige Peressigsäure zugesetzt, hieran schloß sich eine weitere Zugabe von 2,94 ml 40 %iger Peressigsäure nach 30 Minuten an. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Es wurde festes Natriumbisulfit zur Zersetzung von überschüssiger Persäure zugegeben, dann wurde der pH-Wert auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, über Na9SO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem 3:2-Gemisch von Penicillansäure-1,1-dioxid und Penicillansäure-l-oxid.
Beispiel 32 Pivaloyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid
Eine gerührte Lösung von 595 mg Pivaloyloxymethylpenicillanat-l-oxid in 5 ml Äthylacetat wurde auf etwa -15 C abgekühlt, und es wurden 5 mg Mangan(II)· acetylacetonat hinzugegeben. Zu den so erhaltenen, dunkelbraunen Gemisch wurden während einer Zeitspanne von mehreren Minuten 0,89 ml 40 %ige Peressigsäure in kleinen Mengen hinzugegeben. Nach 40 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat und Wasser bei pH = 8,5 verdünnt, und die Äthylacetatschicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Hierbei wurden 178 mg Material erhalten, das entsprechend der NMR-Spektroskopie aus einem Gemisch von Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid und Pivaloyloxymethylpenicillanat-l-oxid bestand.
Dieses Material wurde in Äthylacetat erneut aufgelöst und unter Verwendung von 0,9 ml Peressigsäure und 5 mg Mangan(II)-acetylacetonat, wie zuvor beschrieben, unter Anwendung einer Reaktionsdauer von 16 Stunden weiter oxidiert. Das Reaktionsgemisch wurde entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung aufgearbeitet. Hierbei wurden 186 mg Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid erhalten.
809850/0986
PRÄPARATION A 6,6-Dibrompenicillansäure-l^-oxid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0-250C während ca. 1 Stunde entsprechend der Arbeitsweise von Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I (1976) 1772 hergestellt.
PRÄPARATION B Benzyl-o^-dibrompenicillanat
Zu einer Lösung von 54 g = 0,165 ml 6,6-Dibrompenicillansäure in 350 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden 22,9 ml = 0,165 mol Triäthylamin hinzugegeben, und die Lösung wurde 40 Minuten gerührt. Dann wurden 19,6 ml = 0,165 mol Benzylbromid hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Das ausgefallene Triäthylaminhydrobromid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zu 1500 ml Eiswasser, eingestellt auf pH = 2 , hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicar— bonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die über MgSO, getrocknete Ätherlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein schmutzigweißer Feststoff erhalten wurde, dieser wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei wurden 70,0 g (Ausbeute = 95 %) der in der Überschrift genannten Verbindung mit F. 75-76 C erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1740 cm Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei: 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),4,50 (s,lH), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, IH) und 7,37 (s, 5H) ppm.
809850/0986
PRÄPARATION C Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-lx -oxid
Zu einer gerührten Lösung von 13,i g = 0,03 mol Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 6,12 g = 0,03 mol 3-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan bei ca. 0 C zugegeben. Das Rühren wurde für 1,5 Stunden bei ca. 0 C fortgeführt, dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann wurde es über Na2SO, getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen ira Vakuum ergab 12,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Fon eines Öles. Das Öl wurde durch Verreiben unter Äther zur Verfestigung gebracht. Die Filtration lieferte anschließend 10,5 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-lJC-oxid als Feststoff. Das IR-Spektrum (CHCl,,) zeigte Absorptionen bei 1800 und 1750 cm . Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCl.,) zeigte Absorptionen bei: 1,3 (s, 3H),1,5 (s, 3H), 4,5 (s, IH), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, IH) und 7,3 (s,5H) ppm.
PRÄPARATION D 4-Nitrobenzylpenicillanat
Die Reaktion des Triäthylaminsalzes von Penicillansäure mit 4-Nitrobenzylbromid entsprechend der Arbeitsweise von Präparation B ergab 4-Nitrobenzylpenicillanat.
PRÄPARATION E
Zu 403 mg Penicillansäure in 10 ml Dichlormethan wurden 25 mg Diisopropylcarbodiimid und anschließ-end 0,19 ml 2,2,2-Trichloräthanol hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselerdegel als Adsorptionsmittel und Chloro form als Eluant gereinigt.
809850/0986
PRÄPARATION F 3-PhthaIidylpenieillanat
Zu einer Lösung von 506 mg Penicillansäure in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0,476 ml Diisopropyläthylamin und anschließend 536 mg 3-Phthalidylbromid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde auf 3,0 eingestellt, und die Schichten wurden voneinander getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend mit Wasser bei pH = 8,0 gewaschen, dann wurde sie unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 713 mg des in der Überschrift genannten Esters in Form eines Öles erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei:
1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (s, IH), 5,23 (m, IH) und 7,63 (m, 5H).
PRÄPARATION G Pivaloyloxymethylpenicillanat
Zu 3,588 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1,8 ml Diisopropyläthylamin und anschließend 1,40 ml Chlormethylpivalat hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde entfernt und nacheinander mit Wasser bei pH = 3,0 und Wasser bei pH = 8,0 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde über Na2SO, getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei 3,1 g Pivaloyloxymethyl-ojo-dibrompenicillanat in Form eines bernsteinfarbenen Öles, das langsam kristallisierte, erhalten wurden.
Dieser Ester wurde in 100 ml Methanol aufgelöst, und dann wurden 3,1 g 10 % Palladium-auf-Kohle und 1,31 g Kaliumbicarbonat in 20 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zum Abschluß der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Methanol wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat bei pH = verteilt, und dann wurde die organische Schicht entfernt. Die letztere
809850/0986
wurde über Na0SO, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei i,25 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl.,) zeigte Absorptionen bei:
1,23 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, IH),
5,25 (m, IH) und 5,78 (m, 2H) ppm.
PRÄPARATION H 4-^]itrobanzyl·penicil·lanat
Zu einer gerührten Lösung von 2,14 ξ Penicillansäure und 2,01 ml A'thyldiisopropylamin in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden tropfenweise 2,36 g 4-Nitrobenzylbromid bei ca. 20°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann wurde es mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser bei pH = 2,5 und anschließend mit Wasser bei pH = 8,5 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann über Na^SO, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 3,36 g der in der Überschrift genannten Verbindung zurückblieben.
Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCl,.) zeigte Absorptionen bei: 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,32 (in, 2H), 4,50 (s, IH), 5,23 (in, IH), 5,25 (s, 2H) und ,7,85 (q, 4H) ppm.
809850/0986

Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE
    DR.A.VAN DERWERTH DR.FRANZ LEDERER REINER F.MEYER
    DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
    8000 MÜNCHEN 80
    LUCILE-GRAHN-STRASSE
    TELEFON: (039) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
    26. April 1978 P.C.(Ph) 5871/A/B
    PFIZER INC. 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
    Patentansprüche :
    1. Penicillansäure-1,1-dioxide der folgenden allgemeinen Formel
    CH3 (I)
    ''.. 1 ' COOR
    sowie deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin R ein Wasserstoffatom, ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe ist.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Wasserstoffatom ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R ein leicht in vivo hydrolysierbarer esterbildender Rest ist.
    809850/0988
    ORIGINAL INSPECTED
    4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß R ein 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonylrest oder ein Rest der folgenden Formeln ist
    daß R ein 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-, Y"-Butyrolacton^-yl-
    R3 0 *3 ?· 5
    -C-O-C-R5 °1« -C-O-C-O-R
    3 4 .
    worin R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder em Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind und R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Alkanoyloxymethylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein !-(Alkanoyloxy)-äthylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, ein l-Methyl-l-(alkanoyloxy)-äthylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonyloxymethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein l-(Alkoxycarbonyloxy)-äthylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein l-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)-äthylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der 3-Phthalidylrest, 4-Crotonolactonylrest oder der f-Butyrolacton-4-ylrest ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkanoyloxymethylrest ist.
    7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß R der Pivaloyloxymethylrest ist.
    8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß R der 3-Phthalidylrest ist.
    9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß R ein !-(Alkoxycarbonyloxy)-äthylrest ist.
    809850/0986
    10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß R der l-(S.thoxycarbonyloxy)-äthylrest ist.
    11. Pharmazeutisch annehmbare Basesalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Kation Natrium ist.
    12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Carboxyschutzgruppe ist.
    13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß R der Benzylrest ist.
    14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß R der 4-Nitrobenzylrest ist.
    15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß R der 2,2,2-Trichloräthylrest ist.
    16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    .. ^ ~ .CH „
    CK ''. COOR
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R ein Wasserstoffatom oder ein leicht in vivo hydrolysierbarer Esterrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß es die Oxidation einer Verbindung der folgenden Formeln
    * q ° ^3
    \ =■ /CH3 \ ! /
    809850/0986
    K «'3
    oder i I^CiL
    0 '' 1
    COOR
    worin R ein Wasserstoffatom, ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe bedeutet, umfaßt, woran sich erforderlichenfalls die Entfernung der Carboxyschutzgruppe anschließt.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmaterial eine der folgenden Verbindungen verwendet wird:
    ti
    I Γ*"3 oder
    Λ N 1, ■ ,
    } 'COOR^
    18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial die folgende Verbindung verwendet wird
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffa hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist.
    zeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder ein leicht in vivo
    809850/0986
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation unter Verwendung eines Reagens in Form von Metal1-permanganaten oder organischen Peroxycarbonsäuren durchgeführt wird,
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß die Oxidation unter Verwendung eines Metal!permanganates in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa -2O0C bis etwa 50 C durchgeführt wird.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß als Metallpermanganat Kaliumpermanganat verwendet wird.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , daß R Wasserstoff ist.
    24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , daß R der Pivaloyloxymethylrest ist.
    25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß die Oxidation unter Verwendung einer organischen Peroxycarbonsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20°C bis etwa 50°C durchgeführt wird.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß als Peroxycarbonsäure Peressigsäure verwendet wird.
    27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß die Oxidation in Anwesenheit eines Mangansalzes durchgeführt
    wird.
    28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß R Wasserstoff ist.
    29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß R der Pivaloyloxymethylrest ist.
    809850/0986
    30. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    ^u3
    buüR
    worin R der 3-Phthalidylrest, 4-Crotonolactonylrest, i*-Butyrolacton-4-ylrest oder ein Rest der folgenden Formeln ist
    Ϋ 0 R3 c
    S ι ti
    -C-O-C-R oder -C-O-C-ü-R5
    worin R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit I bis 2 Kohlenstoffatomen sind und R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet , daß es die Umsetzung eines Salzes von Penicillansäure-1,1-dioxid mit 3-Phthalidylchlorid, 3-Phthalidylbromid, A-Crotonolacton-A-ylchlorid, A-Crotonolacton-A-ylbromid, /"-Butyrolacton-^ylchlorid, ^-Butyrolacton^-ylbromid oder einer Verbindung der folgenden Formeln
    R?0
    ι I " S
    Q_C_O-C-R5 oder Q-C-O-C-O-R
    worin Q ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 00C bis 100°C umfaßt.
    31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkanoyloxymethylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
    32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R der Pivaloyloxymethylrest ist.
    809850/0986
    33. Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln
    ? CH..
    .»_ oder
    3 l ' ! ""3
    j T ^Sth,
    COOR1 ° ''' COOR1
    sowie der pharmazeutisch annehmbaren Basensalze hiervon, worin R ein Wasserstoffatom, ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe ist.
    34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet , daß R Wasserstoff ist.
    35. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet , daß R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist.
    36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet , daß der in vivo leicht hydrolysierbare, esterbildende Rest ein Alkanoyloxymethylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein l-(Alkanoyloxy)-äthylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, ein 1-Methyl-l-(alkanoyloxy)-äthylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonyloxymethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein !-(Alkoxycarbonyloxy)-äthylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-äthylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der 3-Phthalidylrest, der 4-Crotonolactonylrest oder der Γ -Butyrolacton-4-ylrest ist.
    37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Alkanoyloxymethylrest ist.
    38. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet , daß R der Pivaloyloxymethylrest ist.
    809850/0986
    39. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet , daß R der 3-Phthalidylrest ist.
    40. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R der l-(A'thoxycarbonyloxy)-äthylrest ist.
    41. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugetieren brauchbar ist, dadurch gekennzeichnet , daß sie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der folgenden Formel
    e"CH3
    COOR^
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon enthält, worin R ein Wasserstoffatom oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist.
    42. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin ein ß-Lactam-antibiotikum enthält.
    43. Pharmazeutische Zusamnensetzung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
    44. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R der Pivaloyloxymethylrest ist.
    45. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet , daß das ß-Lactam-antibiotikum 6-(2-Phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2- |_4-hydroxyphenylj -acetamido)-penicillansäure oder l-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
    809850/0986
    Pfizer Inc.
    - 9-
    46. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß das ß-Lactam-antibiotikum 6-(D-2-Amino-2 phenyl-acetamido)-penicillansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
    47. Verwendung einer Verbindung der Formel
    H °- ° - Y Λ
    Y Λ 0^ ""»■ '"CO
    "COOR1
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, worin R ein Wasserstoff^^aer ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, zur Erhöhung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-antibiotikums bei einem Säugetier oder beim Menschen.
    48. Verwendung einer Verbindung worin R, Wasserstoff ist, gemäß Anspruch 47.
    49. Verwendung einer Verbindung worin R der Pivaloyloxymethylrest ist, gemäß Anspruch 47.
    50. Verwendung nach Anspruch 48 oder 49, dadurch gekennzeichnet, daß das ß-Lactam-antibiotikum 6-(2-Phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2- /S-hydroxyphenylZ-acetamido)-penicillansäure oder 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
    51. Verwendung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß das ß-Lactam-antibiotikum 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-penicillansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
    809850/0986
DE2824535A 1977-06-07 1978-06-05 Penicillansäure-l,l-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2824535C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80432077A 1977-06-07 1977-06-07
US87938178A 1978-02-21 1978-02-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2824535A1 true DE2824535A1 (de) 1978-12-14
DE2824535B2 DE2824535B2 (de) 1980-05-14
DE2824535C3 DE2824535C3 (de) 1981-01-22

Family

ID=27122691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2857263A Expired DE2857263C3 (de) 1977-06-07 1978-06-05 Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2824535A Expired DE2824535C3 (de) 1977-06-07 1978-06-05 Penicillansäure-l,l-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2857263A Expired DE2857263C3 (de) 1977-06-07 1978-06-05 Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Country Status (35)

Country Link
AR (1) AR224111A1 (de)
AT (2) AT360649B (de)
AU (1) AU513636B2 (de)
BE (1) BE867859A (de)
BG (2) BG34615A3 (de)
CH (1) CH634073A5 (de)
CS (1) CS208472B2 (de)
DD (2) DD140888A5 (de)
DE (2) DE2857263C3 (de)
DK (1) DK155740C (de)
EG (1) EG13869A (de)
FI (1) FI66003C (de)
FR (2) FR2393804A1 (de)
GB (1) GB2000138B (de)
GR (1) GR72255B (de)
HK (1) HK13184A (de)
HU (1) HU180042B (de)
IE (1) IE47079B1 (de)
IL (2) IL54867A (de)
IN (1) IN149747B (de)
IT (1) IT1096381B (de)
KE (1) KE3355A (de)
LU (1) LU79774A1 (de)
MY (1) MY8500092A (de)
NL (2) NL180009C (de)
NO (2) NO151746C (de)
NZ (1) NZ187476A (de)
OA (1) OA05964A (de)
PH (3) PH26810A (de)
PL (1) PL114501B1 (de)
PT (1) PT68146A (de)
SE (2) SE436206B (de)
SG (1) SG65383G (de)
SU (1) SU860706A1 (de)
YU (1) YU41829B (de)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002927A1 (de) * 1977-12-23 1979-07-11 Pfizer Inc. Penicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2912511A1 (de) * 1977-06-07 1979-10-04 Pfizer Arzneimittel, enthaltend penicillansaeure-1,1-dioxide
DE2910907A1 (de) * 1978-03-24 1979-10-11 Toyama Chemical Co Ltd Mischung eines cephalosporins und einer beta -lactamase inhibierenden verbindung
DE3005164A1 (de) * 1979-02-13 1980-08-21 Leo Pharm Prod Ltd Antibiotisch wirksame beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
DE3008257A1 (de) * 1979-03-05 1980-09-11 Pfizer Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern sowie zwischenstufen zur durchfuehrung des verfahrens
DE3018590A1 (de) 1979-05-16 1980-11-20 Pfizer Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid
DE3019244A1 (de) * 1979-05-21 1980-12-04 Leo Pharm Prod Ltd Neue penicillansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
FR2465736A1 (fr) * 1979-09-26 1981-03-27 Pfizer Composes penam acetoxymethyles et composition pharmaceutique les contenant
DE3101527A1 (de) * 1980-01-21 1982-02-18 Bristol-Myers Co., 10022 New York, N.Y. Penamcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
US4432903A (en) * 1980-09-08 1984-02-21 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
EP0047671B1 (de) * 1980-09-10 1984-07-25 Pfizer Inc. 1,1,1',1'-Tetraoxo-penicillanoyloxymethyl-penicillanat
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4647457A (en) * 1983-12-16 1987-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
US4714761A (en) * 1979-03-05 1987-12-22 Pfizer Inc. 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
DE3051044C2 (de) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77306A1 (de) * 1977-05-09 1979-01-18
US4241050A (en) * 1978-09-01 1980-12-23 Pfizer Inc. Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
CA1158639A (en) * 1978-12-11 1983-12-13 Eric M. Gordon 6-bromopenicillanic acid sulfone
US4420426A (en) 1979-03-05 1983-12-13 Pfizer Inc. 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4419284A (en) * 1981-03-23 1983-12-06 Pfizer Inc. Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide
DE3261759D1 (en) * 1981-07-15 1985-02-14 Kanebo Ltd Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor
PT76526B (en) * 1982-04-19 1986-01-21 Gist Brocades Nv Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4502988A (en) * 1983-08-08 1985-03-05 Eli Lilly And Company Oxidation process
EP0139047A1 (de) * 1983-10-18 1985-05-02 Gist-Brocades N.V. Verfahren zur Herstellung von 6,6-Dibromopenicillansäure-1,1-Dioxyd
DE3780112T2 (de) * 1986-04-10 1992-12-24 Leo Pharm Prod Ltd Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten.
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
CN102977120B (zh) * 2012-12-14 2015-05-27 江西富祥药业股份有限公司 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197466A (en) * 1961-10-30 1965-07-27 Smith Kline French Lab Penicillin sulfoxides and process
LU77306A1 (de) * 1977-05-09 1979-01-18
EP0000636A1 (de) * 1977-07-13 1979-02-07 Glaxo Group Limited Penem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, sowie die Azetidinone gebraucht für ihre Herstellung

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2912511A1 (de) * 1977-06-07 1979-10-04 Pfizer Arzneimittel, enthaltend penicillansaeure-1,1-dioxide
EP0002927A1 (de) * 1977-12-23 1979-07-11 Pfizer Inc. Penicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2910907A1 (de) * 1978-03-24 1979-10-11 Toyama Chemical Co Ltd Mischung eines cephalosporins und einer beta -lactamase inhibierenden verbindung
DE2910907C2 (de) 1978-03-24 1984-02-16 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Antibakterielles Mittel
DE3005164A1 (de) * 1979-02-13 1980-08-21 Leo Pharm Prod Ltd Antibiotisch wirksame beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
DE3050895C2 (de) * 1979-02-13 1989-05-03 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
DE3008257A1 (de) * 1979-03-05 1980-09-11 Pfizer Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern sowie zwischenstufen zur durchfuehrung des verfahrens
US4714761A (en) * 1979-03-05 1987-12-22 Pfizer Inc. 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
DE3050440A1 (de) * 1979-05-16 1982-07-29
DE3018590A1 (de) 1979-05-16 1980-11-20 Pfizer Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid
DE3019244A1 (de) * 1979-05-21 1980-12-04 Leo Pharm Prod Ltd Neue penicillansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
DE3051044C2 (de) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
FR2465736A1 (fr) * 1979-09-26 1981-03-27 Pfizer Composes penam acetoxymethyles et composition pharmaceutique les contenant
DE3035995A1 (de) * 1979-09-26 1981-04-02 Pfizer Inc., New York, N.Y. Acetoxymethyl-penam-verbindungen als (beta)-lactamase-inhibitoren
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
DE3101527A1 (de) * 1980-01-21 1982-02-18 Bristol-Myers Co., 10022 New York, N.Y. Penamcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4432903A (en) * 1980-09-08 1984-02-21 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
EP0047671B1 (de) * 1980-09-10 1984-07-25 Pfizer Inc. 1,1,1',1'-Tetraoxo-penicillanoyloxymethyl-penicillanat
US4647457A (en) * 1983-12-16 1987-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE436206B (sv) 1984-11-19
DE2824535C3 (de) 1981-01-22
HK13184A (en) 1984-02-24
NO151746C (no) 1985-06-05
DK155740C (da) 1989-10-23
LU79774A1 (fr) 1980-01-22
SE8305916L (sv) 1983-10-27
NO152448C (no) 1985-10-02
AU3683878A (en) 1979-12-06
DE2824535B2 (de) 1980-05-14
KE3355A (en) 1983-12-16
FI66003C (fi) 1984-08-10
MY8500092A (en) 1985-12-31
YU117078A (en) 1983-01-21
FR2393805B1 (de) 1984-02-24
IE781140L (en) 1978-12-07
SE447995B (sv) 1987-01-12
NO823126L (no) 1978-12-08
YU41829B (en) 1988-02-29
GB2000138A (en) 1979-01-04
HU180042B (en) 1983-01-28
PH26810A (en) 1992-11-05
BE867859A (fr) 1978-12-06
CS208472B2 (en) 1981-09-15
DE2857263C3 (de) 1981-12-17
OA05964A (fr) 1981-06-30
GR72255B (de) 1983-10-06
NO151746B (no) 1985-02-18
SU860706A1 (ru) 1981-08-30
AT360649B (de) 1981-01-26
FR2393804B1 (de) 1980-11-07
DE2857263B2 (de) 1981-04-23
NO781970L (no) 1978-12-08
SE7806628L (sv) 1978-12-08
BG34614A3 (en) 1983-10-15
PT68146A (en) 1978-07-01
AU513636B2 (en) 1980-12-11
EG13869A (en) 1983-03-31
FI781800A (fi) 1978-12-08
PH21116A (en) 1987-07-16
NZ187476A (en) 1982-08-17
IE47079B1 (en) 1983-12-14
ATA128580A (de) 1981-02-15
AT364084B (de) 1981-09-25
IL54867A0 (en) 1978-08-31
CH634073A5 (en) 1983-01-14
IT1096381B (it) 1985-08-26
IN149747B (de) 1982-04-03
NL930064I1 (nl) 1993-09-01
DK251478A (da) 1978-12-08
FR2393805A1 (fr) 1979-01-05
IL62168A0 (en) 1981-03-31
AR224111A1 (es) 1981-10-30
DD148585A5 (de) 1981-06-03
NL180009C (nl) 1986-12-16
ATA411278A (de) 1980-06-15
NL7806126A (nl) 1978-12-11
GB2000138B (en) 1982-03-03
BG34615A3 (en) 1983-10-15
NL930064I2 (nl) 1994-04-18
PL207396A1 (pl) 1979-06-04
IT7824270A0 (it) 1978-06-06
IL54867A (en) 1981-11-30
DK155740B (da) 1989-05-08
PL114501B1 (en) 1981-02-28
SG65383G (en) 1985-03-29
FI66003B (fi) 1984-04-30
SE8305916D0 (sv) 1983-10-27
DD140888A5 (de) 1980-04-02
FR2393804A1 (fr) 1979-01-05
NO152448B (no) 1985-06-24
PH16465A (en) 1983-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2824535A1 (de) Penicillansaeure-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3039504C2 (de) Derivate von 6&amp;beta;-Hydroxyalkylpenicillansäuren und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
DE3050895C2 (de)
DE3018590A1 (de) Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid
US4276285A (en) Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid
DE2324272A1 (de) 3-methylencephalosporine
DE3035995C2 (de) Penicillansäure-1,1-dioxid-derivate und diese enthaltende Arzneimittel
DD203723A5 (de) Verfahren zur herstellung von bis-estern von 1,1-alkandiolen mit 6-beta-hydroxymethylpenicillansaeure-1,1-dioxid und beta-lactamantibiotika
DD149367A5 (de) Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern
DD149366A5 (de) Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten
DE2123111A1 (de) Penicillansäure-Derivate
DE2128605A1 (de) Neue Cephalosporansäurederivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2600866A1 (de) Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD202163A5 (de) Verfahren und zwischenstufen zur herstellung von 1,1-dixopenicillanoyloxymethyl-6 (2-amino-2-phenylacetamido)penicillanaten
CH646176A5 (de) Beta-lactam-antibiotika mit beta-lactamase-hemmwirkung.
DD209462A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-aminoalkylpenicillansaeure-1,1-dioxiden und derivaten als beta-lactamase-inhibitoren
DE2801849A1 (de) Amino-spiro eckige klammer auf oxa- (oder thia-)-cycloalkan-penam eckige klammer zu -carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2912511C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
DE3302335A1 (de) Ss-lactamverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
CH556876A (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporansaeurederivaten.
CH651571A5 (de) Penamcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten.
DE2507374A1 (de) Cephalosporin-ester und verfahren zu ihrer herstellung
DE2112058A1 (de) Chemische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2941717A1 (de) Penicillinverbindung, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel
DD146790A6 (de) Verfahren zur verstaerkung der antibakteriellen wirksamkeit einer 7-(d-2-eckige klammer auf 4-aethylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido eckige klammer zu-2-eckige klammer auf 4-hydroxyphenyl eckige klammer zu acetamido)-3-(eckige klammer auf 1-methyl-5-tetrazolyl eckige klammer zu-thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosphoransaeure

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2912511

Format of ref document f/p: P

V448 Application of spc

Free format text: PRODUCT NAME: SULBACTAM; REGISTRATION NO/DATE: 23353.01.00, 19910131

Spc suppl protection certif: 193 75 078

Filing date: 19930630

V457 Spc granted

Free format text: PRODUCT NAME: SULBACTAM; REGISTRATION NO/DATE: 23353.01.00, 19910131

Spc suppl protection certif: 193 75 078

Filing date: 19930630

V464 Spc expired

Free format text: PRODUCT NAME: SULBACTAM; REGISTRATION NO/DATE: 23353.01.00, 19910131

Spc suppl protection certif: 193 75 078

Filing date: 19930630